Baixado 40 vezes
![Nota
'
A medicina é uma ciência em constante evolução. A medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam
o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta
obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geral
mente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha
humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes.
Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que preten
dam administrar, para se certificarde que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração
na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante
em relação a medicamentos novos ou raramente usados.
F233 Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Michelle A.
Clark ... [et ai.] ; tradução e revisão técnica: Augusto
Langeloh. - 5.ed.- Dados eletrônicos. - Porto Alegre :
Artmed, 2013.
Editado tabém como livro impresso em 2013.
ISBN 978-85-65852-69-2
1 . Farmacologia ilustrada. 1. Clark, Michelle A.
CDU 615-028.22
Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus - CRB 10/2052](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-2-320.jpg)
![1. RESUMO
. , .
acoc 1 ne 1ca
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo
que a farmacodinâmica (ver Capítulo 2) descreve o que o fármaco faz no or
ganismo. Uma vez administrado por uma das várias vias disponíveis, quatro
propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a
intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco (Figura 1 .1):
• Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de adminis
tração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta
ou indiretamente) no plasma.
• Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da
circulação sanguínea edistribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.
• Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser bio
transformado no fígado ou em outros tecidos.
• Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados
do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
As variáveis farmacocinéticas permitem ao clínico elaborar e otimizar os regi
mes terapêuticos, incluindo as decisões quanto àvia de administração de cada
fármaco, à quantidade e à frequência de cada dose e a duração do tratamento.
li. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do
fármaco (p. ex., hidra ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera
pêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, a necessidade de
tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico).
As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parente
ral e a tópica, entre outras. A Figura 1 .2 ilustra as subcategorias dessas vias,
bem como outros métodos de administração de fármacos.
( Fármaco no local da administração
)
Absorção
(entrada)
(Fármaco no plasma
)
�aDistribuição ]
Fármaco nos tecidos
iEIBiotransformaçãoJ
Metabólito(s) nos tecidos
Excreção
(saída)
Fármaco e metabólito(s)
na urina, na bile ou nas fezes
Figura 1 .1
Representação esquemática da absor
ção, distribuição, biotransformação e
-
excreçao.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-11-320.jpg)
![membrana celular. Na endocitose, as moléculas do fármaco são
engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da cé
lula pela compressão da vesícula cheia de fármaco (Figura 1 .6D).
A exocitose é o inverso da endocitose e é usada pelas células para
secretarvárias substâncias por um processo similarao da formação
de vesículas. A vitamina 812 é transportada através da parede in
testinal por endocitose enquanto certos neurotransmissores (p. ex.,
norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares ligadas
à membrana no terminal nervoso e liberados por exocitose.
B. Fatores que influenciam a absorção
1. Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é
ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton
(H+) causando a formação de um ânion (A-)
2
:
As bases fracas (8H+) também podem liberar um H+. Contudo, a
forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a
perda do próton produz a base (8) não ionizada:
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não
ionizado (Figura 1.7).Assim, para os ácidos fracos, aforma HA não io
nizada consegue permearatravés das membranas, mas oA- nãocon
segue. Para a base fraca, a forma não ionizada, 8, consegue penetrar
através das membranas celulares, contudo o 8H+ protonado não con
segue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada
fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações
relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as
duasformasé, porsuavez, determinada pelo pH no local de absorção
e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela cons
tante de ionização, o pKª (Figura 1.8). (Nota: o pKª é uma medida da
força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o
pKª de um fármaco, mais ácido ele é; quanto maior o pK8, mais bá
sico é o fármaco.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a
2
Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre equilíbrio ácido-base.
Farmacologia Ilustrada 7
mÁcido fraco
Membrana
lipídica
.
..
..
..
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+ A- ·.·.
H ..... . 1
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corporal & -
ª
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Compartimento
corporal
l]Jease fraca
Membrana
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g
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g
<>
§
Compartimentol
corporal &
Figura 1.7
lipídica
Compartimento
corporal
A. Difusão da forma não ionizadade um
ácido fraco através da membrana lipídi
ca. B. Difusão da forma não ionizada de
uma base fraca através da membrana
lipídica.
QuandoopHémenordoqueo
pKa,asformasprotonadas
HAeBH+predominam QuandopH= pKa,
[HA]=[A-]e
[BH+]= [B]
QuandoopHémaiordoqueo
pKa,asformasdesprotonadas
A-eBpredominam
�-....... ---�
2 pH 3 4 5 6 7 8 9 10 11
PKa
Figura 1.8
A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKª do
fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKª de 6,5.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-17-320.jpg)
![8 Clark,Finkel,Rey& Whalen
1 1 11 1
ATP
Figura 1.9
Fármaco{extracelular)
1 11 '
Fármaco{intracelular)
As seis alças transmembrana da gli
coproteína-P formam um canal central
para o bombeamento de fármacos de
pendente de ATP para fora da célula.
forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em
todos os espaços aquosos do organismo. (Nota: fármacos altamente
lipossolúveis atravessam de modo rápido a membrana celular e, em
geral, entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelofluxo
sanguíneo.)
2. Fluxo de sangue no local de absorção. Como o fluxo de sangue
para o intestino é muito maior do que ofluxo para o estômago, a ab
sorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota:
o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâ
neos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.)
3. Área ou superfície disponível para absorção. Com uma superfície
rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem
uma superfície cerca de 1 .000 vezes maior do que a do estômago,
tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente.
4. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco
se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em
uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer
retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino re
duz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático
acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., cau
sado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinér
gicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento
no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Por
tanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será
absorvido mais lentamente.)
5. Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína
transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo res
ponsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos,
através da membrana celular (Figura 1 .9). É expressa por todo o
organismo e suas funções incluem:
• Nofígado:transportarfármacos paraa bilevisandoàsuaeliminação
• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção
• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue mater
no, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos
• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e redu
zir a absorção
• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao san-
gue, limitando seu acesso ao cérebro
Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui
a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para
fora das células, ela também está associada com a resistência a
vários fármacos (ver p. 485).
C. Biodisponibilidade
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a
circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem ad
ministrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inal
terados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70°
/
o. Determinar a biodisponi
bilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de
administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as
suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade.
1. Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é de
terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-18-320.jpg)
![1O Clark, Finkel, Rey &Whalen
1 ,5
ri 1,25
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°
Fase de
º·25 distribuição
o 1
'+-ln'
Figura 1.12
Fase de
eliminação
2 3
Tempo
4
Concentrações dofármaco no soro após
uma injeção única do fármaco. Admite
se que o fármaco se distribui e subse
quentemente é eliminado.
E. Equivalência terapêutica
Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceu
ticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares.
(Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica
máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o
pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes
podem não ser equivalentes terapeuticamente.)
IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então,
nas células dos tecidos. Para o fármaco administrado por via IV, quando não
existe a absorção, a fase inicial (isto é, desde imediatamente após a adminis
tração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição,
na qual o fármaco rapidamente desaparece da circulação e entra nos tecidos
(Figura 1 .12). Isto é seguido da fase de eliminação (ver p. 13), quando o fár
maco no plasma está em equilíbrio com o fármaco nos tecidos. A passagem
do fármaco do plasma ao interstício depende principalmente do débito car
díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do
tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e
da hidrofobicidade relativa do fármaco.
A. Fluxo sanguíneo
A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidoscapilaresvaria bastante como
resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários ór
gãos. O fluxo sanguíneo para o cérebro, para o fígado e para os rins é
maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e
as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de san
gue explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um
bolus de injeção IV de propofol (ver p. 144). O elevado fluxo sanguíneo,
junto com a elevada lipossolubilidade do propofo/, permite-lhe mover-se
de modo rápido para o SNC e produzir anestesia. A subsequente e lenta
distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a con
centração plasmática de modo suficiente, de forma que a concentração
elevada no SNC se reduz e assim se recupera a consciência.
B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na
tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos
de fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas
entre as células endoteliais. No fígado e no baço, grande parte da mem
brana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos
quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Figura 1 .13A). Isso
contrasta com o cérebro, onde a estrutura capilar é contínua e não exis
tem fendas (Figura 1.138). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa pas
saratravés das células endoteliais dos capilares do SNC ou sertranspor
tado ativamente. Porexemplo, otransportadorespecífico de aminoácidos
neutros transporta levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fár
macos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois podem se dissolver
na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em
geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar
as células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas.
Essas células firmemente justapostas formam junções estreitadas que
constituem a barreira hematencefática.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-20-320.jpg)
![plasma. Se oVd é elevado, a maiorparte do fármaco está no espaço
extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto,
qualquer fator que aumente oVd pode levar a um aumento na meia
-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor
de Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do
fármaco em algum órgão ou compartimento do organismo.)
V. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA
-
BIOTRANSFORMAÇAO
Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação,
que envolve três vias principais:1) a biotransformação hepática; 2) a elimina
ção na bile; e 3) a eliminação na urina. Juntos, estes processos de elimina
ção fazem cair exponencialmente a concentração do fármaco no plasma. Ou
seja, a cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é
eliminada na unidade de tempo (Figura 1.1SA). A maioria dos fármacos é eli
minada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como
o ácido acetilsalicílico em altas doses, seja eliminado de acordo com cinética
de ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior
polaridade que facilita a eliminação. A depuração (clearance -
CL) estima a
quantia de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total
é uma estimativa que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco
e é calculada por:
CL = 0,693 X Vjt112
onde ty2 é a meia-vida de eliminação do fármaco, Vd é ovolume de distribuição
aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada
com frequência para mensurar a CL do fármaco porque, para vários fárma
cos, Vd é uma constante.
A. Cinética da biotransformação
1 . Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fár
macos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece
à cinética de Michaelis-Menten.3
v = velocidade de biotransformação do fármaco = �
:á:�
g
�
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C],
é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se
reduz para:
v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm��C]
3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre cinética Michaelis-Menten.
ê.
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E
UI
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a.
Farmacologia Ilustrada 13
Fasede Fasede
distribuição eliminação
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_
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4
1
g 2
A maioria dosfármacos
apresenta diminuição
exponencial naconcen
traçãoemfunção do
tempo, duranteafase
deeliminação.
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J.
Tempo
! - Injeçãorápidadofármaco
m
Extrapolação até o
tempo "O" forneceo C0,
ovalorhipotético de
concentração dofárma
co previstosea distri
buição fossealcançada
instantaneamente.
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t
Injeçãorápida
dofármaco
t112 1
1
1
1
1
2 3
Tempo
A meia-vida(tempo necessário para
reduzirà metade a concentração do
fármaco no plasma) é igual a 0,69VJCL.
4
Figura 1 .15
Concentrações do fármaco no plasma
após uma injeção única de um fár
maco no tempo = O. A. Os dados de
concentração foram lançados em uma
escala linear. B. Os dados de concen
tração foram lançados em uma escala
logarítmica.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-23-320.jpg)
![14 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Poucosfármacos, como ácido acetilsali
cílico, etanole fenitoína,têm dosagens
muito elevadas. Por isso, a concentração
dofármaco no plasma é muito maior do
queo Km, eassuas biotransformações
são de ordem zero, isto é, constantee
independenteda dosedofármaco.
Paraa maioria dosfármacos, a concen
tração no plasmaé muito menor do que
o Km ea eliminaçãoé deprimeiraordem,
istoé, proporcional à dosedofármaco.
Figura 1.16
Efeitos da dose do fármaco na veloci
dade da sua biotransformação.
Fármaco
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente
proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma
cinética de primeira ordem (Figura 1.16). Isso indica que uma fra
ção constante do fármaco é biotransformada por unidade de tem
po (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50o/
o). A
cinética de primeira ordem algumas vezes é referida clinicamente
como cinética linear.
2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil
salicílico, o etanole a fenitoí
na, as doses são muito grandes. Por isso,
[C] é muito maiordo que Km, e a equação de velocidade se torna:
V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm[c�C]= Vmáx
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a
velocidade da biotransformação permanece constante notempo. Isso
é denominado cinética de ordem zero (também referida clinicamente
como cinética não linear). Uma quantidade constante do fármaco é
biotransformada por unidade de tempo e a velocidade de eliminação
é constante e não depende da concentração do fármaco.
B. Reações da biotransformação de fármaco
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficien
te, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reab
sorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú
veis primeiro devem serbiotransformados no fígado em substâncias mais
polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denomina
dos Fase 1 e Fase li (Figura 1 .17).
1. Fase 1. As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em
moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo
funcional polar, como -OH ou -NH2• A biotransformação de Fase 1
pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacoló
gica do fármaco.
a. Reações de Fase 1 utilizando o sistema P450. As reações de
Fase 1 envolvidas com mais frequência na biotransformação de
fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam
bém denominado oxidases microssomais de função mista):
Fármaco + 02 + NADPH + H+ � Fármacomoditicado + H20 + NADP+
Oxidação,
redução,
e/ou hidrólise
Algunsfármacosentram
diretamente na Fase li
de biotransformação.
� Produtos de
conjugação
Faseli
!li
Após aFase1, ofármaco pode serativado, perma
necer inalteradoou, com maisfrequência, inativado.
O fármacoconjugado
geralmenteé inativo.
Figura 1.17
Biotransformação dos fármacos.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-24-320.jpg)
![26 Clark, Finkel, Rey &Whalen
ft Canaisiônicos
W disparadosporligantes
Exemplo:
Receptorescolinérgicos
nicotínicos
,
lons
Esse conceito está estreitamente relacionado com a formação de comple
xos entreenzimas esubstratos ou antígenos eanticorpos. Essas interações
têm vários aspectos comuns, provavelmente a mais notável seja a especifi
cidade do receptor por um determinado ligante. Contudo, o receptor não só
tem a habilidade de reconhecer o ligante, mas também acopla ou transduz
essa ligação em uma resposta causando uma alteração conformacional ou
um efeito bioquímico. A maioria dos receptores é denominada para indicar
o tipo de fármaco que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da
histamina é denominado receptor histamínico. Embora muito deste capítulo
esteja focado na interação dos fármacos com os receptores específicos, é
importante estar ciente de que nem todos os fármacos exercem seus efei
tos interagindo com um receptor. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam
quimicamente o excesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de azia.
B. Estados receptores
Classicamente se pensava que a fixação de um ligante modificava os re
ceptores de um estado inativo (R) para um ativado (R*). O receptor ativado
então interagia com moléculas efetoras intermediárias provocando o efeito
biológico. Este modelo é um esquema simples e intuitivo e é usado nas
ilustrações deste capítulo. Informações mais recentes sugerem que os re
ceptores existem em dois estados, no mínimo, o inativo (R) e o ativo (R*)
que estão em equilíbrio reversível entre si. Na ausência do agonista, o R*
representa tipicamente uma pequenafraçãodototal da populaçãode recep
tores (ou seja, oequilíbriofavorece o estado inativo). Fármacos que ocupam
o receptor podem estabilizar o receptor num certo estado conformacional.
Alguns fármacos podem causardeslocamentos similares noequilíbrio entre
R e R* como um ligante endógeno. Porexemplo, fármacos que atuam como
agonistas se ligam ao estado ativo dos receptores e, assim, rapidamente
deslocam o equilíbrio de R para R*. Outros fármacos podem induzir altera
ções que podem ser diferentes dos ligantes endógenos. Essas alterações
tornam os receptores menos funcionais ou não funcionais.
� �ecept?resacoplados
l:il aprote1naG I'!! Rece�toresligados
� aenz1mas Receptores
intracelulares
Exemplo:
Adrenorreceptoresa ep Exemplo:
Receptoresdeinsulina
Oi
n
R�R-P
l
I
l
I
l
I
Exemplo:
Receptoresesteroides
l l
r Ãmnm
I I l I I
-
,
-v-
J t;
Alteraçõesnopotencialde Fosforilaçãodeproteínas Fosforilaçãodeproteínas
J
doreceptor Proteínasealteração
daexpressãogênica
membranaouconcentração
iônicanointeriordacélula :::]
EFEITOS INTRACELULARES
Figura 2.2
Mecanismos de sinalizaçãotransmembrana. A. O ligante se une a domínios extracelulares do canal estimulado por ligan
te. B. O ligante se une a um domínio no receptor transmembrana, que está acoplado à proteína G. C. O ligante se une
ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima quinase. D. O ligante lipossolúvel difunde-se através da
membrana para interagir com seu receptor intracelular. R = proteína inativa.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-36-320.jpg)
![30 Clark, Finkel, Rey &Whalen
l!I
A administração repetidade
um agonista (como a epinefrina)
em curto período detempo
resulta na diminuição da
resposta dacélula.
l
:i
a:
Injeção repetidado fármaco
Após um período de repouso,
aadministração dofármaco
resultaem uma resposta
de intensidadeoriginal.
Figura 2.6
Dessensibilização de receptores.
rJ
100 Fármaco A
o
E
·-
·
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o o 1
Q.
.,.
Ili.
gem, exigem um tempo finito (período de repouso) após a estimula
ção antes de poderem ser ativados novamente. Durante essa fase
de recuperação, eles são "refratários" ou "não responsivos".
-
RELAÇOES DOSE-RESPOSTA
O agonista é definido como o fármaco que pode se ligar ao receptor e provo
car um efeito biológico. Um agonista em geral mimetiza a ação de um ligante
endógeno original no seu receptor, como a norepinefrina nos receptores 131
cardíacos. A intensidade do efeito depende da concentração do fármaco no
local do receptor que, por sua vez, é determinada pela dose do fármaco ad
ministrado e por fatores característicos do perfil farmacocinético do fármaco,
velocidades de absorção, distribuição e biotransformação.
A. Relações dose-resposta graduais
À medida que a concentração de um fármaco aumenta, a intensidade do
seu efeito farmacológicotambém aumenta.A respostaé um efeito gradual,
ou seja, ela é contínua e graduada. Lançando a intensidade da resposta
contra as doses de um fármaco, obtém-se um gráfico que apresenta o for
mato geral apresentado na Figura 2.7A. A curva pode ser descrita como
uma hipérbole retangular- uma curva muito familiar em biologia, pois pode
ser aplicada a diversos eventos biológicos, como a ligação de fármacos,
a atividade enzimática e as respostas aos agentes farmacológicos. Duas
propriedades importantes dosfármacos, potência e eficácia, podem serde
terminadas nas curvas dose-resposta graduadas.
1 . Potência. A primeira propriedade é a potência, uma medida da
quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de uma
dada intensidade.A concentração de fármaco que produz um efeito,
que é igual a 50°
/
o do máximo, é usada para determinar a potência;
comumente isso é designado como CE50•Na Figura 2.7, a CE50dos
fármacos A e B estão indicadas. O fármacoA é mais potente do que
o B porque menorquantidade de fármaco A é necessário para obter
50°
/
o do efeito. Assim, as preparações terapêuticas dos fármacos
refletem a potência. Por exemplo, candesartano e irbesartano são
bloqueadores de receptores da angiotensina, que são usados indi-
m
0 100
E
·-
·=
Fármaco B E
o Fármaco B
-
·
-
GI
ãi
.g 50 -
-
-
-
-
-
-
-
E
&
m
-
e CEso
8
...
o
Q. o
[Fármaco] log [Fármaco]
Figura 2.7
A CEsoé a concentração dofármaco
que produz uma resposta igual a 50°/o
da resposta máxima.
A potência dofármaco podeser
comparada usando a CEso: quanto
menora CEso, mais potenteé ofármaco.
O efeito da dose na intensidade da resposta farmacológica. A. Gráfico em escala linear. B. Lançamento semilogarítmico
dos mesmos dados. CE50= dose do fármaco que provoca 50°
/
o da resposta máxima.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-40-320.jpg)
![vidualmente ou em associação para o tratamento da hipertensão.
O candesartano é mais potente que o irbesartano, pois a faixa de
doses do candesartano é de 4 a 32 mg, comparado com a faixa de
75 a 300 mg do irbesartano. O candesartano seria o fármaco A e
o irbesartano o fármaco B na Figura 2.7. Gráficos semilogarítmi
cos são empregados com frequência, pois a faixa das doses (ou
concentrações) pode ter uma distribuição muito ampla. Lançando o
log da concentração, a faixa completa de doses pode ser lançada.
Como apresentado na Figura 2.78, as curvas assumem a forma
sigmoide, o que simplifica a interpretação da dose e resposta.
2. Eficácia. A segunda propriedade que pode ser determinada das cur
vas dose-resposta é a eficácia do fármaco. Ela significa a habilidade
do fármaco de provocar a resposta farmacológica quando interage
com um receptor.A eficácia depende do número de complexos fárma
correceptorformados eda eficiênciado acoplamentodesde a ativação
do receptor até a resposta celular. Em analogia com a velocidade má
xima das reações catalisadas por enzimas, a resposta máxima (Emáx)
ou eficácia é mais importante do que a potência do fármaco. Um fár
maco com maior eficácia é terapeuticamente mais benéfico do que
um que é mais potente. A eficácia máxima de um fármaco considera
que todos os receptoresestão ocupados pelofármaco e não se obterá
aumento na resposta se mais fármaco for administrado. Este conceito
só éválido se não existem"receptores de reserva" (ver p. 29).A Figura
2.8 mostra a resposta afármacos de diferentes potências e eficácias.
