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  1. 1. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 1 www.medresumos.com.br MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA (MAD) II Arlindo Ugulino Netto Raquel Torres Bezerra Dantas
  2. 2. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 2 www.medresumos.com.br IMUNOLOGIA: INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO O sistema imunológico (do latim: imuunis = insento de pagamento de impostos; logos = estudo, conhecimento), também conhecido como sistema imunitário, compreende todos os mecanismos pelos quais um organismo multicelular se defende de invasores internos, como bactérias, vírus ou parasitas. Portanto, a imunologia é a ciência que estuda o sistema imunitário: suas células e órgãos, sua fisiologia e patologia e suas reações com os demais sistemas orgânicos. Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou não específicos (imunidade inata), como a proteção da pele, a acidez gástrica, as células fagocitárias ou a secreção de lágrimas; e o sistema imunitário adaptativo (imunidade adquirida), como a ação direcionada dos linfócitos e a sua produção de anticorpos específicos.  Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, já nascemos. Como exemplo de um dos integrantes desse sistema têm-se os macrófagos e neutrófilos, células fagocitárias com receptores de baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade – é um complexo proteico da célula fagocitária responsável por apresentar o antígeno ao linfócito).  Imunidade Adquirida: sistema imunitário que se potencializa a partir da exposição à antígenos, sendo ela mais específica. Como exemplo de integrantes, têm-se os linfócitos com receptores CD (Classes de Diferenciações) muito mais específicos e seletivos. Esses receptores também determinam o grau de maturidade da célula. OBS 1 : Antígeno é toda partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento pelos linfócitos e cumula com a produção de um anticorpo específico. Anticorpo (imunoglobulinas) são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, presentes no plasma, tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo (antígenos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunológico entra em contato com um antígeno (proveniente de bactérias, fungos, etc.), são produzidos anticorpos específicos contra ele. OBS²: Epítopo (determinante antigenico) são sequências de aminoácidos presentes na estrutura proteica do antígeno que é reconhecida por receptores específicos nos anticorpos. HISTÓRICO  Século XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade através da variolação.  1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pádua, diz "O contágio é uma infecção que passa de um para outro...a infecção se origina de partículas muito pequenas - imperceptíveis"  1798: Sir Edward Jenner, vacinação, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contraíram varíola bovina ficavam protegidas da varíola humana. Inoculou então um menino de 8 anos com a varíola bovina e obteve resultados satisfatórios. A técnica foi denominada de “vacinação” (de vaca).  1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactéria que causa a cólera, cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de férias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as não inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactéria, a ponto de torná-la não letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doenças. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur então produz vacinas para cólera, anthrax, e raiva.  Elie Metchnikoff, teoria dos fagócitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leucócitos e antecipou a ideia de que a imunidade era devido às células brancas do sangue. Partiu daí a definição de imunidade celular.  1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes à difteria pode transferir a proteção. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e lisar bactérias. Partiu daí a definição de imunidade humoral.  1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por células T (restrição das células T).  1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de células Th1/Th2, através do perfil de citocinas que produzem. Arlindo Ugulino Netto; Raquel Torres Bezerra Dantas. MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA II 2016
  3. 3. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 3 www.medresumos.com.br SISTEMA IMUNE E HOMEOSTASIA Os sistemas imune, nervoso e endócrino são considerados os três principais sistemas de contato entre o indivíduo e seu meio ambiente.  Sistema Nervoso  origem embrionária: ectoderma; células: neurônios; substâncias: neurotransmissores.  Sistema Endócrino  origem embrionária: endoderma; substâncias: hormônios.  Sistema Imunológico  origem embrionária: mesoderma; células: leucócitos; substâncias: citocinas. As células do sistema imune, diferentemente das células desses outros dois sistemas, exercem suas funções circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de moléculas próprias. Essas células utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos dos vasos sanguíneos e linfáticos, que seriam como estradas de acesso aos tecidos. As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em três fases: o reconhecimento do antígeno, a ativação dos linfócitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes são iniciadas pelo reconhecimento do antígeno específico. Isso induz a ativação do linfócito que reconhece o antígeno e culmina na instalação de mecanismo efetores que medeiam a função fisiológica da resposta, ou seja, a eliminação do antígeno. Depois de eliminado o antígeno, a reação imune é atenuada e a homeostase é restaurada.  Reconhecimento dos Antígenos: todo indivíduo possui numerosos linfócitos derivados a partir de clones. Cada clone origina-se de um precursor único e é capaz de reconhecer e responder a um determinante antigênico distinto e, quando o antígeno entra, seleciona um clone específico pré-existente, ativando-o. Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por meio de células apresentadoras de antígenos (macrófagos), que fagocitam e “digerem” o antígeno patogênico, degradando-o em nível de peptídeo (epítopo). Esse mesmo macrófago apresenta o epítopo aos linfócitos por meio do seu MHC.  Ativação dos Linfócitos: a ativação dos linfócitos requer dois sinais distintos: o primeiro é o antígeno e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos micro-organismos. A exigência do antígeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja específica. A exigência de um estímulo adicional, desencadeado pelos micro-organismos ou por reações imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando necessárias (isto é, contra micro-organismos e outras substâncias nocivas), e não contra substâncias inócuas, incluindo os antígenos próprios. As respostas dos linfócitos aos antígenos e aos segundos sinais constituem da síntese de novas proteínas, proliferação celular e diferenciação em células efetoras e de memória. o Síntese de Novas proteínas: os linfócitos começam a transcrever os genes que anteriormente estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas proteínas (citocinas secretadas que estimulam o
  4. 4. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 4 www.medresumos.com.br crescimento e a diferenciação dos próprios linfócitos e de outras células efetoras; receptores de citocinas; e outras proteínas envolvidas na transcrição dos genes e na divisão das células). o Proliferação celular: em resposta ao antígeno e aos fatores de crescimento formados pelos linfócitos estimulados pelos antígenos e por outras células, os linfócitos antígeno-específico sofrem divisão mitótica. Isso resulta em proliferação e aumento de tamanho do clone antígeno-específico, a chamada expansão clonal. o Diferenciação em células efetoras: parte da progênie de linfócitos estimulados por antígenos diferenciam-se em células efetoras, cuja função é a de eliminar o antígeno. As células T auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras células. o Homeostase – declínio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da progênie de linfócitos estimulados por antígenos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiológica e regulada). Uma grande fração dos linfócitos estimulados por antígenos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobrevivência desses linfócitos é dependente do antígeno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo antígeno e, como a resposta imune elimina o antígeno que a iniciou, o linfócito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivência. o Diferenciação em células de memória: parte da progênie dos linfócitos B e T estimulados por antígenos não se diferenciam em células efetoras. Em vez disso, tornam-se linfócitos de memória funcionalmente quiescentes, que são capazes de viver por longos períodos, aparentemente na ausência de antígenos.  Fase Efetora das Respostas Imunes – eliminação de antígenos: Durante a fase efetora das respostas imunes, os linfócitos que foram ativados especificamente por antígenos executam as funções efetoras que induzem a eliminação dos antígenos. Os anticorpos e os linfócitos T eliminam, respectivamente, os micro- organismos extracelulares e os intracelulares. Essas funções dos anticorpos e das células T exigem, muitas vezes, a participação de outras células não-efetoras e de mecanismos de defesa que também operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subsequente para eliminar micro-organismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma função geral importante das respostas imunes adquiridas é a de facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e células que contenham antígenos estranhos. A fase efetora, portanto, necessita da participação de vários mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagócitos, que também atuam na imunidade inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata. MECANISMOS INATOS (NÃO-ESPECÍFICOS) O sistema inato é composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma não específica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratégias de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos. BARREIRAS FÍSICAS  A pele é a principal barreira física. A sua superfície lipofílica é constituída de células mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias.  O ácido gástrico é uma poderosa defesa contra a invasão por bactérias do intestino. Poucas espécies são capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estômago.  A saliva e as lágrimas contêm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das bactérias.  No intestino, as numerosas bactérias da flora normal competem com potenciais patogénios por comida e locais de fixação, diminuindo a probabilidade de estes últimos se multiplicarem em número suficiente para causar uma doença. É por isso que o consumo de demasiados antibióticos orais pode levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.  O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo a sua composição hostil para muitos micro-organismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA. FAGÓCITOS Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou micro-organismo estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo.
