Tudo sobre a Malária

1. ISCTEM
Faculdade de Medicina
MALÁRIA NA CRIANÇA
(2019)

2. EPIDEMIOLOGIA GLOBAL
• Impacto da malária
– 95 países e territórios em todo mundo,
– 214 milhões de casos de malária em 2015
– 438 000 mil de mortes em 2015
– A maioria ocorre em África e Asia WHO Malaria Report 2015
2

3. Distribuição mundial das causas de morte em menores
de 5 anos
3

4. Principais causas de mortalidade em menores de 5
anos em Moçambique (IHME, 2016)
4

5. MALÁRIA EM MOÇAMBIQUE
FONTE: Ministério da Saúde/ Programa Nacional de Controlo da Malária-2005
• É endémica. Representa cerca de 56 % de internamentos nas
enfermarias de pediatria.
• Prevalência 6 - 59 meses: 35% (IDS 2011) e 40% (IMASIDA 2015).
• Zambézia e Nampula tem prevalências mais altas (55,2% e 42,2%)
e Maputo Cidade e Maputo Província, as mais baixas (2,5% e
4,8%).(IDS 2011).
• A espécie mais prevalente é o P. falciparum (90%). P. malariae
(9%) e P. ovale (1%, ). De acordo com o IMASIDA 2015 o P. vivax
foi também identificado no pais
Proporção (%) de casos
de malaria em crianças
< 5 anos (por provincia).
PNCM, MISAU
5

6. SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DA MALÁRIA
EM MOÇAMBIQUE (2010-2016)
Fonte: PNCM
Moçambique na lista do 10 países com maior peso de malária no
mundo. Lancet, 2014
6

7. 7

8. O PARASITA
• Phylum – Apicomplexa (Sporozoa)
• Classe – Haemosporidea (Sporozoae)
• Ordem – Haemosporidia
• Género – Plasmodium
• Espécies que infectam o homem
– falciparum (região tropical de África, Ásia e America Latina)
– vivax (zonas tropicais e algumas temperadas)
– ovale (zonas tropicais e África ocidental)
– malariae (distribuição mundial)
Plasmodium knowlesi: novo transmissor de malária para
humanos 8

9. CICLO DE VIDA
9

10. • Os esporozoítos invadem os hepatócitos - forma-se o
esquizonte hepático – ao fim de 8 a 15 dias - o hepatócito
rompe-se, libertando os merozoítos
• Os merozoítos no sangue colidem aleatóriamente com os
eritrócitos até que acabam por se ligar à sua superfície em 3
estádios.
• Ligação inicial - (antígeno de
Ligação Eritrocitária e Proteínas da
superfície do merozoito)
• Reorientação - (deformação -
reorientação apical – ligação à
superfície do eritrócito)
• Invasão - formação de um vacúolo
dentro do eritrócito.
10

11. Características biológicas dos plasmódios
humanos
P. vivax P. malariae P. falciparum P. ovale
Período de incubação 8-27 dias 15 -30 dias 8 -25 dias 9- 17 dias
Presença de hipnozoítos Sim Não Não Sim
Duração do ciclo eritrocitário 48h 72h 48h 48h
Número de merozoítos por
esquizonte tecidual
10.000 2.000 40.000 15.000
Parasitemias (mm3)
Média 20.000 6.000
50.000 -
500.000
9.000
Máxima 50.000 20.000 2.500.000 30.000
11

12. • P. malariae – invade principalmente GVs
maduros - parasitémia raramente ultrapassa os
1%.
• P. vivax e P. Ovale – invadem principalmente
GVs jovens - parasitemia raramente ultrapassa
os 2%.
• P. falciparum - invadem GVs de todas as idades
– parasitemias elevadas (20-30% ou mais).
12

13. O VECTOR
• Os principais vectores da
malária são o An. gambiae
(mais prevalente no centro e
norte), o An. Arabiensis
(mais prevalente no sul e
centro), o An. funestus
(principalmente ao longo do
litoral - quase
exclusivamente no interior
de habitações humanas) e o
An. merus (pouco comum
mas com um papel
significativo na transmissão
da malária em algumas
localidades do país).
13