B. Efeito da concentração do fármaco nas ligações com o
receptor
A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação
dos receptores aplica a lei de ação das massas à cinética de ligação do
fármaco com as moléculas receptoras:
Fármaco + Receptor � Complexo fármaco-receptor--7 Efeito biológico
Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de mo
léculas subsequentes e aplicando a lei de ação das massas, pode-se
expressar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração)
de receptores ocupados e a concentração do fármaco:
[DR] _
[Rt]
[D]
Kd + [D]
(1)
em que [D] = a concentração do fármaco livre; [DR] = a concentração do
fármaco ligado; [R1] = a concentração total de receptores, que é igual à
soma dos receptores ocupados e dos receptores não ocupados (livres);
e Kd= a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do recep
tor. O valor Kd pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco
pelo seu receptor. A afinidade descreve a força da interação (ligação)
entre o ligante e o seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca
é a interação e menor a afinidade. O fenômeno inverso ocorre quando o
fármaco tem um valorde Kd baixo.A fixação do ligante ao receptor é forte
e a afinidade elevada. A equação (1) define a curva que tem a forma de
uma hipérbole retangular (Figura 2.9A). À medida que a concentração do
fármaco livre aumenta, a relação entre a concentração do receptor ligado
e a concentração dos receptorestotais se aproxima da unidade.A ligação
Farmacologia Ilustrada 31
OfármacoA é mais
potentedoqueo
fármacoB,mastem
amesmaeficácia.
ofármacoc apre
sentamenorpo
tênciaemenor
eficáciadoqueos
fármacosAeB.
100
o
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-
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Fármaco Fármaco
1 A - -
B
1
1
1- - - - - - - - - - -
1 1
á
1 _/ 1 rmaco
, 1 : e
• 1
o
Logdaconcentraçãodefármaco
t
CE50
do
fármacoA
Figura 2.8
t
CE50
do
fármacoB
t
CE50
do
fármacoe
Curvas dose-resposta típicas para fár
macos que mostram diferenças em
potência e eficácia. (CE50 = dose do
fármaco que provoca 50o/
o da resposta
máxima.)
'iii' 1
o ......
"O Ul
m ·
-
e. .l!I
� g
o Ul
e � o,5
g e.
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a: ......
......
Figura 2.9
Dose
Logdose
O efeito da dose na intensidade da liga
ção do fármaco.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-41-320.jpg)
![32 Clark, Finkel, Rey &Whalen
O agonista total provoca
a ativação total do receptor
nas concentrações
elevadas do fármaco.
A ligação do agonista parcial
resulta na ativação de menos
de 100'Y
o, mesmo em concen
trações muito elevadas.
100
...
s 75
8
I!!
o
"O
Agonistaparcial
.g 50
�
·
-
>
·-
êt
25
Logdaconcentraçãodofármaco
O agonista inverso provoca
uma resposta aquém da linha
de base mensurada na
ausência de fármaco.
Neste exemplo, cerca de 12% dos
receptores têm atividade
constitutiva na ausência do
agonista.
Figura 2.10
Efeitos dos agonistas total, parcial e in
verso na atividade do receptor.
do fármaco ao seu receptor inicia eventos que, no final, levam à resposta
biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas mostradas
na Figura 2.9 e aquelas que representam a relação entre dose e efeito
(vistas na Figura 2.7) sejam similares.
C. Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico
O modelo matemático que descreve a concentração dofármaco e a ligação
ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à res
posta (ou efeito), desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 1) o
tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores ligados ou
ocupados; 2) o Emáx ocorre quando todos os receptores estão ocupados; e
3) a ligação dofármaco ao receptor não exibe cooperatividade. Nesse caso,
[E]
[Emáx1
[D]
- -
�
-
Kd + [D]
(2)
em que [E] = o efeito do fármaco na concentração [D] e [Emáxl = o efeito
máximo do fármaco.
IV. AGONISTAS
Um agonista se liga ao receptor e produz uma resposta biológica. Um ago
nista pode mimetizar a resposta do ligante endógeno no receptor ou pode
provocar uma resposta diferente deste receptor e seu mecanismo.
A. Agonistas totais
Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxi
ma que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é denominado ago
nista total (Figura 2.1 O). Os receptores existem nos estados conformacio
nais ativo e inativoque estão em equilíbrio reversível entre si. Os fármacos
que ocupam o receptor podem estabilizá-lo em um determinado estado
conformacional. Assim, outra definição de agonista é um fármaco que se
liga ao receptor estabilizando-o no seu estado conformacional ativo. Por
exemplo, a fenilefrina é um agonista nos adrenoceptores a, porque provo
ca efeitos que se assemelham à ação do ligante endógeno norepinefrina.
Após ligar-se ao adrenoceptor a, na membrana do músculo liso vascular,
a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza Ca
2
+
intracelular, causando interação dos filamentos de actina e miosina. O en
curtamento das células musculares diminui o diâmetrodas arteríolas, cau
sando um aumento na resistência ao fluxo sanguíneo, através dos vasos.
A pressão arterial aumenta para manter esse fluxo. Como esta descrição
breve ilustra, um agonista pode tervários efeitos que podem ser medidos,
incluindo ações em moléculas intracelulares, em células, em tecidos e no
organismo inteiro. Todas essas ações são atribuídas à interação da mo
lécula do fármaco com a molécula receptora. Em geral, um agonista total
tem elevada afinidade pelo seu receptor e boa eficácia.
B. Agonistas parciais
Os agonistas parciais têm eficácia (atividade intrínseca) maior do que
zero, mas menordo que a de um agonistatotal (Figura 2.10). Mesmo que
todos os receptores sejam ocupados, os agonistas parciais não conse
guem produzir um Emáx da mesma amplitude de um agonista total. Entre
tanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior, menor ou
equivalente à do agonistatotal. A característicasingular dessesfármacos](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-42-320.jpg)
![,
A. lndice terapêutico
O índice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação da dose que produz
toxicidade com a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente deseja
do em uma população de indivíduos:
Índice terapêutico = DT50 1 DE50
em que DT50 = a dose do fármaco que produz efeito tóxico em metade da
população, e DE50 = a dose do fármaco que produz uma resposta tera
pêutica ou desejada na metade da população. O índice terapêutico é uma
mensuração da segurança do fármaco, pois um valor elevado indica uma
grande margem entre as doses que são efetivas e as que são tóxicas.
B. Determinação do índice terapêutico
O índice terapêutico é determinado pela mensuração da frequência da
resposta desejada e da resposta tóxica em várias doses do fármaco. Por
convenção, as doses que produzem o efeito terapêutico (DE50) e o efei
to tóxico em 50°
/
o (DT50) da população são empregadas. Em humanos,
o índice terapêutico é determinado pelo uso de triagem do fármaco e
pela experiência clínica acumulada. Em geral, eles revelam uma faixa de
doses eficazes e uma faixa distinta (algumas vezes, com sobreposição)
de doses tóxicas. Embora alguns fármacos tenham índices terapêuticos
pequenos, eles são usados rotineiramente para tratar certas doenças.
Várias doenças letais, como linfomade Hodgkin, são tratadas com fárma
cos que têm índice terapêutico pequeno; mas, porexemplo, o tratamento
de uma cefaleia simples com fármaco de índice terapêutico pequeno é
inaceitável. A Figura 2.13 mostra as respostas à varfari
na, um anticoa
gulante oral com índice terapêutico pequeno, e à penicilina, um fármaco
antimicrobiano com índice terapêutico amplo.
1. Varfarina (exemplo de fármaco com índice terapêutico peque
no). À medida que a dose de varfarina aumenta, uma maior fração
dos pacientes responde (para essefármaco, a resposta desejada é o
aumento de duas a três vezes na relação normalizada internacional
[INR]), até quefinalmente todos os pacientes respondem (ver Figura
2.13A). Contudo, nas doses mais elevadas de varfarina, ocorre uma
resposta tóxica, ou seja, um elevado grau de anticoagulação que
resulta em hemorragia. (Nota: quando o índice terapêutico é baixo,
é possível ter uma faixa de concentrações em que a resposta eficaz
e a tóxica se sobrepõem. Isto é, alguns pacientes têm hemorragia, e
outros alcançam o prolongamento desejado de duas a três vezes no
INR.) A variação na resposta do paciente é, portanto, mais provável
de ocorrer com um fármaco que tem índice terapêutico baixo, pois
as concentrações eficazes e tóxicas são similares. Fármacos com
índices terapêuticos pequenos - ou seja, fármacos para os quais a
dose é crucialmente importante - são aqueles cuja biodisponibilida
de altera de modo crítico o efeito terapêutico (ver p. 8).
2. Penicilina (exemplo de fármaco com índice terapêutico amplo).
Para fármacos como a penicilina (ver Figura 2.138), é seguro e co
mum administrar doses em excesso (com frequência, com excesso
de 1O vezes) daquela que é a minimamente necessária para alcan
çar a resposta desejada. Nesse caso, a biodisponibilidade não alte
ra criticamente os efeitos terapêuticos ou clínicos.
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CP
Farmacologia Ilustrada 35
Varfarina: índice
terapêutico pequeno
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fármaconoplasma
(unidadesarbitrárias)
Penicilina: índice
terapêutico amplo
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terapêutico Efeito
desejado adverso
Logconcentraçãodo
fármaconoplasma
(unidadesarbitrárias)
(indesejado
Figura 2.13
Porcentagem cumulativa de pacientes
que respondem aos níveis plasmáticos
de varfarina e benzi/penicilina.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-45-320.jpg)
![(Nota: em cada caso, o arco reflexo do SNA compreende um ramo
sensorial [aferente] e um ramo motor [eferente ou efetor]).
2. Emoções e o SNA. Estímulos que provocam sensações fortes,
como raiva, medo ou prazer, podem modificar a atividade do SNA.
F. Inervação pelo sistema nervoso autônomo
1 . Inervação dupla. A maioria dos órgãos do organismo é inervada
por ambas as divisões do SNA. Assim, a inervação parassimpáti
ca vagai diminui a frequência cardíaca, e a inervação simpática a
aumenta. Apesar dessa inervação dual, um sistema em geral pre
domina no controle da atividade de um dado órgão. Por exemplo,
no coração, o nervo vago é o fator predominante no controle da
frequência. Esse tipo de antagonismo é dinâmico e tem ajuste fino a
cada instante, visando ao controle homeostático da função orgâni
ca. A atividade de um sistema representa a integração da influência
das duas divisões.
2. Órgãos que só recebem a inervação simpática. Embora a maioria
dos tecidos receba inervação dual, alguns órgãos efetores, como a
medulasuprarrenal, os rins, os músculos piloeretores e as glândulas
sudoríparas, recebem somente inervação do sistema simpático. O
controle da pressão arterial também é uma atividade principalmente
simpática, sem participação significativa do sistema parassimpático.
G. Sistema nervoso somático
O sistema nervoso somático eferente difere do sistema autônomo pelo
fato de um único neurônio motor mielinizado, originado no SNC, ir direta
mente ao músculo esquelético sem a intermediação de gânglios. Como
já salientado, o sistema nervoso somático está sob controle voluntário, e
o autônomo é um sistema involuntário. Em geral, as respostas na divisão
somática são mais velozes do que as do SNA.
H. Resumo das diferenças entre os nervos simpáticos,
parassimpáticos e motores
As principais diferenças na organização anatômica dos neurônios levam
a variações nas funções de cada divisão (Figura 3.6). O sistema nervoso
simpático é amplamente distribuído, inerva praticamente todos os siste
mas efetores do organismo. Em contraste, a distribuição dadivisão paras-
Farmacologia Ilustrada 41
D INFORMAÇÃO AFERENTE
Impulsossensoriaisdeorigemvisceral:
• Quedanapressãoarterial.
• Menorestiramentodos
barorreceptoresnoarcoaórtico.
• Menorfrequênciadosimpulsos
aferentesparaobulbo(troncocerebral).
fl RESPOSTA REFLEXA
Impulsoseferentesreflexosatravés
dosistemanervosoautônomocausam:
• Inibiçãodadivisãoparassimpática
eativaçãodadivisãosimpática.
• Aumentodaresistênciaperiféricae
dodébitocardíaco.
• Aumentoda pressãoarterial.
Figura 3.5
Arco reflexo barorreceptor responde à
diminuição da pressão arterial.
SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO •
Origem
Comprimento das fibras
Localização dos gânglios
Ramificação das fibras pré-ganglionares
Distribuição
Tipos de respostas
Figura 3.6
Região torácica e lombar da medula
espinal (toracolombar)
Pré-ganglionares curtas
Pós-ganglionares longas
Próximos à medula
Extensa
Ampla
Difusas
Características dos sistemas nervosos simpático e parassimpático.
•
Area cerebral e sacral da medula
espinal (craniossacral)
Pré-ganglionares longas
Pós-ganglioinares curtas
Próximo ou no interior do órgão efetor
Mínima
Limitada
Discretas](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-51-320.jpg)
![b. Norepinefrina e epinefrina. Quando a norepinefrina ou a epi
nefrinaé o transmissor, a fibra é denominada adrenérgica (adre
nalina é outro nome da epinefrina). No sistema simpático, a no
repinefrina intermedeia a transmissão dos impulsos dos nervos
pós-ganglionares autônomos para o órgão efetor. A norepinefri
na e os receptores adrenérgicos são discutidos nos Capítulos 6
e 7. Um resumo dos neuromediadores liberados e do tipo de re
ceptores do sistema nervoso periférico é apresentado na Figu
ra 3.9. (Nota: poucas fibras simpáticas, como as envolvidas na
sudoração, são colinérgicas, e, para simplificação, elas não são
representadas na figura. O músculo liso renal pós-ganglionar é
inervado pela dopamina.)
IV. SISTEMAS DE SEGUNDO MENSAGEIRO NA
RESPOSTA INTRACELULAR
A ligação dos sinalizadores químicos aos receptores ativa processos enzi
máticos no interior da membrana celular. No final, esses processos resultam
em uma resposta celular, como a fosforilação de proteínas intracelulares ou
alterações na condutividade de canais iônicos. O neurotransmissor pode ser
imaginado como um sinal; e o receptor, como o detector do sinal e transdu
tor. Moléculas segundas mensageiras, produzidas em resposta à ligação do
neurotransmissor, traduzem o sinal extracelular em uma resposta que pode
ser propagada mais adiante ou amplificada no interior da célula. Cada com
ponente serve como um elo na comunicação entre eventos extracelulares e
alterações químicas no interior da célula (ver Capítulo 2).
A. Receptores de membrana que afetam a permeabilidade
.- .
1on1ca
Os receptores de neurotransmissores são proteínas de membrana que
disponibilizam o local de ligação que reconhece e responde à molécula
neurotransmissora. Alguns receptores, como os receptores pós-sinápti
cos dos nervos e músculos, são ligados diretamente a canais iônicos de
membrana; assim, a ligação do neurotransmissor ocorre de modo rápido
(em fração de milissegundos) e afeta diretamente a permeabilidade iô
nica (Figura 3.1OA). (Nota: o efeito da acetilcolina nesses canais iônicos
disparados porsubstância química é discutido na p. 27.)
B. Regulação envolvendo moléculas segundas mensageiras
Vários receptores não são acoplados diretamente a canais iônicos. Nes
ses casos, o receptor sinaliza o reconhecimento da ligação de um neu
rotransmissor iniciando uma série de reações, que no final resulta em
uma resposta intracelular específica. Moléculas segundas mensagei
ras - assim denominadas porque intervêm entre a mensagem inicial (o
neurotransmissor ou hormônio) e o efeito final na célula - são parte de
uma cascata de eventos que traduzem a ligação do neurotransmissorem
uma resposta celular, em geral, por meio da intervenção de uma proteína
G. Os dois segundos mensageiros mais amplamente reconhecidos são
os sistemas adenililciclase e cálcio-fosfatidilinositol (Figura 3.108 e C).
(Nota: G5 é uma proteína envolvida na ativação da adenililciclase, e Gq
é uma subunidade que ativa a fosfolipase C para liberar diacilglicerol e
trifosfato de inositol [ver p. 27].)
Farmacologia Ilustrada 45
ft Recep�or!s�copiados
W acanais1on1cos
Neurotransmissor
Espaço
extracelular
Membrana
celular
Membranacelular
Citosol c1-
�
Alteraçõesnopotencialde
membranaouconcentração
iônicanointeriordacélula
r:'I Receptoresacoplados
l:il àadenililciclase
Q Hormônioou
� neurotransmissor
Adenililciclase
ativa
AMPc+ PPi
�
Fosforilaçãodeproteínas
f':! Receptoresacopladosao
� diacilgliceroleao
trifosfatodeinositol
ProteínaGq
Diacilglicerol
�
FosfolipaseC
Trifosfato
deinositol
Fosforilaçãodeproteína
eaumentodoCa2+intracelular
Figura 3.10
Três mecanismos pelos quais a ligação
com o neurotransmissor leva a um efeito
biológico.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-55-320.jpg)
![. , •
o 1 ner ICOS
1. RESUMO
Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos
em dois grupos, de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus me
canismos de ação. Os fármacos colinérgicos (descritos neste capítulo e no
seguinte) atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh), e os
fármacos adrenérgicos (discutidos nos Capítulos 6 e 7) atuam em receptores
que são estimulados pela norepinefrina ou epinefrina. Os fármacos colinérgi
cos e adrenérgicos atuam estimulando ou bloqueando receptores do SNA. A
Figura 4.1 resume os agonistas colinérgicos discutidos neste capítulo.
li. O NEURÔNIO COLINÉRGICO
A fibra pré-ganglionar que termina na suprarrenal, o gânglio autônomo (tanto
parassimpático como simpático) e as fibras pós-ganglionares da divisão pa
rassimpática usam acetilcolina como neurotransmissor (Figura 4.2). A divisão
pós-ganglionar simpática das glândulas sudoríparas também usa ACh. Além
disso, neurônios colinérgicos inervam os músculos do sistema somático e
também desempenham função importante no SNC. (Nota: pacientes com a
doença de Alzheimer têm perda significativa dos neurônios colinérgicos no
lobo temporal e no córtex entorrinal. A maioria dos fármacos disponíveis para
tratar essa doença são inibidores da acetilcolinesterase [ver p. 108].)
A. A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas sequen
ciais: 1) síntese, 2) armazenamento, 3) liberação, 4) ligação da ACh ao recep
tor, 5) degradação do neurotransmissor na fenda sináptica (ou seja, o espaço
entre os terminais nervosos e os receptores adjacentes localizados nos ner
vos ou órgãos efetores), e 6) reciclagem de colina e acetato (Figura 4.3).
1. Síntese de acetilcolina. A colina é transportada do líquido extrace
lular para o citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema car
regador dependente de energia que cotransporta sódio e pode ser
AÇÃO DIRETA
Acetilcolina
Betanecol
Carbacol
Cev
imelina
Pilocarpina
AÇÃO INDIRETA (reversíveis)
Ambenônio
Donepezila
Galantamina
Neostigmina
Fisostigmina
Piridostigmina
Rivastigmina
Tacri
na
AÇÃO INDIRETA (irreversíveis)
Ecotiofato
REATIVADOR DE
ACETILCOLINESTERASE
Pralidoxima
Figura 4.1
Resumo dos agonistas colinérgicos.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-57-320.jpg)
![52 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Diarreia
Diaforese
Miose
Náusea
- -
v=�
Emergência --
urinária
Figura 4.6
Alguns efeitos adversos observados
com os agonistas colinérgicos.
A. Acetilcolina
A acetilcolina é um composto amônia quaternário que não consegue
penetrar membranas. Embora seja o neurotransmissor de nervos paras
simpáticos e somáticos, bem como dos gânglios autônomos, não tem
importância terapêutica devido à sua multiplicidade de ações (provocan
do efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh
tem atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações são citadas a seguir:
1. Diminuição da frequência e do débito cardíaco. As ações daACh
no coração mimetizam os efeitos da estimulação vagai. Por exem
plo, se injetada IV, a ACh produz uma breve redução na frequência
cardíaca (cronotropismo negativo) e novolume sistólico como resul
tado da redução dafrequênciade descargas no nó sinoatrial (NSA).
(Nota: deve ser lembrado que a atividade vagai normal regula o co
ração pela liberação de ACh no NSA.)
2. Diminuição da pressão arterial. A injeção de ACh causavasodila
tação e diminuição da pressão sanguínea por mecanismo indireto.
A ACh ativa receptores M3 situados nas células endoteliais que co
brem o músculo liso dos vasos sanguíneos. Isso resulta na produ
ção de óxido nítrico a partir de arginina.
3
(Nota: o óxido nítrico [NO]
também é denominado fator relaxante derivado do endotélio.) (Ver
p. 363 para mais informações sobre NO.) O NO então difunde-se
até as células musculares lisas dos vasos para estimular a produ
ção de proteína-quinase G, levando à hiperpolarização e ao relaxa
mento do músculo liso por meio da inibição dafosfodiesterase-3. Na
ausência da administração de fármacos colinérgicos, os receptores
vasculares não têm função conhecida, pois a ACh nunca é liberada
no sangue em quantidade significativa. A atropina bloqueia esses
receptores muscarínicos e evita que a ACh produza vasodilatação.