  5. 5. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 5 www.medresumos.com.br Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto os fagócitos morrem após algumas fagocitoses, e se o número de invasores e de detritos for grande, poderão ambos, fagócitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em proteínas estruturais, que se denomina pús. Além disso, estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigênio, que danificam as bactérias e outros invasores, além dos tecidos a sua volta.  Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos.  Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar e destruir micro-organismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos micro-organismos, tem vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica. Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (fígado), células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central).  Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE.  Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE. SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias (via alternativa), ou são ativados por anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então se inserem na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da célula). Outras proteínas não específicas incluem a proteína C-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose. RESPOSTA INFLAMATÓRIA A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco- romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da função. A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrófilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais são InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral). MECANISMOS ADAPTATIVOS OU ADQUIRIDOS (ESPECÍFICOS) Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam. Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possível determinar quais reagem com moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e, portanto, próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas são destruídos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são largados na corrente sanguínea. Os linfócitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possíveis de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possível. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efetoras com o receptor específico
  6. 6. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 6 www.medresumos.com.br (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras. LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos gânglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possível há vários linfócitos específicos. Logo, assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4 + (reguladores ou Helper), eles multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula. Os anticorpos são assim proteínas receptoras livres no sangue, que são específicas e se ligam à molecula não- self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de bactérias, vírus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um vírus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células, por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisá-los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruírem as células identificadas pelo anticorpo. Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos sanguíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário. LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE Os Linfócitos T CD8 + são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de receptor específico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização membranar). Esses receptores se ligam a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8 + , esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido atravéz de enzimas citolíticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico. Todos os linfócitos T CD8 + que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8 + reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8 + em circulação no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o linfócito T CD8 + só destroi as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4 + (reguladores). Se um linfócito T CD8 + com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4 + , após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I. FAGÓCITOS Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos. Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além disso, são atraídos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de infecção activa. Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas. Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações imunológicas específicas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular").
  7. 7. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 7 www.medresumos.com.br Vale lembrar também que as citocinas provocam a adaptação pelos macrófagos de morfologia epitelial em volta do núcleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor. FILOGENIA DO SISTEMA IMUNE No que diz respeito à escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o Sistema Imune Adquirido (sistema linfoide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já apresentavam células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfoide e dos órgãos linfoides.
  8. 8. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 8 www.medresumos.com.br IMUNOLOGIA: CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE As células que estão envolvidas nas respostas imunes adquiridas são os linfócitos antígeno-específicos, células acessórias especializadas que participam na ativação dos linfócitos, e células efetoras que atuam na eliminação de antígenos. As células do sistema imune estão, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como coleções definidas anatomicamente nos órgãos linfoides e como células dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organização anatômica dessas células e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos têm importância essencial para a geração das respostas imunes. HEMATOPOIESE Hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue (eritrócitos, plaquetas e leucócitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como célula hematopoiética pluripotente, ou célula-tronco, unidade formadora de colônias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As células-tronco que no adulto encontram-se na medula óssea são as responsáveis por formar todas as células e derivados celulares que circulam no sangue. A hematopoiese é função do tecido hematopoiético, que aporta a celularidade e o microambiente tissular necessários para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoiético forma parte da medula óssea e ali é onde ocorre a hematopoiese normal. A medula óssea é o órgão mais importante da gênese das mais diversas células sanguíneas pois lá estão as células-tronco que dão origem a células progenitoras de linhagens mielocíticas, linfocítica, megacariócitos e eritroblastos. As células-tronco são as células menos diferenciadas responsáveis pela formação dos elementos figurados do sangue; as células-tronco dão origem às células progenitoras cuja progênie são as células precursoras.  Todas as células do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem cell, que passará a sofrer sucessivas mitoses e que participará de um processo de diferenciação para dar origem as duas principais linhagens: a mieloide e a linfoide.  Depois de sucessivas divisões celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco hematopoiéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colônias do baço (CFU-S) – antecessoras das linhagens de células mieloides (hemácias, granulócitos, monócitos e plaquetas) – e a unidade formadora de colônia-linfócito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfoides (linfócitos T e linfócitos B). Estas unidades formarão as células progenitoras.  As células progenitoras são unipotentes (estão comprometidas a formação de uma única linhagem celular) e têm uma capacidade limitada de auto-renovação.  As células precursoras originam-se das células progenitoras e não tem capacidade de auto-renovação. Com o avanço da maturação e diferenciação celular, passando por estágios intermediários em que células sucessivamente tornam-se menores, os nucléolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as características citoplasmáticas aproximam-se mais de células maduras (induzidos por citocinas). Estas células passam por uma série de divisões e diferenciações até se transformarem em uma célula madura. Todas as células amadurecem na medula e são lançadas na corrente, com exceção dos linfócitos T, que se originam na medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para só depois cair na circulação.
