Medresumos 2016 mad ii

Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II
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www.medresumos.com.br
MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA (MAD) II
Arlindo Ugulino Netto
Raquel Torres Bezerra Dantas

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IMUNOLOGIA: INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO
O sistema imunológico (do latim: imuunis =
insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), também conhecido como sistema
imunitário, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bactérias, vírus ou parasitas.
Portanto, a imunologia é a ciência que estuda o sistema
imunitário: suas células e órgãos, sua fisiologia e
patologia e suas reações com os demais sistemas
orgânicos.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou não específicos (imunidade inata), como a proteção
da pele, a acidez gástrica, as células fagocitárias ou a secreção de lágrimas; e o sistema imunitário adaptativo
(imunidade adquirida), como a ação direcionada dos linfócitos e a sua produção de anticorpos específicos.
 Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, já nascemos. Como exemplo de um
dos integrantes desse sistema têm-se os macrófagos e neutrófilos, células fagocitárias com receptores de
baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade – é um complexo proteico da célula
fagocitária responsável por apresentar o antígeno ao linfócito).
 Imunidade Adquirida: sistema imunitário que se potencializa a partir da exposição à antígenos, sendo ela mais
específica. Como exemplo de integrantes, têm-se os linfócitos com receptores CD (Classes de Diferenciações)
muito mais específicos e seletivos. Esses receptores também determinam o grau de maturidade da célula.
OBS
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: Antígeno é toda partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento
pelos linfócitos e cumula com a produção de um anticorpo específico. Anticorpo (imunoglobulinas) são glicoproteínas
sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, presentes no plasma,
tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo (antígenos), realizando assim a defesa do organismo
(imunidade humoral). Depois que o sistema imunológico entra em contato com um antígeno (proveniente de bactérias,
fungos, etc.), são produzidos anticorpos específicos contra ele.
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) são sequências de aminoácidos presentes na estrutura proteica do antígeno
que é reconhecida por receptores específicos nos anticorpos.
HISTÓRICO
 Século XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade através da variolação.
 1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pádua, diz "O contágio é uma infecção que passa de um para outro...a
infecção se origina de partículas muito pequenas - imperceptíveis"
 1798: Sir Edward Jenner, vacinação, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contraíram varíola
bovina ficavam protegidas da varíola humana. Inoculou então um menino de 8 anos com a varíola bovina e
obteve resultados satisfatórios. A técnica foi denominada de “vacinação” (de vaca).
 1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactéria que causa a cólera, cultivando-a e
injetando em galinhas. Ao voltar de férias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as
galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como
ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do
experimento anterior sobreviveram e as não inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o
envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactéria, a ponto de torná-la não letal, e aplicou este
conhecimento para proteger outras doenças. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur
então produz vacinas para cólera, anthrax, e raiva.
 Elie Metchnikoff, teoria dos fagócitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leucócitos e antecipou a
ideia de que a imunidade era devido às células brancas do sangue. Partiu daí a definição de imunidade celular.
 1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes à difteria
pode transferir a proteção. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e
lisar bactérias. Partiu daí a definição de imunidade humoral.
 1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por
células T (restrição das células T).
 1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de células Th1/Th2, através do perfil de
citocinas que produzem.
Arlindo Ugulino Netto; Raquel Torres Bezerra Dantas.
MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA II 2016

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SISTEMA IMUNE E HOMEOSTASIA
Os sistemas imune, nervoso e endócrino são considerados os três principais sistemas de contato entre o
indivíduo e seu meio ambiente.
 Sistema Nervoso  origem embrionária: ectoderma; células: neurônios; substâncias: neurotransmissores.
 Sistema Endócrino  origem embrionária: endoderma; substâncias: hormônios.
 Sistema Imunológico  origem embrionária: mesoderma; células: leucócitos; substâncias: citocinas.
As células do sistema imune, diferentemente das células desses outros dois sistemas, exercem suas funções
circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de moléculas próprias. Essas células utilizam
como principais vias de entrada as mucosas e tecidos dos vasos sanguíneos e linfáticos, que seriam como estradas de
acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em três fases: o reconhecimento do antígeno, a ativação
dos linfócitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes são iniciadas pelo reconhecimento do antígeno específico.
Isso induz a ativação do linfócito que reconhece o antígeno e culmina na instalação de mecanismo efetores que
medeiam a função fisiológica da resposta, ou seja, a eliminação do antígeno. Depois de eliminado o antígeno, a reação
imune é atenuada e a homeostase é restaurada.
 Reconhecimento dos Antígenos: todo indivíduo possui numerosos linfócitos derivados a partir de clones. Cada
clone origina-se de um precursor único e é capaz de reconhecer e responder a um determinante antigênico
distinto e, quando o antígeno entra, seleciona um clone específico pré-existente, ativando-o. Em um primeiro
momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por meio de células
apresentadoras de antígenos (macrófagos), que fagocitam e “digerem” o antígeno patogênico, degradando-o em
nível de peptídeo (epítopo). Esse mesmo macrófago apresenta o epítopo aos linfócitos por meio do seu MHC.
 Ativação dos Linfócitos: a ativação dos linfócitos requer dois sinais distintos: o primeiro é o antígeno e o
segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos micro-organismos. A
exigência do antígeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja específica. A exigência de um
estímulo adicional, desencadeado pelos micro-organismos ou por reações imunes inatas (sinal 2), assegura que
as respostas imunes sejam induzidas quando necessárias (isto é, contra micro-organismos e outras substâncias
nocivas), e não contra substâncias inócuas, incluindo os antígenos próprios. As respostas dos linfócitos aos
antígenos e aos segundos sinais constituem da síntese de novas proteínas, proliferação celular e diferenciação
em células efetoras e de memória.
o Síntese de Novas proteínas: os linfócitos começam a transcrever os genes que anteriormente estavam
silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas proteínas (citocinas secretadas que estimulam o

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crescimento e a diferenciação dos próprios linfócitos e de outras células efetoras; receptores de citocinas; e
outras proteínas envolvidas na transcrição dos genes e na divisão das células).
o Proliferação celular: em resposta ao antígeno e aos fatores de crescimento formados pelos linfócitos
estimulados pelos antígenos e por outras células, os linfócitos antígeno-específico sofrem divisão mitótica.
Isso resulta em proliferação e aumento de tamanho do clone antígeno-específico, a chamada expansão
clonal.
o Diferenciação em células efetoras: parte da progênie de linfócitos estimulados por antígenos diferenciam-se
em células efetoras, cuja função é a de eliminar o antígeno. As células T auxiliares diferenciadas secretam
citocinas que ativam outras células.
o Homeostase – declínio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao
seu estado basal, em grande parte porque a maioria da progênie de linfócitos estimulados por antígenos
morre por apoptose (morte celular limpa, fisiológica e regulada). Uma grande fração dos linfócitos estimulados
por antígenos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobrevivência desses linfócitos é dependente do
antígeno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo antígeno e, como a resposta imune elimina o antígeno
que a iniciou, o linfócito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivência.
o Diferenciação em células de memória: parte da progênie dos linfócitos B e T estimulados por antígenos não se
diferenciam em células efetoras. Em vez disso, tornam-se linfócitos de memória funcionalmente
quiescentes, que são capazes de viver por longos períodos, aparentemente na ausência de antígenos.
 Fase Efetora das Respostas Imunes – eliminação de antígenos: Durante a fase efetora das respostas
imunes, os linfócitos que foram ativados especificamente por antígenos executam as funções efetoras que
induzem a eliminação dos antígenos. Os anticorpos e os linfócitos T eliminam, respectivamente, os micro-
organismos extracelulares e os intracelulares. Essas funções dos anticorpos e das células T exigem, muitas
vezes, a participação de outras células não-efetoras e de mecanismos de defesa que também operam na
imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra
agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subsequente para eliminar micro-organismo. De
fato, como mencionado anteriormente, uma função geral importante das respostas imunes adquiridas é a de
facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos
e células que contenham antígenos estranhos. A fase efetora, portanto, necessita da participação de vários
mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagócitos, que também atuam na imunidade
inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
MECANISMOS INATOS (NÃO-ESPECÍFICOS)
O sistema inato é composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma não específica,
contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratégias de defesa mais
antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos.
BARREIRAS FÍSICAS
 A pele é a principal barreira física. A sua superfície lipofílica é constituída de células mortas ricas em queratina,
uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas
das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de
bactérias.
 O ácido gástrico é uma poderosa defesa contra a invasão por bactérias do intestino. Poucas espécies são
capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estômago.
 A saliva e as lágrimas contêm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das
bactérias.
 No intestino, as numerosas bactérias da flora normal competem com potenciais patogénios por comida e locais
de fixação, diminuindo a probabilidade de estes últimos se multiplicarem em número suficiente para causar uma
doença. É por isso que o consumo de demasiados antibióticos orais pode levar à depleção da flora benigna
normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição,
causando, posteriomente, diversas doenças.
 O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo
a sua composição hostil para muitos micro-organismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA.
FAGÓCITOS
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções
celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou micro-organismo estranho. Este
microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e
ácidos, que digerem a particula ou organismo.