3. Outras ações. NoTGI, aACh aumenta a secreção salivare estimula
as secreções e a motilidade intestinal. As secreções bronquiais tam
bém são aumentadas. Notrato geniturinário, a ACh aumenta otônus
do músculo detrusor da urina, causando emissão da urina. No olho,
a ACh estimula a contração do músculo ciliar para a visão próxima e
contrai o esfíncterda pupila, causando miose (constrição acentuada
da pupila). A ACh (em solução a 1°
/
o) é instilada na câmara anterior
do olho para produzir miose durante cirurgias oftálmicas.
B. Betanecol
O betanecol é um éster carbamoila não substituído, estruturalmente re
lacionado com a ACh, na qual o acetato é substituído por carbamato e a
colina é metilada (ver Figura 4.5). Portanto, o betanecolnão é hidrolisado
pela AChE (devido à esterificação do ácido carbâmico), embora seja ina
tivado por meio de hidrólise por outras colinesterases. Ele não tem ações
nicotínicas (pela presença do grupo metila), mas apresenta forte ativida
de muscarínica. Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga
urinária e noTGI.Tem duração de ação de cerca de uma hora.
1. Ações. O betanecol estimula diretamente os receptores muscarí
nicos, aumentando a motilidade e o tônus intestinal. Ele também
estimula o músculo detrusor da bexiga enquanto relaxa o trígono
e os esfíncteres. Esses efeitos aumentam a pressão de micção e
diminuem a capacidade da bexiga, causando expulsão da urina.
3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para discussão sobre
as funções do óxido nítrico.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-62-320.jpg)
![2. Aplicações terapêuticas. No tratamento urológico, o betanecolé
usado para estimular a bexiga atônica, particularmente na retenção
urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório. O betaneco/
também pode ser usado no tratamento da atonia neurogênica, bem
como no megacólon.
3. Efeitos adversos. O betanecolcausa os efeitos da estimulação co
linérgicageneralizada (Figura 4.6). Esses incluem sudoração (diafo
rese), salivação, rubor, diminuição da pressão arterial, náuseas, dor
abdominal, diarreia e broncoespasmo. O sulfato de atropina pode
seradministrado para superaras graves respostas cardiovasculares
ou broncoconstritoras desse fármaco.
C. Carbacol (carbamilcolina)
O carbacol apresenta ações muscarínicas e nicotínicas. Ele não tem o
grupo metila presente no betanecol(ver Figura 4.5). Como o betaneco/, o
carbacolé um ésterdo ácido carbâmico e um mau substrato para aAChE
(ver Figura 4.5). Ele é biotransformado poroutras esterases, mas em uma
velocidade muito menor.
1 . Ações. O carbacoltem amplos efeitos nos sistemas cardiovascu
lar e gastrintestinal devido à sua atividade estimulante ganglionar,
podendo primeiro estimular e depois deprimir esses sistemas. Ele
pode causar liberação de epinefrina da suprarrenal por sua ação
nicotínica. lnstilado localmente no olho, o carbacol mimetiza os efei
tos da ACh, causando miose e espasmo de acomodação, no qual o
músculo ciliar permanece em um estado constante de contração.
2. Usos terapêuticos. Devido à sua alta potência, inespecificidade por
receptor e duração de ação relativamente longa, o carbaco/ raras
vezes é usado em terapêutica, exceto no olho, como fármaco mióti
co no tratamento do glaucoma, por causar contração pupilar e uma
diminuição da pressão intraocular. O início da ação miótica é de 1O a
20 minutos. A pressão intraocular fica reduzida por 4 a 8 horas.
3. Efeitos adversos. Nas doses usadas em oftalmologia, pouco ou
nenhum efeito adverso ocorre devido à sua escassa penetrabilidade
sistêmica (o carbacol é uma amina quaternária).
D. Pilocarpina
O alcaloide pilocarpina é uma amina terciária e resiste à hidrólise pela
AChE (ver Figura 4.5). Comparado com a ACh e seus derivados, a pilo
carpina é muito menos potente, mas por não possuircarga elétrica pene
tra no SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocarpina apresenta atividade
muscarínica e é usada primariamente em oftalmologia.
1 . Ações. Aplicada localmente na córnea, a pilocarpina produz rápida
miose e contração do músculo ciliar. Quando o olho fica em miose,
também ocorre espasmo de acomodação; a visão é fixada em algu
ma distância particular, tornando impossível focalizar (Figura 4.7).
(Nota: esse é um efeito oposto ao da atropina, um bloqueador mus
carínico, no olho [ver p. 59].) A pilocarpina é um dos mais potentes
estimulantes das secreções, como suor, lágrimas e saliva (é um se
cretagogo), mas seu emprego para esses efeitos é limitado devido
à sua falta de seletividade. O fármaco é útil em promover salivação
nos pacientes com xerostomia (secura da mucosa oral) resultante
de irradiação na cabeça e no pescoço. A síndrome de Sjõgren, ca
racterizada por xerostomia e falta de lágrimas, é tratada com com-
Farmacologia Ilustrada 53
Mlose
(Contração
da pupila)
.
.
Olhotratado
compi/ocarpina
Olhonãotratado
Mldriase
(Dilatação
da pupila)
Figura 4.7
·, Olhotratado
comatropina
Ações da pilocarpina e da atropina na
íris e no músculo ciliar do olho.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-63-320.jpg)
![potentes disponíveis paraesse objetivo. Emboraa motilidade do
TGI seja reduzida, a produção de ácido clorídrico não é afetada
de forma significativa. Assim, a atropina não é eficaz na cura da
úlcera péptica. (Nota: a pirenzepina [ver p. 51], um antagonista
muscarínico M,, reduz a secreção gástrica em doses que não
antagonizam outros sistemas.) Além disso, as doses de atropina
que reduzem os espasmos também diminuem a secreção sali
var, a acomodação ocular e a micção. Estes efeitos diminuem a
adesão do paciente ao tratamento com estas medicações.
c. Sistema urinário. Os fármacos tipo atropina também são em
pregados para reduzir a hipermotilidade da bexiga. Ocasional
mente ela ainda é usada na enurese (emissão involuntária da
urina) em crianças, mas os agonistas a-adrenérgicos com me
nos efeitos adversos podem ser mais eficazes.
d. Cardiovascular. A atropina produz efeitos divergentes no sistema
cardiovascular, dependendo da dose (Figura 5.4). Em doses bai
xas, o efeito predominante é a diminuição da frequência cardíaca
(bradicardia). Inicialmente atribuído à ativação central do efluxo
eferente vagai, sabe-se agora que o efeito resulta do bloqueio de
receptores M, nos neurônios inibitórios pré-juncionais (ou pré
-sinápticos), permitindo então maior liberação de ACh. Em doses
mais elevadas, a atropina bloqueia os receptores M2 no nó sino
atrial, e a frequência cardíaca aumenta modestamente. Isso em
geral requer 1 mg de atropi
na, que é uma dose mais alta do que a
administrada normalmente. A pressão arterial não é afetada, mas
em níveis tóxicos, a atropina dilata osvasos cutâneos.
e. Secreções. A atropina bloqueia as glândulas salivares, provo
cando a secura das membranas mucosas orais (xerostomia).As
glândulas salivares são muito sensíveis à atropina. As glândulas
sudoríparas e lacrimais também são afetadas. (Nota: a inibição
da secreção de suor pode causar elevação da temperatura cor
poral, o que pode ser perigoso em crianças e idosos.)
2. Usos terapêuticos
a. Oftálmico. No olho, a atropina tópica exerce efeito midriático
e cicloplégico, permitindo a mensuração de erros de refração
sem interferência da capacidade adaptativa do olho. (Nota: a
fenilefri
na ou fármacos a-adrenérgicos similares são preferidos
para a dilatação pupilar se não for necessária a cicloplegia.)
Antimuscarínicos de ação mais curta (ciclopentolato e tropica
mida) substituíram largamente a atropina devido a prolongada
midríase que ela provoca (7 a 14 dias contra 6 a 24 h com os
outros fármacos). A atropina pode induzir crise aguda de dor
ocular devido ao súbito aumento da pressão ocular em indiví
duos com glaucoma de ângulo estreito.
b. Antiespasmódico. A atropina (na forma do isômero ativo, 1-
-hiosciamina) é usada como antiespasmódico para relaxar o
TGI e a bexiga urinária.
c. Antagonista de agonistas colinérgicos. A atropina é usada
para o tratamento de doses excessivas de inseticidas inibidores
de colinesterase e de envenenamento poralguns tipos de cogu
melos (certos cogumelos contêm substâncias colinérgicas que
bloqueiam as colinesterases). Doses maciças do antagonista
podem ser necessárias durante um longo período para neutra-
11!
·-
i
QI
"CI
>10mg
Farmacologia Ilustrada 61
Alucinações e
delírio; coma
gi 5 mg
Frequênciacardíaca
rápida; palpitações;
xerostomiaacentuada;
dilatação da pupila;
algumaturbidez na
visão próxima
8
2 mg
Levedepressão
0,5 mg cardíaca; alguma
xerostomia; inibição
dasudoração
Figura 5.4
Efeitos dose-dependentes da atropina.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-71-320.jpg)
![66 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Tempo para alcançaro bloqueio
máximo
1 Tempo para recuperar 25º/oda
�
�
- resposta máxima (min)
Atracúrio 40
2
O ci
satracúr
iosedegradaespontaneamente
no plasmaeé oúnicobloqueadorneuro
muscularnãodespolarizantecujadosagem
nãoprecisaser reduzidaempacientescom
insuficiênciarenal. Em geral,é usadoem
pacientescominsuficiênciaorgânica
múltipla, poissua biotransformaçãoé
independentedafunçãohepáticaou renal.
O cisatracúr
io é útilemventilaçãomecânica
de pacientescriticamentedoentes.
e. t • . ls
isa racur10 :
L
=:
sa
=:
=:
=:
=:
=:
=:
=:
=:
=:
=:
=:
=:
=:
=:
:
Vagolítico (aumenta afrequência
cardíaca)
____
_
_
_
_
_
_;
Pancurônio ,._
�-
�6
-
-
-
-
-
-
-
Rocurônio 1-
/--'-
:
-
3-
-
�
Écomum adormuscularpós-cirúr
gica; podeocorrerhiperpotassemiae
aumentodas pressõesintraoculare
intragástrica. O fármacopode
desencadearhipertermia maligna.
O iníciorápidodaaçãotornaa
succinilcolinaútilparaaentubação
traqueal em pacientescomconteúdo
gástrico.
S . ., ,. l.h1
ucc1n11co1na @]
Tubocurarina ,.__;8--�
Vecurônio ,._
�-
�
-
-
-..
Figura 5.11
Mecanismo de ação dos fármacos blo
queadores neuromusculares despolari
zantes.
muscular e a duração de efeito pretendida. O início e a duração de
ação, bem como outras características dos fármacos bloqueadores
neuromusculares são mostrados na Figura 5.1 1 .
5. Efeitos adversos. Em geral, os fármacos são seguros com efeitos
adversos mínimos. Os efeitos adversos dos fármacos bloqueadores
neuromusculares específicos são mostrados na Figura 5.1 1 .
6. Interações de fármacos
a. Inibidores de colinesterase. Fármacos como neostigmina, fi
sostigmina, piridostigmina e edrofônio podem reverter a ação
dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, mas,
com dosagens elevadas, os inibidores de colinesterase podem
causar um bloqueio despolarizante como resultado da concen
tração elevada de ACh na placa motora. Se o bloqueador neu
romuscular entrou no canal iônico, os inibidores de colinestera
se são incapazes de reverter o bloqueio.
b. Anestésicos hidrocarbonetos halogenados. Fármacos como
o halotano potencializam o bloqueio neuromuscular por exerce
rem umaação estabilizadora na JNM. Esses fármacos sensibili
zam a JNM aos efeitos dos bloqueadores neuromusculares.
c. Antibióticos aminoglicosídeos. Fármacos como a gentamici
na e a tobramicina inibem a liberação de ACh dos nervos co
linérgicos por competição com os íons de cálcio. Eles atuam
sinergicamente com o pancurônio e outros bloqueadores com
petitivos, aumentando o bloqueio.
d. Bloqueadores de canais de cálcio. Esses fármacos podem
aumentaro bloqueio neuromusculardos bloqueadores competi
tivos, bem como os bloqueadores despolarizantes.
B. Fármacos despolarizantes
Os fármacos bloqueadores despolarizantes atuam por despolarização da
membrana plasmática dafibra muscular, similarà ação daACh. Entretan
to, estesfármacos são mais resistentes à degradação pela AChE e assim
despolarizam as fibras musculares de modo mais persistente. A succi
nilcolina é o único relaxante muscular depolarizante usado atualmente.
1. Mecanismo de ação. O bloqueador neuromuscular despolarizan
te succinilcolina liga-se ao receptor nicotínico e atua como a ACh
despolarizando a junção (Figura 5.12). Ao contrário da ACh, que é
destruída instantaneamente pela AChE, o fármaco despolarizante
persiste em concentração elevada na fenda sináptica, permanecen
do ligado ao receptor por um tempo maior e causando uma estimu
lação constante do receptor. (Nota: a duração da ação da succinil
colina depende da sua difusão da placa motora e da hidrólise pela
pseudocolinesterase plasmática.) O fármaco despolarizante inicial
mente causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor
nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor (Fase 1). Isso
leva a abalos contráteis transitórios do músculo (fasciculações). A
ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos
adicionais. Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a
uma repolarização gradual quando o canal de sódio se fecha ou
é bloqueado. Isso causa a resistência à despolarização (Fase 11) e
paralisia flácida.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-76-320.jpg)
![70 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Receptor
nicotínico
Suprarrenal
Epinefrina
liberada
na circulação
sanguínea
o
•
Receptor
adrenérgico
,
Receptor
nicotínico
Norepinefrina
Receptor
adrenérgico
Orgãos efetores
Figura 6.2
Locais de ação dos agonistas adrenér-
•
glCOS.
droxilase.
1
Essa é a etapa limitante da velocidade de síntese de
norepinefrina. A DOPA é descarboxilada pela dopadescarboxilase
(descarboxilase de L aminoácido aromático), formando dopamina
no citoplasma do neurônio pré-sináptico.
2. Armazenamento de norepinefrina em vesículas. A dopamina é en
tãotransportada parao interiordasvesículas porum sistematranspor
tador de aminas que também está envolvido na captação da norepi
nefrina pré-formada. Esse sistema é bloqueado pela reserpi
na (ver p.
96).A dopamina é hidroxilada paraformara norepinefri
na pela enzima
dopamina hidroxilase. (Nota: as vesículas sinápticas contêm dopami
na ou norepinefri
na mais trifosfato de adenosina [A
TP] e hidroxilase,
bem como outros cotransmissores.) Na suprarrenal, a norepinefri
na é
metilada à epinefrina e armazenada nas células cromafins junto com
norepinefrina. Sob estimulação, a suprarrenal libera cerca de 80°
/o de
epinefrina e 20°
/
o de norepinefrina diretamente na circulação.
3. Liberação de norepinefrina. A chegada do potencial de ação na
junção neuromuscular inicia a entrada de íons cálcio do líquido ex
tracelular para o axoplasma. O aumento no cálcio causa afusão das
vesículas com a membrana celular e a liberação de seu conteúdo
(exocitose) na sinapse. Fármacos como a guanetidi
na bloqueiam
essa liberação (ver p. 96).
4. Ligação aos receptores. A norepinefrina liberada das vesículas
sinápticas difunde-se através do espaço sináptico e se liga aos re
ceptores pós-sinápticos no órgão efetor ou aos receptores pré-si
nápticos no terminal nervoso. O reconhecimento da norepinefrina
pelos receptores inicia uma cascata de eventos no interior da célu
la, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular que
atua como intermediário (transdutor) na comunicação entre o neuro
transmissore aação gerada no interiorda célula efetora. Receptores
adrenérgicos usam o monofosfato cíclico de adenosina (AMP0) como
segundo mensageiro
2
e o ciclo do fosfatidilinositol
3
para transduzir o
sinal em um efeito. A norepinefrina também se liga a receptores pré
-sinápticos que modulam a liberação do neurotransmissor.
5. Remoção da norepinefrina. A norepinefri
na pode 1) difundir-se
para fora da fenda sináptica e entrar na circulação geral; 2) ser me
tabolizada a derivados 0-metilados pela catecol-0-metiltransferase
associada à membrana pós-sináptica na fenda sináptica ou 3) ser
capturada por um sistema de transporte que a bombeia de volta
para o neurônio. A captação neuronal envolve uma ATPase ativada
por Na+ ou K+ que pode ser inibida pelos antidepressivos tricíclicos,
como imipramina, ou pela cocaína (ver Figura 6.3). O mecanismo de
captação da norepinefrina para o interior do neurônio pré-sináptico
é o mecanismo primário paraterminar com os seus efeitos.
6. Possíveis destinos da norepinefrina captada. Logo que a nore
pinefrina entra no citoplasma do neurônio adrenérgico, ela é capta
da para o interior da vesícula através do sistema transportador de
aminas e é sequestrada para futura liberação por outro potencial
1
Ver Capítulo 21 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para
uma discussão sobre a síntese de DOPA.
2
Ver Capítulo 8 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma
discussão sobre sistema de segundo mensageiro AMPc.
3Ver Capítulo 17 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para
uma discussão sobre ciclo do fosfatidilinositol.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-80-320.jpg)
![72 Clark, Finkel, Rey &Whalen
rJ Adrenorreceptores a
Norepinefrina
Epinefrina lsoproterenol
• • •
' ' l
IDlID �
= �
=�
=
Receptoro:
Alta � Baixa
afinidade
afinidade
l]J Adrenorreceptores J
Epinefrina
lsoproterenol Norepinefrina
• • •
' ' l
IDfill=+ n
1
1--+ {
filfilj� =
Receptor�
Alta +- Baixa
afinidade
afinidade
Figura 6.4
Tipos de receptores adrenérgicos.
revelaram as identidades moleculares de inúmeros subtipos de recepto
res. Essas proteínas pertencem a uma família multigênica. Alterações na
estrutura primária dos receptores influenciam sua afinidade para vários
fármacos.
1 . Receptores a1 e a2• Os adrenorreceptores apresentam respostas
fracas ao agonista sintético isoproterenol, mas eles respondem às
catecolaminas naturais epinefri
na e norepinefrina (Figura 6.4). Para
os receptores a, a ordem de potência é epinefrina > norepinefri
na >> isoproterenol. Os adrenorreceptores a são subdivididos em
dois grupos, a1 e a2, com base nas suas afinidades por agonistas e
bloqueadores a. Por exemplo, os receptores a1 têm maior afinidade
por fenilefri
na do que os receptores a2• Ao contrário, a clonidina se
liga seletivamente aos receptores a2 e tem menor efeito nos recep
tores a1•
a. Receptores a1• Esses receptores estão presentes na membrana
pós-sinápticadosórgãos efetores e intermedeiam vários dos efei
tos clássicos-originalmente designados como a-adrenérgicos-,
envolvendo contração de músculo liso.A ativação dos receptores
a1 inicia uma série de reações por meio da fosfolipase C ativada
pela proteína G, resultando na formação de inositol1 ,4,5trifosfato
(IP3) e de diacilglicerol (DAG) do fosfatidilinositol. O IP3 inicia a
liberação de Ca
2
+ do retículo endoplasmático para o citosol, e o
DAG ativa outras proteínas no interiorda célula (Figura 6.5).
b. Receptores a2• Esses receptores, localizados primariamente
nas terminações nervosas pré-sinápticas e em outras células,
como a célula do pâncreas e certas células musculares lisas
vasculares, controlam respectivamente a liberação do neurome
diador adrenérgico e da insulina. Quando um nervo simpático
adrenérgico é estimulado, a norepinefrina liberada atravessa a
fenda sináptica e interage com o receptor a1• Uma porção da
norepinefrina liberada reage com os receptores a2 na membra
na neuronal (ver Figura 6.5). A estimulação desse receptor a2
promove retroalimentação inibitória da liberação de norepine
frina do neurônio adrenérgico estimulado. Esse efeito inibitório
diminui a liberação adicional do neurônio adrenérgico e serve
como um mecanismo modulador local para reduzir o débito de
neuromediador simpático quando há atividade simpática eleva
da. (Nota: neste caso, esses receptores atuam como autorre
ceptores inibitórios). Receptores a2 também são encontrados na
pré-sinapse dos neurônios parassimpáticos. A norepinefrina li
berada de um neurônio pré-sináptico simpático pode difundir-se
e interagir com esses receptores, inibindo a liberação de acetil
colina. (Nota: neste caso, tais receptores atuam como heterorre
ceptores inibitórios). Este é outro mecanismo modular local para
controlar a atividade autônoma em certas áreas. Em contraste
com os receptores a1, os efeitos da ligação com os receptores
a2 são mediados pela inibição da adenililciclase e pela redução
nos níveis intracelulares de AMPc.
c. Subdivisões adicionais. Os receptores a1 e a2 são subdividi
dos em a1A, a18, a1c e a10 e em a2A, a28, a2c e a20• Essa clas
sificação estendida é necessária para entender a seletividade
de alguns fármacos. Porexemplo, tansu/osina é um antagonista
seletivo a1A e é usada para o tratamento da hiperplasia benigna
de próstata. O fármaco é útil clinicamente, pois atua sobre os
receptores a1Aencontrados primariamente notrato urinário e na
próstata.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-82-320.jpg)
![C. Cocaína
A cocaína é o único anestésico local que bloqueia a ATPase ativada por
Na+/K+ (necessária para a captação neuronal da norepinefrina) na mem
brana celular dos neurônios adrenérgicos. Consequentemente, a norepi
nefrina acumula-se na fenda sináptica, resultando em aumento da ativi
dade simpática e potenciação das ações da epinefri
na e norepinefrina.