14. Ciclo esporogônico no vector
(10-17 dias)
• Microgametas+macrogametas – zigoto - estágio móvel
chamado oocineto – aloja-se na parede do estomago –
oocisto – no interior formam-se esporozoítos.
• Ruptura do oocisto – libertação de esporozoítos -
glândulas salivares dos mosquitos.
• A cada alimentação sanguínea, dezenas de esporozoítos
são injectados na corrente sanguínea do hospedeiro
vertebrado.
14

15. 15

16. 16

17. FISIOPATOLOGIA
• Após a invasão das hemácias acontecem,
mudanças na membrana celular, por ex:
– alteração das propriedades de transporte,
– exposição de antígenos de superfície
– inserção de proteínas derivadas do parasita.
– protrusões na membrana - facilita a aderência
dessas às células endoteliais da
microcirculacao de diversos órgãos
– presença de adesinas do Plasmodium (
knobs) facilitam a citoaderência
17

18. FISIOPATOLOGIA
Principais factores/determinantes de virulência do parasita
• Capacidade de aderência das hemácias (citoaderência e
rosetas)
• Capacidade de produzir grande número de merozoítos ao
final da esquizogonia hepática
• Capacidade desses merozoítos invadirem hemácias de todas
as idades.
• Libertação de citoquinas e outros mediadores inflamatórios.
• Invasão intracelular facilitada por diferentes proteínas
• Libertação de productos microbianos
• Variação/diversidade antigénica
• Mutações 18

19. • Formação de “rosetas” (células infectadas ligadas `as não-
infectadas) - agregados celulares que interferem na
microcirculação
• As hemácias infectadas e as não-infectadas tornam-se rígidas -
impedimento ao fluxo sanguíneo
19

20. FISIOPATOLOGIA
20

21. 21

22. 22
Receptores de ligação à
hemácia parasitada

23. 23
Acute respiratory distress syndrome
acute kidney injury

24. FISIOPATOLOGIA
• Alterações eritrocíticas e circulatórias
– Perda de elasticidade do eritrócio
– Citoaderência
– Aumento da fragilidade do eritrócito - Hemólise
– Diminuição do transporte de O2 - Anoxia
– Destruição das hemácias parasitadas e não parasitadas
– Vasodilatação/aumento da permeabilidade vascular
/hipotensão.
– Depressão na hematopoiese
– Alterações da coagulação e Coagulação Intravascular
Disseminada 24

25. FISIOPATOLOGIA
• Alterações nos orgãos
– Baço: esplenomegalia (possibilidade de ruptura)
– Fígado: Insuficiencia hepática hemorragias,
hipoalbuminemia, congestão, hepatomegalia e necrose
centrolobular .
– Cerebro: encefalopatia difusa aguda - microtrombos,
isquemia, hemorragias, edema, desmielinização.
– Rins: glomerulonefrite, necrose tubular, S. nefrótico.
– Pulmões: edema agudo.
– Gastro-intestinal: Sequestro vascular intestinal, libertação de
toxinas e diminuição da absorção
25

26. 26

27. 27

28. TRANSMISSÃO DA MALÁRIA
• Por picada do vector
• Congénita
• Por transfusões de sangue
• Agulhas contaminadas
• Transplantes
28

29. • Malária não complicada é
um síndrome febril agudo
não acompanhado de sinais
e/ou sintomas de doença
grave
Clinica
Febre
Cefaleia
Fraqueza
Sudorese
Insônia
Artralgia
Mialgia
Diarreia
Dor abdominal
FORMAS CLÍNICAS DE MALÁRIA
29

30. Malária grave
/complicada
é uma emergência
médica que requer
uma avaliação
clínica cuidadosa e
tratamento
urgente.
30