  9. 9. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 9 www.medresumos.com.br CITOCINAS As citocinas são mediadores celulares do sistema imunitário que permitem às células comunicar entre si e com outras de outros orgãos. São um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais importantes:  IL-1: produzidas e liberadas aquando de infecções. Produzem nos centros cerebrais regulatórios febres, tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamação, estimulam os linfócitos T. A sua ação é responsável por estes sintomas comuns na maioria das doenças. No cérebro há libertação de prostaglandina E2, que estimula o centro da temperatura, aumentando a sua configuração. A aspirina inibe a formação da prostaglandina (bloqueia a enzima que a produz) e é por isso que diminui a febre e mal estar nas afecções virais.  IL-2: Estimula a multiplicação dos linfócitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfócitos.  IL-3: Estimula o crescimento e a secreção de histamina.  IL-4: Estimula multiplicação dos linfócitos B; produção de anticorpos, resposta do tipo TH2.  IL-5: Estimula multiplicação e diferenciação de linfócitos B; produção de IgA e IgE, alergias.  IL-6: Estimula a secreção de anticorpos.  IL-7: Induz a diferenciação em células B e T progenitoras.  IL-8: Quimiocina;induz a adesão ao endotélio vascular e o extravazamentoaos tecidos.  IFN-alfa: Interferon. Ativa as células em estado de "alerta viral". Produção diminuida de proteínas, aumento de enzimas antivirais (como as que digerem a dupla hélice de RNA tipica dos virus) e aumentam também a apresentação de péptidos internos nos MHC I aos linfócitos. Estimula os linfócitos NK e T8.  IFN-gama: Ativa os macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamação, e estimula a resposta TH1, inibindo a TH2.  TNF-alfa: Induz a secreção da citocina e é responsável pela perda extensiva de peso associada com inflamação crônica.  TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1). CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO Células do sistema imune são altamente organizadas como um exército. Cada tipo de célula age de acordo com sua função. Algumas são encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supressão (inibição), outras apresentam o “inimigo” ao exército do sistema imune, outras só atacam para matar, outras constroem substâncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substâncias liberadas por eles. As células estão organizadas nos seguintes grupos:  Sistema Fagocitário Mononuclear  Sistema Granulócito Polimorfonucleares  Sistema Linfocitário  Sistema de Células Dendríticas (Células Apresentadoras Profissionais) SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR Dessa família fazem parte células (monócitos e macrófagos) cujas características são: núcleo de morfologia única e capacidade de fagocitar partículas, degradá-las e expressá-las, na membrana, na forma de pequenos peptídeos associados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do inglês, major histocompatibility complex). Além de realizar fagocitose e opsonização, os macrófagos podem apresentar efeito citotóxico sobre células tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC. 1. Monócitos: Os monócitos estão presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leucócitos circulantes. Participam da formação dos granulomas (tuberculose, lepra, filariose). O granuloma nada mais é que o antígeno rodeado por uma barreira de monócitos durante o processo de defesa. Realizam um mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata. 2. Macrófagos: São células teciduais e de grande poder fagocítico derivadas dos monócitos. Dentre suas principais funções na imunidade destaca-se: Apresentação de antígenos (MHC-II); Células de limpeza; Produção de citocinas inflamatórias e regulatórias. Podem ser encontradas: no SNC (Micróglia); no Fígado (Células de Kupppfer); na pele (Células de Langehans); no Pulmão (Macrófagos Pulmonares). SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES Fazem parte dessa família as células que têm como características comuns: a presença de grânulos no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ácidos e básicos, e um núcleo multilobulado (2-4 lóbulos) ou segmentado. Essas células, presentes, sobretudo, no sangue e nas mucosas, são os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos. 1. Basófilos: apresentam núcleo em forma irregular sem a divisão em lóbulos e grânulos com afinidade por corantes básicos (se coram em azul-violeta). Sua principal função é a liberação de diferentes mediadores, como a histamina (associada à heparina), os leucotrienos, as prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma
  10. 10. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 10 www.medresumos.com.br célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo. 2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas). 3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata. SISTEMA LINFOCITÁRIO Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células para exercer suas funções:  Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);  Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória;  Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas intracelulares. Portanto, tem-se como células do sistema linfocitário: 1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também chamado de helper). 2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonização). OBS 1 : O TCR é um receptor altamente específico com função de reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida. Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD (grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de reconhecimento da célula. OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelos poros produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de naturezas extracelulares: parasitose, bactérias extracelulares, etc. OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual se diferencia em plasmócito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam antígenos. OBS 4 : Opsonina é qualquer fator que auxilia a fagocitose de antígenos por células fagocitárias, como o próprio anticorpo funciona. Esse processo de facilitação é chamado de opsonização. Opson é uma palavra grega que significa condimento, tempero, molho, ou seja, algo que facilite a digestão. Uma das mais importantes opsoninas provém do complemento: a C3b.
  11. 11. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 11 www.medresumos.com.br 3. Células Natural Killers (NK Cells): As células assassinas naturas (NK – de, natural killer), são semelhantes aos linfócitos, mas não apresentam TCR. São de natureza linfoide mas não tem a especificidade dos linfócitos T e B, não fazendo parte então da resposta imune adquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como funções a lise de células infectadas por vírus, de células tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se dá por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, há a liberação de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por não conseguir, libera esses mediadores químicos). Esse processo ocorre quando o antígeno se liga ao anticorpo. SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS Essas células são assim chamadas porque apresentam expansões citoplasmáticas em forma de dendritos, assim como os neurônios. Apresentam como principal função a fagocitose e a apresentação de antígenos na sua membrana. As primeiras células dendríticas identificadas foram as células de Langerhans da epiderme. Acredita-se que essas células migram da pele para os linfonodos regionais e baço, onde ocupam locais diferentes e desempenham funções distintas. As células dendríticas que ficam nos folículos linfoides, onde as células predominantes são LB, são encontradas sob o epitélio da maioria dos órgãos. Sua função é a captura de antígenos estranhos e seu transporte para os órgãos linfoides secundários. OBS 5 : ADCC: quando ocorre a infecção por microrganismos, já sabemos que ocorrerá um processo de reação em que anticorpos serão liberados para realizar a opsonização, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as células efetoras como os macrófagos produzirão fatores de morte intracelular (como o NO, O2 - , OCl - : intermediários reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do microrganismo. As células NK passam a secretar substancias como perfurinas e granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
  12. 12. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 12 www.medresumos.com.br IMUNOLOGIA: ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos linfoides. Essas estruturas são denominadas linfoides porque as células que predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema imune (macrófagos, células dendríticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses órgãos, em menor proporção. Os órgãos linfoides, de acordo com sua função, podem ser classificados em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários (local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas células precisam ser amadurecidas nos órgãos linfoides primários.  Órgãos linfoides primários: os linfócitos passam por processos de maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfoides primários nos mamíferos são: a medula óssea e o timo.  Órgãos linfoides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos), o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfoides associados à mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue). ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS MEDULA ÓSSEA A medula óssea, popularmente conhecida como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a cavidade interna de vários ossos e fabrica os elementos figurados do sangue periférico como: hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é constituída por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. É nela que o organismo produz praticamente todas as células do sangue: glóbulos vermelhos (Eritrócitos), glóbulos brancos (Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos). Estes componentes do sangue são renovados continuamente e a medula óssea é quem se encarrega desta renovação. Trata-se portanto de um tecido de grande atividade evidenciada pelo grande número de multiplicações celulares. No início da gestação, a hematopoiese é função do saco vitelínico. Semanas depois, o processo de geração das células do sangue passa a ser função do baço e fígado, para só depois, assumir a medula óssea repleta de steam cells. Ao nascer, a hematopoise acontece principalmente em nível da medula óssea.