Por isso, pequenas doses de catecolaminas produzem efeitos bastante
intensificados em indivíduos que usam cocaínacomparados com os efei
tos naqueles que não usam.Além disso, a duração de ação da epinefrina
e da norepinefrina é prolongada. Semelhante às anfetaminas, a cocaína
pode aumentar a pressão arterial por ação agonista a1 e efeitos estimu
lantes �· (Nota: a cocaína como estimulante do SNC e como droga é
discutida nas pp. 126-127).
VI. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO MISTA
Agonistas adrenérgicos de ação mista induzem a liberação de norepinefrina
dos terminais pré-sinápticos, ativando também os receptores adrenérgicos na
membrana pós-sináptica (ver Figura 6.8).
A. Efedrina e pseudoefedrina
A efedri
na e a pseudoefedrina são alcaloides vegetais, hoje produzidos
sinteticamente. Ambas são adrenérgicas de ação mista. Elas não só li
beram a norepinefrina armazenada nos terminais nervosos (Figura 6.8),
como também estimulam diretamente os receptores a e �. Dessa for
ma, elas produzem vários efeitos adrenérgicos que são similares aos da
epinefrina, embora menos potentes. A efedrina e a pseudoefedri
na não
são catecóis e são maus substratos para MAO e COMT. Portanto, esses
fármacos têm ação longa. A efedrina e a pseudoefedrina têm excelente
absorção porvia oral e penetram no SNC; contudo, apseudoefedri
natem
efeitos menores no SNC. A efedrina é eliminada praticamente inaltera
da na urina, e a pseudoefedrina sofre biotransformação hepática incom
pleta antes de sua eliminação na urina. A efedrina aumenta a pressão
arterial sistólica e diastólica por vasoconstrição e estimulação cardíaca.
Ela produz broncodilatação, mas é menos potente do que a epinefri
na e
o isoproterenol nesse aspecto e produz seu efeito mais lentamente. No
passado, ela foi usada contra a asma para prevenir ataques (em vez de
tratar os ataques agudos), embora a maioria dos especialistas recomen
de outras medicações (ver Cap. 27). Ela produz uma leve estimulação do
SNC, aumentando o estado de alerta, diminuindo a fadiga e dificultando
o sono. Ela também melhora o desempenho atlético. A pseudoefedrina
é usada primariamente no tratamento da congestão nasal e sinusal e
congestão das trompas de Eustáquio, porvia oral. (Nota: o uso clínico da
efedrina está em declínio devido à disponibilidade de fármacos mais po
tentes e melhores que causam menos efeitos adversos. Os fitoterápicos
contendo efedrina [principalmente produtos contendo Ephedra] foram ba
nidos pelo FDA [Food and Drug Administration] nos EUA em abril de 2004
devido a reações cardiovasculares ameaçadoras à vida.) A pseudoefedri
naé convertida em metanfetamina ilegalmente. Por isso, os produtos que
contêm pseudoefedrina têm certas restrições, e a comercialização deve
ser mantida sob controle rígido nos EUA. Características importantes dos
agonistas adrenérgicos estão resumidas nas Figuras 6.15, 6.16 e 6.17.
Farmacologia Ilustrada 83
v==�
I
I
1
1
1
�
/
/
v
=
=;=
o --.
o
Figura 6.15
Arritmia
Cefaleia
Hiperatividade
Insônia
Náusea
Tremores
Alguns efeitos adversos observados
com os agonistas adrenérgicos.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-93-320.jpg)
![, •
rener ICOS
1. RESUMO
Os antagonistas adrenérgicos (também denominados bloqueadores adrenér
gicos ou simpaticolíticos) ligam-se aos adrenorreceptores, mas não iniciam
os usuais efeitos intracelulares mediados pelos receptores. Esses fármacos
ligam-se reversível ou irreversivelmente ao receptor, evitando, assim, sua ati
vação pelas catecolaminas endógenas. Como os agonistas, os antagonistas
adrenérgicos são classificados de acordo com suas afinidades relativas para
os receptores O'. ou � no sistema nervoso periférico. Estes fármacos interferem
com as funções do sistema nervoso simpático. Numerosos antagonistas adre
nérgicos têm papeis importantes na clínica, primariamente para tratardoenças
associadas com o sistema cardiovascular. (Nota: antagonistas que bloqueiam
os receptores dopaminérgicos são mais importantes no SNC e, portanto, são
considerados na respectiva seção [ver p. 161].) Os fármacos bloqueadores
adrenérgicos discutidos neste capítulo estão resumidos na Figura 7.1 .
li. BLOQUEADORES o.-ADRENÉRGICOS
Fármacos que bloqueiam os adrenorreceptores O'. afetam profundamente
a pressão arterial. Como o controle simpático normal dos vasos ocorre em
grande parte por ações agonistas nos receptores O'.-adrenérgicos, o bloqueio
desses receptores reduz o tônus simpático dos vasos sanguíneos, resultando
em menor resistência vascular periférica. Isso induz a taquicardia reflexa re
sultante da redução da pressão arterial. A intensidade da resposta depende
do tonus simpático do indivíduo quando o fármaco é administrado. Os efei
tos são mais intensos no indivíduo em estação e menos naqueles que estão
deitados. Pacientes hipovolêmicos também tem respostas mais acentuadas.
(Nota: os receptores �. incluindo os adrenorreceptores �1 cardíacos, não são
afetados pelo bloqueio O'..) Os bloqueadores Q'.-adrenérgicos, fenoxibenzamina
a-BLOQUEADORES
Alfuzoslna
Doxazoslna
Fenoxlbenzamlna
Fentolamlna
Prazos/na
Tansuloslna
Terazoslna
lolmblna
P-BLOQUEADORES
Acebutolol
Atenolol
Betaxolol
Bisopro/oi
Carteolol
Carvedllol
Esmolo/
Labetalol
Metoprolol
Nado/oi
Neblvolol
Penbutolol
Plndolol
Propranolol
Ti
mo/oi
FÁRMACOS QUEAFETAM A CAPTAÇÃO OU
A LIBERAÇÃO DENEUROTRANSMISSORES
Guanetldlna
Reserplna
e fentolamina, têm aplicações clínicas limitadas. figura 7.1
Resumo dos fármacos bloqueadores,
bem como os que afetam a captação
ou a liberação do neurotransmissor.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-97-320.jpg)
![4. Efeitos adversos
a. Broncoconstrição. O propranolol apresenta um efeito adverso
grave e potencialmente fatal quando administrado a pacientes
com asma (Figura 7.9). A contração imediata da musculatura lisa
bronquiolar impede a entrada do ar nos pulmões. Mortes poras
fixiaforam registradas em asmáticos que inadvertidamente rece
beram o fármaco. Por isso, o propranolol nunca deve ser usado
no tratamento de qualquer indivíduo com DPOC ou asma.
b. Arritmias. O tratamento com J3-bloqueadores nunca deve ser
interrompido abruptamente devido ao risco de precipitar ar
ritmias cardíacas, que podem ser graves. Os J3-bloqueadores
devem ser retirados gradualmente ao longo de algumas sema
nas. O tratamento de longa duração com o J3-antagonista leva à
supersensibilização do receptor J3. Ao suspender o tratamento,
esse número aumentado de receptores pode agravar a angina
e/ou a hipertensão.
e. Comprometimento sexual. Como a função sexual masculina
ocorre pela ativação a-adrenérgica, os J3-bloqueadores não
afetam a ejaculação normal nem a função do esfíncter vesical
interno. Por outro lado, alguns homens reclamam de compro
metimento da atividade sexual. As razões não estão claras, e o
efeito pode ser independente do bloqueio do receptor J3.
d. Distúrbios no metabolismo. O bloqueio J3 diminui a glicogenó
lise e a secreção de glucagônio. Pode ocorrer hipoglicemia de
jejum.Além disso, os J3-bloqueadores podem prevenir os efeitos
contrarreguladores das catecolaminas durante a hipoglicemia.
A percepção de sintomas, como tremores, taquicardia e nervo
sismo, são embotados. (Nota: J3-bloqueadores cardiosseletivos
são preferidos no tratamento de asmáticos que usam insulina
[ver antagonistas 131 seletivos].) A principal função dos recepto
res J3 é mobilizar moléculas energéticas como os aminoácidos.
(Nota: as lipases nas células adiposas são ativadas, levando
ao metabolismo de triglicerídeos em ácidos graxos livres.) Os
pacientes que recebem J3-bloqueadores não seletivostêm maior
quantidade de lipoproteína de baixa densidade ("mau" coleste
rol), aumento de triglicerídeos e redução de lipoproteína de alta
densidade ("bom" colesterol). Por outro lado, o perfil lipídico sé
rico em pacientes com dislipidemia melhora com o uso de anta
gonistas 131 seletivos, como o metoprolol.
e. Efeitos no SNC. O propranolol provoca numerosos efeitos no
SNC, incluindo depressão, tonturas, letargia, fadiga, fraqueza, dis
túrbios visuais, alucinações, perda de memória de curta duração,
fragilidade emocional, sonhos intensos (incluindo pesadelos), di
minuição da performance e depressão manifestada por insônia.
f. Interações. Os fármacos que interferem ou inibem a biotransfor
mação do propranolo/, como cimetidina, f/uoxetina, paroxetina e ri
tonavir, podem potencializarseus efeitosanti-hipertensivos. Osfár
macos que estimulam ou induzem a sua biotransformação, como
barbitúricos, fenitoína e rifampicina, podem reduzirseus efeitos.
B. Timolol e nadolol: antagonistas J3 não seletivos
O timo/oie o nado/o/também bloqueiam adrenorreceptores J3, e 132 e são
mais potentes do que o propranolol. O nado/oitem uma duração de ação
muito longa (ver Figura 7.7). O timo/oi reduz a produção de humor aquo-
Farmacologia Ilustrada 93
Fadiga
,,
"
Broncoconstrição ......
'-
...
;r
,,
Disfunção sexual
Arritmias
(após interrupção
abrupta do uso)
Figura 7.9
I
Je'
.-
...
.....
Efeitos adversos comumente observa
dos em indivíduos tratados com propra
nolol.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-103-320.jpg)
![112 Clark, Finkel, Rey & Whalen
TRATAMENTO DA DEPENDêNCIA DO ÁLCOOL
Acsmprosato
Oissuff
iram
Na/trexona
Figura 9.1 (Continuação)
Resumo dos fármacos ansiolíticos e hip
nóticos.
As benzodiazepinas são relativa
mente seguras, pois a dose letal é
mais de 1.000vezes maior do que
a dose terapêutica típica.
Morfi
na
Clorpromazi
na
Fenobarbital
Oiazepam
Figura 9.2
-
�
�
�
�
�
�
...... ,...,__,
o 20 40 1.000
Relação = dose letal
dose eficaz
Relação entre a dose letal e a dose
eficaz para morfina (um opioide, ver
Capítulo 14), c/orpromazina (um neuro
léptico, ver Capítulo 13) e os fármacos
ansiolíticos e hipnóticos, fenobarbital e
diazepam.
na interface da subunidade a. e da subunidade 'Y2 (ver Figura 9.3). (Nota:
os locais de ligação, algumas vezes, são denominados receptores ben
zodiazepínicos. Dois subtipos de receptores benzodiazepínicos comu
mente encontrados no SNC são designados como receptores BZ1 e BZ2,
dependendo se na sua estrutura se encontram subunidades a.1 ou a.2,
respectivamente.) A localização dos receptores BZ no SNC é comparável
à dos neurônios GABA. A ligação do GABA ao seu receptor abre o canal
de c1-, o que aumenta a condutância do íon (ver Figura 9.3). Os benzo
diazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida
pelo GABA. O influxo de c1- causa uma leve hiperpolarização que afasta
o potencial pós-sináptico do valor limiar e, assim, inibe a formação de
potenciais de ação. (Nota: a ligação do benzodiazepínico ao seu receptor
aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação [e vice-versa]
sem realmente alterar o número total de locais.) Os efeitos clínicos dos
vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com cada afinidade de
ligação do fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de íon cloreto.
B. Ações
Os benzodiazepínicos não têm atividade antipsicótica nem ação analgé
sica e não afetam o SNA. Todos os benzodiazepínicos apresentam ações
em maior ou menor intensidade citadas a seguir.
1. Redução da ansiedade. Em doses baixas, os benzodiazepínicos
são ansiolíticos. O efeito é atribuído à potenciação seletiva datrans
missão GABAérgica em neurônios que têm a subunidade a.2 no re
ceptor GABAA, inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema
límbico cerebral.
2. Ações hipnóticas e sedativas. Todos os benzodiazepínicos usa
dos para tratar ansiedade têm alguma propriedade sedativa, e al
guns podem produzir hipnose (sono produzido "artificialmente") em
doses mais elevadas. Seus efeitos são mediados pelos receptores
a.1-GABAA.
3. Amnésia anterógrada. O bloqueio temporário da memória com o
uso dos benzodiazepínicos também é mediado pelos receptores a.1_
-GABAA e diminui a capacidade do paciente de aprender e de for
mar novas memórias.
4. Anticonvulsivantes. Vários dos benzodiazepínicos têm atividade
anticonvulsivante e alguns são usados para tratar epilepsia (estado
epiléptico), e outros, distúrbios convulsivos. Esse efeito é parcial
mente mediado pelos receptores a.1-GABAA.
5. Relaxamento muscular. Em doses elevadas, os benzodiazepínicos
diminuem a espasticidade do músculo esquelético, provavelmente
aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinal, onde predo
minam os receptores a.2-GABAA. O baclofeno é um relaxante muscu
lar que parece atuar nos receptores GABA8 na medula espinal.
C. Usos terapêuticos
Os benzodiazepínicos individuais mostram pequenas diferenças em suas
propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes e sedativas. Contudo, a du
ração de açãovaria bastante no grupo, e considerações farmacocinéticas
são importantes na escolha de uma delas.
1. Ansiedade. Os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento dos
sintomas da ansiedade secundária ao transtorno de pânico, do
transtorno de ansiedade generalizada (TAG), do transtorno de an-](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-122-320.jpg)
![rJ Receptor vazio
(sem agonistas)
l]J Receptor ligado
com GABA
GABA
+
+
_ _ ...-.
............_
,
)
r
+
+
Farmacologia Ilustrada 1 1 3
O receptor vazio é inativo,
e o canal de cloreto acoplado
está fechado.
A ligação do GABA causa
abertura do canal de cloreto,
levando à hiperpolarização
da célula.
B Receptor
ligado com GABA
e benzodiazepínico
GABA
Benzodiazepínico
A entrada de c1- hiperpolariza a célula, tornando
mais difícil sua despolarização e, por isso, reduz
a excitabilidade neuronal.
Figura 9.3
+ + + + + +
l�
-"-..A..A.A-/
- -
Diagrama esquemático do complexo canal íon cloreto-GABA-benzodiazepínico.
siedade social e por performance, do transtorno de estresse pós
-traumático, dotranstorno obsessivo-compulsivo e da ansiedade ex
trema encontrada, às vezes, com fobias específicas, como o medo
de voar. Os benzodiazepínicos também são úteis no tratamento da
ansiedade que acompanha algumas formas de depressão e es
quizofrenia. Esses fármacos não devem ser usados para aliviar o
estresse normal da vida diária. Eles devem ser reservados para a
ansiedade grave e contínua e, então, usados somente em períodos
curtos devido ao seu potencial de vício. Os benzodiazepínicos de
ação mais longa, como clonazepam, /orazepam e diazepam, são
preferidos nos pacientes com ansiedade que exigem tratamento por
tempo prolongado. Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos
são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativo e hipnó
tico. (Nota:tolerância- isto é, diminuição da respostacom doses re
petidas - ocorre quando o uso se estende por mais do que uma ou
duas semanas. Hátolerânciacruzada entre esse grupo defármacos
e o etanol. Foi demonstrado que a tolerância está associada a uma
diminuição na densidade de receptores GABA.) Para o transtorno
de pânico, o alprazolam é eficaz para tratamentos curtos ou longos,
embora possa causar reações de abstinência em cerca de 30°
/
o dos
pacientes.
2. Distúrbios musculares. O diazepam é útil no tratamento de espas
mos dos músculos esqueléticos, como os que ocorrem no estira
mento, e no tratamento daespasticidade devidaa doenças degene
rativas, como esclerose múltipla e paralisia cerebral.
A ligação do GABA é
potenciada pelo
benzodiazepínico, resultando
em maior entrada de
íons cloreto.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-123-320.jpg)
![tes, a interação com canais de potássio pode contribuir com a pro
priedade da cocaína de causararritmias cardíacas. (Nota: a cocaína
é o único anestésico local que causa vasoconstrição. Esse efeito é
responsável pela necrose e perfuração do septo nasal observadas
com a inalação crônica de pó de cocaína.)
4. Farmacocinética. Com frequência a cocaína é autoadministrada
por via oral (mascada), por inalação, fumo ou por injeção IV. O pico
ocorre em 15 a 20 minutos após a inalação do pó de cocaína, e o
efeito desaparece em 1 a 1,5 hora. Efeitos rápidos, mas de curta
duração, são obtidos por meio de injeção IV ou por fumar a forma
base livre da droga (crack). Como o início do efeito é mais rápido, o
potencial de dose excessiva e dependência é maior com a injeção
IV e com o fumo do crack. A cocaína é rapidamente desesterificada
e desmetilada à benzoilecgonina, que é excretada na urina. A de
tecção dessa substância na urina identifica o usuário.
5. Efeitos adversos
a. Ansiedade. A resposta tóxica à ingestão aguda de cocaína
pode precipitar reações de ansiedade que incluem hipertensão,
taquicardia, sudoração e paranoia. (Nota: ocorre pouca tolerân
cia aos efeitos tóxicos da cocaína no SNC, [p. ex., convulsões]
mesmo com uso prolongado). Devido à irritabilidade, vários
usuários usam a cocaína com álcool. Um produto da biotrans
formação da cocaína e do etanol é o cocaetileno, que também é
psicoativo e, acredita-se, contribui para a cardiotoxicidade.
b. Depressão. Como com todos os fármacos estimulantes, a esti
mulação do SNC pela cocaína é seguida por um período de de
pressão mental. Os adietas abstêmios de cocaína apresentam
depressão física e emocional, bem como agitação. A agitação
pode sertratada com benzodiazepínicos ou fenotiazinas.
c. Tóxicos. A cocaína pode provocar convulsões, bem como ar
ritmias cardíacas fatais (Figura 10.8). O uso de diazepam IV
pode ser necessário para controlar as convulsões induzidas por
cocaína. A incidência de infarto do miocárdio em usuários de
cocaína não está relacionada com a dose, a duração do uso
ou a via de administração. Não há marcador para identificar os
indivíduos que podem ter efeitos cardíacos ameaçadores à vida
após o uso de cocaína.
E. Anfetamina
A anfetamina é uma amina simpática que apresenta efeitos neurológi
cos e clínicos similares aos da cocaína. A dextroanfetamina é o principal
membro dessa classe de compostos. A metanfetamina (também conheci
da como 'speed'nos EUA) é um derivado da anfetamina disponível para
uso sob prescrição. Ela pode ser fumada e é preferida por vários adie
tas. A 3,4-metileno-dioxi-metanfetamina (também denominada MDMA
ou ecstasy), um derivado sintético da metanfetamina com propriedades
alucinogênicas e estimulantes, é discutida na p. 567.
1 . Mecanismo de ação. Como a cocaína, os efeitos da anfetamina
no SNC e no sistema nervoso periférico são indiretos, isto é, am
bos dependem da elevação dos níveis de catecolaminas nasfendas
sinápticas. A anfetamina, contudo, obtém seu efeito liberando esto
ques intracelulares de catecolaminas (Figura 10.9). Como a anfeta
mina também inibe a MAO, níveis elevados de catecolaminas são
V
Figura 10.8
Farmacologia Ilustrada 127
Euforia
Taquicardia
1 I
' /"
-
--
-
Agitação
Hipertensão
Dispneia
Convulsão
Arritmias
cardíacas
Insuficiência
respiratória
Morte
Principais efeitos do uso da cocaína.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-137-320.jpg)
![128 Clark, Finkel, Rey & Whalen
m Sem anfetamina
RESPOSTA
l]J Com anfetamina
Figura 10.9
RESPOSTA
AUMENTADA
Mecanismo de ação da anfetamina.
facilmente liberados para as fendas sinápticas. Apesar da diferença
no mecanismo de ação, os efeitos comportamentais da anfetamina
e de seus derivados são similares aos da cocaína.
2. Ações
a. SNC. Os principais efeitos comportamentais da anfetamina re
sultam da liberação de dopamina e de norepinefrina. A anfeta
mina estimula todo eixo cerebrospinal, córtex, tronco cerebral
e bulbo. Isso aumenta o estado de alerta, diminui a fadiga e
o apetite e causa insônia. Esses efeitos da anfetamina e seus
derivados justificam seu uso no tratamento de crianças hipe
rativas, para a narcolepsia e o controle do apetite. Em doses
elevadas, a anfetamina pode causar psicoses e convulsões.
b. Sistema nervoso simpático. Além da sua ação acentuada no
SNC, a anfetaminaatua no sistema adrenérgico estimulando in
diretamente os receptores com a liberação de norepinefrina.