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Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda
que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de
defesa é importante contra infecções bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria
dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na
limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos.
No entanto os fagócitos morrem após algumas fagocitoses, e se o número de invasores e de detritos
for grande, poderão ambos, fagócitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em
proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso, estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigênio,
que danificam as bactérias e outros invasores, além dos tecidos a sua volta.
 Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o primeiro a
chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem,
matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos.
 Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar e
destruir micro-organismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É
mais eficaz na destruição dos micro-organismos, tem vida longa ao contrário do neutrófilo.
São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica. Macrófagos
especializados incluem: células de Kupffer (fígado), células de Langerhans (pele) e micróglias
(Sistema Nervoso Central).
 Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa
contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE.
 Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas
também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade.
Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias (via alternativa), ou são ativados por anticorpos
ligados a bactérias (via clássica). Então se inserem na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC,
ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da
célula).
Outras proteínas não específicas incluem a proteína C-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a
algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos
mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-
romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da função.
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos.
Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e
tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrófilos que chegam primeiro
fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas
produzidas, as principais são InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral).
MECANISMOS ADAPTATIVOS OU ADQUIRIDOS (ESPECÍFICOS)
Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas
pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou
pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do
próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B cell receptors que
são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com
milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os
reconheceriam.
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e Medula
óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possível determinar quais reagem com moléculas do
próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam aos linfócitos jovens
moléculas produzidas por elas (e, portanto, próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas são destruídos, e apenas
aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são largados na corrente sanguínea.
Os linfócitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possíveis de
receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possível.
A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja específico. Aqueles
poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efetoras com o receptor específico

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(produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são
quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em
maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras.
LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na
membrana. Os linfócitos B concentram-se nos gânglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja
não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possível há vários linfócitos
específicos. Logo, assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito for estimulado
simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4
+
(reguladores ou Helper), eles multiplicam-se e
diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar
a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à
membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.
Os anticorpos são assim proteínas receptoras livres no sangue, que são específicas e se ligam à molecula não-
self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de bactérias, vírus ou
parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um vírus
e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células, por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são
estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisá-los; ou ainda estimular as células citotóxicas
(assassinas) para destruírem as células identificadas pelo anticorpo.
Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos
sanguíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são
anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra
parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário.
LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
Os Linfócitos T CD8
+
são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de
receptor específico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu
desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização
membranar). Esses receptores se ligam a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que
apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os
complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8
+
, esta última
desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido atravéz de enzimas citolíticas chamadas de perfurinas e
granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico.
Todos os linfócitos T CD8
+
que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o
seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8
+
reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula
MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando
(rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose
(morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8
+
em circulação no organismo, cada um com receptores
aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o linfócito T CD8
+
só destroi as células se for
estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4
+
(reguladores). Se um linfócito T CD8
+
com determinado receptor for
estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de
longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos).
Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e
independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4
+
, após reconhecimento do péptido para o
qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I.
FAGÓCITOS
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também
são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos
são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além
disso, são atraídos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4,
os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região
localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações imunológicas
específicas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o
exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos
próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os
linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de
bactéria endocelular").

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Vale lembrar também que as citocinas provocam a adaptação pelos macrófagos de morfologia epitelial em volta
do núcleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a
sequestrar o invasor.
FILOGENIA DO SISTEMA IMUNE
No que diz respeito à escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfoide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já apresentavam
células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfoide e dos órgãos
linfoides.

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IMUNOLOGIA: CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
As células que estão envolvidas nas respostas imunes adquiridas são os linfócitos antígeno-específicos, células
acessórias especializadas que participam na ativação dos linfócitos, e células efetoras que atuam na eliminação de
antígenos.
As células do sistema imune estão, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como coleções definidas
anatomicamente nos órgãos linfoides e como células dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organização
anatômica dessas células e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos têm importância
essencial para a geração das respostas imunes.
HEMATOPOIESE
Hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue (eritrócitos,
plaquetas e leucócitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como célula hematopoiética
pluripotente, ou célula-tronco, unidade formadora de colônias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As células-tronco que
no adulto encontram-se na medula óssea são as responsáveis por formar todas as células e derivados celulares que
circulam no sangue.
A hematopoiese é função do tecido hematopoiético, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessários para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoiético forma parte da medula
óssea e ali é onde ocorre a hematopoiese normal. A medula óssea é o órgão mais importante da gênese das mais
diversas células sanguíneas pois lá estão as células-tronco que dão origem a células progenitoras de linhagens
mielocíticas, linfocítica, megacariócitos e eritroblastos.
As células-tronco são as células menos diferenciadas responsáveis pela formação dos elementos figurados do
sangue; as células-tronco dão origem às células progenitoras cuja progênie são as células precursoras.
 Todas as células do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passará a sofrer sucessivas mitoses e que participará de um processo de diferenciação para dar origem
as duas principais linhagens: a mieloide e a linfoide.
 Depois de sucessivas divisões celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco
hematopoiéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colônias do baço (CFU-S) – antecessoras
das linhagens de células mieloides (hemácias, granulócitos, monócitos e plaquetas) – e a unidade formadora
de colônia-linfócito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfoides (linfócitos T e linfócitos B).
Estas unidades formarão as células progenitoras.
 As células progenitoras são unipotentes (estão comprometidas a formação de uma única linhagem celular) e
têm uma capacidade limitada de auto-renovação.
 As células precursoras originam-se das células progenitoras e não tem capacidade de auto-renovação. Com o
avanço da maturação e diferenciação celular, passando por estágios intermediários em que células
sucessivamente tornam-se menores, os nucléolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
características citoplasmáticas aproximam-se mais de células maduras (induzidos por citocinas). Estas células
passam por uma série de divisões e diferenciações até se transformarem em uma célula madura. Todas as
células amadurecem na medula e são lançadas na corrente, com exceção dos linfócitos T, que se originam na
medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para só depois cair na circulação.