  13. 13. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 13 www.medresumos.com.br TIMO O timo é um órgão linfático bilobulado que está localizado na porção anterossuperior da cavidade torácica. Limita-se, superiormente pela traqueia, a veia jugular interna e a artéria carótida comum, lateralmente pelos pulmões e inferior e posteriormente pelo coração. Os lobos timicos são revestidos por uma cápsula de colágeno frouxo, que invade o interior do órgão, delimitando estruturas denominadas lóbulos. Esses lóbulos são formados por duas regiões distintas: a cortical e a medular. Na intersecção entre essas duas regiões, delimita-se a junção corticomedular. No ambiente lobular, pelo contato com células do epitélio tímico, macrófagos e células dendríticas interdigitantes, percusores dos linfócitos T oriundos da medula óssea (denominados timócitos) são submetidos aos processos de maturação, seleção e diferenciação. Durante o processo de maturação, os timocitos passam a expressar receptores específicos de antígenos (TCR, do inglês, T cell receptor) e outras moléculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes nos mecanismos de ativação dessas células. O timo, que apresenta como função principal a maturação do LT, possui uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado que dele partem septos que dividem os lobos em lóbulos. Cada lóbulo do timo é constituído por córtex e medula.  Córtex: é composto por um grande numero de linfócitos T (timócitos) que migram da medula óssea para a periferia do córtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Além disso, o córtex possui macrófagos e células reticulares epiteliais.  Medula: caracteriza-se pela presença dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no conjunto de células dendríticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timócitos da medula são células T imunocompetentes. A função dos corpúsculos tímicos pode ser associada ao local de morte dos linfócitos T da medula. Encontra-se também, nessa região, vasos linfáticos e sanguíneos. A partir do momento em que os timócitos expressam os receptores de antígenos na membrana, esses são selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de moléculas que reconhecem. Durante o processo de seleção, os timócitos passam pelo processo de diferenciação e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotóxico (LTc). OBS 1 : O linfócito T imaturo é marcado com CD44+. É por meio desse marcador que o mesmo é reconhecido para entrar no timo. Vale ressaltar também que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele é citotóxico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele é auxiliar, CD3 e CD4. MECANISMO DE MATURAÇÃO DO LT Os precursores dos linfócitos T (células CD44+), provenientes da medula óssea, chegam ao timo e, sob a influencia de fatores quimiotáticos derivados do epitélio tímico, instalam-se na região logo abaixo da cápsula (região subcapsular) e à medida que se tornam maduros, migram do córtex para a medula. A transição através dos vasos ocorre provavelmente pela associação da molécula CD44, presente nos precursores de LT, a moléculas de hialuronato. Durante a migração no timo, as células são submetidas aos efeitos de hormônios tímicos (timopoetina, tomisina- α1 e timosina-β4, timulina e fator tímico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por células epiteliais tímicas e passam a proliferar e expressar moléculas de membrana. Quando chegam da medula óssea, essas células precursoras não apresentam moléculas de membrana típicas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na proliferação dessa população de timócitos imaturos, que dão origem a células CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-positivas). Durante o progresso de maturação, as células CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob estímulo da IL-2 (fator de crescimento LT). Além disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:  TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)  TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfático. As células que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e são menos dependente do timo, podendo maturar em locais extratímicos. O TCR, como sabemos, é o receptor de LT que reconhece moléculas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antígenos peptídicos. No entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-peptídeo, o TCR-1, além destes complexos, reconhece fosfoaçúcares, fosfoésteres e outros antígenos não proteicos. De acordo com a capacidade dos linfócitos T (expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídeos, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.
  14. 14. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 14 www.medresumos.com.br  Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos líquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares (CD3+CD4+).  Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timócitos com peptídeos apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Portanto, os timócitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para os órgãos linfoides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo- dependentes ou T-dependentes. No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos estranhos e próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas estranhas das produzidas pelo próprio organismo. ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS Os tecidos linfoides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar a medula óssea, que é órgão primário e secundário ao mesmo tempo. LINFONODO Linfonodos são órgãos pequenos em forma de feijão que aparecem no meio do trajeto de vasos linfáticos. Normalmente estão agrupados na superfície e na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na região inguinal, no pescoço, região esternal, etc. Também encontramos linfonodo ao redor de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega até eles, e removem bactérias, vírus, restos celulares, etc. São caracterizados por concentrar os folículos linfoides (LB) e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfáticos, exercendo a função de
  15. 15. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 15 www.medresumos.com.br filtração da linfa. Os linfonodos apesentam uma cápsula de colágeno que se estende em forma de trabéculas para o interior do órgão e às quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfáticos aferentes, percorre pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linfático eferente. Ao longo dos seios, há um grande numero de macrófagos responsáveis pela fagocitose das partículas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, também chegam aos linfonodos células dendríticas ou macrófagos que capturam antígenos na pele e nas mucosas. O parênquima do linfonodo é constituído pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de LT). A região cortical é subdividida em córtex superficial, onde estão os folículos linfoides, constituídos de LB e de células dendríticas foliculares, e em córtex profundo ou paracórtex (linfócitos T e células dendríticas interdigitantes). Na região medular estão presentes macrófagos, linfócitos, células dendríticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, são encontrados os plasmócitos, linfócitos B secretores de anticorpos. BAÇO Diferentemente dos linfonodos (que captam antígenos da linfa), o baço capta antígenos do próprio sangue. O baço é um órgão linfoide secundário presente no quadrante superior esquerdo do abdome e responsável pela remoção tanto de partículas estranhas do sangue como de hemácias e plaquetas envelhecidas. O baço é revestido por uma cápsula de colágeno da qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabouço do parênquima esplênico. A maior parte do parênquima é composta por cordões esplênicos celulares e uma rede de sinusoides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa região é denominada de polpa vermelha. A outra parte do parênquima, que corresponde a 5-20% de massa esplênica, e está presente ao redor das artérias e arteríolas centrais, é a porção linfoide denominada de polpa branca. A polpa branca está disposta ao redor das arteríolas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS), composta de linfócitos T e células dendríticas interdigitantes; entre os LT estão presentes os folículos linfoides primários e secundários, compostos, como já mencionado, de LB e células dendríticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma região denominada zona marginal, onde estão os macrófagos e os linfócitos. Os macrófagos presentes na zona marginal são importantes na resposta a antígenos T-independentes, que são na sua maioria polissacarídeos complexos. TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT) São constituídos por infiltrações de linfócitos e nódulos linfáticos do trato gastrointestinal, respiratório e urinário.  GALT: está localizado no íleo (onde formam agregados linfáticos denominados Placa de Peyer), sendo constituídos por células B e T.  NALT: localizado na mucosa nasal.  SALT: localizado na pele.  DALT: localizados no ductos associados aos gânglios linfáticos.  BALT: localizados na parede dos brônquios. OBS 2 : Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento, proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para deletar o antígeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros marcadores para responder futuras agressões).