3. Usos terapêuticos. Os fatores que limitam a utilidade terapêutica
da anfetamina incluem a dependência psico e fisiológica similar à
da cocaína e, com o uso crônico, o desenvolvimento de tolerância
aos efeitos eufóricos e anorexígenos.
a. Distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (DHDA).
Algumas crianças jovens são hipercinésicas e não têm capaci
dade de se concentrar em uma atividade por mais que poucos
minutos.A dextroanfetaminae o derivado da anfetamina, metilfe
nidato, são capazes de diminuirafalta de atenção e aliviarvários
dos problemas comportamentais associados a essa síndrome,
diminuindo também a hipercinesia que essas crianças apresen
tam. A lisdexanfetamina é um pró-fármaco que é convertido no
fármaco ativo dextroanfetamina depois da absorção no TGI. A
lisdexanfetamina prolonga a atenção, permitindo melhor adapta
ção à atmosfera escolar. A atomoxetina é um fármaco não esti
mulante aprovado para o DHDA em crianças e adultos. (Nota: a
atomoxetina não deve sertomada por indivíduos sob tratamento
com IMAO e nem por pacientes com glaucoma de ângulo estrei
to.) Ao contrário do metilfenidato, que bloqueia a captação de
dopamina, a atomoxetinaé um inibidorda captação de norepine
fri
na, por isso, não causa vício e não é um fármaco controlado.
b. Narcolepsia. A narcolepsiaé um distúrbio do sono relativamen
te raro caracterizado por incontroláveis surtos de sono durante
o dia. Algumas vezes, é acompanhado de catalepsia, perda do
controle muscular, ou mesmo paralisia provocadas por emo
ções fortes, como risadas. Contudo, é a sonolência do paciente
que é combatida com fármacos como anfetamina ou metilfeni
dato. Recentemente, novos fármacos, modafinila e seu deriva
do enantiômero-R, armodafinila, se tornaram disponíveis para
tratar a narcolepsia. A modafinila produz menos efeitos psico
ativos e eufóricos, bem como menos alterações do humor, da
percepção, do pensamento e das sensações, típicas em outros
estimulantes do SNC. Ela provoca vigília. O seu mecanismo de
ação permanece incerto, mas pode envolver os sistemas adre
nérgicos e dopaminérgicos, embora tenha sido demonstrado
ser diferente do mecanismo de ação da anfetamina. A moda
finila é eficaz por via oral. Ela distribui-se por todo o organismo
e sofre extensa biotransformação hepática. Os metabólitos são
excretados na urina. Cefaleia, náusea e rinite são os efeitos ad-](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-138-320.jpg)
![A. Características comuns dos anestésicos inalatórios
Os anestésicos inalatórios modernos são fármacos não inflamáveis e não
explosivos que incluem o óxido nitroso, bem como um grande número de
hidrocarbonetos halogenados voláteis. Como grupo, esses fármacos dimi
nuem a resistência cerebrovascular, resultando em aumento da perfusão
do cérebro. Eles também causam broncodilatação e diminuem o volume
-minuto (volume de ar que se move para dentro ou para fora dos pulmões
por unidade de tempo) e a vasoconstrição pulmonar hipóxica (aumento da
resistênciavascularpulmonarem regiões malventiladas dos pulmões, o que
permite o direcionamento do fluxo sanguíneo pulmonar para regiões com
maior teor de oxigênio). O movimento desses fármacos desde os pulmões
até os diferentescompartimentos corporais depende de sua solubilidade no
sangue e nos tecidos, bem como no fluxo sanguíneo. Esses fatores desem
penham importante papel não só na indução, mastambém na recuperação.
B. Potência
A potência dos anestésicos inalatórios édefinidaquantitativamente como a
concentraçãoalveolar mínima (CAM). Essa é a concentração do gás anes
tésico no ar expirado, necessária para eliminar o movimento em 50°
/
o dos
pacientes submetidos a uma incisão cutânea padronizada. (Nota: a CAM
é a dose eficaz média [DE50] do anestésico.) A CAM normalmente é ex
pressa como a porcentagem de gás na mistura necessária para alcançar
o efeito. Numericamente, a CAM é pequena para os anestésicos potentes,
como o sevoflurano, e grande para os menos potentes, como o óxido nitro
so (N02). Assim, o inverso da CAM é um índice de potência do anestésico.
Osvalores da CAM são úteis na comparação de efeitos farmacológicos de
diferentesanestésicos, porque um CAM alto é igual à baixa potência (Figu
ra 1 1 .4). Note que só o óxido nitroso não consegue produzir umaanestesia
completa, pois a mistura com oxigênio suficiente não consegue alcançar
seu valor CAM. Quanto mais lipossolúvel é o anestésico, menor é a con
centração necessária para produzir anestesia e, assim, maior é a potência
do anestésico. Fatores que podem aumentar a CAM (e tornar o paciente
menos sensível) incluem hipertermia (acima de 42°C), fármacos que au
mentam as catecolaminas no SNC e abuso crônico de etanol. Fatores que
podem reduzir a CAM (e tornar o paciente mais sensível) incluem aumen
to da idade, hipotermia, gestação, sepse, intoxicação aguda com etanol,
administração concomitante de anestésicos IV e agonistas de receptores
a2-adrenérgicos (como a clonidina e a dexmedetomidi
na).
C. Absorção e distribuição dos anestésicos inalatórios
O principal objetivo da anestesia por inalação é obter uma pressão parcial
cerebral (Pcr) constante e ótima do anestésico inalado (pressão parcial
de equilíbrio entre os alvéolos [PA] e o cérebro [Pcrl). Assim, os alvéolos
são "ajanela para o cérebro"dos anestésicos inalados. A pressão parcial
de um gás anestésico na origem da via respiratória é a força que leva o
anestésico para o interiordo espaço alveolar e dali para o sangue, o qual
transporta o fármaco para o cérebro e paravários outros compartimentos
do organismo. Como os gases se movem de um compartimento para o
outro de acordo com os gradientes de pressão parcial, o equilíbrio é al
cançado quando a pressão parcial em cada um desses compartimentos
é equivalente àquela da mistura inalada. (Nota: no equilíbrio, a pressão
parcial alveolar= pressão parcial arterial = pressão parcial cerebral, ou PA
= Pª = Per·) O tempo necessário para se alcançar esse estado de equilí
brio é determinado pelos seguintes fatores:
1. Saturação alveolar (wash-in). Esse termo se refere à substituição
dos gases pulmonares normais pela mistura anestésica inalada. O
tempo necessário para esse processo é diretamente proporcional
Farmacologia Ilustrada 137
Halotano
Sevoflurano 2º/o
Desflurano
Óxido
nitroso
o 2 4
CAM
6
1 t
'
100
Porcentagemdegásanestésico
Figura 11.4
Concentrações alveolares mínimas
(CAM) dos gases anestésicos.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-147-320.jpg)
![140 Clark, Finkel, Rey & Whalen
a Sem anestésico
o
GABA
+ +
Aligação do GABAcausa
abertura do canal de íons
cloreto, levando à
hiperpolarização da célula.
.-1 + +
/
' 1
y· - -
c1+
ft Na presença de anestésico
lill inalatório
Aligação do GABAé
aumentada pelo anestésico
inalatório, resultando em
maior entrada de íons cloreto.
�
�-
GABA
+ + + + + +
Aentrada de CI- hiperpolariza
a célula, tornando mais difícil
a despolarização e, assim,
reduzindo a excitabilidade neural.
Figura 1 1 .7
Exemplo de modulação em um canal
de membrana estimulado por ligante
modulado por anestésicos inalatórios.
GABA = ácido -y-aminobutírico; CI- =
íons cloreto.
transmissor GABA em concentrações clinicamente eficazes do fármaco.
Isso causa um prolongamento da corrente inibitória de íons cloreto após
um pulso de liberação de GABA, diminuindo, assim, a excitabilidade neu
ronal pós-sináptica (Figura 1 1 .7). Outros receptores também são afetados
pelos anestésicos voláteis. Por exemplo, a atividade dos receptores inibi
tórios de glicina nos neurônios motores da medula espinal aumenta. Além
disso, os anestésicos inalatórios bloqueiam a corrente pós-sináptica exci
tatória dos receptores nicotínicos. O mecanismo pelo qual os anestésicos
realizam essas funções moduladoras ainda não foi explicado.
E. Halotano
Esse fármaco é o protótipo com o qual os novos anestésicos inalatórios
têm sido comparados. Quando o halotano foi introduzido, sua capacidade
de induzir rapidamente o estado anestésico e permitir rápida recuperação
-e o fato de não ser explosivo-tornaram-no o anestésico de primeira es
colha. No entanto, com o reconhecimento dos efeitos adversos discutidos
a seguir e a disponibilidade de outros anestésicos que causam menos
complicações, o halotanofoi amplamentesubstituído nos Estados Unidos.
1. Usos terapêuticos. O halotano é um anestésico potente, mas é um
analgésico relativamente fraco. Assim, normalmente ele é coadminis-
,
trado com óxido nitroso, opioides ou anestésicos locais. E um potente
broncodilatador. O halotano relaxa os músculos esqueléticos e uterino
e pode serutilizado em obstetríciaquando há indicaçãode relaxamen
to uterino. Ele não é hepatotóxico em pacientes pediátricos (apesar
do efeito potencial em adultos, vera seguir), fato que, combinado com
seu odor agradável, o torna uma boa escolha para indução inalatória
em crianças, embora o sevof/urano seja atualmente o fármaco de es
colha para a indução inalatória, se o custo nãofor um fator limitante.
2. Farmacocinética. O halotano é biotransformado por oxidação em
hidrocarbonetos tóxicos aos tecidos (por exemplo, trifluoretanol) e
íon brometo. Essas substâncias podem ser responsáveis pela rea
ção de toxicidade que alguns pacientes (especialmente mulheres)
desenvolvem após a anestesia com esse fármaco. Essa reação
inicia com febre, seguida de anorexia, náusea e êmese, e o pa
ciente pode demonstrar sinais de hepatite. (Nota: embora a incidên
cia dessa reação seja baixa - aproximadamente de 1 em 10.000
indivíduos -, 50°
/
o dos pacientes atingidos podem morrer por necro
se hepática. Para evitar essa condição, a anestesia com halotano
não é repetida em intervalos menores do que 2 a 3 semanas. Foi
descrito que todos os anestésicos inalatórios halogenados causam
hepatite, mas em uma incidência muito menordo que com halotano.
Por exemplo, o isof/uranotem uma incidência de 1 :500.000.)
3. Efeitos adversos
a. Efeitos cardíacos. Como outros hidrocarbonetos halogenados,
o halotano é vagomimético e causa bradicardia atropina-sen
sível. Além disso, ele apresenta a propriedade indesejável de
causar arritmias cardíacas. (Nota: isso é especialmente grave
quando se desenvolve hipercapnia [aumento na pressão par
cial arterial de dióxido de carbono] devido à diminuição da ven
tilação alveolar ou ao aumento da concentração plasmática de
catecolaminas.) O halotano, como outros anestésicos haloge
nados, produz hipotensão concentração-dependente. Se houver
necessidade de combater um episódio de hipotensão excessiva
durante a anestesia com halotano, é recomendado utilizar um
vasoconstritor de ação direta, como a fenilefrina.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-150-320.jpg)
![tolamina ou a prazosina são úteis no tratamento da hipertensão induzida
portiramina. (Nota: o tratamento com IMAO pode ser perigoso em pacien
tes gravemente deprimidos e com tendência suicida. O consumo proposi
tal de alimentos contendo tiramina é uma possibilidade.) Outros possíveis
efeitos adversos do tratamento com IMAO incluem sonolência, hipotensão
ortostática, visão borrada, xerostomia, disúria e constipação. Os IMAOs e
os ISCSs não devem sercoadministrados devido ao risco de"síndrome de
serotonina" que ameaça a vida. Ambos os tipos de fármacos precisam do
período de eliminação, de duas semanas no mínimo, antes da administra
ção do fármaco do outro tipo, com exceção da fluoxetina, a qual deve ser
suspensa no mínimo seis semanas antes de iniciaro IMAO. A associação
de IMAOs com bupropiona pode causar convulsões. A Figura 12.1O resu
me os efeitos adversos dos fármacos antidepressivos.
VIII. TRATAMENTO DA MANIA E DO DISTÚRBIO BIPOLAR
O tratamento do transtorno bipolar aumentou em anos recentes, devido ao
maior reconhecimento do transtorno e também pelo aumento do número de
medicamentos disponíveis para o tratamento, aprovados pelo FDA.
A. Lítio
Os sais de lítio são usados profilaticamente para o tratamento de pacien
tes maníaco-depressivos e nos episódios de mania, e, por isso, são con
siderados como "estabilizadores do humor". O lítio é eficaz no tratamento
de 60 a 80°
/
o dos pacientes que exibem mania e hipomania. Emboravários
processos celulares sejam alterados pelos sais de lítio, o seu mecanismo
de ação segue desconhecido. (Nota: acredita-se que o lítio atenue os si
nais via receptores acoplados ao sistema desegundo mensageiro bifosfa
to de fosfatidilinositol [PIP2]. O lítio interfere com a ressíntese [reciclagem]
do PIP2, levando à sua depleção relativa na membrana neuronal do SNC.
Os níveis de PIP2 nas membranas periféricas não são afetados pelo lítio.)
Ele é administrado por via oral, e o íon é excretado pelos rins. Os sais de
lítio podem ser tóxicos. O fator de segurança e o índice terapêutico são
extremamente baixos comparáveis aos da digoxina. Os efeitos adversos
podem incluir cefaleia, xerostomia, polidipsia, polifagia, distúrbios gastrin
testinais (o lítio deve ser administrado com alimentação), tremor fino nas
mãos, tonturas, fadiga, reações dérmicas e sedação. Os efeitos adversos
devidos a níveis plasmáticos mais elevados incluem ataxia, fala enrola
da, tremores grosseiros, confusão e convulsões. Xerostomia, polidipsia e
poliúria são queixas frequentes. (Nota: o diabetes insípido que resulta do
uso do lítio pode ser tratado com amilorida.) A função tireoideana pode
diminuir e deve ser monitorada. O lítio não causa efeitos observáveis em
indivíduos normais. Ele não é um sedativo, euforizante ou depressor.
B. Outros fármacos
Vários fármacos antiepilépticos, incluindo de modo destacado carbama
zepina, ácido valproico e lamotrigina, foram identificados como "estabili
zadores do humor'', aprovados pelo FDA, e são usados com sucesso no
tratamento do transtorno bipolar. Outros fármacos que podem amenizar
os sintomas de mania incluem os antipsicóticos antigos (p. ex., clorpro
mazina e haloperido� e novos. Os antipsicóticos atípicos (risperidona,
olanzapina, zi
prasidona, aripiprazol, asenapina e quetiapina) também fo
ram aprovados pelo FDA para o controle da mania. Os benzodiazepínicos
são usados com frequência como auxiliares do tratamento para a esta
bilização aguda dos pacientes com mania. (Ver os respectivos capítulos
desses psicotrópicos para descrição mais detalhada.)
Farmacologia Ilustrada 159
Distúrbios
gastrintestinais
Sedação;podeser
útilcontraaagitação
INIBIDORESSELETIvos
DACAPTAÇÃO
DESEROTONINA
Citalopram -
Escitalopram
Fluoxetina
.
Fluvoxamina
Paroxetina -
-
Sertralina -
-
INIBIDORESDACAPTAÇÃO
DESEROTONINA
ENOREPINEFRINA
Duloxetina -
-
Venlafaxina -
Desven/afaxina -
-
ANTIDEPRESSIVOs
ATÍPICOS
Bupropiona
. .
Mirtazapina �
.
Nefazodona -
-
Trazodona
ANTIDEPRESSIVOs
TRIC[CLICOSIPOLIC[CLICOS
- Amitriptilina
-
Amoxapina
Clomipramina
Desipramina
-
Doxepina
- -
-
-
.
lmipramina
- -
.
Maprotilina
Nortriptili
na
Protriptilina
- Trimipramina
INIBIDORESDA
MONOAMINAOXIDASE
Fene/zina
Tranilcipromina
Ganho de
massa
Potencialelevado
parahipotensão
ortostática corporal
Figura 12.1O
Efeitos adversos de alguns fármacos
usados no tratamento da depressão.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-169-320.jpg)
![172 Clark, Finkel, Rey & Whalen
v===l
PA
Hipotensão
,,
Disforia
(ansiedade,
depressão e
mal-estar)
,,
Sedação
,,
Constipação
Retenção
urinária
Náusea
v=
V
Potencial
para
dependência
(vício)
Depressão
respiratória
Figura 14.5
�''
Z z
o
o
Efeitos adversos comumente observa
dos em indivíduostratados com opioides.
b.
e.
nas quais há dor e o sono é necessário, eles podem ser utili
zados para complementar a propriedade indutora de sono das
benzodiazepinas, como o temazepam. (Nota: normalmente os
sedativos-hipnóticos não são analgésicos e podem ter seu efei
to sedativo diminuído na presença de dor.)
Tratamento da diarreia. A morfina reduz a motilidade e au
menta o tônus da musculatura lisa circular intestinal. (Nota: isso
pode causar constipação. Produtos contendo morfina, como a
tintura de ópio e a tintura canforada de ópio [paregórico], têm
sido usados contra a diarreia.)
Alívio da tosse. Ainda que a morfina suprima o reflexo da tosse,
a codeína ou o dextrometorfano são mais utilizados com esse
objetivo. A codeína apresenta maior ação antitussígena do que a
morfina.
d. Tratamento do edema pulmonar agudo. A morfi
na por via IV
alivia a dispneia causada por edema pulmonar associado à fa
lência ventricular esquerda - possivelmente pelo seu efeito va
sodilatador.
4. Farmacocinética
a. Administração. Por causa da significativa biotransformação de
primeira passagem da morfina no fígado, as injeções IM, SC ou
IV produzem as respostas mais confiáveis. A absorção da mor
fina doTGI é lenta e errática. Quando a morfina é usada por via
oral, em geral é administrada em uma forma de liberação lenta
,
para obter níveis plasmáticos mais consistentes. E importante
notar que a morfi
na tem perfil farmacocinético linear. Este com
portamento farmacocinético permite que a dosagem seja mais
previsível e flexível. (Nota: nos casos de dor crônica associada
à doença neoplásica, é comum utilizar os comprimidos orais de
liberação lenta ou bombas que permitem ao paciente controlar
a dor pela autoadministração.)
b. Distribuição. A morfina entra rapidamente em todos os teci
dos do organismo, inclusive no feto, e não deve ser utilizada
para analgesia durante o trabalho de parto. Recém-nascidos
de mães adietas apresentam dependência física de opioides,
manifestando sintomas de abstinência se o opioide não for ad
ministrado. Somente uma pequena fração de morfina atravessa
a barreira hematencefálica, já que a morfinaé o fármaco menos
lipofílico dos opioides comuns. Nesse aspecto, a morfina con
trasta com os opioides mais lipossolúveis, como a fentanila, e a
metadona, que penetram rapidamente o cérebro.
e. Destino. A morfina é conjugada com ácido glicurônico no fí
gado. A morfina-6-glicuronato é um analgésico muito potente,
e o conjugado na posição 3 (morfina-3-glicuronato) não tem
atividade opioide, mas parece causar efeitos neuroexcitatórios
observados com doses altas de morfi
na. Os conjugados são
excretados primariamente na urina e pequenas quantidades
aparecem na bile. A duração de ação da morfina é de 4 a 6 ho
ras quando administrada sistemicamente em indivíduos nunca
expostos, e é consideravelmente mais longa quando injetada
por via epidural, porque sua baixa lipofilicidade retarda a redis
tribuição do espaço epidural. (Nota: a idade do paciente pode
influenciar a resposta à morfina. Pacientes idosos são mais sen
síveis ao efeito analgésico, possivelmente devido à diminuição](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-182-320.jpg)
![do metabolismo ou a outros fatores, como a diminuição da mas
sa corporal, da função renal, etc. Eles devem receber dosagens
menores. Os neonatos não devem receber morfinadevido à sua
baixa capacidade de conjugação.)
5. Efeitos adversos. Pode ocorrer grave depressão respiratória e re
sultar em óbito o envenenamento agudo com opioides. Um efeito
grave é a parada das trocas respiratórias em pacientes com enfise
ma ou corpulmonale. (Nota: se a morfina for utilizada nesses indi
víduos, a respiração deve ser cuidadosamente monitorada.) Outros
efeitos incluem êmese, disforia e efeitos hipotensivos acentuados
por histamina (Figura 14.5). A elevação da pressão intracraniana,
particularmente em lesões na cabeça, pode ser grave. A morfina
aumenta a isquemia cerebral e espinal. Na hiperplasia prostática
benigna, a morfina pode causar retenção urinária aguda. Pacien
tes com insuficiência suprarrenal ou mixedema podem apresentar
efeitos dos opioides mais intensos ou prolongados. A morfi
na deve
ser utilizada com cautela nos pacientes com asma brônquica, insu
ficiência hepática ou comprometimento da função renal.