31. • Manifestações típicas :
– Estadio frio – arrepios de frio (calafrios) que duram entre 15 minutos e 1
hora.
– Estadio quente – febre alta (associada a dor de cabeca) que pode
ultrapassar os 40º que pode durar entre 2 a 4 horas.
– Estadio de sudorese – transpiração profusa, a febre desaparece
gradualmente em 2 a 4 horas
QUADRO CLÍNICO
• Outras manifestações :
Mialgias, vómitos, diarreia, tosse, dor abdominal, cefaléia, dores articulares,
astenia, anorrexia. 31

32. QUADRO CLÍNICO
• O quadro clínico varia com a imunidade do indivíduo e
com factores genéticos inerentes ao hospedeiro.
Na infecção por Plasmodium vivax e ovale, alguns
merozoítos podem ficar ´´dormentes´´ (hipnozoítos) no
fígado por 3 meses – 5 anos e periodicamente entram na
circulação causando recidivas da doença, devido a
libertação periódica de merozoítos e infecção dos
eritrócitos.
32

33. QUADRO CLÍNICO
Manifestações associadas (complicações)
• Hematológicas (hemólise, icterícia, anemia,
trombocitopenia)
• Metabólicas (hipoglicémia, acidose metabólica, distúrbios
do equilíbrio hidroelectrolítico).
• Cardiovasculares (edema pulmonar, hipotensão e choque)
• Renais (insuficiência renal aguda)
• Neurológicas (malária cerebral, aumento da pressão
intracraneana, edema e hipóxia cerebral).
• Lesão hepática (insuficiência hepática) 33

34. QUADRO CLÍNICO
• Cerebrais:
– Coma
– Presenca de sinais neurológicos (rigidez da nuca,
alteração do reflexo corneano, opistótonos, alterações
pupilares, desvio conjugado dos olhos, entre outros).
– Persistência das convulsões após o acesso febril inicial.
34

35. MALÁRIA CEREBRAL
As diferentes "bagagens" genéticas do hospedeiro e o seu
grau de imunidade anti-malárica modulam a
sintomatologia clinica da malaria grave.
35
• Obstrução da microcirculação cerebral - hipóxia - glicólise
anaeróbica - aumento da produção de lactato.
• Adesão dos GVs - interfere nas trocas gasosas e de substratos no
cérebro.
• Aumento da Permeabilidade vascular - edema cerebral -
aumento da pressão intracraniana

36. Atribui-se à:
• ao aumento da glicólise anaeróbica cerebral
• interferência na neurotransmissão causada pelos
parasitas sequestrados, metabólicamente muito
activos.
• citoquinas que induzem a síntese de óxido nítrico
(pelos leucócitos, micróglia e pelo endotélio) - o
óxido nítrico - inibidor da neurotransmissão.
MECANISMO DO COMA
NA MALÁRIA CEREBRAL
36

37. 37

38. DIAGNÓSTICO
• Clínico
• Microscopia óptica (padrão ouro)
• Testes de diagnostico rápido “dipsticks”
• Serologia para detecção de anticorpos
• Microscopia de fluorescência
• Diagnóstico molecular (PCR).
38

39. MICROSCOPIA ÓPTICA
39

40. Gota Espessa: Faz diagnóstico do género
• Plasmodium sp Positivo
• Plasmodium sp Negativo
Só em condições muito especiais (observador muito
experimentado) pode-se pode fazer diagnóstico da espécie
Esfregaço:
•Identifica a espécie
•Identifica a morfologia do parasita
40

41. 41

42. Quantificação da parasitémia (PNCM, 2011)
Correlação entre o sistema de cruzes e a densidade parasitaria
Símbolo Significado Parasitas por μl
(gota espessa)
% de glóbulos
vermelhos infectados (gota
estendida)
NSE
0 (zero) parasitas em 100 campos na
gota espessa < 4 <0.0001%
+
1-10 parasitas por 100 campos na
gota espessa 4 - 40 0.0001-0.001%
++
11-100 parasitas por 100 campos na
gota espessa 41 - 400 0.001-0.01%
+++
1-10 parasitas por campo na gota
espessa 401 - 4.000 0.01-0.1%
++++
11-100 parasitas por campo na gota
espessa 4.001 - 40.000 0.1-1%
+++++
>100 parasitas por campo na gota
espessa >40.000 > 1%
42