  16. 16. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 16 www.medresumos.com.br
  17. 17. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 17 www.medresumos.com.br IMUNOLOGIA: IMUNIDADE INATA Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta. O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo. É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção contra micro-organismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual micro-organismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda. Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa. Podemos indentificar, portanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:  Especificidade: Os micro-organismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que as células da resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade pelo sistema imune inato, uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os micro-organismos. Diferentemente da imunidade adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos micro-organismos, que serão degradados e apresentados, para serem reconhecidos especificamente por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).  Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificados de maneira diferente. Os receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem germinativa (lipopolissacarídeos, resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de scavenger), com uma diversidade limitada. Já a produção dos receptores da resposta imune adaptativa acontece por recombinação somática de genes para que haja uma alta especificidade de receptores.  Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais (receptores idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune adaptativo são da série clonal (clones de linfócitos com especificidades distintas expressam receptores diferentes).  Discriminação entre peptídeos próprios e não-próprios: a imunidade inata é capaz de diferenciar as células do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as células do primeiro não são reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferenciação é baseada na seleção contra-linfócitos auto-reativos (que quando falha, dá origem a autoimunidade).
  18. 18. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 18 www.medresumos.com.br COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA BARREIRAS  Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de componentes estranhos para o organismo.  Defensinas: enzimas com função microbicida (morte microbiana).  Linfócitos intra-epiteliais: linfócitos presentes no epitélio (que não têm características de resposta adquirida) que causam a morte microbiana. CÉLULAS EFETORAS CIRCULANTES  Neutrófilos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.  Macrófagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secreção de citocinas que estimulam a inflamação. Caso seja necessário, ele serve como um apresentador de antígeno, solicitando um outro tipo de resposta imune.  Células NK: responsável pela lise de células infectadas e ativação de macrófagos. É um tipo de linfócito que, como exceção, não participa da reposta imune adquirida por não possuir TCR ou BCR (receptores de alta especificidade). PROTEÍNAS EFETORAS CIRCULANTES  Complemento: causam a morte de microrganismos, opsonização (facilitação da fagocitose) e ativação de leucócitos. Quando as células do complemento são ativadas, geram uma cascata de ativações que terminam na formação de um complexo de ataque à membrana, que se liga ao microrganismo, na tentativa de causar lise no mesmo.  Lectina de ligação à manose (colectina): opsonização de microrganismos, ativação do complemento (via da lectina).  Proteína C-reativa (pentraxina): opsonização de microrganismos e ativação do complemento. A presença da bactéria ativa a PCR, servindo como um fator facilitador da fagocitose, se ligando a bactéria e eliminando cargas que repelem a bactéria e o macrófago. A PCR é mensurada em processos de inflamação aguda.  Fatores da coagulação: bloqueio dos tecidos infectados. CITOCINAS  TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação;  IFN-α, IFN-β: resistência à infecção viral;  IFN-γ: ativação de macrófagos;  IL-12: produção de IFN-γ pelas células NK e pelas células T;  IL-15: proliferação de células NK;  IL-10, TGF-β: controle da inflamação. RESISTÊNCIA NATURAL EXTERNA PELE A pele é a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfície lipofílica é constituída de células mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como:  Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no organismo por meio da pele.  Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.  Glandulas sebácias e sebo  Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.  Microbiota da pele
  19. 19. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 19 www.medresumos.com.br EPITÉLIO RESPIRATÓRIO Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais:  Microbiota  Cílios  Muco  Enzimas (amilase, lisozima) EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL  Microbiota  Peristaltismo  Ác. Clorídrico  Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima) SISTEMA UROGENITAL  Microbiota  Urina (pH e fluidez)  Muco (canal endocervical)  Enzimas (esperminas e espermidinas) RESISTÊNCIA NATURAL INTERNA – CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez específica por antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de apresentar esses antígenos, ativando o sistema imune adaptativo. MACRÓFAGOS (MØ) São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de células conjuntivas ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Possuem duas grandes funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do microrganismo; e apresentação de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais relevantes são:  Fagocitose  APC (apresentação de antígenos para os linfócitos)  Secreção de citocinas e mediadores NEUTRÓFILOS Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Tem como funções:  Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia;  Secreção de Citocinas e Mediadores;  Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos azurófilos ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina, Gelatinase). CÉLULAS NK As células exterminadoras naturais ou células NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócito (glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em resposta a vários diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK. As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus (consequentemente comprometidas) e as destroem. As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células
  20. 20. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 20 www.medresumos.com.br não destroem os micro-organismos patogênicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através do enfraquecimento da membrana plasmática, causando difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o seu volume interno até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de CD56 e ausência de CD3. Podemos destacar as seguintes funções:  Vigilância  Apoptose OBS 1 : PAMPs e PRRs. Os patógenos possuem moléculas altamente conservadas presentes em suas células. Essas moléculas são chamadas de PAMPs (padrões moleculares associados aos patógenos). O S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio dos PRRs (receptores de reconhecimento de padrões; Ex: receptores Toll-like ou TLRs).  Receptor Toll-like  LPS, RAS, bactérias GRAM negativas;  Receptor Manose  manose presente nos microrganismos.  Receptor Transmembrana 7 α-hélice  peptídeos N-formil metionil. OBS²: Função microbicida dos fagócitos - Fagocitose 1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões (PAMPs) pelos PRRs. 2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o envolvimento dos microrganismos 3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou engolfamento. 4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas lisossômicas. 5. Morte dos micro-organismos: os mecanismos de morte interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos macrófagos, podem ser de dois tipos:  Mecanismo de morte intracelular independente de oxigênio: o microrganismo morre devido ao acúmulo de ácido láctico produzido pela própria célula hospedeira, proveniente do metabolismo anaeróbio da glicose. O acumulo desse acido causa diminuição do pH intracelular, criando um abiente bactericida ou bacteriostático, dependendo da bactéria em questão.  Mecanismos de morte intracelular dependente de oxigênio: a endocitose de microrganismos aumenta o consumo de oxigenio nas células fagocíticas, o que desencadeia o chamado desvio da hexose monofosfato (“explosão respiratória”) e a formação de intermediários reativos de oxigênio (ROI, reactive oxygen intermediates). A ativação desses mecanismos envolve a participação de duas enzimas principais: o A NADPH oxidase (fagócito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para formar NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical superóxido. O radical superóxido, pela presença de um elétron não partilhado, torna-se extremamente reativo e é toxico para várias espécies bacterianas. o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a reação na qual radicais de superóxidos são convertidos em peróxido de hidrogênio (H2O2) e O2. O H2O2, produzido pela ação superóxido dismutase, é degradado pela mieloperoxidase, na presença de íons cloro e iodo para produzir hipoclorito ou hipoiodeto, também tóxicos para espécies bacterianas. Esses produtos gerados pela ação da mieloperoxidase são tóxicos para uma série de microrganismos incluindo bactérias, vírus, fungos, Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma mansoni.