6. Tolerância e dependência física. O uso repetido da morfina pro
duz tolerância aos seus efeitos depressor respiratório, analgésico,
eufórico e sedativo. No entanto, normalmente não se desenvolve
tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de constipação. De
pendência física e psicológica ocorre rapidamente com a morfina e
com alguns dos outros agonistas (ver Figura 14.3). A retirada pro
duz umasérie de respostas autônomas, motoras e psicológicas que
incapacitam o indivíduo e causam sintomas graves (quase insupor
táveis). Entretanto, é muito raro que os efeitos sejam tão intensos a
ponto de levar a óbito. (Nota: a desintoxicação de indivíduos depen
dentes de morfina normalmente é alcançada pela administração via
oral de metadona, buprenorfina [ver adiante] ou clonidina.)
7. Interações farmacológicas. As interações de fármacos com morfi
na parecem ser raras, contudo as ações depressivas da morfi
na são
acentuadas pelas fenotiazinas, pelos inibidores da monoamina oxida
se (1MAO) e pelos antidepressivos tricíclicos (ver Figura 14.6).
B. Meperidina
A meperidina é um opioide sintético estruturalmente não relacionado à
morfi
na. Ela é utilizada contra a dor aguda.
1. Mecanismo de ação. A meperidi
na se liga aos receptores de opioi
des, particularmente aos receptores µ. Também se liga de modo
eficaz aos receptores K.
2. Ações. A meperidina causa depressão da respiração de forma se
melhante à morfina, mas não apresenta ação cardiovascular signifi
cativa quando administrada por via oral. Na administração IV, a me
peridina produz diminuição na resistência periférica e aumento no
fluxo sanguíneo periférico e pode aumentar a frequência cardíaca.
Como ocorre com a morfi
na, a meperidina dilata os vasos cerebrais,
aumenta a pressão do líquido cerebrospinal e contrai a musculatura
lisa (esse último menos intensamente do que a morfina). A meperi
dina não causa pupila puntiforme, mas dilatação das pupilas devido
a uma ação anticolinérgica.
3. Utilização terapêutica. A meperidina produz analgesia, mas não
é recomendada para uso prolongado, porque seu metabólito ativo,
normeperidina tem propriedades neurotóxicas significativas. Ao
Farmacologia Ilustrada 173
Contraindicação
absoluta para
meperidina e contraindicação
relativa para outros
analgésicos
narcóticos devido à
alta incidência de
coma hiperpiréxico
Maior depressão
do SNC,
particularmente
depressão
respiratória
Inibidores Sedativos-
da MAO -hi nóticos
Antidepressivos Fármacos
tricíclicos neurolépticos
Maiorsedação;efeitosvariáveis
sobreadepressãorespiratória
Figura 14.6
1nteração de fármacos com analgési
cos narcóticos. SNC = sistema nervoso
central; MAO = monoamina oxidase.
Legenda
Morfina
Meperidina
Fentanila
Figura 14.7
Tempoparaopicodeefeito
Duraçãodeação
15 minutos
2 a 4 horas
5 minutos
15 a 30 minutos
Tempo para o pico de efeito e duração
de ação de vários opioides administra
dos porvia IV.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-183-320.jpg)
![184 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Chave: Nomsdofármaco
Inicialmenteconsidere com base nas
características do paciente, no diagnóstico
e sintomase leveem consideração
problemas médicosconcorrentes.
EPILEPSIAPARCIAL
Parcial simples,
parcial complexa
com ou sem
generalização
secundária
Paciente idoso
Lamotrigina
Levetiracetam
Topiramato
Lamotrigina
1Nome do fármaco
J
Considere esta opçãose as
crises persistem ou se os
efeitosadversos do 1°fármaco
impedem o uso.
1Nome do fármaco1
Considereestaalternativa se as
crises persistem ou osefeitos
adversos impedem otratamento.
Diva/proex
Carbamazepina Gabapentina
---:>...... Oxcarbazepina
Fenitoina
Lacosamida
.
Pregabalina
········->.....
Zoni
samida
Tiagabina
1Estimulaçãovagai1
Considere quando aadesão aotratamento,
as interações farmacológicasou os efeitos
adversos impedem otratamento
farmacológico.
·······--->·..·!Estimulação vagai]........
---':>......1Gabapentina ]...._
_
__,
:>......(Carbamazepinal-·.....---':>·....1Estimulação vagait.......
EPILEPSIAGENERALIZADAPRIMÁRIA
Ausência
Mioclônica
Tônico-clônica
Estado
epilético
Divalproex
Lamotrigina
Divalproex
Levetiracetam
Lamotrigina
Levetiracetam
Topiramato
Benzo..
dlazeplnas
Fosfenitofna
SÍNDROMEEPILÉPTICA
Rolãndica benigna
Espasmos infantis
(síndrome de West)
Lennox-Gastaut
Figura 15.5
· Gabapentina
Lamotrigina
Corticotropina
Vigabatrina
Divalproex
Lamotrigina
Toplramato
----.>......[Topiramato ]...._
_
__,
>..····[ Etosuximida �...................................................................
_
_
____.
:>...... Lamotrigina
Topiramato
""- D
iva/proex
-
-
-
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o
-
n
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-
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---:>······ El����a����nas....................................................................
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
---.,.,.-........[Estimulação vagai,.......
----.:>·····�Eléirllituratoi> ]···························································································································
Carbamazepína
·······->..···· Levetiracetam
Topiramato
Benzodiazepinas
·······--->..··· Diva/proex
Topiramato
1LevetiracetamJ
--->..···r---
R
_
uft
_
n
_
a
_
m
_
id
_
a
_
-<
V
igabatrina
Zoni
samida
. ---:>······������ina ····································································
->..···· Lamotrigina
Zonísamida
_
_
____.
""-...... Elenzodiazepinas .......-
-
----'
""- 1 1
v -
-
-
v·.... Estimulação vagair......
Felbamato
Indicações terapêuticas para os fármacos anticonvulsivantes. Benzodiazepinas = diazepam e /orazepam.
IV. SELEÇÃO DO FÁRMACO
A escolha do tratamento farmacológico se baseia no tipo específico de crise
a ser combatida, variáveis específicas do paciente (p. ex., idade, condições
mórbidas simultâneas, estilo de vida e preferências pessoais) e características
do fármaco, incluindo custos e interações com outros fármacos. Por exemplo,
ataque parcial de crises são tratadas com medicamentos diferentes dos utili
zados nas crises generalizadas primárias ainda que a relação de fármacos efi
cazes se sobreponha. Muitos fármacos anticonvulsivantes podem ter a mesma](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-194-320.jpg)
![202 Clark, Finkel,Rey& Whalen
oCORAÇÃO NORMAL
• Dentro de limites, quando o músculo cardíaco
é estirado, sua força de contração aumenta,
e, com isso, o débito cardíaco aumenta.
• Todavia, se o ventrículo for superestirado,
o efeito da contração ventricular diminui.
• O é o ponto normal de funcionamento
no coração sadio.
o
�
·-
2.
longo tempo), o potencial de repouso da membrana pode aumen
tar (- 70 mV em vez de - 90 mV), o que torna a membrana mais
excitável, aumentando o risco de arritmias (toxicidade).
b. Aumento da contratilidade do músculo cardíaco. A adminis
tração de glicosídeos digitálicos aumenta a força de contração
cardíaca, causando um débito cardíaco mais próximo ao do co
ração normal (Figura 16.9). Um aumento na contração do mio
cárdio leva à redução do volume diastólico final, aumentando,
dessa forma, a eficiência da contração (aumento da fração de
ejeção). A consequente melhora da circulação leva à redução
da atividade simpática, que, então, reduz a resistência periférica.
Juntos, esses efeitos causam reduçãoda frequência cardíaca. O
tônus vagai também é aumentado; então, a frequência cardíaca
diminui, e a demanda de oxigênio pelo miocárdio é reduzida. A
digoxina retarda a velocidade de condução através do nó AV, o
que é responsável pelo seu uso na fibrilação atrial. (Nota: no co
ração normal, o efeito inotrópico positivo dos glicosídeos digitáli
cos é neutralizado pelos reflexos autônomos compensatórios.)
Usos terapêuticos. O tratamento com digoxina está indicado em
pacientes com disfunção sistólicaventricularesquerdagrave depois
de iniciado o tratamento com inibidor da ECA e diurético. A digoxina
não está indicada em pacientes com IC diastólica ou direita. A prin-
o TRATAMENTO COM DIGOXINA
• A administração de digoxina desloca a curva
defunção ventricular para próximo do normal.
• A maior contratilidade ([3para (!]) leva ao
aumento do débito cardíaco.
• A diminuição dos reflexos simpáticos e do
tônus vascular causa diminuição na pressão
ventricular diastólica final ([il para �).
Normal
'O
8
o
�
--
--
-
-
--
rn
�
· -
.....
-
rn...t:
IC tratada com digioxina
Figura 16.9
-
:s
i!
Sintomasde �
débitoinadequado,
comofadiga
IC não tratada
Pressão ventricular diastólicafinal
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
DESCOMPENSADA
• Redução inicial da contratilidade ( rJpara 0)
devido à IC.
• Sintomas de débito cardíaco baixo se desenvolvem
- por exemplo, dispneia e edema.
Sintomas de pressão
venosa excessiva
� INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
� COMPENSADA
• Aumento da pressão ventricular diastólica final
( m para [3) no esforço de manter um débito
cardíaco adequado.
• O aumento da pressão ventricular diastólica final
causa sintomas de congestão - por exemplo, dispneia.
Curvas de função ventricular no coração normal, na insuficiência cardíaca (IC) e na IC tratada com digoxina.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-212-320.jpg)
![208 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Essaarritmiacomumenvolvefocosectópicos
múltiplosdecélulasatriais,criandoummovi
mentocaóticodeimpulsosatravésdoátrio.
Arespostaventricularérápida(100a150
batimentosporminuto)eirregular.Odébito
cardíacoestádiminuídoeaintolerânciaao
exercícioécomum.
Os�-bloqueadoressãousadosnafibrilação
atrialporquediminuemafrequênciacardíaca
epromovemaconversãoaoritmosinusal.
Otratamentodelongaduraçãoedosagem
baixacomanticoagulantereduzoriscode
ataquecardíacoqueestáassociadocoma
fibrilaçãoatrial.
FÁRMACOSANTIARRÍTMICOS
TIPODE
ARRITMIA
ARRITMIAS
ATRIAIS
PALPITAÇÃO ..........
(FLU1TER)ATRIAL
FIBRILAÇÃO
ATRIAL
TAQUICARDIAS
SUPRAVENTRICULARES
REENTRADANO
NÓAV ......
,__
Classe1
Quinidina
Classli ClasseIli
Propranolol
Amlodarona
Propranolol
Dofetilida
Propranolol
ClasseIV Outros
Verapamll ··· ·· ,_
[_
o
_
;
g
_
o
_
'}(
_
i
n
_
a
__,
]
.......[.....
_
0
1
_
·
1t
_
i
a
z
_
em
_
_,}......... Tratamento
antlcoagulante
.. · .....· ·
[ Digoxina
]
Acondução
éretardada
atravésdo
nóAV
com
propranolol,
verapamíl
oudigoxina.
TAQUICARDIA .
'-
SUPRAVENTRICULAR Adenosina
·······································································································� ll'
era,,amil �-·········
AGUDA
TAQUICARDIAS
VENTRICULARES
TAQUICARDIA
VENTRICULAR
AGUDA
FIBRILAÇÃO
VENTRICULAR
(quenãoresponde
à desfibrilaçãoelétrica)
Lldocafna
...........[ Lidocaína J.....................................
�
-
-
-
�
Amlodarona
Amlodarona
Essaarritmiaéacausacomumdemorteempacientesquetiveram
infartodomiocárdio.Odébitocardíacoestácomprometido,ea
taquicardiapodeevoluirparafibrilaçãoventricular.Portanto,a
taquicardiaventricularexigecuidadoimediato.
Figura 17.2
Legenda:
Eplnefrlna
Nomedo fármaco Fármacocomumente
usado
!N
o
m
e d
o fármaco
: Fármacoalternativo
Indicações terapêuticas para algumas arritmias comumente encontradas. AV = atrioventricular.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-218-320.jpg)
![contraindicados em pacientes com asma, diabetes, bradicardia grave, doença
vascular periférica e doença pulmonar obstrutiva crônica. (Nota: é importante
não interromper abruptamente o uso do [3-bloqueador. A dosagem deve ser re
duzidagradualmente por2 a 3semanas para evitar rebotes deangina, infarto do
miocárdio e hipertensão.)
V. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
O cálcio é essencial para a contração muscular. O influxo de cálcio aumenta na
isquemia devido à despolarização da membrana provocada pela hipoxia. Isso,
porsuavez, promove a atividade de várias enzimas que consomem trifosfatode
adenosina, esgotando, assim, os estoques de energia e agravando a isquemia.
Os bloqueadores de canais de cálcio protegem o tecido inibindo a entrada de
cálcio nas células cardíacas e musculares lisas dos leitos arteriais coronarianos
e sistêmicos.Todos os bloqueadores de canais de cálcio são, portanto, vasodi
latadores arteriolares que causam diminuição do tônus dos músculos lisos e da
resistência vascular. (Ver na p. 236 a descrição do mecanismo de ação desse
grupodefármacos.) Em doses clínicas, essesfármacos afetam primariamente a
resistênciade músculos lisos arteriolares coronarianos e periféricos. Seu uso no
tratamento da angina de esforço depende da redução do consumo de oxigênio
pelo miocárdio resultante da diminuição da pós-carga. Sua eficácia na angina
vasoespástica é devido ao relaxamento das artérias coronárias. (Nota: o vera
pamilafeta principalmente o miocárdio, e o nifedipi
no exerce maior efeito nos
músculos lisos nos vasos periféricos. O diltiazemapresenta ação intermediária.)
Todos os bloqueadores de canais de cálcio reduzem a pressão arterial. Eles
podem agravar a insuficiência cardíaca devido ao seu efeito inotrópico negativo.
(Nota: a angina variante causada por espasmo coronariano espontâneo, seja
em trabalho ou repouso [Figura 18.4] e não por aumento da demanda de oxi
gênio pelo miocárdio, é controlada pelos nitratos orgânicos ou bloqueadores de
canais de cálcio. Os [3-bloqueadores são contraindicados.)
A. Nifedipino
O nifedi
pino, um derivado da di-hidropiridina, funciona principalmente
como vasodilatador arteriolar. Esse fármaco apresenta efeito mínimo na
condução e na frequência cardíacas. O nifedipino é administrado por via
oral, normalmente naforma de comprimidos de liberação prolongada. Ele
sofre biotransformação hepática em produtos que são eliminados com
a urina e fezes. O efeito vasodilatador do nifedipino é útil no tratamento
da angina de Prinzmetal causada por espasmo coronariano espontâneo.
O nifedi
pino pode causar rubor, cefaleia, hipotensão e edema periféri
co como efeitos adversos decorrentes de sua atividade vasodilatadora.
Como com todos os bloqueadores de canais de cálcio, a constipação
é um problema. Como apresenta pouca ou nenhuma ação antagonista
simpática, o nifedi
pinopode causartaquicardia reflexa se avasodilatação
periférica é intensa. (Nota: o consenso geral é que as di-hidropiridinas de
ação curta devem ser evitadas na doença arterial coronariana devido a
evidências de aumento de mortalidade após infarto do miocárdio e au
mento de infartos do miocárdio agudo em pacientes hipertensos.)
B. Verapamil
A difenil-alquilamina verapamil reduz diretamente a velocidade de con
dução atrioventricular (AV) cardíaca, diminui a frequência e contratilidade
cardíaca, a pressão arterial e a demanda de oxigênio. O verapamilcausa
maior efeito inotrópico negativo do que o nifedi
pino, mas é um vasodilata
dor mais fraco. Como é extensamente biotransformado pelo fígado, deve
-se ter cuidado em ajustar a dosagem em pacientes com disfunção hepá
tica. O verapamilé contraindicado em pacientes com depressão da função
Farmacologia Ilustrada 223](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-233-320.jpg)
![224 Clark, Finkel, Rey & Whalen
DOENÇA CONCOMITANTE FÁRMACOS NORMALMENTE USADOS
NO TRATAMENTO DA ANGINA
NENHUMA
,
INFARTODOMIOCARDIO
RECENTE
ASMA,DPOC
HIPERTENSÃO
DIABETES
DOENÇA
-
RENALCRONICA
Figura 18.5
Nitratosdeação longa
Nitratosdeação longa
Nitratosdeação longa
Nitratosdeaçãolonga
Nitratosdeação longa
Nitratosdeação longa
[
Legenda:
13-Bloqueadores
13-Bloqueadores
JJ-Bloqueadores
13-Bloqueadores ]
Classedofármaco
Bloqueadores
decanais deca2•
Bloqueadores
decanais deca2•
Bloqueadores
decanais deca2•
Bloqueadores
de canais deca2•
Bloqueadores
de canais deca2•
[Classe do fármaco]
Fármacoscomumenteusados Fármacosmenoseficazes
Tratamento da angina em pacientes com doenças concomitantes. DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica.
cardíaca preexistente ou anormalidades de conduçãoAV. Ele também cau
saconstipação. O verapamildeve ser usado com cautela em pacientes que
estão tomando digoxina, pois ele aumenta os níveis desse fármaco.
C. Diltiazem
O diltiazem apresenta efeitos cardiovasculares que são similares aos do
verapamil. Ambos os fármacos diminuem a velocidade de condução AV e
reduzem ataxa de disparos do nó marca-passo sinusal.O diltiazem reduz
a frequência cardíaca, embora em menor extensão do que o verapamil,
e também diminui a pressão arterial. Além disso, o diltiazem pode aliviar
o espasmo coronariano e, portanto, é particularmente útil em pacientes
com angina variante. Ele é extensamente biotransformado nofígado.A in
cidência de efeitos adversos é baixa (a mesmados demais bloqueadores
de canais de cálcio). As interações com outros fármacos são as mesmas
indicadas para o verapamil.
,
VI. BLOQUEADORES DE CANAIS DE SODIO
A. Ranolazina
A ranolazina inibe a últimafase dacorrente de sódio (INatardia) melhoran
do a equação suprimento-e-demanda de oxigênio. A inibição da INatardia
reduz a sobre-carga intracelular de sódio e cálcio, melhorando, assim, a
disfunção diastólica. A ranozalinaé indicada para o tratamento da angina
crônica e pode ser usada só ou em combinação com outros tratamentos
tradicionais, mas, mais frequentemente, é usada como opção nos pacien
tes em que outros tratamentos anginosos falharam. A ranozalina não é
usada no tratamento de ataque agudo de angina.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-234-320.jpg)
![230 Clark, Finkel, Rey & Whalen
�
DOENÇA
CONCOMITANTE CLASSESDEFÁRMACOSINDICADOSNOTRATAMENTODAHIPERTENSÃO
ANGINA PECTOR/S
[ Diuréticos
l [3-Bloqueadores Inibidores da ECA Bloqueadores
- de canais de ca2+
DEALTORISCO
- DIABETES
1 Diuréticos
1 [[3-Bloqueadores ] Inibidores da ECA
1 BRAs
1
Bloqueadores
de canais de ca2+
,__ AVERECORRENTE [ Diuréticos
l Inibidores da ECA
1 1 1 1
INSUFICIENCIACARDÍACA Diuré
t icos [3-Bloqueadores Inibidores da ECA BRAs
Antagonistas de
,__ receptor de
aldosterona
INFARTODO Antagonistas de
,__
MIOCÁRDIOPRÉVIO [3-Bloqueadores Inibidores da ECA receptor de
aldosterona
'-
DOENÇA
RENALCRÔNICA Inibidores da ECA
1 BRAs
1
Figura 19.5
Tratamento da hipertensão em pacientes com doenças concomitantes. As classes de fármacos em caixas azuis asse
guram melhor resultado (p. ex., diabetes ou doença renal) independente da pressão arterial. (Nota: os bloqueadores
de receptores de angiotensina [SRA] são uma alternativa aos inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA].
AVE = acidente vascularencefálico.
Angina
Diabetes
Hiperlipidemia
Insuficiência
cardíaca
Infartodo
miocárdioprévio
Alteraçãorenal
Asma
Figura 19.6
o 5 10 15
Porcentagemdepacientes
hipertensoscomadoença
concomitanteindicada
Frequência de doenças concomitantes
entre a população de pacientes hiper
tensos.
cálcio, inibidores da ECA e diuréticos são apropriados para o tratamento
da hipertensão em pacientes idosos, ao passo que os 13-bloqueadores e
os a-antagonistas são menos tolerados. Além disso, a hipertensão pode
coexistir com outras doenças que podem ser agravadas por alguns dos
fármacos anti-hipertensivos. Nesses casos, é importante encontraro me
lhorfármaco anti-hipertensivo para cada paciente em particular. A Figura
19.5 mostra o tratamento preferido em pacientes hipertensos com várias
doenças concomitantes, e a Figura 1 9.6 mostra a frequência de doenças
concomitantes na população de pacientes hipertensos.
