Slides tab

1. Psiquiatria Computacional
do Laboratório `a Prática Clínica
e
Transtorno Afetivo Bipolar
Rodrigo da Silva Dias
Programa de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar
Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde
IPQ-HCFMUSP
LNCC-2012

2. Transtorno Afetivo Bipolar
Prevalência
•Durante a vida para qualquer forma de TB: 4,4%
•TB I: 1,0%
•TB II: 1,1%
•TB SOE (Subsindrômico): 2,4%
•Durante os últimos 12 meses para qualquer forma de TB: 2,8%
•TB I: 0,6%%
•TB II: 0,8%
•TB SOE (Subsindrômico): 1,4%
•Idade de Início
•Média para qualquer forma de TB: 20,8
•TB i: 18,2
•TB II: 20,3
•TB SOE (Subsindrômico): 22,2
Merikangas et al. 2007

3. Impacto do TAB
The Global Burden of Disease, da OMS (2004)
• 29,5 milhões de pessoas no mundo
• Alto grau de incapacitação.
• 12a posição entre as maiores causas de incapacidade moderada a grave
– 22,2 milhões de portadores de TAB nesta condição (75,3% do total)
• 2,5% do total de anos vividos com incapacitação (7ª posição)

4. Domínios de Sintomas
Maníacos
Euforia
Grandiosidade
Pressão de discurso
Impulsividade
Aumento libido
Inquietação
Desinibição Social
Diminuição da necessidade
de sono

5. Domínios de Sintomas
Maníacos
Euforia
Grandiosidade
Pressão de discurso
Impulsividade
Aumento libido
Inquietação
Desinibição Social
Diminuição da necessidade
de sono
Depressivos / Disfóricos
Depressão
Ansiedade
Irritabilidade
Hostilidade
Violência
Suicídio

6. Domínios de Sintomas
Maníacos
Euforia
Grandiosidade
Pressão de discurso
Impulsividade
Aumento libido
Inquietação
Desinibição Social
Diminuição da necessidade
de sono
Psicóticos
Delírios
Alucinações
Depressivos / Disfóricos
Depressão
Ansiedade
Irritabilidade
Hostilidade
Violência
Suicídio

7. Domínios de Sintomas
Maníacos
Euforia
Grandiosidade
Pressão de discurso
Impulsividade
Aumento libido
Inquietação
Desinibição Social
Diminuição da necessidade
de sono
Psicóticos
Delírios
Alucinações
Depressivos / Disfóricos
Depressão
Ansiedade
Irritabilidade
Hostilidade
Violência
Suicídio
Cognitivos
Aceleração do Pensamento
Distraibilidade
Desorganização
Diminuição da Atenção

8. Mania
• Humor
– elevação persitente, expansividade ou irritação
– pode haver sintomas psicóticos
• Duração
– 1 semana
– qualquer se for necessária internação
• Sintomas: pelo menos 3 ( 4 quando apresenta irritação do humor)
– grandiosidade e aumento da auto-estima
– diminuição da necessidade de sono
– pressão de discurso (tagalerice)
– distraibilidade
– aumento da atividade motora e psiquica – muitas atividades
– envolvimento exagerado em atividade de risco e prazer
DSM-IV-TR, APA, 1995

9. Hipomania
• Humor
– persistente elevação , expansividade ou irritação
– notado pelos outros com alteração do comportamento habitual
– sem sintomas psicóticos
• Duração
– pelo menos 2 dias
– qualquer se for necessária internação
• Sem levar a um comprometimento funcional significativo e comportamento de risco
DSM-IV-TR, APA, 1995

10. Depressão
• Humor
– depressivo, perda de interesse ou prazer em quase todas as atividade
– alucinações e delírios congruentes com humor
• Duração
– pelo menos 2 semanas, na maior parte do dia , quase todo o dia
• Sintomas: pelo menos 5 , sendo que pelo menos um deve ser humor depressivo ou perda do
interesse prazer
– ganho ou perda de peso
– insônia ou hiperônia
– retardo ou agitação psicomotora
– falta de energia, cansaço
– culpa ou desvalia
– diminuição da concentração, raciocínio e capacidade de tomada de decisão
– pensamentos de morte e suicídio
DSM-IV-TR, APA, 1995