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CITOCINAS
As citocinas são mediadores celulares do sistema imunitário que permitem às células comunicar entre si e com
outras de outros orgãos. São um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas
citocinas mais importantes:
 IL-1: produzidas e liberadas aquando de infecções. Produzem nos centros cerebrais regulatórios febres,
tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamação, estimulam os linfócitos T. A sua ação é responsável por
estes sintomas comuns na maioria das doenças. No cérebro há libertação de prostaglandina E2, que estimula o
centro da temperatura, aumentando a sua configuração. A aspirina inibe a formação da prostaglandina (bloqueia
a enzima que a produz) e é por isso que diminui a febre e mal estar nas afecções virais.
 IL-2: Estimula a multiplicação dos linfócitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfócitos.
 IL-3: Estimula o crescimento e a secreção de histamina.
 IL-4: Estimula multiplicação dos linfócitos B; produção de anticorpos, resposta do tipo TH2.
 IL-5: Estimula multiplicação e diferenciação de linfócitos B; produção de IgA e IgE, alergias.
 IL-6: Estimula a secreção de anticorpos.
 IL-7: Induz a diferenciação em células B e T progenitoras.
 IL-8: Quimiocina;induz a adesão ao endotélio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
 IFN-alfa: Interferon. Ativa as células em estado de "alerta viral". Produção diminuida de proteínas, aumento de
enzimas antivirais (como as que digerem a dupla hélice de RNA tipica dos virus) e aumentam também a
apresentação de péptidos internos nos MHC I aos linfócitos. Estimula os linfócitos NK e T8.
 IFN-gama: Ativa os macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamação, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
 TNF-alfa: Induz a secreção da citocina e é responsável pela perda extensiva de peso associada com inflamação
crônica.
 TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Células do sistema imune são altamente organizadas como um exército. Cada tipo de célula age de acordo
com sua função. Algumas são encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supressão
(inibição), outras apresentam o “inimigo” ao exército do sistema imune, outras só atacam para matar, outras constroem
substâncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substâncias liberadas por eles. As células estão
organizadas nos seguintes grupos:
 Sistema Fagocitário Mononuclear
 Sistema Granulócito Polimorfonucleares
 Sistema Linfocitário
 Sistema de Células Dendríticas (Células Apresentadoras Profissionais)
SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR
Dessa família fazem parte células (monócitos e macrófagos) cujas características são: núcleo de morfologia
única e capacidade de fagocitar partículas, degradá-las e expressá-las, na membrana, na forma de pequenos
peptídeos associados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do inglês, major
histocompatibility complex). Além de realizar fagocitose e opsonização, os macrófagos podem apresentar efeito
citotóxico sobre células tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
1. Monócitos: Os monócitos estão presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leucócitos circulantes.
Participam da formação dos granulomas (tuberculose, lepra, filariose). O granuloma nada mais é que o
antígeno rodeado por uma barreira de monócitos durante o processo de defesa. Realizam um mecanismo
denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da
imunidade inata.
2. Macrófagos: São células teciduais e de grande poder fagocítico derivadas dos monócitos. Dentre suas
principais funções na imunidade destaca-se: Apresentação de antígenos (MHC-II); Células de limpeza;
Produção de citocinas inflamatórias e regulatórias. Podem ser encontradas: no SNC (Micróglia); no Fígado
(Células de Kupppfer); na pele (Células de Langehans); no Pulmão (Macrófagos Pulmonares).
SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES
Fazem parte dessa família as células que têm como características comuns: a presença de grânulos no
citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ácidos e básicos, e um núcleo multilobulado (2-4 lóbulos)
ou segmentado. Essas células, presentes, sobretudo, no sangue e nas mucosas, são os neutrófilos, os eosinófilos e
os basófilos.
1. Basófilos: apresentam núcleo em forma irregular sem a divisão em lóbulos e grânulos com afinidade por
corantes básicos (se coram em azul-violeta). Sua principal função é a liberação de diferentes mediadores,
como a histamina (associada à heparina), os leucotrienos, as prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma

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célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas
e no tecido conjuntivo.
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para
corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da
injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de
Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas).
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina,
apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam
diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP);
Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função
principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos
(ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata.
SISTEMA LINFOCITÁRIO
Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser
de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células
para exercer suas funções:
 Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
 Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória;
 Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas
intracelulares.
Portanto, tem-se como células do sistema linfocitário:
1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de células T (TCR),
responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células apresentadoras de antígenos.
Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também chamado de helper).
2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou
anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma diferenciação e
amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antígeno tem a função de se
ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonização).
OBS
1
: O TCR é um receptor altamente específico com função de
reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta
adquirida. Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do
linfócito que tem com função permitir uma co-estimulação, que são do
tipo CD (grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas
moléculas servem como característicos marcadores fenotípicos de
cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com CD8 e o LTh com
o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo),
como uma célula dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o
mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito.
Simultaneamente à degradação do antígeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao
peptídeo. Em sua membrana, a APC expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor
TCR, reconhece o peptídeo antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa
avidez de reconhecimento da célula.
OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação sobre
peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para
liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelos poros
produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células estão infectadas por proteínas
estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo importante a ação direta do LTc e de suas
enzimas. Já os LTh reconhecem o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de naturezas
extracelulares: parasitose, bactérias extracelulares, etc.
OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o
complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual se
diferencia em plasmócito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que
neutralizam antígenos.
OBS
4
: Opsonina é qualquer fator que auxilia a fagocitose de antígenos por
células fagocitárias, como o próprio anticorpo funciona. Esse processo de
facilitação é chamado de opsonização. Opson é uma palavra grega que
significa condimento, tempero, molho, ou seja, algo que facilite a digestão. Uma
das mais importantes opsoninas provém do complemento: a C3b.

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3. Células Natural Killers (NK Cells): As células assassinas naturas (NK – de, natural killer), são semelhantes
aos linfócitos, mas não apresentam TCR. São de natureza linfoide mas não tem a especificidade dos linfócitos T
e B, não fazendo parte então da resposta imune adquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como funções a lise
de células infectadas por vírus, de células tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa
citotoxicidade se dá por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, há
a liberação de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas
por não conseguir, libera esses mediadores químicos). Esse processo ocorre quando o antígeno se liga ao
anticorpo.
SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS
Essas células são assim chamadas porque apresentam expansões citoplasmáticas em forma de dendritos,
assim como os neurônios. Apresentam como principal função a fagocitose e a apresentação de antígenos na sua
membrana. As primeiras células dendríticas identificadas foram as células de Langerhans da epiderme.
Acredita-se que essas células migram da pele para os linfonodos regionais e baço, onde ocupam locais
diferentes e desempenham funções distintas. As células dendríticas que ficam nos folículos linfoides, onde as células
predominantes são LB, são encontradas sob o epitélio da maioria dos órgãos. Sua função é a captura de antígenos
estranhos e seu transporte para os órgãos linfoides secundários.
OBS
5
: ADCC: quando ocorre a infecção por microrganismos, já sabemos que ocorrerá um processo de reação em que
anticorpos serão liberados para realizar a opsonização, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente
invasor. Contudo, se este for muito grande, as células efetoras como os macrófagos produzirão fatores de morte
intracelular (como o NO, O2
-
, OCl
-
: intermediários reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do
microrganismo. As células NK passam a secretar substancias como perfurinas e granzimas, causando a morte do
microrganismo por apoptose.