B. Adesão do paciente ao tratamento anti-hipertensivo
A falta de adesão do paciente é a causa mais comum para a falha do
tratamento anti-hipertensivo. O paciente hipertenso normalmente é assin
tomático e é diagnosticado por triagem de rotina, antes da ocorrência de
lesão óbvia sobre um órgão-alvo. Dessa forma, o tratamento em geral é
direcionado para evitar as sequelas futuras da doença, em vez de aliviar
algum desconforto atual no paciente. Os efeitos adversos associados ao
tratamento anti-hipertensivo podem influenciar mais os pacientes do que
as vantagens futuras. Por exemplo, os 13-bloqueadores podem diminuir a
libido e induzirdisfunções eréteis em homens, particularmente os de meia
-idade e idosos. Essa disfunção sexual induzida pelo fármaco pode levar
o paciente a interromper o tratamento. Assim, é importante aumentar a
adesão do paciente selecionando cuidadosamente o regime de fármacos
que reduz osefeitos adversos e minimiza o número de dosificações neces
sárias cadadia. A associação de dois ou trêsfármacos em um comprimido
único, em associação dose-fixa, revelou melhorar a adesão ao tratamento
e o número de pacientes que alcançaram a pressão arterial desejada. A
Figura 19.7 mostra as normas do tratamento contra a hipertensão.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-240-320.jpg)
![VI. AGENTES BLOQUEADORES DE
P-ADRENORRECEPTORES
Atualmente os J3-bloqueadores são recomendados como tratamento de
primeira escolha contra a hipertensão quando está presente umadoença
concomitante (ver Fig. 19.5), por exemplo, em pacientes com infarto do
miocárdio ou com infarto prévio. Esses fármacos são eficazes, mas apre
sentam algumas contraindicações.
A. Ações
Os J3-bloqueadores reduzem a pressão arterial primariamente pela dimi
nuição do débito cardíaco (Figura 1 9.9). Eles também podem diminuir o
efluxo simpático do SNC e inibira liberação de reninados rins, reduzindo,
assim, a formação de angiotensina li e a secreção de aldosterona. O pro
tótipo dos J3-bloqueadores é o propranolo/, que atua em receptores-J31 e
J32• Bloqueadores seletivos de receptores J31, como metoprolole atenolol,
estão entre os J3-bloqueadores mais comumente prescritos. O nebivololé
um bloqueador seletivo de receptores J31 que aumenta também a produ
ção de óxido nítrico, levando à vasodilatação. Os J3-bloqueadores seleti
vos devem ser administrados cautelosamente em pacientes hipertensos
que também têm asma. Os J3-bloqueadores não seletivos, como propra
nolol e nado/o/, são contraindicados devido ao bloqueio da broncodilata
ção mediada por J32• (Ver p. 222 para a discussão sobre J3-bloqueadores.)
Os J3-bloqueadores devem ser usados com cautela no tratamento de pa
cientes com insuficiência cardíaca aguda ou doença vascular periférica.
B. Usos terapêuticos
1. Subgrupos de população hipertensa. Os J3-bloqueadores são mais
eficazes no tratamento de pacientes brancos do que de negros, sen
do também mais eficazes em pacientes jovens do que em idosos.
(Nota: condições que desaconselham o uso de J3-bloqueadores [p. ex.,
doença pulmonar obstrutiva crônica grave, insuficiência cardíaca con
gestiva crônicaedoençavascularperiféricaoclusivasintomáticagrave]
são mais comumente encontradas em pacientes idosos e diabéticos.)
2. Pacientes hipertensos com doenças concomitantes. Os J3-blo
queadores são úteis no tratamento de condições que podem coexis-
Bloqueadoresde
p-adrenorreceptores
Figura 19.9
Ativaçãode
adrenorreceptores
131 nocoração Débitocardíaco
Resistência
periférica
t
a Renina l Angiotensinali
[J
D Aldosterona
__,
J/
Retençãode
sódioeágua -----+[)
Volume
sanguíneo
Efeitos dos fármacos bloqueadores dos J3-adrenorreceptores.
Farmacologia Ilustrada 233](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-243-320.jpg)
![236 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Ir.ti Dilataçã
_
o de vasos
W coronar1anos
Nifedipino 1
Verapamil 1
Diltiazem 1
1
1
Ação Ação
fraca forte
m Condução AV
Poucoefeito
Nifedipino ]�
Verapamil 1
'-----
;:::::!
Diltiazem 1
.____.
Diminuída Aumentada
f'!!I Frequência de
.:.1 efeitos adversos
Nifedipino 1 1 18°/o
:=:
=
=
=
==:-
-
�
Verapamil ._
l_
_
_
__,
I 9°/o
Diltiazem D 2°/o
Infrequente
Figura 19.13
Frequente
Ações dos bloqueadores de canais de
cálcio. AV = atrioventricular.
reduzindo, assim, a pressão arterial e diminuindo a retenção de sal e água.
Os BRAs não aumentam os níveis de bradicinina. Eles diminuem a nefro
toxicidade do diabetes, sendo, assim, um tratamento atraente a diabéticos
hipertensos. Seus efeitos adversos são semelhantes aos dos inibidores da
ECA, embora o risco de tosse e angioedema seja significativamente menor.
Os BRAs também são fetotóxicos e não devem ser usados por mulheres ges
tantes. (Nota: os BRAs são discutidos no Capítulo 16.)
IX. INIBIDORES DE RENINA
O inibidor seletivo de renina, ali
squireno, está disponível para o tratamento da
hipertensão. O a/isquireno inibe diretamente a renina e, assim, atua mais pre
cocemente no sistema renina-angiotensina-aldosterona do que os inibidores
de ECA ou BRAs. Ele reduz a pressão arterial com eficácia similar aos BRAs,
inibidores da ECA e tiazidas. O alisquireno pode ser associado com outros
anti-hipertensivos, como diuréticos, inibidores da ECA, BRAs ou bloqueado
res de canais de cálcio. O alisquireno pode causar diarreia, em especial em
dosagens elevadas. Ele também pode causar tosse e angioedema, mas pro
vavelmente com menos frequência do que os inibidores da ECA. Como os ini
bidores da ECA e os BRA, o a/iquireno é contraindicado durante a gestação.
O alisquireno está disponível em associação de doses fixas com valsartana,
bem como com hidroclortiazida. A hiperpotassemiafoi significativamente mais
comum em pacientes que receberam alisquireno e valsartana. O aliquireno é
biotransformado pela CIP3A4 e é sujeito a interações de fármacos.
X. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
Os bloqueadores de canais de cálcio são recomendados quando os fárma
cos de primeira escolha estão contraindicados ou são ineficazes. Eles são
eficazes no tratamento da hipertensão em pacientes com angina ou diabetes.
Doses elevadas de bloqueadores de canais de cálcio de curtaduração devem
ser evitadas devido ao maior risco de infarto do miocárdio por vasodilatação
excessiva e acentuada estimulação cardíaca reflexa.
A. Classes de bloqueadores de canais de cálcio
Os bloqueadores de canais de cálcio são divididos em três classes quími
cas, cada uma com propriedades farmacocinéticas e indicações clínicas
diferentes (Figura 19.13).
1. Difenilalquilaminas. O verapamil é o único representante dessa
classe aprovado nos Estados Unidos atualmente. O verapamil é o
menos seletivo dos bloqueadores de canais de cálcio e apresenta
efeitos significativos nas células cardíacas e do músculo liso vascu
lar. Ele é usado também notratamento da angina, das taquiarritmias
supraventriculares e para prevenir a enxaqueca e a cefaleia em sal
vas. Bloqueio atrioventricular de primeiro grau e constipação são
efeitos adversos dose-dependentes do verapamil.
2. Benzotiazepina. O diltiazem é o único membro dessa classe que
está aprovado nos Estados Unidos atualmente. Como o verapamil,
o dilti
azem afeta tanto as células cardíacas quanto do músculo liso
vascular, mas apresenta efeito inotrópico cardíaco negativo menos
pronunciado comparado ao efeito do verapamil. O diltiazem apre
senta um perfil de efeitos adversos favorável.
3. Di-hidropiridinas. Essaclasse de bloqueadores de canais de cálcio
em rápida expansão inclui o nifedipino de primeira geração e cinco](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-246-320.jpg)
![240 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Legenda:
Nitroprussiato �
Labeta/oi
Feno/dopam
Nicardipino
Figura 19.16
Início de ação
Duração de ação
Imediato
1 a 2 minutos
5 a 1O minutos
2 a 5 minutos
5a 1O minutos
Tempo até alcançar o pico de efeito e
a duração de ação de alguns fármacos
usados na emergência hipertensiva.
dem ser graves e exigir o uso simultâneo de um diurético de alça e um
�-bloqueador. O minoxidil causa séria retenção de sódio e água, acarre
tando sobrecarga de volume, edema e insuficiência cardíaca congestiva.
(Nota: otratamento com minoxidiltambém causa hipertricose [crescimen
to dos pelos do corpo]. Atualmente, esse fármaco é usado topicamente
no tratamento da calvície masculina.)
XV. EMERGÊNCIA HIPERTENSIVA
A emergência hipertensiva é uma situação rara, mas ameaçadora à sobrevi
vência, na qual a pressão arterial diastólica é maior do que 150 mmHg (com
pressão arterial sistólica acima de 21O mmHg) em uma pessoa de outra for
ma saudável ou uma pressão arterial diastólica maior que 130 mmHg em um
indivíduo com complicações preexistentes, como encefalopatia, hemorragia
cerebral, insuficiência ventricular esquerda ou estenose aórtica. O objetivo
terapêutico é a rápida redução da pressão arterial.
A. Nitroprussiato de sódio
O nitroprussiato é administrado por via IV e causa vasodilatação rápida
com taquicardia reflexa. Ele é capaz de reduzir a pressão arterial em to
dos os pacientes independente da causade hipertensão (Figura 19.16). O
fármaco apresenta poucos efeitosforadosistemavascular, atuando igual
mente nos músculos lisos arteriais e venosos. (Nota: como o nitroprus
siato também atua nas veias pode reduzir a pré-carga cardíaca.) O nitro
prussiatoé rapidamente biotransformado (meia-vida de minutos) e requer
infusão contínua para manter sua ação anti-hipertensiva. O nitroprussiato
de sódio causa poucos efeitos adversos, exceto a hipotensão causada
por dosagem excessiva. A biotransformação do nitroprussiato resulta na
produção de íon cianeto. Embora a toxicidade por cianeto seja rara, ela
pode sertratadacom a infusão de tiossulfato de sódio para produzirtiocia
nato, que é menos tóxico e é eliminado pelos rins. (Nota: o nitroprussiato
é tóxico se administrado por via oral devido à sua hidrólise a cianeto.) O
nitroprussiato é sensível à luz e, em solução, deve ser protegido da luz.
B. Labetalol
Labetalol é um bloqueador a e � e é administrado em bolus ou infusão
porvia IV nas emergências hipertensivas. O labetalolnão causa taquicar
dia reflexa. Ele apresenta a contraindicação de ser um bloqueador não
seletivo. A principal limitação é a longa meia-vida, o que impede a titula
ção rápida (ver Figura 19.16).
C. Fenoldopam
Feno/dopam é um agonista periférico de receptor de dopamina1 admi
nistrado por infusão IV. Diferentemente dos outros anti-hipertensivos pa
renterais, o feno/dopam mantém ou aumenta a perfusão renal, enquanto
diminui a pressão arterial. O fenoldopan relaxa principalmente os vasos
renais (artéria renal, arteríolas aferente e eferente) e mesentéricos arte
riais, com ação vasodilatadora menor nas artérias coronárias e cerebrais
e nas veias (vasos de capacitância). A ação diurética do feno/dopam é
causada principalmente pelo aumento do fluxo de sangue renal. O feno/
dopam pode ser usado com segurança em todas as emergências hiper
tensivas e pode ser particularmente benéfico em pacientes com insufi
ciência renal. O fármaco é contraindicado em pacientes com glaucoma.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-250-320.jpg)
![252 Clark, Finkel, Rey & Whalen
ft Heparina
W nãofracionada
Heparina
J
Antitrombina
IFllft©Jll' �(!
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OOo / ,P
!
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l A hepar
inanão
fracionadaacelera
a interação da
antitrombina com
atrombinae o
FatorXa.
°oº rY
__, Ooocoo<P°
A interaçãodaantitrombinacom a
heparinaea HBMMé mediada por
umasequência de pentassacarídeos.
/º
�w�ooc>ooOc;O
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Trombina
m
Antitrombina
HBMM
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IF�©ll' �� HBMMacelera
HBMM
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seletivamente a
o
I
()
interação da
antitrombina
l l com o FatorXa.
.. ..
Figura 20.14
A heparina e a heparina de baixa massa molecular (HBMM) intermedeiam a inativação da trombina ou do FatorXa.
Meia-vida
intravenosa
Resposta
anticoagulante
Biodisponibilidade
Principais efeitos
adversos
Local de
tratamento
Figura 20.15
2 horas 4 horas
Variável Previsível
200/o 90%
Sangramentos Sangramentos
frequentes menosfrequentes
Hospital Hospital e
paciente externo
Algumas propriedades da heparina e
das heparinas de baixa massa molecu
lar(HBMM).
20.12). (Nota: nesta discussão, o termo heparina indica a forma não fracio
nada do fármaco.) O conhecimento de que formas de heparina de baixa
massa molecular(HBMM) também conseguem atuarcomo anticoagulantes
levou ao isolamento da enoxaparina, a primeira HBMM(< 6.000) disponível
nos Estados Unidos. As HBMMs são compostos heterogêneos (elas têm
um terço do tamanho da heparina não fracionada) produzidos pela despo
limerização química ou enzimática da heparina não fracionada. Como são
isentas de desvantagens associadas ao polímero, estão substituindo o uso
da heparinaem várias situações clínicas.A heparina é usada na prevenção
de trombose venosa e no tratamento de uma variedade de doenças trom
bóticas, como embolia pulmonar e infarto agudo do miocárdio.
1. Mecanismo de ação. A heparina atua em inúmeros alvos molecula
res, mas seu efeito anticoagulante é consequência da ligação à anti
trombina Ili, com a rápida inativação subsequente dos fatores de coa
gulação (Figura 20.13). A antitrombina Ili é uma a-globulina e inibe
serina-proteases, incluindo vários dos fatores de coagulação- sendo
os mais importantes a trombina (Fator lla) e o Fator Xa (ver Figura
20.1O). Na ausência de heparina, a antitrombina Ili interage lentamen
te com a trombina e o FatorXa. As moléculas de heparina se ligam à
antitrombina Ili, induzindo alteração conformacional que acelera sua
velocidade de ação cerca de mil vezes. A heparina também serve de
molde catalítico para a interação da antitrombina Ili e os fatores de
coagulação ativados. Ela atua comoverdadeiro catalisador, permitindo
que a antitrombina Ili se combine rapidamente com a trombina circu
lante e o Fator Xa e os iniba (Figura 20.14). Em contraste, as HBMMs
complexam com a antitrombina Ili e inativam o Fator Xa (incluindo o
localizado nassuperfíciesdas plaquetas), mas não se ligam tão avida
mente à trombina. Sem dúvida, a ativação das plaquetas em repouso
é menos provável com as HBMMs do que com a heparina. (Nota: a
sequência de pentassacarídeo presente na heparina e nas HBMMs
permite sua ligação à antitrombina Ili [ver Figura 20.14].)
2. Usos terapêuticos. A heparina e as HBMMs limitam a expansão
dos trombos evitando a formação de fibrina. A heparina é o prin
cipal fármaco antitrombótico para o tratamento da trombose aguda
de veias profundas e do embolismo pulmonar. A incidência de epi-](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-262-320.jpg)
![262 Clark, Finkel, Rey & Whalen
TRATAMENTO
MEDICAMENTOSO
•Tratamento com fármacos
quesão inibidores da
di-hidrofolato-redutase.
MÁABSORÇÃO
• Patologia do intestino
delgado.
• Alcoolismo.
DEFICIÊNCIASNADIETA
• Durantea gestação.
• Durantea lactação.
�
DEFICIÊNCIA
DE FOLATO
Biossíntese de
aminoácidos
Síntesede
purinas
Síntesede
pirimidinas
Síntese de
DNAe RNA
Anemia
megaloblástica
Figura 20.27
Causas e consequências da falta de
ácido fálico.
A. Ferro
O ferro é armazenado nas células da mucosa intestinal comoferritina (um
complexo ferroproteína) até que ele seja necessário para o organismo. A
deficiência de ferro resulta de perdas de sangue agudas ou crônicas, da
ingestão insuficiente durante períodos de crescimento rápido em crian
ças ou em mulheres grávidas ou com menstruação intensa. Assim, a defi
ciência de ferro resulta de um equilíbrio negativo decorrente da perda dos
estoques de ferro e/ou da ingestão inadequada, culminando em anemia
microcítica hipocrômica (eritrócitos de tamanho pequeno e com pouco
ferro). A suplementação de sulfato ferroso é necessária para corrigir a
deficiência. Distúrbios gastrintestinais causados por irritação local são os
efeitos adversos mais comuns da suplementação de ferro, quando po
dem ser usadas formulações parenterais de ferro, como o ferrodextrano.
B. Ácido fólico (folato)
O uso primário do ácido fólicoéo tratamento de estadosdeficitários que se
originam da ingestão inadequada da vitamina. A deficiência de folato pode
ser causada por: 1) aumento da demanda (p. ex., gestação e lactação); 2)
baixa absorção causada por patologia do intestino delgado; 3) alcoolismo
ou 4) tratamento com fármacos que são inibidores da di-hidrofolato-redu
tase (p. ex., metotrexato, pirimetamina e trimetoprima) em cujo caso deve
ser usada a forma reduzida ou ativa da vitamina (ácido folínico, também
denominado leucovorin cálcico). O resultado primárioda deficiência de áci
do fólico é a anemia megaloblástica (eritrócitos de grande tamanho), que
é causada pela diminuição da síntese de purinas e pirimidinas. Isso leva
à incapacidade do tecido eritropoiético de produzir DNA e, dessa forma,
proliferar (Figura 20.27). (Nota: para evitar complicações neurológicas da
deficiência de vitamina 812, é importante avaliara base da anemia megalo
blástica antes de instituir o tratamento.Tanto a deficiência de vitamina 812
como a de to/ato podem causar sintomas similares [ver adiante].) O ácido
fó
lico é bem absorvido no jejuno, a menos que esteja presente alguma
patologia. Se quantidades excessivas da vitamina são ingeridas, elas são
excretadas na urina e nas fezes. O ácido fólico administrado por via oral
não é tóxico. Não foram registrados efeitos adversos substanciais além de
raras reações de hipersensibilidade na injeção parenteral.
C. Cianocobalamina (vitamina 812)
Deficiências de cianocobalamina podem resultar de baixa oferta na dieta
ou, mais comum, de má absorção da vitamina devido à insuficiência das
células parietais gástricas de produzir fator intrínseco (como na anemia
perniciosa) ou à perda da atividade do receptor necessária para a absor
ção intestinal da vitamina. O fator intrínseco é uma glicoproteína produ
zida pelas células parietais do estômago e é necessário para absorção
da vitamina 812• Pacientes com cirurgia bariátrica (tratamento cirúrgico
GI contra obesidade) necessitam de suplementação de vitamina 812 em
dose elevada por via oral, sublingual ou, uma vez por mês, por via pa
renteral. Síndromes de má absorção inespecífica ou ressecção gástri
ca também podem causar deficiências de cianocobalamina. A vitamina
pode ser administrada oralmente (nas deficiências nutricionais) ou por
via IM ou SC profunda (contra a anemia perniciosa). (Nota: a administra
ção somente de ácido fólico reverte as anormalidades hematológicas e,
assim, mascara as deficiências de cianocobalamina, a qual pode, então,
evoluir para grave disfunção e doença neurológica. A causa da anemia
megaloblástica precisa ser determinada para ser específica em termos
de tratamento. Dessaforma, a anemia megaloblástica não deve ser trata
da apenas com ácido fólico, mas com a associação de to/ato e vitamina
812.) O tratamento deve continuar portodaa vida do paciente se ele sofre](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-272-320.jpg)
![Farmacologia Ilustrada 267
Tipo 1 (HIPERQUILOMICRONEMIA FAMILIAR)
• Hiperquilomicronemia massivaemjejum, mesmo após ingestão normal degorduras
nadieta, resultando em grandeelevação nos níveis plasmáticos deTG.
• Deficiência de lipoproteína lipaseou deapolipoproteína Cll normal (raro).
Quilomícron
• OTipo 1 nãoestáassociado a aumento de doenças coronarianas cardíacas.
•Tratamento: dieta pobre em gorduras. Nenhumtratamentofarmacológico éeficazcontra hiperlipidemiaTipo 1.
Tipo llA (HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR)
• LDL elevada com níveis normais deVLDL devido a um bloqueio nadegradação da LDL.
Isso resulta no aumento do colesterol plasmático, masem níveis normais deTG.
• Causada pordefeitos nasíntese ou no processamento dos receptores de LDL.
• Grande aceleração de doenças cardíacas isquêmicas.
•Tratamento: dieta. Heterozigotos: colestiraminae niacinaou uma estatina.
Tipo 118 (HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA [MISTA])
• Semelhante aoTipo llA, exceto pelo fato de os níveis deVLDLtambémestarem
aumentados, resultandoem aumento dos níveis plasmáticos deTG ede colesterol.