11. Estado Misto
• Rápida alternância de humor ou presença concomitante de sintomas de depressão e mania
• Pode apresentar sintomas psicóticos
• Duração
– quase todos os dias por pelo menos 1 semana
• Sintomas frequentes
– agitação
– insônia
– disregulação do apetite
– pensamentos suicidas
DSM-IV-TR, APA, 1995

12. Idade de Início e Polaridade do Humor
Mania/Hipomani
a
e Estados
Mistos
Depressão
Chengappa et al. 2003

13. Classificação
• TIpo I:
– mania e depressão
• Tipo II:
– hipomania e depressão
• Sem outra espcificação (espectro bipolar):
– presença de sintomas levando ao comprometimento funcional ou
mudança de comportamento sem preencher os critérios de mania,
hipomania ou depressão
DSM-IV-TR, APA, 1995

14. TAB I vs. TAB II
ISBD, 2008

15. Comorbidade com outros
Transtornos Psiquiátricos
McElroy et al. 2001

16. Comorbidades Psiquiátricas
Krishnan et al., 2005

18. Erro diagnóstico
Hirschfeld et al. 2003

19. Depressão TAB X Depressão Unipolar
 Hipersônia / aumento de sono
diurno
 Hiperfagia e/ou aumento de peso
 Paralisia cérea
 Lentificação psicomotora
 Sintomas psicóticos , culpa
patológica
 Labilidade do humor/ sintomas de
mania
 Início precoce: < 25 anos
 Múltiplos episódios: > 5
 História Familiar para TBH
 Insônia inicial/redução do sono
 Diminuição do apetite e/ou perda de peso
 Atividade normal ou aumentada
 Queixas somáticas
 Início tardio: > 25 anos
 Duração mais longa dos episódios: > 6m
 Sem história familiar de TBH
ISBD, 2008

21. Evolução

22. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH
AMBIENTE
COMPORTAMENTO
Cognitivo/Afetivo/Sensomotor
SISTEMAS
Circuitos neurais
CELULAR
Crescimento celular
Sobrevivência/Morte
Morfologia celular
Remodelação Dendrítica
MOLECULAR
Suceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de
Transcripção
mRNA

23. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH
AMBIENTE
COMPORTAMENTO
Cognitivo/Afetivo/Sensomotor
SISTEMAS
Circuitos neurais
CELULAR
Crescimento celular
Sobrevivência/Morte
Morfologia celular
Remodelação Dendrítica
MOLECULAR
Suceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de
Transcripção
mRNA
Fatores Ambientais:
Estressores
psicossociais
Fatores Internos:
Deprivação de Sono
EIXO HPA/gonadal

24. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH
AMBIENTE
COMPORTAMENTO
Cognitivo/Afetivo/Sensomotor
SISTEMAS
Circuitos neurais
CELULAR
Crescimento celular
Sobrevivência/Morte
Morfologia celular
Remodelação Dendrítica
MOLECULAR
Suceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de
Transcripção
mRNA
Neurotransmissão:
Neurotransmissores
e Neuropeptídeos
Conectividade
Sináptica
Fatores Ambientais:
Estressores
psicossociais
Fatores Internos:
Deprivação de Sono
EIXO HPA/gonadal

25. STRESS e TAB

26. NEUROANATOMIA DO TAB
Strakowski, 2005

27. Vias Canônicas (Sinalização)

28. KINDLING
• Aumento progressivo da sensibilidade a eventos estressores
psicossociais
• Aumento progressivo da resistência ao tratamento
• Melhor resposta aos anticonvulsivantes
Post et al. 1986

29. KINDLING
• Redução progressiva do tempo entre episódios
• 40% pacientes apresentam redução do intervalo entre 1ª e 2ª
episódios
• 25 % pacientes redução progressiva entre os intervalos
subsequentes
Slater, 1938; Post et al. 1986; Kessing et al.1999

30. CARGA ALOSTÁTICA
• Acumulação de diversas tentativas de adaptação do
organismo ao estresse na qual, a ação protetora de curto
prazo de mediadores é substituída por um efeito deletério
quando estes passam a atuar em um período prolongado de
tempo
MacEwn & Wingfield, 2003

31. BDNF
• Fator Neurotrófico cerebral
• Suporte de sobrevivência, crescimento,
diferenciação neuronal e sinaptogênese
• Ativa no hipocampo, córtex e gânglios da base -
aprendizado, memória e raciocínio
Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