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IMUNOLOGIA: ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos linfoides.
Essas estruturas são denominadas linfoides porque as células que predominam no
estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema imune (macrófagos, células
dendríticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (células epiteliais, endoteliais,
fibroblastos) estão presentes, nesses órgãos, em menor proporção.
Os órgãos linfoides, de acordo com sua função, podem ser classificados em
primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários (local onde
ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma
célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores
celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas células precisam ser
amadurecidas nos órgãos linfoides primários.
 Órgãos linfoides primários: os linfócitos passam por processos de maturação e
diferenciação. Os principais órgãos linfoides primários nos mamíferos são: a
medula óssea e o timo.
 Órgãos linfoides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos), o baço,
a própria medula óssea e os tecidos linfoides associados à mucosa (MALT,
mucosal-associated lymphoid tissue).
ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS
MEDULA ÓSSEA
A medula óssea, popularmente
conhecida como "tutano", é um tecido
gelatinoso que preenche a cavidade
interna de vários ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue periférico
como: hemácias, leucócitos e plaquetas.
A medula óssea é constituída por um
tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. É nela que o
organismo produz praticamente todas as
células do sangue: glóbulos vermelhos
(Eritrócitos), glóbulos brancos
(Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos).
Estes componentes do sangue são
renovados continuamente e a medula
óssea é quem se encarrega desta
renovação. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade evidenciada
pelo grande número de multiplicações
celulares.
No início da gestação, a
hematopoiese é função do saco
vitelínico. Semanas depois, o processo
de geração das células do sangue passa
a ser função do baço e fígado, para só
depois, assumir a medula óssea repleta
de steam cells. Ao nascer, a
hematopoise acontece principalmente
em nível da medula óssea.

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TIMO
O timo é um órgão linfático bilobulado que está localizado na porção
anterossuperior da cavidade torácica. Limita-se, superiormente pela traqueia,
a veia jugular interna e a artéria carótida comum, lateralmente pelos pulmões
e inferior e posteriormente pelo coração.
Os lobos timicos são revestidos por uma cápsula de colágeno frouxo,
que invade o interior do órgão, delimitando estruturas denominadas lóbulos.
Esses lóbulos são formados por duas regiões distintas: a cortical e a
medular. Na intersecção entre essas duas regiões, delimita-se a junção
corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com células do epitélio tímico,
macrófagos e células dendríticas interdigitantes, percusores dos linfócitos T
oriundos da medula óssea (denominados timócitos) são submetidos aos
processos de maturação, seleção e diferenciação.
Durante o processo de maturação, os timocitos passam a expressar
receptores específicos de antígenos (TCR, do inglês, T cell receptor) e outras
moléculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes
nos mecanismos de ativação dessas células.
O timo, que apresenta como função principal a maturação do LT,
possui uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado que dele
partem septos que dividem os lobos em lóbulos. Cada lóbulo do timo é
constituído por córtex e medula.
 Córtex: é composto por um grande numero de linfócitos T (timócitos) que migram da medula óssea para a
periferia do córtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Além disso, o córtex possui
macrófagos e células reticulares epiteliais.
 Medula: caracteriza-se pela presença dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no conjunto de
células dendríticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timócitos da medula são células T
imunocompetentes. A função dos corpúsculos tímicos pode ser associada ao local de morte dos linfócitos T da
medula. Encontra-se também, nessa região, vasos linfáticos e sanguíneos.
A partir do momento em que os timócitos expressam os receptores de antígenos na membrana, esses são
selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de moléculas que reconhecem. Durante o processo de seleção, os
timócitos passam pelo processo de diferenciação e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotóxico (LTc).
OBS
1
: O linfócito T imaturo é marcado com CD44+. É por meio desse marcador que o mesmo é reconhecido para entrar
no timo. Vale ressaltar também que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele é citotóxico,
apresenta CD3 e CD8, e quando ele é auxiliar, CD3 e CD4.
MECANISMO DE MATURAÇÃO DO LT
Os precursores dos linfócitos T (células CD44+), provenientes da medula óssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotáticos derivados do epitélio tímico, instalam-se na região logo abaixo da cápsula (região
subcapsular) e à medida que se tornam maduros, migram do córtex para a medula. A transição através dos vasos ocorre
provavelmente pela associação da molécula CD44, presente nos precursores de LT, a moléculas de hialuronato.
Durante a migração no timo, as células são submetidas aos efeitos de hormônios tímicos (timopoetina, tomisina-
α1 e timosina-β4, timulina e fator tímico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por células epiteliais
tímicas e passam a proliferar e expressar moléculas de membrana.
Quando chegam da medula óssea, essas células precursoras não apresentam moléculas de membrana típicas
de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na proliferação
dessa população de timócitos imaturos, que dão origem a células CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-positivas). Durante o
progresso de maturação, as células CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as
leva a proliferar sob estímulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Além disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
 TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)
 TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfático.
As células que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e são menos dependente do timo,
podendo maturar em locais extratímicos. O TCR, como sabemos, é o receptor de LT que reconhece moléculas do
complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antígenos peptídicos. No entanto, enquanto o
TCR-2 reconhece o MHC-peptídeo, o TCR-1, além destes complexos, reconhece fosfoaçúcares, fosfoésteres e outros
antígenos não proteicos. De acordo com a capacidade dos linfócitos T (expressam TCR-2) em reconhecer complexos
MHC-peptídeos, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.

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 Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam
moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos líquidos
corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que
apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou
seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não
ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o
complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um
sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos
(CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à
molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos
T auxiliares (CD3+CD4+).
 Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo
de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timócitos com peptídeos apresentados tanto pelas células
epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que
reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que
reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Portanto, os timócitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que
reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos.
Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular,
para os órgãos linfoides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo-
dependentes ou T-dependentes.
No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos estranhos e
próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas estranhas das
produzidas pelo próprio organismo.
ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS
Os tecidos linfoides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou
celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram pela
circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos,
as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar a medula óssea, que é órgão primário e
secundário ao mesmo tempo.
LINFONODO
Linfonodos são órgãos pequenos em forma de feijão que aparecem no
meio do trajeto de vasos linfáticos. Normalmente estão agrupados na superfície e
na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na região
inguinal, no pescoço, região esternal, etc. Também encontramos linfonodo ao redor
de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega até eles, e
removem bactérias, vírus, restos celulares, etc.
São caracterizados por concentrar os folículos linfoides (LB) e as
regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfáticos, exercendo a função de