  21. 21. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 21 www.medresumos.com.br  Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrogênio (RNI): uma via de morte intracelular dependente de oxigenio leva a produção de intermediários reativos de nitrogênio. A principal molécula produzida por esta via é o oxido nítrico (NO), uma molécula diatomica sintetizada e a partir do aminoácido L- arginina, tóxica para bactérias, protozoários e células tumorais. A produção de NO por macrófagos depende da expressão da enzima iNOS (sintase induzida de óxido nítrico), cuja a produção é estimulada por moléculas como o LPS (em bactérias gram-negativas). O iNOS catalisa a reação que remove de forma oxidativa o átomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L- citrulina. O NO, em meio líquido, é altamente reativo e instável. Essa alta instabilidade faz essas moléculas reagirem entre si, com água e oxigenio, gerando outro radial, o dióxido de nitrogenio (NO2), nitrito e nitrato. OBS³: Função das células NK. As NK cells são responsáveis por eliminar células infectadas com vírus e células tumorais. O macrófago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as células NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-γ, que tem a função de estimular a lise do macrófago. De forma mais detalhada, há duas formas de as células NK reconhecerem macrófagos infectados e macrófagos normais:  Os macrófagos normais expressam um MHC de receptor de células próprias. A célula NK apresenta dois receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua ação. Quando ocorre a ligação NK-macrófago, o receptor ativante se liga com o MHC específico do macrófago e o receptor inativante se liga com o MHC da classe I próprio (presente em organelas próprias do organismo). Agindo simultaneamente, o receptor inibitório predomina, realizando a remoção de fosfatos da NK, induzindo a sua inibição.  Macrófagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento inibitório pela NK, ativando a ação citotóxica da NK. PROTEÍNAS PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO São proteases que se tornam ativas na presença do micro-organismo, e passam a atuar em cascata e culminam com a lise do mesmo, formando uma estrutura proteica chamada de MAC (complexo de ataque á membrana). Em síntese, o sistema complemento é formado por um conjunto de proteínas ativadas em cascata, sendo suas funções: lise celular, a opsonização, o desenvolvimento do processo inflamatório e a retirada de complexos imunes (complexos antígeno-anticorpo) da circulação. As moléculas desse sistema, produzidas na sua grande maioria no fígado, estão presentes no plasma sanguíneo na forma ativa ou em baixo nível de ativação espontânea. A ativação das moléculas do sistema complemento pode ocorrer pela via clássica (ativada pela associação de antígenos a molécula de IgG ou IgM), via alternativa (ativada diretamente por alguns tipos de antígenos sem a participação de moléculas de imunoglobulinas) e via da lectina. Com a presença do anticorpo, a via clássica, de maneira específica, é ativada (portanto, faz parte do sistema imune adaptativo). Já a via alternativa se inicia sem ser necessária a presença do anticorpo (inespecífica). O modo de como se inicia a ativação de cada via é a única diferença entre elas.
  22. 22. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 22 www.medresumos.com.br Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que está enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na ativação do complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9. A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease que na forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa, ocorre hidrólise da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar na membrana da bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3b se dissocia da membrana do micro-organismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5 em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b (associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via clássica). PROTEÍNAS DE FASE AGUDA São proteínas que se ativam na presença de microrganismo (principalmente de bactérias, que possuem em sua parede estruturas que ativam as mesmas), aumentando a sua concentração na corrente sanguínea. São sintetizadas normalmente pelo fígado, determinando uma concentração basal no sangue. Mas na presença do microrganismo, o fígado intensifica a produção das mesmas. Todas elas servem como opsoninas que facilitam a fagocitose.  Proteína C Reativa: se liga, principalmente, à fosforilcolina presente na membrana das bactérias, facilitando a fagocitose das mesmas.  Lectina (proteínas que se ligam a manose): realizam a mesma função da PCR, mas se ligam a manose da membrana bacteriana.  Fibrinogênio  Proteína amiloide do soro OBS 4 : As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma vez que são estruturas comuns nas bactérias patogênicas. CITOCINAS  IFN- α: infecção viral.  IFN- β: infecção viral.  TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.  IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.  IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas.  IL-12: + NK.  IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir mais citocinas; induz o macrófago à lise; estimula a medula óssea para produzir mais células.  IL-6: + Proteínas C Reativa, PMN.  IL-10: controle. OBS 5 : Corticoides inibem a secreção de algumas citocinas, diminuindo a sintomatologia do processo inflamatório.
  23. 23. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 23 www.medresumos.com.br INFLAMAÇÃO É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão. Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biológicos) e não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo inflamatório como resposta de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrização). A inflamação (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatório é uma resposta dos organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades da lesão. Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta. FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO) À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um aumento localizado e imediato da irrigação sanguínea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis sangramentos. Fatores de adesão são expressos na superfície das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e outras células inflamatórias para o local da lesão. Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamação. Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local, produzindo mais hiperemia e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do aumento da permeabilidade vascular aos componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido intravascular para o espaço intersticial extra-celular. A dor, outro sintoma característico da inflamação, é causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas por algumas destas substâncias liberadas durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade dolorosa) promovida pelas prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Classicamente, a inflamação é constituída pelos seguintes sinais e sintomas: 1. Calor: aumento da temperatura no local devido a atuação de citocinas no hipotálamo 2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração vascular local, aumentando o fluxo sanguíneo na região para atender a demanda de células. 3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do espaçamento entre as células endoteliais dos vasos, causando o extravasamento de células e líquido para o espaço intesticial, aumentando o volume extracelular no local. 4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela liberação de alguns mediadores responsáveis pela sensação de dor (como a bradicinina) 5. Perda da função
  24. 24. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 24 www.medresumos.com.br OBS 6 : No processo inflamatório, é secretado o Fator XII (de Hangeman), que estimula vários sistemas e cascatas relacionados com o processo inflamatório: cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e sistema das cininas.  Cascata da coagulação: é ativado no intuito de formar um coágulo no objetivo de estancar o sangue e evitar uma consequente perda de sangue no local. Há também a liberação de mediadores como peptídeios quimiotáticos, que atraem, quimicamente, polimorfonucleares.  Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para que o sangue flua normalmente e para que haja reparo tecidual, ativando, simultaneamente, o sistema complemento.  Sistema das cininas: dá origem as bradicininas, que autam estimulando a sensação de dor. ETAPAS DA MIGRAÇÂO CELULAR  Fase de rolamento: primeiramente, o macrófago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia a secreção de mediadores (como o TNF-α e IL-1) que, além de aumentar a viscosidade do sangue no local fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam células epiteliais e células do sistema imune a expressar moléculas de adesão. Até a célula do sistema imune encontrar o local próprio de adesão e penetração no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endotélio, sob o efeito do TNF-α, é induzida a expressão de E-selectina (E=endotélio) e L-selectina (L=leucócito), permitindo que estas células passem pelo rolamento sobre o endotélio. Esse tipo de associação, de fraca afinidade, propicia um tipo de adesão temporária entre o endotélio e a célula, fazendo-a rolar sobre o mesmo.  Fase de adesão celular: moléculas que propiciam forte adesão, como as integrinas, entre o endotélio e as células sanguineas são expressas. Além dessas moléculas, citocinas quimiotáticas (quimiocinas) são produzidas por macrófagos ativados e outras células e se associam ao endotélio vascular.  Fase de diapedese (transmigração): as células aderidas ao endotélio por meio dessas interações fazem a diapedese ou a transmigração para o tecido por interação homóloga entre as moléculas CD31 (expressas pelo neutrofilo) e a célula endotelial. Durante esse processo, há a secreção intensa de quimiocinas, fazendo com que haja uma mudança na conformação do citoesqueleto do leucócito e este penetre em direção aos tecidos, por meio das fenestrações dos vasos. OBS 7 : Inicialmente, em uma resposta inflamatória, os neutrófilos são os primeiros a aumentar em concetração no local, aumentando o pico em 6h após o início da inflamação. Por isso que em uma inflamação crônica, não há presença de neutrófilo (como na asma), pois os neutrófilos são células que respondem apenas no início. Após algumas horas, porém, cai a concentração de neutrófilos para aumentar de concentração outras células como eosinófilos e monócitos.