32. BDNF e Dano Cerebral
Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

33. BDNF
• ↓ na mania e depressão
• ↓ quando ↑ o estresse oxidativo
• Lítio e Valproato: ↑ BDNF e ↓ oxidativo
Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

34. Glutamato
• Neurotransmissor excitatório mais potente
• 60% das sinapses
• Ruptura do Sistema Glutamato-Glutamina-Glia – alterando vias
de neuroplasticidade e Gabaérgicas
• Potencial via para o tratamento de depressão bipolar e unipolar

35. Tratamento Farmacológico do TAB
Genérico Comercial Mania Misto Manutenção Depressão
Valproato Depakote X X
Carbamazepina Tegretol X X X
Lamotrigina Lamictal X X
Lítio Carbolitium X X
Aripiprazol Abilify X X X X
Ziprasidona Geodon X X X
Risperidona Risperdal X X
Quetiapina Seroquel X X
Haloperidol Haldol X
Clorpromazina Amplictil X
Olanzapina Zyprexa X X X

36. Vias Canônicas e Tratamento

37. Transtorno Complexo

38. VALIDADE CLÍNICA

39. VALIDADORES
• Valor Preditivo
• Utilidade Prática
• Quanto melhor for a identificação de uma síndrome clínica ( grupos de
sintomas) maiores são as chances de se descobrir sua etipolatogia
• O maior validador clinico de uma doença é a elucidação da sua
etiopatologia
Kendell, 1989

40. VALIDADORES
1 - Identificação e descrição da síndrome – "cluster":
- grupo de sintomas relacionados
- evolução no tempo
- muitas vezes identificada intitutivamente
2 - Identificação dos limites
- análises discriminatórias
- distribuição bimodal
- difíceis de replicar
3 - Estudos de evolução:
- mais importantes, mais utilizados
- não associados a fatores externos: idade, raça, gênero, região geográfica
- a relação entre os sintomas e a evolução é não linear
Kendell, 1986

41. VALIDADORES
4 - Ensaios clínicos
- resposta clínica sob condições controladas
- reposta específica
5 - Estudos Familiares
- associação familiar
6 - Associação com alterações
- comportamento
- histológicas
- bioquímicas
- moleculares
Kendell, 1989

42. Validação de um marcador biológico
PASSO 1
Identificação de
biomarcador alvo
Validade de
Construto
Estudo
transversais com
amostras
pequenas
Estudo de
precisão:
confiabilidade,
precisão e
sensibilidade
PASSO 2
Validação do
biomarcador:
estudo em
pessoas com e
sem a doença
Criterio de
Validade
Estudos
transversais com
amostras
pequenas
Variação
intra-individual
PASSO 4
Estudos
prospectivos de
triagem
Eficácia da
estratégia
Prospectivo com
amostra
moderada
Analise ROC
PASSO 3
Estudos
retrospectivos
Valor preditivo
Estudos caso-
controle com
amostras
amostras
moderadas
Identificação de
taxas de
verdadeiros e
falso
PASSO 5
Verificação da
validade clinica
Efetividade
Ensaios clínicos
DCR com
amostras grandes
Maior evidencia
da efetividade do
biomarcador
Prover a eficácia

43. Candidatos a Biomarcadores
Scaneamento de
pacientes
Scaneamento de controles
Scaneamento de novo
sujeito
" Treinamento de
aprendizagem da
maquina"
" Teste de
aprendizagem da
maquina"
Descriminação de regiões
pacientes x controles
Prediz: paciente
ou controle

44. Marcadores Biológicos Candidatos no TAB
Neuroimagem
Aumento ventricular
Aumento de volume Striatum e
amigdala
Diminuição da substancia cinzenta
no giro do cingulo perigenual e
cingulo anterios subgenual
Aumento da ativação subcortical
anterior temporal e regioes pré-
fontais na resposta a estímulos
emocionais
Marcadores Periféricos
Stress oxidativo:
Aumento de oxido nítrico
Peroxidação de lipídios
Carbonilção de proteínas
Inflamação:
Aumento citoquinas
pró-inflamatórias (IL-6, TNF-Alpha)
Diminuição de citoquinas
anti-inflamatórias (IL-10)
Fatores Neurotróficos
Diminuição de BDNF no estágios
finais da doenças
Genética
Ritmos circadianos (ARNTL, RORB)
Conectividade cerebral (MBP)
Desenvolvimento Neuronal (BDNF)
Crescimento celular/desenvolvimento
(NRG)
Crescimento interno
neuronal/desenvolvimento cortical
(DISC1)
Motilidade, ativação, proliferação,
contato (ANK3)
Regulação da entrada de cálcio em
resposta a atividade sináptica
(CACN1c)

45. PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL
• Abismo explicativo: Psiquiatria biológica e neurociências
• Falta de conhecimento de fenótipos cognitivos
• Eficácia moderada dos tratamentos
• Pouco conhecimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos
• Avaliação dos processos de tomada de decisão (cognitivos) nos diversos transtornos
psiquiátricos
• Cognição: capacidade de modelar e entender as intenções e emoções humanas, habilidade de
prever reações
Montague et al., 2012

46. Avaliações Cognitivas
• Estudos genéticos de comprometimentos cognitivos
• Função cognitiva durante a evolução da doença
• Comprometimento cognitivo e tractos neurológicos
• Cognição e variáveis clínicas (tempo de duração, subtipos, sintomas)
• Cognição e funcionamento psicossocial
• Efeitos do tratamento na cognição
Montague et al., 2012

47. PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL
Data-mining
Modelagem
Biofísica
Modelagem
Computacional
Fenotipagem
Computacional
•Identificação de novas dinâmicas: genética, moleculares, celulares e neuronais
•Capacitar compartilhamento de dados em larga escala
•Explorar biomarcadores em contextos cognitivos saudáveis e patológicos
•Fornecer avaliações computacionais dos tratamentos
Montague et al., 2012

48. MODELAGEM BIOFÍSICA
• Modelos matemáticos de quantificação, multi-nível (unificadores)
• Exploratórios e ubíquos
• Modelos biofísicos:
- elucidar relações em sistemas complexos com capacidade preditora
ex:modelagem dinâmica causal na predição de efeito terapêutico
- rápido, capaz de simular modelos baseados em evidência com
dados empíricos
Montague et al., 2012

49. MODELAGEM COMPUTACIONAL
• Modelos computacionais para funções neurais e cognitivas
• Modelos restritivos dos fenómenos mentais
• Particularmente focada nos mecanismos de tomada de decisão:
- acúmulo de evidências
- utilidade de opções
- escolha baseada nas evidências
• Modelos complexos: informações adquiridas ao longo do tempo + informações colhidas no tempo real
• Modelos de aproximação: Reforço de Aprendizagem - Reinforcement Learning
Games
• Parametrização através de uma abordagem Bayesiana de clusters
Montague et al., 2012

50. MODELAGEM COMPUTACIONAL
• Conexionismo:
• Modelos baseados em unidade neuronais conectadas biologicamente plausível baseada
em dados cerebrais ou capazes de realizar funções cognitivas e comportamentais
importantes
• Propriedades semelhantes a sistemas físicos dinâmicos – termodinâmica
• Parametrização interferência Bayesiana
• Comparação de modelos saudáveis e patológicos para construção de modelos preditivos

51. MODELAGEM COMPUTACIONAL
• Criar um modelo de fenotipagem computacional que:
- Utilize parâmetros computacionais para estimar funções cognitivas e seu substrato
biológico
- Leve a novas abordagens fenotípicas que parametrizadas em humanos aliementem o
modelo

52. DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR
• Fenômenos periódicos complexos
• Fxplicar fases de transição
• Sentimentos, pensamentos e comportamentos
(na abrangência e escopo dos transtornos e episódios)
• Podem incorporar os processos de resiliência neuronal, neurotransmissão,
oscilação dos neurocircuitos e suas relações.
• Abordagem fenomenológica dimensional associada aos marcadores biológicos,
genéticos, circuitos neuronais e longitudinal

53. DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR
• Transtorno mental é visto com um processo dinâmico no tempo
• Cada sintoma pode ser analisado como como uma manifestação
primária ou secundária de um estímulo
• Winner-Less Competition: cognição e emoção competem pelos
mesmos recursos cerebrais (circuitos cerebrais, oxigênio, glicose,
etc)
• Demonstra o espectro qualitativo de diferentes padrões
independente da composição da dinâmica dos agentes intrínsecos
e interação entre eles