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filtração da linfa. Os linfonodos apesentam uma cápsula de colágeno que se estende em forma de trabéculas para o
interior do órgão e às quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfáticos aferentes,
percorre pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linfático eferente. Ao longo dos
seios, há um grande numero de macrófagos responsáveis pela fagocitose das partículas que entram no linfonodo com a
linfa. Carreados pela linfa, também chegam aos linfonodos células dendríticas ou macrófagos que capturam antígenos
na pele e nas mucosas.
O parênquima do linfonodo é constituído pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de
LT). A região cortical é subdividida em córtex superficial, onde estão os folículos linfoides, constituídos de LB e de
células dendríticas foliculares, e em córtex profundo ou paracórtex (linfócitos T e células dendríticas interdigitantes).
Na região medular estão presentes macrófagos, linfócitos, células dendríticas e, quando o linfonodo foi
recentemente ativado, são encontrados os plasmócitos, linfócitos B secretores de anticorpos.
BAÇO
Diferentemente dos linfonodos (que captam antígenos da linfa), o
baço capta antígenos do próprio sangue. O baço é um órgão linfoide
secundário presente no quadrante superior esquerdo do abdome e
responsável pela remoção tanto de partículas estranhas do sangue como
de hemácias e plaquetas envelhecidas.
O baço é revestido por uma cápsula de colágeno da qual se
estendem fibras reticulares que formam o arcabouço do parênquima
esplênico. A maior parte do parênquima é composta por cordões
esplênicos celulares e uma rede de sinusoides/seios vasculares,
preenchidos de sangue. Essa região é denominada de polpa vermelha.
A outra parte do parênquima, que corresponde a 5-20% de massa
esplênica, e está presente ao redor das artérias e arteríolas centrais, é a
porção linfoide denominada de polpa branca.
A polpa branca está disposta ao redor das arteríolas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS),
composta de linfócitos T e células dendríticas interdigitantes; entre os LT estão presentes os folículos linfoides primários
e secundários, compostos, como já mencionado, de LB e células dendríticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a
polpa branca, encontra-se uma região denominada zona marginal, onde estão os macrófagos e os linfócitos. Os
macrófagos presentes na zona marginal são importantes na resposta a antígenos T-independentes, que são na sua
maioria polissacarídeos complexos.
TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
São constituídos por infiltrações de linfócitos e nódulos linfáticos
do trato gastrointestinal, respiratório e urinário.
 GALT: está localizado no íleo (onde formam agregados
linfáticos denominados Placa de Peyer), sendo constituídos por
células B e T.
 NALT: localizado na mucosa nasal.
 SALT: localizado na pele.
 DALT: localizados no ductos associados aos gânglios linfáticos.
 BALT: localizados na parede dos brônquios.
OBS
2
: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a
vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo
mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento,
proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para
deletar o antígeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros
marcadores para responder futuras agressões).

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IMUNOLOGIA: IMUNIDADE INATA
Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora
ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substâncias ou
estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção
contra micro-organismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema
complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e
inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual micro-organismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas
defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa.
Podemos indentificar, portanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
 Especificidade: Os micro-organismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de padrões
moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que as células da
resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade pelo sistema imune inato,
uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os micro-organismos. Diferentemente da imunidade
adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos micro-organismos, que serão degradados e apresentados,
para serem reconhecidos especificamente por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).
 Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificados de maneira diferente. Os
receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem germinativa (lipopolissacarídeos,
resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de scavenger), com uma diversidade limitada. Já a
produção dos receptores da resposta imune adaptativa acontece por recombinação somática de genes para que
haja uma alta especificidade de receptores.
 Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais (receptores
idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune adaptativo são da série
clonal (clones de linfócitos com especificidades distintas expressam receptores diferentes).
 Discriminação entre peptídeos próprios e não-próprios: a imunidade inata é capaz de diferenciar as células
do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as células do primeiro não são reconhecidas. Bem como
ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferenciação é baseada na seleção contra-linfócitos
auto-reativos (que quando falha, dá origem a autoimunidade).

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COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
BARREIRAS
 Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
 Defensinas: enzimas com função microbicida (morte microbiana).
 Linfócitos intra-epiteliais: linfócitos presentes no epitélio (que não têm características de resposta adquirida)
que causam a morte microbiana.
CÉLULAS EFETORAS CIRCULANTES
 Neutrófilos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.
 Macrófagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secreção de citocinas que estimulam a inflamação. Caso
seja necessário, ele serve como um apresentador de antígeno, solicitando um outro tipo de resposta imune.
 Células NK: responsável pela lise de células infectadas e ativação de macrófagos. É um tipo de linfócito que,
como exceção, não participa da reposta imune adquirida por não possuir TCR ou BCR (receptores de alta
especificidade).
PROTEÍNAS EFETORAS CIRCULANTES
 Complemento: causam a morte de microrganismos, opsonização (facilitação da fagocitose) e ativação de
leucócitos. Quando as células do complemento são ativadas, geram uma cascata de ativações que terminam na
formação de um complexo de ataque à membrana, que se liga ao microrganismo, na tentativa de causar lise no
mesmo.
 Lectina de ligação à manose (colectina): opsonização de microrganismos, ativação do complemento (via da
lectina).
 Proteína C-reativa (pentraxina):
opsonização de microrganismos e
ativação do complemento. A
presença da bactéria ativa a PCR,
servindo como um fator facilitador
da fagocitose, se ligando a bactéria
e eliminando cargas que repelem a
bactéria e o macrófago. A PCR é
mensurada em processos de
inflamação aguda.
 Fatores da coagulação: bloqueio dos tecidos infectados.
CITOCINAS
 TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação;
 IFN-α, IFN-β: resistência à infecção viral;
 IFN-γ: ativação de macrófagos;
 IL-12: produção de IFN-γ pelas células NK e pelas células T;
 IL-15: proliferação de células NK;
 IL-10, TGF-β: controle da inflamação.
RESISTÊNCIA NATURAL EXTERNA
PELE
A pele é a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfície lipofílica é constituída de células
mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente
ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo
de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como:
 Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
 Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
 Glandulas sebácias e sebo
 Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
 Microbiota da pele

19
EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais:
 Microbiota
 Cílios
 Muco
 Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
 Microbiota
 Peristaltismo
 Ác. Clorídrico
 Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
 Microbiota
 Urina (pH e fluidez)
 Muco (canal endocervical)
 Enzimas (esperminas e espermidinas)
RESISTÊNCIA NATURAL INTERNA – CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO
A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez específica por
antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de apresentar esses
antígenos, ativando o sistema imune adaptativo.
MACRÓFAGOS (MØ)
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que
fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue
(que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de células conjuntivas
ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Possuem duas grandes
funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do microrganismo; e apresentação
de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais relevantes são:
 Fagocitose
 APC (apresentação de antígenos para os linfócitos)
 Secreção de citocinas e mediadores
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do
sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida
médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação,
tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e
fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do
complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Tem
como funções:
 Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas
hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é
chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia;
 Secreção de Citocinas e Mediadores;
 Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos azurófilos
ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino
protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina, Gelatinase).
CÉLULAS NK
As células exterminadoras naturais ou células NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócito
(glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em resposta a vários
diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por
estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas
e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor
comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células

20
não destroem os micro-organismos patogênicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de
células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através do
enfraquecimento da membrana plasmática, causando difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o
seu volume interno até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de
CD56 e ausência de CD3.
Podemos destacar as seguintes funções:
 Vigilância
 Apoptose
OBS
1
: PAMPs e PRRs. Os patógenos
possuem moléculas altamente conservadas
presentes em suas células. Essas moléculas
são chamadas de PAMPs (padrões
moleculares associados aos patógenos). O
S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio
dos PRRs (receptores de reconhecimento de
padrões; Ex: receptores Toll-like ou TLRs).
 Receptor Toll-like  LPS, RAS,
bactérias GRAM negativas;
 Receptor Manose  manose
presente nos microrganismos.
 Receptor Transmembrana 7 α-hélice
 peptídeos N-formil metionil.
OBS²: Função microbicida dos fagócitos - Fagocitose
1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões (PAMPs)
pelos PRRs.
2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o
envolvimento dos microrganismos
3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou
engolfamento.
4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o
fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas
lisossômicas.
5. Morte dos micro-organismos: os mecanismos de morte
interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos macrófagos,
podem ser de dois tipos:
 Mecanismo de morte intracelular independente de oxigênio: o microrganismo morre devido ao acúmulo
de ácido láctico produzido pela própria célula hospedeira, proveniente do metabolismo anaeróbio da
glicose. O acumulo desse acido causa diminuição do pH intracelular, criando um abiente bactericida ou
bacteriostático, dependendo da bactéria em questão.
 Mecanismos de morte intracelular dependente de oxigênio: a endocitose de microrganismos aumenta o
consumo de oxigenio nas células fagocíticas, o que desencadeia o chamado desvio da hexose
monofosfato (“explosão respiratória”) e a formação de intermediários reativos de oxigênio (ROI, reactive
oxygen intermediates). A ativação desses mecanismos envolve a participação de duas enzimas
principais:
o A NADPH oxidase (fagócito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para formar
NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical superóxido. O radical superóxido, pela
presença de um elétron não partilhado, torna-se extremamente reativo e é toxico para várias
espécies bacterianas.
o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a reação na qual radicais de superóxidos são
convertidos em peróxido de hidrogênio (H2O2) e O2. O H2O2, produzido pela ação superóxido
dismutase, é degradado pela mieloperoxidase, na presença de íons cloro e iodo para produzir
hipoclorito ou hipoiodeto, também tóxicos para espécies bacterianas. Esses produtos gerados
pela ação da mieloperoxidase são tóxicos para uma série de microrganismos incluindo
bactérias, vírus, fungos, Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma
mansoni.