43. TESTE DE DIAGNÓSTICO RAPIDO
(TDR)
• Detecta antígenos
• ´´histidine-rich protein-2´´ (HRP2) – P. falciparum
• “lactate dehydrogenase´´ (pLDH) – P. falciparum e
outras espécies
43

44. 44

45. TDR
VANTAGENS DOS TDR DESVANTAGENS DOS TDR
Simples de realizar e interpretar
não necessitam de pessoal
qualificado
Permanecem positivos até 4
semanas após o tratamento o
que dificulta o diagnóstico de
re-infecção
Fornecem o resultado
rapidamente (15 minutos)
Não indicam a densidade
parasitária e nem as espécies
Reforça a confiança do doente no
diagnóstico e no serviço de saúde
em geral
Sensibilidade baixa para
parasitémias inferiores a 100
parasitas/µl
Sensibilidade imprevisível,
alteram facilmente com calor e
humidade
45

46. Diagnóstico diferencial da malária
Ex: Infecções bacterianas:
– Pneumonia
– Infecção aguda do ouvido
– Infecção do tracto urinário
– Febre tifóide
– Leptospirose
– Meningite
– etc
Ex: Infecções virais:
– Infecção das vias aéreas
superiores (IVRS)
– HIV
– Sarampo
– Varicela
– Parotidite
– Hepatite
– Encefalite
– etc
Excluir outras causas de febre na criança, na região
46

47. IMUNIDADE
• Natural
Déficit de G6PDH.
Hb anormales (HbS)
Alterações no eritrócito (ex: ovalocitose).
• Adquirida
IgG, IgM e IgA.
Activação de factores do Complemento.
Fagocitose.
• Passiva
Transferência transplacentária de anticorpos protetores (IgG)
Efeito anti-plasmodio da hemoglobina fetal
• Imunização
– Vacinas.
47

48. TRATAMENTO
GERAL E DAS COMPLICAÇÕES
• Controlo da febre
• Tratar as alterações hidroelectrolíticas
• Controlo da glicémia
• Controlo das convulsões
• Corrigir a anemia
• Controlo do sangramento
• Suporte vitamínico
• Suporte alimentar
Tratamento das infecções associadas !!!
48

49. 49

50. Tratamento proposto pelo PNCM (Programa Nacional
de Controlo da Malária) – Mozambique (2011)
1ª Linha – Malária não-complicada
• Medicamento de eleição - Artemeter+Lumefantrina
• Medicamentos alternativos - Artesunato + Amodiaquina
Quinino (oral)
2ª Linha – Malária Grave/Complicada
• Medicamento de eleição - Artesunato (EV)
• Medicamento alternativo – Quinino (EV)
• Tratamento pré-referência: Supositórios de artesunato
50

51. PESO
(Kg)
IDADE
(anos)
NÚMERO DE COMPRIMIDOS
DIA 1 DIA 2 DIA 3
hora
0
12 horas
depois
24 horas
depois
36 horas
depois
48 horas
depois
60 horas
depois
<5 NÃO RECOMENDADO
5 - <15 < 3 1 1 1 1 1 1
15 - <25 3 - < 9 2 2 2 2 2 2
25 - <35 9 - < 15 3 3 3 3 3 3
≥35 ≥ 15 4 4 4 4 4 4
PESO
(Kg)
IDADE
(anos)
Formulação
AS+AQ (mg)
NÚMERO DE COMPRIMIDOS
DIA 1 DIA 2 DIA 3
<5 NÃO RECOMENDADO
5 - <9 < 1 25 /67.5 mg 1 1 1
9 - <18 1 - <6 50mg/135mg 1 1 1
18 - <36 6 - <14 100mg/270mg 1 1 1
≥36 ≥14 100mg/270mg 2 2 2
Artemeter (20mg)
+
Lumefantrina (120mg)
Artesunato
+
Amodiaquina
Peso (kg) Idade Artesunato em mg Nº total de supositórios
5 - 8.9 0 - 12 meses 50 1
9 - 19.9 13 - 42 meses 100 1
20 - 29.9 43 - 60 meses 200 2 (de100 mg cada)
30 - 39.9 6 - 13 anos 300 3 (de 100mg cada)
40 - 59.9 >14 anos 400 1 (de 400mg)
60 - 79.9 800 2 (de 400 mg cada)
>80 1200 3 (de 400 mg cada)
Artesunato
(rectal)
51