54. INTERAÇÃO DINÂMICA

55. Teoria Computacional Dinâmica
dos Transtornos Mentais
• Dentro do espaço de interação entre percepção, emoção,
pensamentos e comportamentos podem ser conceitualizadas
estruturas temporais que provêm estabilidade para os processos
cognitivos e comportamentais.
• Esta estruturas interagem dentro de um sub-espaço como um
canal de auxílio, um fluxo de informação de uma estado de
estabilidade (estado metaestavel) para o próximo, o que resultaria
em uma mudança de comportamento

56. Teoria Computacional Dinâmica
dos Transtornos Mentais
• Principios
1 – Recursos mentais limitados – energia, tempo, memória,
capacidade de atenção
2 – Existência de estados metaestáveis – estados com características
que não apresentam mudanças em um espaço finito de tempo
3 – Sensibilidade da dinâmica mental ao ambiente – a sequência de
transições de metaestados mentais depende da percepção destes
fatores externos

57. Teoria Computacional Dinâmica
dos Transtornos Mentais
• Pacientes poderiam ser agrupados segundo os Parâmentros
Espaciais de Controle
• Estes grupos podem ser representados por intervenções
específicas ou medicações
• Portanto poderiam ter validade diagnóstica e clínica
• Contribuiria:
- Conceitualização dos transtornos mentais
- Melhor entendimento da psicopatologia e resposta clínica aos
tratamentos
- Esclarecer a relação entre fenótipo, genética e biologia

58. Teoria Computacional Dinâmica
dos Transtornos Mentais
• Pode extrapolar as definições de Transtornos mentais categoriais (DSM)
• Pode clarificar diferentes tipos de dinâmicas através de diferentes
instabilidade dentro do mesmo diagnóstico
• Permite a formulação de parâmetros de controles que seriem utilizadas
como referência
- parâmetros espaciais de controle
- tipos e números de metaestados mentais
- matrizes de conexão que determinan modos de conexão
- escalas de tempo características

59. Canal Estável Heterocíclico
( Stable Heterociclic Channel – SHC)
Bystritsky et al., 2011

60. Fenotipagem Computacional de
Funções Cognitivas
• Produzir novos e úteis fenótipos
• Estruturam a procura por fatores genéticos e neuronais de modelos saudáveis e patológicos
associados aos estudos nosológicos
• Fornecem um novo código
• Humanos Fenótipo Computacional Pesquisa de correlatos genéticos e neurais
modelos animais
• Necessidade de novos modelos mais abrangentes, não restritos aos processos de decisão com
novas habilidades de mensuração neural aprofundando a fenotipagem cognitiva
• Grande trocas de dados e abertura entre disciplinas científicas para uma modelagem contínua

61. Endofenótipos Translacionais
• Evolução dos fenótipos fenomenológicos atuais (categorias)
• Permitiriam maior atuação sobre os mecanismo fisiopatológicos
(neuroplasticidade/trofismo/neurodegeneracao)
ATUAL
Transtornos Complexos-Síndromes
Medicamentos com ação ampla
Tratamento baseado em estudos populacionais
FUTURO
Quantificação de tratos fenotípicos
Medicamentos com ação mais especializada
Tratamento Individual-Personalizado
TDAH
DEP
Humor Cognição Psicose
TAB
ESQUIZ
Paciente A Paciente B

62. Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e moleculares avaliados independentemente.

63. Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas, mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais

64. Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para
visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

65. Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para
visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permitam avaliações preditoras de
disfunções e manipulações

66. Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para
visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções
e manipulações
• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-
organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados
removendo a necessidade de especificações detalhadas

67. Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para
visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções
e manipulações
• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-
organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados
removendo a necessidade de especificações detalhadas
• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição,
computacional, celular , molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e
engenharia da computação

68. Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.
• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais
• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para
visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções
e manipulações
• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-
organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados
removendo a necessidade de especificações detalhadas
• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição,
computacional, celular e molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e
engenharia da computação
• Nova filosofia de colaboração em pesquisa e desenvolvimento de habilidades de relacionamento
científico e educativo

69. AMBIENTE DE PESQUISA
• Softwares:
análises exploratorias
visualição conceitual
procura de referências
• Banco de dados central
• Web serviços
• Colaboração
• Workshops e encontros frequentes

72. rdgdias@gmail.com