21
 Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrogênio (RNI): uma via de morte intracelular
dependente de oxigenio leva a produção de intermediários reativos de nitrogênio. A principal molécula
produzida por esta via é o oxido nítrico (NO), uma molécula diatomica sintetizada e a partir do
aminoácido L- arginina, tóxica para bactérias, protozoários e células tumorais. A produção de NO por
macrófagos depende da expressão da enzima iNOS (sintase induzida de óxido nítrico), cuja a produção
é estimulada por moléculas como o LPS (em bactérias gram-negativas). O iNOS catalisa a reação que
remove de forma oxidativa o átomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-
citrulina. O NO, em meio líquido, é altamente reativo e instável. Essa alta instabilidade faz essas
moléculas reagirem entre si, com água e oxigenio, gerando outro radial, o dióxido de nitrogenio (NO2),
nitrito e nitrato.
OBS³: Função das células NK. As NK cells são responsáveis por eliminar células infectadas com vírus e células
tumorais. O macrófago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as células NK (que
possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-γ, que tem a
função de estimular a lise do macrófago. De forma mais detalhada, há duas formas de as células NK reconhecerem
macrófagos infectados e macrófagos normais:
 Os macrófagos normais expressam um MHC
de receptor de células próprias. A célula NK
apresenta dois receptores: um receptor que
ativa e outro que inativa a sua ação. Quando
ocorre a ligação NK-macrófago, o receptor
ativante se liga com o MHC específico do
macrófago e o receptor inativante se liga com
o MHC da classe I próprio (presente em
organelas próprias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibitório
predomina, realizando a remoção de fosfatos
da NK, induzindo a sua inibição.
 Macrófagos infectados apresentam o seu
MHC da classe I inativado, o que impede o
reconhecimento inibitório pela NK, ativando a
ação citotóxica da NK.
PROTEÍNAS
PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
São proteases que se tornam ativas na presença
do micro-organismo, e passam a atuar em cascata e
culminam com a lise do mesmo, formando uma estrutura
proteica chamada de MAC (complexo de ataque á
membrana). Em síntese, o sistema complemento é
formado por um conjunto de proteínas ativadas em
cascata, sendo suas funções: lise celular, a opsonização, o
desenvolvimento do processo inflamatório e a retirada de
complexos imunes (complexos antígeno-anticorpo) da
circulação. As moléculas desse sistema, produzidas na sua
grande maioria no fígado, estão presentes no plasma
sanguíneo na forma ativa ou em baixo nível de ativação
espontânea.
A ativação das moléculas do sistema complemento
pode ocorrer pela via clássica (ativada pela associação de
antígenos a molécula de IgG ou IgM), via alternativa
(ativada diretamente por alguns tipos de antígenos sem a
participação de moléculas de imunoglobulinas) e via da
lectina.
Com a presença do anticorpo, a via clássica, de
maneira específica, é ativada (portanto, faz parte do
sistema imune adaptativo). Já a via alternativa se inicia
sem ser necessária a presença do anticorpo (inespecífica).
O modo de como se inicia a ativação de cada via é a única
diferença entre elas.

22
Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que está
enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na ativação do
complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9.
A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease que na
forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa, ocorre hidrólise
da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar na membrana da
bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3b
se dissocia da membrana do micro-organismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5
em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b (associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando
um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via
clássica).
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
São proteínas que se ativam na presença de
microrganismo (principalmente de bactérias, que
possuem em sua parede estruturas que ativam as
mesmas), aumentando a sua concentração na corrente
sanguínea. São sintetizadas normalmente pelo fígado,
determinando uma concentração basal no sangue. Mas
na presença do microrganismo, o fígado intensifica a
produção das mesmas.
Todas elas servem como opsoninas que facilitam
a fagocitose.
 Proteína C Reativa: se liga, principalmente, à
fosforilcolina presente na membrana das
bactérias, facilitando a fagocitose das mesmas.
 Lectina (proteínas que se ligam a manose):
realizam a mesma função da PCR, mas se ligam
a manose da membrana bacteriana.
 Fibrinogênio
 Proteína amiloide do soro
OBS
4
: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma vez que
são estruturas comuns nas bactérias patogênicas.
CITOCINAS
 IFN- α: infecção viral.
 IFN- β: infecção viral.
 TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.
 IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.
 IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas.
 IL-12: + NK.
 IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir mais citocinas;
induz o macrófago à lise; estimula a medula óssea para produzir mais
células.
 IL-6: + Proteínas C Reativa, PMN.
 IL-10: controle.
OBS
5
: Corticoides inibem a secreção de algumas citocinas,
diminuindo a sintomatologia do processo inflamatório.

23
INFLAMAÇÃO
É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de mediadores
sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biológicos) e
não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo inflamatório como resposta
de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado
(cicatrização).
A inflamação (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatório é uma resposta dos organismos
vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão
celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias
produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades
da lesão.
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado
sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de
agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade
adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico.
Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente
nocivo e só então produzir uma resposta.
FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO)
À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos vasculares
mediados principalmente pela histamina. O resultado é um aumento localizado e
imediato da irrigação sanguínea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da
lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida tem início a produção local de mediadores
inflamatórios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e também
quimiotaxia, processo químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e
macrófagos são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a
fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem mais
mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por exemplo, o fator
de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e
leucotrienos. Também as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue são
ativados visando conter possíveis sangramentos. Fatores de adesão são expressos
na superfície das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos
internamente. Estes fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos
circulantes e outras células inflamatórias para o local da lesão.
Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamação.
Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local, produzindo mais hiperemia
e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do aumento da permeabilidade vascular aos
componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido intravascular para o espaço intersticial extra-celular.
A dor, outro sintoma característico da inflamação, é causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas
por algumas destas substâncias liberadas durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade
dolorosa) promovida pelas prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classicamente, a inflamação é constituída pelos
seguintes sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a
atuação de citocinas no hipotálamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração
vascular local, aumentando o fluxo sanguíneo na
região para atender a demanda de células.
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de células e líquido para
o espaço intesticial, aumentando o volume
extracelular no local.
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela
liberação de alguns mediadores responsáveis pela
sensação de dor (como a bradicinina)
5. Perda da função