52. Artesunato (EV): 2.4 mg/kg de peso corporal EV /IM na
admissão (hora 0); segunda dose - 12 horas depois da
primeira; terceira dose - 24 horas após a primeira. Uma dose
diária é indicada nos dias subsequentes (total – 7 dias)
Nota: A OMS (2015) recomenda que crianças com menos de
20 Kg devem receber doses de artesunato maiores que a dos
adultos, isto e’: 3mg/kg de peso. – Recomendação adoptada
pelo MISAU /PNCM (incluindo os de < 5kg – recém-
nascidos)
Quinino (EV):Quinino (EV): 20 mg base/kg (dose de
ataque), diluído em 10 ml/Kg de Dextrose 5% - em 4 horas.
Dose de manutenção: 10 mg base/kg diluido em 10 ml/Kg de
Dextrose 5% - de 8/8horas. Reduzir dose após 48 horas para 5-
7 mg/kg peso. 52

53. 53

54. Peso Idade (anos) Comprimidos
(300mg)
< 10 kg < 1 ¼
10-15 kg 1 - 5 ½
16-25 kg 6 - 8 ¾
26-35 kg 9 - 12 1
> 35 kg > 12 2
Quinino (Oral)
Peso kg Idade
Quinino por
via IM
(60 mg/ml)
4 – 6 kg 2 - 3 meses 1 ml
> 6 - 10 kg 4 - 12 meses 1,5 ml
> 10 - 12kg > 12 – 24 meses 2 ml
> 12 - 14 kg > 24 – 36 meses 2,5 ml
> 14 – 19 kg > 36 meses 3 ml
Quinino (IM)
Tratamento para:
• P. vivax e P. ovale – cloroquina + primaquina
• P. malariae – cloroquina
A primaquina é fundamental para tratar as formas
hepáticas que causam recidivas 54

55. FALENCIA TERAPEUTICA
• Definição: febre ou persistência dos sintomas por
mais de 3 dias após o início do tratamento (feito de
acordo com as recomendações) e presença de
parasitas da malária no sangue, excluindo as formas
sexuadas (gametócitos).
• Causas de falência terapêutica:
– Vómitos e diarreia
– Não cumprimento do tratamento
– Dose insuficiente do medicamento
– Resistência ao medicamento
55

56. FALENCIA TERAPEUTICA - conduta
• Persistência dos sinais e/ou sintomas com esfregaço de sangue
negativo - procurar outras causas de doença ou referir o doente
para o nível de atenção de saúde imediatamente superior.
• Persistência de sinais e/ou sintomas com esfregaço de sangue positivo
após tratamento completo e sem sinais de gravidade (resistência à 1ª linha de
tratamento) - tratar com quinino oral ou referir o doente para o nível
de atenção de saúde imediatamente superior.
• Se o doente estiver grave ou persistirem os sinais/sintomas após ter feito o
tratamento completo classificar como malária grave e tratar com
ARTESUNATO EV/IM ou QUININO EV ou referir o doente
para o nível superior.
56

57. DETERMINANTES DE RESISTÊNCIA
FÁRMACO
Tempo de semi-vida
Dosagem
Pressão inadequada
Farmacocinética
Resistência cruzada
HUMANO
Imunidade
Manutenção de parasitas resistentes
Farmacogenética
VECTOR e AMBIENTE
Afinidade dos parasitas para o vector
PARASITA
Nível de transmissão
Mutações
Em Moçambique o primeiro
caso de resistência à
cloroquina foi detectado em
1983. 57