  25. 25. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 25 www.medresumos.com.br OBS 8 : Proteínas relacionadas no processo de migração celular:  Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente tanto nos leucócitos quando no endotélio. Porém, essa ligação se dá de maneira fraca, o que permite que o leucócito circule ao longo da parede endotelial à procura de interações mais firmes.  Integrinas: confere a adesão da segunda fase da migração. Está presente nos monócitos, macrófagos, células dendríticas e neutrófios, ligando-as ao epitélio, que apresenta ICAMs (molécula de adesão intercelular).  Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas células do SI e no endotélio. COLABORAÇÃO – IMUNIDADE INATA X IMUNIDADE ADQUIRIDA A resposta imune inata se comunica com a resposta adquirida, de forma que um componente de uma resposta auxilia os componentes da outra. O macrófago, por exemplo, quando não consegue por si só destruir agentes invasores, ele libera citocinas e coestimuladores que solicitam o auxílio de células da resposta imune adquirida. A própria ativação do sistema complemento, quando há a presença de microrganismo, há a ativação simultânea de linfócitos B, que apresentam receptores que reconhecem proteínas do sistema complemento, estabelecendo uma integração das duas respostas.
  26. 26. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 26 www.medresumos.com.br IMUNOLOGIA: ANTÍGENO E ANTICORPOS O binômio Antígeno x Anticorpo corresponde, praticamente, à base fundamental da imunologia. Um antígeno é é toda a partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento pelos linfócitos e acumula com a produção de um anticorpo específico; anticorpos (imunoglobulinas) são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, presentes no plasma, tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas de antígenos, realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). ANTÍGENO Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras) ou moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas características principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade (capacidade de reagir com os produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por linfócitos B ou receptores de LT). CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE  O elemento deve ser estranho;  Peso molecular acima de 10 mil daltons;  Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;  Ter determinantes antigênicos acessíveis;  Ser administrados em doses adequadas;  Ter um bom estado nutricional;  Idade funcional do sistema imune Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as principais moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa definição é utilizada porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas moléculas são denominadas de haptenos. Haptenos são, portanto, moléculas de baixo peso molecular que não tem poder imunogênico, apesar de ter antigenicidade. As características físico-químicas de lipídios, carboidratos simples e ácidos nucleicos propiciam que estas moléculas atuem como haptenos. OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e apresentados aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são capazes de apresentar imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser fagocitado, degradado e apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune. DETERMINANTE ANTIGÊNICO Determinantes antigênicos (epítopos) são sequências específicas de aminoácidos capazes de desencadear uma resposta imune. Quando ocorre a degradação de microrganismos pela APC, esta apresenta apenas essa sequência específica chamada de epítopo ao linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta imune. Um anticorpo não apenas reconhece a sequência dos aminoácidos (estrutura primária) como também a sua conformação espacial (estruturas secundária e terciária). Cada estrutura pode formar diferentes determinantes antigênicos, as estruturas reconhecidas pelos anticorpos. Existem proteínas que, por exemplo, precisam ser desnaturadas ou clivadas para desvendarem seu
  27. 27. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 27 www.medresumos.com.br determinante antigênico, uma vez que este estava inacessível. Outro caso importante são aquelas proteínas que apresentam um epítopo específico e quando elas são desnaturadas, perdem essa afinidade com o anticorpo. OBS 1 : Determinantes neoantigênicos são aquelas proteínas que apresentam sequencias típicas que poderiam desencadear uma resposta imune, mas estão inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao entrar em ação uma protease, o peptídeo é clivado dando origem a um novo determinante. REAÇÃO CRUZADA O reconhecimento dos determinantes antigênicos por anticorpos, apesar de específico, não é tão rigoroso, podendo ocorrer reações de maior ou menor avidez com diferentes antígenos. Quando o anticorpo reage com outros antígenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação cruzada. A reação cruzada, no entanto, só ocorre quando os determinantes antigênicos são similares àqueles que induziram à produção do anticorpo. Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vírus “A” e a partir dele, são produzidos anticorpos contra ele. No entanto, ao entrar em contato com um vírus B, com determinantes antigênicos similares aos dos vírus A, propicia-se que os anticorpos contra o vírus A associem-se ao vírus B. Isso é uma das explicações de que as gripes serem tão comuns. Outro exemplo de reação cruzada é o que ocorre com transfusões sanguíneas com grupos ABO. Observe a tabela abaixo que mostra a relação dos antígenos de cada grupo sanguíneo e anticorpos presentes no seu plasma: TIPO SANGUÍNEO GENÓTIPO ESTRUTURA DO GLICOCÁLIX AGLUTINOGÊNIO (antígenos na membrana das hemácias) AGLUTININA (anticorpos no plasma) A I A I A ou I A i R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal | Fuc A Anti-B B I B I B ou I B i R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal | Fuc B Anti-A AB I A I B R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal | Fuc R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal | Fuc AB - O ii R – Glc – Gal – NacGal – Gal | Fuc - Anti-A e Anti-B As transfusões desejadas são aquelas que acontecem entre o próprio grupo sanguíneo, ou até mesmo do grupo O para os outros grupos sanguíneos (como a doação é feita de apenas por concentrados de hemácia, ou seja, sem o conteúdo plasmático, o que significa que os anticorpos do O não entram na transfusão), sendo assim determinado de doador universal. Já quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo, ocorre reação cruzada, aglutinando o sangue. A questão é: onde os grupos sanguíneos obtiveram seus anticorpos se nunca entraram em contato com sangue de um grupo diferente? A resposta é baseada em bactérias existentes no trato gastrointestinal, que apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao da membrana das hemácias do sistema ABO, o que determina a primeira exposição das hemácias a esses antígenos, que formaram o fenótipo do sangue. É essa similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que caracterizam a reação cruzada dos anticorpos do sangue do receptor para com as hemácias do doador, quando estes são de grupos sanguíneos diferentes. INTERAÇÃO ANTÍGENO x ANTICORPO Todas as ligações entre o antígeno e o anticorpo são do tipo não- covalentes (pontes de hidrogênio, eletrostática, força de Van der Waals, interações hidrofóbicas), ou seja, a interação intermolecular Antíngeno- Anticorpo se dá por uma atração de forma fraca.
