1. Penicilina e
Cefalosporina

2. Penicilina
H H
S R = Benzyl penicilina CH2
ROCHN CH3
N CH3
O R = Fenoximetilpenicilina O CH2
CO2H
Anel de tiazolidine
β-Lactama

3. Instabilidade da Penicilina (I)
 O sistema biciclico é composto por 2 anéis um de 4 e outro de 5
membros, pelo que têm uma tensão angular e torsional elevada.
H H
S ROCHN S
ROCHN CH3 H +
N CH3 HO2C HN
O CO2H
CO2H
 O grupo carbonilo é susceptível ao ataque dos nucleófilos, não se
comportando como uma amida terciária que é normalmente
resistente ao ataque nucleofílico.
S Me S Me
R NR2 R R
C N N Me N Me
O O R O O
CO2H CO2H
Impossível

4. Instabilidade da Penicilina (II)
 O grupo acil participa na abertura do anel de β-lactama.
 A penicilina tem assim um mecanismo autodestruidor na sua estrutura.
R H H H
C N S H H H H
CH3 + N N
-H S CH3 S
O CH3
N CH3 R C R C
O O N CH3 HN
CO2H O CH3
O CO2H O CO2H
H+
HO2C H HS
Me
S Me C C Me
N CH
N + H CO2H
N Me
R O O
R CO2H
Ácido Penicilico Ácido Penicilénico

5. Problemas com as 1as
penicilinas
 São sensíveis ao ácido
 Não são activas em bactérias gram negativas
 As bactérias resistentes têm β-lactamases
H H
S ROCHN S
ROCHN CH3
β-lactamase
N CH3 HO2C HN
O CO2H
CO2H

6. Desenvolvimento de uma
penicilina mais estável
 Foi colocado um grupo volumoso na cadeia lateral, para
desactivar a acção da β-lactamase; surge a metacilina e
cloxacilina
OMe
O Cl
H H H
S O H
C N CH3
N H H
C N S CH3
N CH3
OMe O O
CO2H N CH3
CH3 O
CO2H
Metacilina Cloxacilina

7. Relação
estrutura - actividade
cis é essencial
H H
ROCHN S CH3
grupo
amida é
N CH3
essencial O
anel β-lactama CO2H ácido livre
é essencial

8. Cefalosporinas
H2N H2 H2 H2 O H H H
S
CH C C C C N
7
HO2C 3 OAc
N 4
O
cadeia CO2H
7-aminoadipico
Anel dihidrotiazina

9. Relação
estrutura-actividade
O anel β-lactama é essencial
 O ácido caboxilico é necessário na posição 4
 O sistema biciclico é essencial
 A estereoquímica dos grupos laterais e dos
anéis é importantes

10. Sitios da molécula onde é
possível alterar
 Cadeia lateral 7-acilamino
 Cadeia lateral 3-acetoximetil
 Substituição na posição 7
H2N H2 H2 H2 O H H H S
CH C C C C N
7
HO2C 3 OAc
N 4
O
CO2H

11. Aumento da actividade da
Penicilina e cefalosporina
 Uso do ácido clavulânico: bloqueia a acção
das β-lactamases.
H
O OH
enoléter
N
O
CO2H
H carbonos electrão deficientes
O OH
CH2 OH CH2 O O OH
N
O H+ O N H
CO2H
CO2H
Reage com a enzima irreversívelmente
(inibidor suicida)

12. Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (I)
 Inibem a síntese da parede celular das bactérias, ao inibir a transpeptidase. Essa inibição faz-se ao ligar-se irreversivelmente
ao resíduo de serina daquela enzima;
 O peptidoglicano, por vezes denominado mureína, é um heteropolissacarídeo ligado a péptidos presente na parede celular
de procariontes.
 É formado por dois tipos de açúcares (o ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina) e alguns aminoácidos. O
peptidoglicano é a estrutura que confere rigidez à parede celular de bactérias, determina a forma da bactéria e a protege da
lise osmótica, quando em meio hipotônico.
 Estrutura
 O ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina estão ligados entre si por uma ligação glicosídica. Por sua vez,
oligopéptidos ligam moléculas de ácido N- acetilmurâmico entre si. Estes oligopéptidos possuem tanto L- como D-aminoácidos,
uma situação invulgarmente encontrada na Natureza. Em consequência das ligações que ocorrem entre as cadeias de glicano
e de aminoácidos, a molécula do peptidoglicano possui a forma de uma rede.
 Nas bactérias Gram-negativas e cianobactérias, o peptidoglicano possui as extremidades livres do ácido N-acetilmurâmico
ligadas a oligopeptídeos, em que o peptídeo terminal é a D-alanina, embora possam estar presentes outros aminoácidos como
isómeros "D". As bactérias Gram-positivas possuem também um pentapéptido de glicina, inexistente nas Gram-negativas.
 O posicionamento da camada de peptidoglicano varia com o tipo de procarionte:
 em bactérias Gram-negativas, o peptidoglicano situa-se entre a membrana interior e a membrana exterior da bactéria;
 em bactérias Gram-positivas, não existe membrana exterior, cumprindo o peptidoglicano esta função e tendo em geral uma
espessura superior à encontrada em bactérias Gram-negativas

13. Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (II)
NAM NAG NAM NAG Estrutura do açúcar
L-Ala L-Ala
D-Glu D-Glu
Lys-L Gly Gly Gly Gly Gly Lys-L Gly Gly Gly
D-Ala D-Ala
D-Ala D-Ala
Transpeptidase
D-alanina
NAM NAG NAM NAG Estrutura do açúcar
L-Ala L-Ala
D-Glu D-Glu
Lys-L Gly Gly Gly Gly Gly Lys-L Gly Gly Gly Gly Gly
D-Ala D-Ala
D-Ala
Ligação cruzada

14. Agentes antimicrobianos que bloqueiam a síntese
proteica
 Tetraciclinas
 Cloranfenicol
 Eritromicina

15. Tetraciclinas
 Clorotetraciclina (aureomicina): inibe a
síntese proteica ao ligar-se à subunidade
30S do ribossoma, evitando a ligação do
aminoacil - RNAt
OH O OH O O
OH
NH2
OH
H
Cl HO Me NMe2

16. Cloranfenicol
 Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e actua inibindo o
movimento do ribossoma ao longo do RNAm.
 Activo contra a tifóide mas é relativamente tóxico.
OHCH2OH
O2N CH C H
NHCOHCl2

17. Eritromicina
 É um macrolido. Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e
previne a translocação dos grupos peptidil
CH3
NMe2
O
HO
H3 C CH3
HO O
O CH3
H3C CH3
O
CH3
O O
H3C CH3 OH
O OMe
H3 C
Ester

18. Agentes antibacterianos que actuam na transcrição e
replicação do ácido nucleico
 Quinolonas e fluoroquinolonas
 Aminoacridines

19. Quinolonas e fluoroquinolonas
 Liga-se à DNA girase e evita o enrolamento do DNA evitando a
formação da estrutura terciária.
 Têm um espectro de actividade e são úteis contra os organismos
resistentes O O
F CH2OH
CH2OH
H3C N N
N
CH2CH3 HN CH2CH3
Ácido nalidixico Enoxacilin
O
F CH2OH
N N
HN
Ciproflaxacin

20. Aminoacridines
 Tem vindo a ser substituído devido à sua
toxicidade
H2N N NH2
Proflavina

21. Agentes antimicobacterial
 Compostos usados contra o agente causador da tuberculose o
Mycobacterium. Estes microorganismos tem uma parede
complexa, e estes antibióticos são usados para bloquear a sua
biossíntese.
 Os medicamentos usados são: HO
1. Pirazinamida NH
CONHNH2 O CH3
2. Isoniazida CH3
N NH2 HN
3. Etambutol
N N HO
Pirazinamida Isoniazida
Etambutol

22. FIM