24
OBS
6
: No processo inflamatório, é secretado o Fator XII
(de Hangeman), que estimula vários sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatório:
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e
sistema das cininas.
 Cascata da coagulação: é ativado no intuito de
formar um coágulo no objetivo de estancar o sangue
e evitar uma consequente perda de sangue no local.
Há também a liberação de mediadores como
peptídeios quimiotáticos, que atraem, quimicamente,
polimorfonucleares.
 Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para que o
sangue flua normalmente e para que haja reparo
tecidual, ativando, simultaneamente, o sistema
complemento.
 Sistema das cininas: dá origem as bradicininas,
que autam estimulando a sensação de dor.
ETAPAS DA MIGRAÇÂO CELULAR
 Fase de rolamento: primeiramente, o macrófago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia a
secreção de mediadores (como o TNF-α e IL-1) que, além de aumentar a viscosidade do sangue no local
fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam células epiteliais e células do sistema imune a
expressar moléculas de adesão. Até a célula do sistema imune encontrar o local próprio de adesão e penetração
no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endotélio, sob o efeito do TNF-α, é induzida a
expressão de E-selectina (E=endotélio) e L-selectina (L=leucócito), permitindo que estas células passem pelo
rolamento sobre o endotélio. Esse tipo de associação, de fraca afinidade, propicia um tipo de adesão temporária
entre o endotélio e a célula, fazendo-a rolar sobre o mesmo.
 Fase de adesão celular: moléculas que propiciam forte adesão, como as integrinas, entre o endotélio e as
células sanguineas são expressas. Além dessas moléculas, citocinas quimiotáticas (quimiocinas) são produzidas
por macrófagos ativados e outras células e se associam ao endotélio vascular.
 Fase de diapedese (transmigração): as células aderidas ao endotélio por meio dessas interações fazem a
diapedese ou a transmigração para o tecido por interação homóloga entre as moléculas CD31 (expressas pelo
neutrofilo) e a célula endotelial. Durante esse processo, há a secreção intensa de quimiocinas, fazendo com
que haja uma mudança na conformação do citoesqueleto do leucócito e este penetre em direção aos tecidos,
por meio das fenestrações dos vasos.
OBS
7
: Inicialmente, em uma resposta inflamatória, os neutrófilos são os primeiros
a aumentar em concetração no local, aumentando o pico em 6h após o início da
inflamação. Por isso que em uma inflamação crônica, não há presença de
neutrófilo (como na asma), pois os neutrófilos são células que respondem apenas
no início. Após algumas horas, porém, cai a concentração de neutrófilos para
aumentar de concentração outras células como eosinófilos e monócitos.

25
OBS
8
: Proteínas relacionadas no processo de migração celular:
 Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente
tanto nos leucócitos quando no endotélio. Porém, essa
ligação se dá de maneira fraca, o que permite que o
leucócito circule ao longo da parede endotelial à procura
de interações mais firmes.
 Integrinas: confere a adesão da segunda fase da
migração. Está presente nos monócitos, macrófagos,
células dendríticas e neutrófios, ligando-as ao epitélio,
que apresenta ICAMs (molécula de adesão intercelular).
 Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas
células do SI e no endotélio.
COLABORAÇÃO – IMUNIDADE INATA X IMUNIDADE ADQUIRIDA
A resposta imune inata se comunica
com a resposta adquirida, de forma que um
componente de uma resposta auxilia os
componentes da outra.
O macrófago, por exemplo, quando não
consegue por si só destruir agentes invasores,
ele libera citocinas e coestimuladores que
solicitam o auxílio de células da resposta imune
adquirida.
A própria ativação do sistema
complemento, quando há a presença de
microrganismo, há a ativação simultânea de
linfócitos B, que apresentam receptores que
reconhecem proteínas do sistema complemento,
estabelecendo uma integração das duas
respostas.

26
IMUNOLOGIA: ANTÍGENO E ANTICORPOS
O binômio Antígeno x Anticorpo corresponde, praticamente, à base fundamental da imunologia. Um antígeno é
é toda a partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento pelos
linfócitos e acumula com a produção de um anticorpo específico; anticorpos (imunoglobulinas)
são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos,
presentes no plasma, tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas de antígenos,
realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral).
ANTÍGENO
Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras) ou
moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas características
principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade (capacidade de reagir com os
produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por linfócitos B ou receptores de LT).
CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
 O elemento deve ser estranho;
 Peso molecular acima de 10 mil daltons;
 Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;
 Ter determinantes antigênicos acessíveis;
 Ser administrados em doses adequadas;
 Ter um bom estado nutricional;
 Idade funcional do sistema imune
Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as principais
moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa definição é utilizada
porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas moléculas são denominadas
de haptenos. Haptenos são, portanto, moléculas de baixo peso molecular que não tem poder imunogênico, apesar de
ter antigenicidade. As características físico-químicas de lipídios, carboidratos simples e ácidos nucleicos propiciam que
estas moléculas atuem como haptenos.
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e apresentados
aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são capazes de apresentar
imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser fagocitado, degradado e
apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGÊNICO
Determinantes antigênicos
(epítopos) são sequências específicas de
aminoácidos capazes de desencadear
uma resposta imune. Quando ocorre a
degradação de microrganismos pela APC,
esta apresenta apenas essa sequência
específica chamada de epítopo ao
linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta
imune.
Um anticorpo não apenas
reconhece a sequência dos aminoácidos
(estrutura primária) como também a sua
conformação espacial (estruturas
secundária e terciária). Cada estrutura
pode formar diferentes determinantes
antigênicos, as estruturas reconhecidas
pelos anticorpos.
Existem proteínas que, por
exemplo, precisam ser desnaturadas ou
clivadas para desvendarem seu

27
determinante antigênico, uma vez que este estava inacessível. Outro caso importante são aquelas proteínas que
apresentam um epítopo específico e quando elas são desnaturadas, perdem essa afinidade com o anticorpo.
OBS
1
: Determinantes neoantigênicos são aquelas proteínas que apresentam sequencias típicas que poderiam
desencadear uma resposta imune, mas estão inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao entrar em ação uma protease,
o peptídeo é clivado dando origem a um novo determinante.
REAÇÃO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antigênicos por anticorpos, apesar de específico, não é tão rigoroso,
podendo ocorrer reações de maior ou menor avidez com diferentes antígenos. Quando o anticorpo reage com outros
antígenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação cruzada. A reação cruzada,
no entanto, só ocorre quando os determinantes antigênicos são similares àqueles que induziram à produção do
anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vírus “A” e a partir dele, são produzidos anticorpos contra ele.
No entanto, ao entrar em contato com um vírus B, com determinantes antigênicos similares aos dos vírus A, propicia-se
que os anticorpos contra o vírus A associem-se ao vírus B. Isso é uma das explicações de que as gripes serem tão
comuns.
Outro exemplo de reação cruzada é o que ocorre com transfusões sanguíneas com grupos ABO. Observe a
tabela abaixo que mostra a relação dos antígenos de cada grupo sanguíneo e anticorpos presentes no seu plasma:
TIPO SANGUÍNEO GENÓTIPO ESTRUTURA
DO GLICOCÁLIX
AGLUTINOGÊNIO
(antígenos na
membrana das
hemácias)
AGLUTININA
(anticorpos no
plasma)
A I
A
I
A
ou I
A
i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal -
NacGal
|
Fuc
A Anti-B
B I
B
I
B
ou I
B
i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
B Anti-A
AB I
A
I
B
R – Glc – Gal – NacGal – Gal -
NacGal
|
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
AB -
O ii
R – Glc – Gal – NacGal – Gal
|
Fuc
- Anti-A e Anti-B
As transfusões desejadas são aquelas que acontecem entre o próprio grupo sanguíneo, ou até mesmo do grupo
O para os outros grupos sanguíneos (como a doação é feita de apenas por concentrados de hemácia, ou seja, sem o
conteúdo plasmático, o que significa que os anticorpos do O não entram na transfusão), sendo assim determinado de
doador universal. Já quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo, ocorre reação cruzada,
aglutinando o sangue. A questão é: onde os grupos sanguíneos obtiveram seus anticorpos se nunca entraram em
contato com sangue de um grupo diferente? A resposta é baseada em bactérias existentes no trato gastrointestinal, que
apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao da membrana das hemácias do sistema ABO, o que
determina a primeira exposição das hemácias a esses antígenos, que formaram o fenótipo do sangue. É essa
similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que caracterizam a reação cruzada dos anticorpos do sangue do
receptor para com as hemácias do doador, quando estes são de grupos sanguíneos diferentes.
INTERAÇÃO ANTÍGENO x ANTICORPO
Todas as ligações entre o antígeno e o anticorpo são do tipo não-
covalentes (pontes de hidrogênio, eletrostática, força de Van der Waals,
interações hidrofóbicas), ou seja, a interação intermolecular Antíngeno-
Anticorpo se dá por uma atração de forma fraca.