  28. 28. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 28 www.medresumos.com.br ANTICORPOS Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, presentes no plasma, tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas de antígenos, realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunológico entra em contato com um antígeno (proveniente de bactérias, fungos, etc.), são produzidos anticorpos específicos contra ele. Apresentam como características:  Maior variedade de estruturas antigênicas;  Maior habilidade de discriminação;  Maior força de ligação com o antígeno OBS 2 : A descoberta da presença de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da injeção de antígenos no soro de camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, além do pico eminente de albumina, picos na fração γ de proteínas. Concluiu-se que γ-proteínas (γ-globulinas) corriam no plasma sanguíneo e aumentavam de concentração diante de respostas imunes. A maioria das imunoglobulinas séricas apresenta migração do tipo gama (na eletroforese) e por isso são consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo é utilizado quando estamos nos referindo a moléculas da família das Igs que têm capacidade de reagir especificamente com um determinado antígeno. LOCALIZAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou secretoras (livres no plasma). As Ig membranares são o próprio BCR, complexo receptor presente na mebrana do LB. Os anticorpos presentes no fluido sanguíneo são aqueles sintetizados pelos plasmócitos (uma verdadeira industria de anticorpos), que é a diferenciação do LB. Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua estrutura, responsável por fixá-lo firmemente à membrana do LB. Quando ocorre a ligação antígenoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases:  Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrofóbicos).  Fase efetora: função dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidrofílicos). MECANISMO DE AÇÃO (DE MORTE) O anticorpo, ao reconhecer o antígeno, passado a fase incial, tem início a fase efetora, passando, então, pelos seguintes passos:  Ativação do sistema complemento através da interação antígenoXanticorpo. Esse sistema é responsável por lisar o microrganismo por meio do MAC.  Opsonização: o anticorpo se liga ao antígeno para facilitar a fagocitose.  Neutralização espacial: o anticorpo se liga ao antígeno, fazendo com que aquele, ao ser modificado estruturalmente, perca sua função patogênica.  Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): liberação de citocinas (principalmente pelas células NK) se houver interação anticorpo-antígeno. ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS A estrutura das Igs só foi estudada na década de 1970, com o uso das enzimas proteolíticas pepsina e papaína. Esses experimentos levaram à conclusão de que as Igs são formadas por quatro cadeias polipeptídicas de diferentes pesos moléculares. Duas dessas cadeias possuem PM mais alto, sendo compostas de 450 AA e denominadas cadeias pesadas (H). As outras duas cadeias, as leves (L), apresentam PM menor e 212 resíduos de aminoácidos. Estas cadeias estão associadas entre si por pontes de dissulfeto (ligação forte, de natureza covalente) que ocorrem quando existem duas cisteínas próximas, formando um tipo de
  29. 29. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II 29 www.medresumos.com.br estrutura globular característico das Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada ligação dissulfeto intracadeia forma uma alça peptídica de 60 a 70 AA. As pontes dissulfeto intracadeia dividem as regiões variáveis e constantes pertencenteas às cadeias pesadas e leves em domínios específicos a cada tipo de Ig. No ápice de das cadeias leve e pesada (na região N-terminal), tem-se a região variável (V) que determina a alta especificidade de cada tipo de Ig. Em outras palavras, as regiões contantes apresentam função meramente estrutural, enquanto as regiões variáveis são as responsáveis pelas características específicas de cada Ig, sendo seus genes produtores muito mais aleatórios que as outras regiões. Nos ensaios utilizando a papaína ocorre clivagem da molécula de Ig em regiões acima da ponte de dissulfeto que associa as duas cadeias pesadas originando três fragmentos: dois que se unem ao antígeno e são denominados de fragmentos Fab (estão sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o Fc. São as Fab que entram em contato com os antígenos (e em sua extremidade variável está a associação específica do antígeno com os anticorpos) e a Fc, completamente composta de região constante, é responsável pela fixação da Ig. OBS 3 : Em relação à região variável das Igs, há sequencias de aminoácidos hipervariáveis complementares à sequencia de aminoácidos dos determinantes atigênicos presentes nos antigenos. As regiões hipervariáveis da cadeia pesada estão presentes entre resíduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminoácidos, formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining regions 1 = região determinante de complementariedade), CDR2 e CDR3, respectivamente. Os domínios das imunoglobulinas são duas camadas β-laminadas pregueadas distribuídas em 3 a 5 camadas de cadeias polipeptídicas antiparalelas. Essas regiões conferem ao anticorpo:  Superfície específica de ligação com o antígeno;  Múltiplos contatos com o antígeno;  Superfície complementar a estrutura tridimensional do antígeno TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS) Os anticorpos podem existir em diferentes formas conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamíferos existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig" que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para anticorpo. Os variados tipos se diferenciam pelas suas propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade para lidar com diferentes antígenos, como mostrado na tabela ao lado. O fragmento Fab (mais especificamente, a sua região variável) das Igs confere a essas moléculas o reconhecimento específico dos determinantes antigênicos enquanto o fragmento Fc, que distingue as classes de Igs, confere funções efetoras distintas, de acordo com a capacidade dessas regiões em se associar a diferentes receptores ou outras moléculas do sistema imune.  IgA (IgA1, IgA2): imunoglobulina dimérica (mais comum, podendo ser monomérica e trimérica) encontrado em grandes concentrações nas mucosas e em secreções externas (saliva, colostro, lágrimas, secreções urogenitais). Sua meia vida é em torno de 6 dias. Tem como função a imunidade das mucosas; ativa o sistema complemento pela via alternativa.  IgD: é encontrada apenas na BCR, não estando presente nos líquidos sanguíneos. Responsável apenas por servir como receptor de antígenos das células B. Tem meia vida de 3 dias.  IgE: imunoglobulina presente nos liquidos internos do corpo em concentrações inferiores a 1%. Tem meia vida de 2 dias. Esta relacionado com as reações de hipersensibilidade; combate a helmintos; estimula a secreção de histamina pelos basófilos e monócitos.  IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4): imunoglobulina monomérica (uma única unidade básica) presente nos liquidos internos do corpo, correspondendo a 70-75% do total das Igs séricas. Sua meia vida é longa: 23 dias. As

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