58. Prevenção e controlo
ANTI-VECTOR (Anopheles)
Insecticidas (individuais, PIDOM)
Redes mosquiteiras impregnadas
Eliminação de criadouros
Educação Sanitária
ANTI-PARASITA (Plasmodium)
Vacinas
Quimioprofilaxia
Quimioterapia
58

59. QUIMIOPROFILAXIA
• Recomendação: Grupos de alto risco
– Indivíduos esplenectomizados.
– Indivíduos que tomam citostáticos ou imunossupressores
para doenças malignas.
– Esplenomegália Malárica Hiperreactiva (EMH)
(anteriormente conhecida como Síndroma de
esplenomegália tropical).
– Crianças com história de malária grave recorrente.
– Indivíduos com anemia de células falciformes.
– Visitantes de países onde não existe transmissão de
malária.
– Pessoas vivendo com HIV/SIDA. 59

60. QUIMIOPROFILAXIA
•Depende da dinâmica dos antimaláricos na região !!
• Nenhum tipo de profilaxia é 100% eficaz. (Nunca excluir a
possibilidade de malária)
• Aconselhar outras medidas (especialmente dormir dentro da
rede mosquiteira impregnada com insecticida),
• Aconselhar usar repelentes de insectos, minimizar a exposição
da pele à picada do mosquito, etc.).
60

61. REGIMES DE QUIMIOPROFILAXIA
De acordo com as especificidades de cada caso e local
– Doxiciclina: crianças > 8 anos: 1,5 mg/kg/dia – iniciar 1
dia antes da viajem, tomar diariamente e continuar até
4 semanas depois de regressar
– Mefloquina – iniciar 2 semanas antes da viajem, tomar
semanalmente e continuar até 4 semanas depois de
regressar (<5 kg - 5 mg/Kg; 5-9 Kg- 1/8 comp; 10 -19 Kg- ¼ com; 20 -29 Kg -1/2
comp; 30-45 Kg - ¾ comp; >45 Kg – 1 comp)
– Atovaquona-proguanil - Iniciar 1 dia antes da viajem,
tomar diariamente e continuar até 4 semanas depois
de regressar (11-20 Kg – ¼ comp;21 – 30 Kg – ½ comp; 31 – 40 Kg – ¾ comp; > 40
Kg -1 comp)
61

62. VACINAS
• Fase pré-eritrocítica : previnem a infecção (vacinas de
proteínas da superficie do esporozoíto ex: CSP)
• Fase eritrocítica: reduzem a gravidade da infecção
(vacinas de proteínas da superficie da hemácia parasitada ex:MSP-1, MSP-
2)
• Fase sexual: reduzem a transmissão do parasita
limitando a sua circulação (vacinas de proteínas da superficie
do oocineto ex:P25 e P28).
62

63. • Nome da vacina: RTS,S (Mosquirix)
• Alvo: proteina CS localizada no esporozoíto de P.
falciparum
• A vacina actua na fase pré-eritrocítica estimulando a
resposta imune através de antígenos de uma proteina de
superficie do esporozoito (CS) responsável pela adesão
aos hepatócitos.
• Previne um substancial número de casos de malária
especialmente em áreas de alta transmissão da malária.
63

64. • Este ensaio, envolveu 15.459 participantes divididos em
duas categorias de idade - crianças (entre 5-17 meses
quando receberam a primeira dose da vacina) e bebés
(com 6-12 semanas) - de sete países da África
Subsariana: Burquina Faso, Gabão, Gana, Quénia,
Malawi, Moçambique e República da Tanzânia, com
diferentes níveis de transmissão da malária.
• A vacinação seguida de uma dose de reforço 18 meses
depois reduz os casos de malária clínica em crianças entre
5 e 17 meses em 36% durante o seguimento de quatro
anos; e em recém-nascidos entre 6 e 12 semanas, em
26%.
• A eficácia da vacina, cai com o passar do tempo em
ambos os grupos. A dose de reforço é crucial. Sem ela, a
protecção frente à malária é menor
64