28
ANTICORPOS
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas
derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos,
presentes no plasma, tecidos e secreções que
atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas
de antígenos, realizando assim a defesa do
organismo (imunidade humoral). Depois que o
sistema imunológico entra em contato com um
antígeno (proveniente de bactérias, fungos, etc.),
são produzidos anticorpos específicos contra ele.
Apresentam como características:
 Maior variedade de estruturas antigênicas;
 Maior habilidade de discriminação;
 Maior força de ligação com o antígeno
OBS
2
: A descoberta da presença de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da injeção de antígenos no soro de
camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, além do pico eminente de albumina,
picos na fração γ de proteínas. Concluiu-se que γ-proteínas (γ-globulinas) corriam no plasma sanguíneo e aumentavam
de concentração diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas séricas apresenta migração do tipo gama (na eletroforese) e por isso são
consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo é utilizado quando estamos nos referindo a moléculas da família das
Igs que têm capacidade de reagir especificamente com um determinado antígeno.
LOCALIZAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS
As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou secretoras (livres
no plasma). As Ig membranares são o próprio BCR, complexo receptor presente na mebrana do LB. Os anticorpos
presentes no fluido sanguíneo são aqueles sintetizados pelos plasmócitos (uma verdadeira industria de anticorpos), que
é a diferenciação do LB.
Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua estrutura,
responsável por fixá-lo firmemente à membrana do LB.
Quando ocorre a ligação antígenoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases:
 Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrofóbicos).
 Fase efetora: função dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidrofílicos).
MECANISMO DE AÇÃO (DE MORTE)
O anticorpo, ao reconhecer o antígeno, passado a fase incial, tem início a fase efetora, passando, então, pelos
seguintes passos:
 Ativação do sistema complemento através da interação antígenoXanticorpo. Esse sistema é responsável por
lisar o microrganismo por meio do MAC.
 Opsonização: o anticorpo se liga ao antígeno para facilitar a fagocitose.
 Neutralização espacial: o anticorpo se liga ao antígeno, fazendo com que aquele, ao ser modificado
estruturalmente, perca sua função patogênica.
 Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): liberação de citocinas (principalmente pelas células NK) se
houver interação anticorpo-antígeno.
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS
A estrutura das Igs só foi estudada na
década de 1970, com o uso das enzimas
proteolíticas pepsina e papaína. Esses
experimentos levaram à conclusão de que as Igs
são formadas por quatro cadeias polipeptídicas de
diferentes pesos moléculares.
Duas dessas cadeias possuem PM mais
alto, sendo compostas de 450 AA e denominadas
cadeias pesadas (H). As outras duas cadeias, as
leves (L), apresentam PM menor e 212 resíduos
de aminoácidos. Estas cadeias estão associadas
entre si por pontes de dissulfeto (ligação forte, de
natureza covalente) que ocorrem quando existem
duas cisteínas próximas, formando um tipo de

29
estrutura globular característico das Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada ligação dissulfeto intracadeia
forma uma alça peptídica de 60 a 70 AA.
As pontes dissulfeto intracadeia dividem as regiões variáveis e constantes pertencenteas às cadeias pesadas
e leves em domínios específicos a cada tipo de Ig. No ápice de das cadeias leve e pesada (na região N-terminal), tem-se
a região variável (V) que determina a alta especificidade de cada tipo de Ig. Em outras palavras, as regiões contantes
apresentam função meramente estrutural, enquanto as regiões variáveis são as responsáveis pelas características
específicas de cada Ig, sendo seus genes produtores muito mais aleatórios que as outras regiões.
Nos ensaios utilizando a papaína ocorre clivagem da molécula de Ig em regiões acima da ponte de dissulfeto
que associa as duas cadeias pesadas originando três fragmentos: dois que se unem ao antígeno e são denominados de
fragmentos Fab (estão sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o Fc. São as Fab que entram em
contato com os antígenos (e em sua extremidade variável está a associação específica do antígeno com os anticorpos)
e a Fc, completamente composta de região constante, é responsável pela fixação da Ig.
OBS
3
: Em relação à região variável das Igs, há sequencias de
aminoácidos hipervariáveis complementares à sequencia de
aminoácidos dos determinantes atigênicos presentes nos
antigenos. As regiões hipervariáveis da cadeia pesada estão
presentes entre resíduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminoácidos,
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining
regions 1 = região determinante de complementariedade), CDR2 e
CDR3, respectivamente. Os domínios das imunoglobulinas são
duas camadas β-laminadas pregueadas distribuídas em 3 a 5
camadas de cadeias polipeptídicas antiparalelas. Essas regiões
conferem ao anticorpo:
 Superfície específica de ligação com o antígeno;
 Múltiplos contatos com o antígeno;
 Superfície complementar a estrutura tridimensional do antígeno
TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS)
Os anticorpos podem existir em diferentes formas
conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamíferos
existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos
como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig"
que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para
anticorpo. Os variados tipos se diferenciam pelas suas
propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade
para lidar com diferentes antígenos, como mostrado na
tabela ao lado.
O fragmento Fab (mais especificamente, a sua
região variável) das Igs confere a essas moléculas o
reconhecimento específico dos determinantes antigênicos
enquanto o fragmento Fc, que distingue as classes de Igs,
confere funções efetoras distintas, de acordo com a
capacidade dessas regiões em se associar a diferentes
receptores ou outras moléculas do sistema imune.
 IgA (IgA1, IgA2): imunoglobulina dimérica (mais
comum, podendo ser monomérica e trimérica)
encontrado em grandes concentrações nas
mucosas e em secreções externas (saliva, colostro,
lágrimas, secreções urogenitais). Sua meia vida é
em torno de 6 dias. Tem como função a imunidade
das mucosas; ativa o sistema complemento pela via
alternativa.
 IgD: é encontrada apenas na BCR, não estando
presente nos líquidos sanguíneos. Responsável
apenas por servir como receptor de antígenos das
células B. Tem meia vida de 3 dias.
 IgE: imunoglobulina presente nos liquidos internos do corpo em concentrações inferiores a 1%. Tem meia vida
de 2 dias. Esta relacionado com as reações de hipersensibilidade; combate a helmintos; estimula a secreção de
histamina pelos basófilos e monócitos.
 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4): imunoglobulina monomérica (uma única unidade básica) presente nos liquidos
internos do corpo, correspondendo a 70-75% do total das Igs séricas. Sua meia vida é longa: 23 dias. As

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