•A causa é a produção excessivadeVLDL pelofígado.
• Relativamente comum.
•Tratamento: dieta.Tratamentofarmacológico semelhante ao doTipo llA.
Tipo Ili (DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR)
• Concentraçõesséricas de IDL aumentadas, resultando em aumento dos níveis deTG ecolesterol.
• A causaé a produção excessiva ou a pouca utilização de IDL devido à apolipoproteína E mutante.
• Nos pacientes de meia idade desenvolvem-sexantomas edoenças vasculares aceleradas.
•Tratamento: dieta. Otratamentofarmacológico inclui niacinae fenofibratoou uma estatina.
Tipo IV (HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR)
• Os níveis deVLDL estão aumentados, ao passo queos de LDL estão normais ou diminuídos,
resultando em níveis normais ou elevados de colesterol e níveis muitoelevados deTG circulante.
• A causaé a produção excessivae/ou a diminuição da remoção deTG daVLDL do soro.
• Éumadoença relativamente comum.Apresenta poucas manifestações clínicas além da
aceleração de doença cardíaca isquêmica. Pacientes portadores desse distúrbio
frequentementesão obesos, diabéticose hiperuricêmicos.
•Tratamento: dieta. Se necessário,o tratamentofarmacológico inclui ni
acinae/ou fenofibrato.
Tipo V (HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR MISTA)
• Níveis séricos deVLDL e quilomícrons elevados. LDL normal ou reduzida. Isso resulta
naelevação dos níveis de colesterol e na grande elevação dos deTG.
•A causaé o aumento na produção ou a redução nadepuração daVLDL e dos
quilomícrons. Em geral, é um defeito genético.
• Ocorre mais comumenteem adultos obesose/ou diabéticos.
•Tratamento: dieta. Se necessário,o tratamentofarmacológico inclui ni
acinae/ou
fenofibratoou umaestatina.
Figura 21.2 (Continuação)
VLDL
VLDL
Quilomícron VLDL](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-277-320.jpg)
![272 Clark, Finkel, Rey & Whalen
300
Total
�
..J
32
CJI
.§. 200- LDL
-
e
J!I
li 100
-
o HDL
o
� . . . .
1 2 3 4
Meses
Figura 21.1O
. .
5 6
Níveis plasmáticos de colesterol em pa
cientes hiperlipêmicos durante o trata
mento com niacina. LDL = lipoproteína
de baixadensidade; HDL = lipoproteína
de alta densidade.
Quilomícron
TECIDOS
Capilares (p.ex., ADIPOSO)
�"""" Genfibrozila
Lipoproteína
lipase
IDL
Quilomícrons
remanescentes.......-
Figura 21.11
,
Acidos
graxos
livres
Ativação da lipoproteína lipase pelo
genfibrozila. VLDL = lipoproteína de
densidade muito baixa; IDL = lipopro
teína de densidade intermediária.
3.
no tratamento de outras hipercolesterolemias graves, frequentemen
te associadaa outros anti-hiperlipêmicos. Além disso, elaé ofármaco
anti-hiperlipidêmico mais potente para elevar os níveis plasmáticos
de HDL, que é a sua indicação de uso clínico mais comum.
Farmacocinética. A niaci
na é administrada por via oral. No organis
mo, ela é convertida em nicotinamida, que é incorporada ao cofator
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+). A niacina, o derivado
nicotinamida e outros metabólitos são excretados na urina. (Nota: a
nicotinamida isolada não reduz os níveis lipídicos plasmáticos.)
4. Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comuns da niacina são
intenso rubor cutâneo (acompanhado por uma desconfortável sen
sação de calor) e prurido. A administração de ácido acetilsalicílico
previamente à niacina reduz o rubor, que é mediado por prostaglan
dinas. A formulação de liberação lentada niaci
na, administrada uma
vez ao dia ao deitar, reduz os desconfortáveis efeitos adversos ini
ciais.Alguns pacientes também sentem náuseas e dor abdominal.A
niacina inibe a secreção tubular de ácido úrico, predispondo, assim,
à hiperuricemia e à gota.Também foram relatadas hepatotoxicidade
e intolerância à glicose.
C. Os fibratos: fenofibrato e genfibrozila
O fenofibrato e o genfibrozila são derivados do ácido fíbrico que reduzem
os triacilgliceróis e aumentam os níveis de HDL do plasma. Ambos têm
o mesmo mecanismo de ação. No entanto, o fenofibrato é mais eficaz do
que o genfibrozila na redução dos níveis plasmáticos de colesterol LDL
e triglicérides.
1. Mecanismo de ação. Os receptores ativados pelo proliferador de
peroxissomo (RAPPs) são membros da família de supergenes de
receptores nucleares que regula o metabolismo lipídico. Os RAPPs
funcionam como fatores de transcrição ativados pelo ligante. Eles
são ativados ao ligarem-se aos seus ligantes naturais (ácidos gra
xos ou eicosanoides) ou a fármacos hipolipidêmicos. A seguir, eles
se ligam aos elementos de resposta proliferadores de peroxissomo,
localizados em numerosos promotores de genes. Os RAPPs regu
lam, particularmente, a expressão de genes codificadores de proteí
nas envolvidas na estrutura e função das lipoproteínas.A expressão
de genes mediada por fibrato leva, em última instância, à redução
das concentrações de triacilglicerol pelo aumento da expressão da
lipoproteína lipase (Figura 21 .11) e pela diminuição da concentra
ção de apo C-11. Os fibratos também aumentam o nível de colesterol
HDL pelo aumento da expressão de apo AI e apo All. O fenofibrato
é um pró-fármaco que produz um metabólito ativo, o ácido fenofíbri
co, responsável por seus efeitos principais.
2. Usos terapêuticos. Os fibratos são utilizados no tratamento das hi
pertriacilglicerolemias, provocando uma diminuição significativa nos
níveis plasmáticos de triacilglicerol. O f
enofibrato e o genfibrozila são
particularmente úteis no tratamento da hiperlipemia Tipo Ili (disbeta
lipoproteinemia), na qual se acumulam as partículas lipoproteicas de
densidade intermediária. Pacientes portadores de hipertriacilglicero
lemia (doença Tipo IV [com elevada VLDL] ou Tipo V [com elevados
VLDLequilomícrons]) que não respondem àdieta eaoutrosfármacos
também podem se beneficiardotratamento com esses fármacos.
3. Farmacocinética. Ambos os fármacos são completamente absor
vidos após administração via oral. O genfibrozila e o fenofibrato se](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-282-320.jpg)
![4. Farmacocinética. A espironolactona é completamente absorvida
por via oral e é fortemente ligada às proteínas. Ela é rapidamente
convertida no metabólito ativo, a canrenona. A ação da espironolac
tona é amplamente decorrente do efeito da canrenona, que tem ati
vidade bloqueadora de mineralocorticoide. A espironolactona induz
o citocromo hepático P450.
5. Efeitos adversos. A espironolactona frequentemente causa distúr
bios gástricos, podendo causar úlcera péptica. Como se assemelha
quimicamente a alguns esteroides sexuais, a espironolactona pode
atuar em receptores em outros órgãos, induzindo ginecomastia em
homens e irregularidades menstruais em mulheres; portanto, o fár
maco não deve ser administrado de forma crônica em doses ele
vadas. A espironolactona é mais eficaz nos estados edematosos
leves, nos quais ela é administrada durante poucos dias. Em doses
baixas, ela pode ser usada cronicamente, com poucos efeitos ad
versos. Podem ocorrer hiperpotassemia, náuseas, letargia e confu
são mental.
B. Triantereno e amilorida
O triantereno e a amilorida bloqueiam os canais de transporte de Na+,
resultando em diminuição na troca Na+/K+. Embora apresentem ação diu
rética poupadora de K+ semelhante à da espironolactona, a capacidade
desses fármacos de bloquear os locais de troca Na+/K+ no túbulo coletor
não depende da presençade aldosterona. Dessa forma, eles apresentam
atividade mesmo em indivíduos com doença de Addison. Como a espiro
nolactona, o triantereno e a amilorida não são diuréticos muito eficientes.
Tanto o tri
antereno quanto a amilorida são frequentemente usados em
associação a outros diuréticos, em geral devido à sua propriedade pou
padora de potássio. Por exemplo, muito semelhante à espironolactona,
eles previnem a perdade K+que ocorre com os tiazídicos e a furosemida.
Os efeitos adversos do triantereno são cãibras nas pernas e o possível
aumento do nitrogênio ureico sanguíneo, bem como retenção de ácido
úrico e K+.
VII. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
A acetazolamida inibe a enzima anidrase carbônica nas células epiteliais do
túbulo proximal. Os inibidores da anidrase carbônica são usados com mais
frequência porsuas outras ações farmacológicas do que por seu efeito diuré
tico, pois são muito menos eficazes do que os diuréticos tiazídicos ou de alça.
A. Acetazolamida
1 . Mecanismo de ação. A acetazolamida inibe a anidrase carbônica
localizada intracelularmente (citoplasma) e na membrana apical do
epitélio tubular proximal (Figura 22.9). (Nota: a anidrase carbônica
catalisaa reação entre C02 e H20, produzindo H2C03, que esponta
neamente se ioniza em H+ e HCO 3- [bicarbonato].) A diminuição na
capacidade detrocaentre Na+ por H+ na presença de acetazolamida
resulta em umadiurese leve.Além disso, o HC03-é retido no lúmen,
com acentuada elevação no pH urinário. A perda de HC03- causa
acidose metabólica hiperclorêmica e redução da eficácia diurética
após alguns dias de tratamento. As mudanças na composição de
eletrólitos urinários, induzidas pela acetazolamida, estão resumidas
na Figura 22.1O. A excreção de fosfato é aumentada por mecanismo
desconhecido.
Farmacologia Ilustrada 287
Lúmen
H20 + C02
___.________, t
Anidrase
carbônica
Célula epitelial
do túbulo renal
Figura 22.9
Sangue
Papel da anidrase carbônica na reten
ção de sódio pelas células epiteliais do
túbulo renal.
Figura 22.1O
HC0-
3
Volume
de urina
Mudanças relativas na composição da
urina induzidas pela acetazolamida.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-297-320.jpg)
![produto do processamento pós-translacional desse polipeptídeo precur
sor. (Nota: o CRH é usado no diagnóstico para diferenciarentre síndrome
de Cushing e células ectópicas produtoras de ACTH.) Outros produtos
do pró-opiomelanocortina são o hormônio 'Y-melanócito estimulante e as
�-lipotropinas, precursoras das endorfinas. Normalmente, o ACTH é libe
rado da hipófise em pulsos com um predomínio de ritmo diurno, a maior
concentração acontecendo aproximadamente às 6 horas e a menor ao
anoitecer. O estresse estimula a secreção, e o cortisol suprime sua libe
ração, atuando via retroalimentação negativa.
1 . Mecanismo de ação. O órgão-alvo do ACTH é a suprarrenal, onde
ele se liga a receptores específicos na superfície celular. O receptor
ocupado ativa processos acoplados à proteína G para aumentar o
AMPe• que, por sua vez, estimula a etapa limitante da síntese do
adrenocorticosteroide (de colesterol a pregnenolona). Essa via ter
mina com a síntese e a liberação dos adrenocorticosteroides e dos
androgênios suprarrenais (ver Figura 23.3).
2. Usos terapêuticos. A disponibilidade de adrenocorticosteroides
sintéticos com propriedades específicas limitou o uso da corticotro
pina, principalmente como ferramenta diagnóstica para diferenciar
entre insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison asso
ciada à atrofia suprarrenal) e insuficiência suprarrenal secundária
(causada pela secreção inadequada de ACTH pela hipófise). Pre
parações de corticotropina terapêuticas são extraídas da hipófise
anterior de animais domésticos ou ACTH humano sintético. Este
último, a cosintropina, que consiste nos 24 aminoácidos aminoter
minais do hormônio, é preferido para o diagnóstico da insuficiência
suprarrenal. O ACTH é usado no tratamento da esclerose múltipla e
do espasmo infantil (síndromeWest).
3. Efeitos adversos. A toxicidade é similar à dos glicocorticoides e in
cluem osteoporose, hipertensão, edema periférico, hipopotassemia,
distúrbios emocionais e aumento do risco de infecções.
B. Hormônio do crescimento (somatotropina)
A somatotropina é um grande polipeptídeo que é liberado pela hipófise
anterior em resposta ao hormônio liberador do hormônio do crescimento
produzido no hipotálamo (verFigura23.2).A secreção do hormôniodo cres
cimento (GH, de growth hormone) é inibida por outro hormônio hipofisário,
a somatostatina (ver a seguir). O GH é liberado de modo pulsátil, com os
níveis mais elevados ocorrendo durante o sono. Com a idade, a secreção
de GH diminui, sendo acompanhada de uma redução na massa muscular
magra. A somatotropina influencia uma ampla variedade de processos bio
químicos; por exemplo, pela estimulação da síntese proteica são promovi
dos a proliferação celular e o crescimento ósseo. O aumento da produção
de hidroxiprolina a partir da prolina reforça a síntese de cartilagem. O GH
humano sintético é produzido portecnologia de DNA recombinante e deno
minado somatropi
na. O GH de fontes animais é ineficaz no homem.
1 . Mecanismo de ação. Embora vários efeitos fisiológicos do GH se
jam exercidos diretamente nos seus alvos, outros são mediados
pelas somatomedinas - fatores de crescimento tipo insulina 1 e li
(IGF-1 e IGF-11, de insuli
n-like growth factor). (Nota: na acromegalia
[uma síndrome do excesso de hormônio do crescimento], os níveis
de IGF-1 são consistentemente elevados, refletindo GH elevado.)
2. Usos terapêuticos. A somatotropina é usada no tratamento da de
ficiência de GH no crescimento em crianças. É importante estabele-
,
,
Farmacologia Ilustrada 293
,
HIPOTÁLAMO
LOBO
POSTERIOR.--
CRH
HIPÓFISE
,
SUPRARRENAL
,
,
,
,
,
,
· - .
• •
•
•
•
•
LOBO
ANTERIOR
Pró-oplo
melano
cortina
ºt
ACTH
· - .
• • •
........
Colesterol -
-
º
-
-
)
• Pregnenolona
Desmolase i
SUPRARRENAL
Ações
anti-inflamatórias
Aumentaa
gliconeogênese
Aumenta
ahidrólise
de proteínas
Progesterona
�
t
Cortisol
Cortisol
Figura 23.3
Secreção e ações do hormônio adreno
corticotrópico (ACTH). CRH = hormô
nio liberador de corticotropina.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-303-320.jpg)
![302 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Tipo 1 Tipo 2
Idadeno Geralmente Frequentemente
início duranteainfância acimados
oua puberdade. 35anos.
Estado Frequentemente Geralmente
nutricional subnutrido. presençade
noinício obesidade.
Prevalência 5a 10%dos 90a95°/odos
diabéticos diabéticos
diagnosticados. diagnosticados.
Predisposição Moderada. Muitoforte.
genética
Defeitoou Ascélulas13são Incapacidadedas
deficiência destruídas, células13de
eliminandoa produzir
produçãode quantidades
insulina. apropriadasde
insulina; resistência
àinsulina;outros
defeitos.
Figura 24.2
Comparação entre os diabetes tipo 1 e
tipo 2.
Indivíduosnormais
m
e
·
-
::::1
Ul
e
·
-
-8
rJ
·-
40
;;
E
!(!
i5..
o
'ti
m
...
/
Diabetestipo2
Diabetestipo1
li o ��---�----�
u
� o 5 10
o Minutos
I
--
-
-
r:r
Infusãode glicose
Figura 24.3
1
Liberação de insulina que ocorre em
resposta a uma carga de glicose por
via IV em indivíduos normais e em pa
cientes diabéticos.
dependente de insulina), diabetes gestacional e diabetes devida a outras cau
sas (p. ex., defeito genético ou medicações)
2
• A Figura 24.2 resume as carac
terísticas do diabetes tipo 1 e tipo 2. O diabetes gestacional é definido como
intolerância aos carboidratos com início ou primeiro reconhecimento durante a
,
gestação. E importante manter controle glicêmico adequado durante a gesta-
ção, pois o diabetes gestacional descontrolado pode causar macrossomiafetal
(corpo anormalmente grande), distocia de ombro (dificuldade no parto), bem
como hipoglicemia neonatal. Dieta, exercício e/ou administração de insulina
são eficazes nessa condição. Gliburida e metformina podem ser alternativas
razoavelmente seguras ao tratamento com insulina para o diabetes gestacio
nal. Contudo, grandes estudos randomizados são necessários para avaliarde
finitivamente o resultado neonatal e o regime de dosagem ideal.
A. Diabetes tipo 1
O diabetes tipo 1 atinge mais comumente indivíduos adultos jovens ou
que estão na puberdade, mas algumas formas latentes podem ocorrer
mais tardiamente. A doença se caracteriza por uma falta absoluta de in
sulina causada por extensa necrose das células J3. A perda da função
das células J3 em geral é atribuída a processos autoimunes direcionados
contra essas células e pode ser deflagrada por invasão virai ou ação de
toxinas. Como resultado da destruição dessas células, o pâncreas deixa
de responder à glicose, e o diabetes tipo 1 mostra os sintomas clássicos
da deficiência de insuli
na (polidipsia, polifagia, poliúria e perda de massa
corporal). O diabetes tipo 1 exige insuli
na exógena para evitar o estado
catabólico que resulta e é caracterizado pela hiperglicemiae a cetoacido
se ameaçadora à sobrevida.
1. Causas do diabetes tipo 1 . No período pós-absortivo, são man
tidos níveis baixos basais de insulina circulante pela secreção
constante das células J3. Isso suprime a lipólise, a proteólise e a
glicogenólise. Uma onda de secreção de insulina ocorre dentro de
2 minutos da ingestão do alimento, em resposta ao aumento transi
tório dos níveis de glicose e aminoácidos circulantes. Isso dura por
até 15 minutos e é seguido de secreção pós-prandial de insuli
na.
Contudo, não possuindo células J3 funcionais, o diabético tipo 1 nun
ca consegue manter um nível de secreção basal de insulina e nem
responde às variações de energia circulantes (Figura 24.3). O de
senvolvimento e a evolução da neuropatia, nefropatia e retinopatia
estão relacionados diretamente com o grau de controle glicêmico
(medido como glicemia e/ou hemoglobina A1c [HbA,c]).
3
2. Tratamento. A pessoacom diabetes tipo 1 depende da insulina exó
gena (injetada) paracontrolara hiperglicemia, evitara cetoacidose e
manter níveis aceitáveis de hemoglobina glicosilada (HbA1c)· (Nota:
a velocidade de formação de HbA1c é proporcional à média da gli
cemia nos três meses prévios. Por isso a HbA1c serve como medida
de quão bem o tratamento normalizou a glicemia no paciente dia
bético.) O objetivo da administração de insulina ao diabético tipo 1
é manter a concentração de glicose tão próxima do normal quanto
possível e evitar as variações amplas entre seus níveis de glicose
que podem contribuir para as complicações de longo prazo. O uso
de monitores de glicemia domésticos facilita a automonitoração fre-
2
Ver Bioquí
mica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre o diabetes tipo 1 e tipo 2.
3Ver Bioquí
mica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre hemoglobina A1c.](https://image.slidesharecdn.com/farmacologiailustrada5ediao-220410140527/85/Farmacologia-ilustrada-5-edicao-pdf-312-320.jpg)
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Semelhante a Farmacologia ilustrada 5° ediçao.pdf
Farmacologia ilustrada 5° ediçao.pdf
- 2. Nota ' A medicina éuma ciência em constante evolução. A medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geral mente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que preten dam administrar, para se certificarde que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante em relação a medicamentos novos ou raramente usados. F233 Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Michelle A. Clark ... [et ai.] ; tradução e revisão técnica: Augusto Langeloh. - 5.ed.- Dados eletrônicos. - Porto Alegre : Artmed, 2013. Editado tabém como livro impresso em 2013. ISBN 978-85-65852-69-2 1 . Farmacologia ilustrada. 1. Clark, Michelle A. CDU 615-028.22 Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus - CRB 10/2052
- 3. michelle a. clark.PhD Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida richard finkel. PharmD Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida jose a. rey. PharmD. BCPP Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida karen whalen. PharmD. BCPS Department of Pharmacotherapy & Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Versão impressa desta obra: 2013 2013 - EDIÇAO Tradução e revisão técnica desta edição: Augusto Langeloh Professor aposentado de Farmacologia do Instituto de Ciências Básicas da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (ICBS/ UFRGS). Mestre e Doutor em Farmacologia pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).
- 4. Obra originalmente publicadasob o título Lippincott's illustrated reviews: pharmacology, 5th edition ISBN 9781451143201 Copyright © 201 1 Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate in the translation of this title. Published by arrangement with Lippincott Williams &Wilkins/Wolters Kluwer Health lnc. USA Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima Colaboraram nesta edição Editora: Mirian Raquel Fachinetto Cunha Capa: Márcio Montice/li Imagem da capa: ©Dreamstime.com /Saporob, 2009: Synapse Leitura final: Magda Regina Schwartzhaupt Chaves Editoração: Techbooks Revisores da edição original: T homas A. Panavelif, PhD Department of Pharmacology Nova Southeastern University College of Medical Sciences Fort Lauderdale, Florida William R. Wolowich, PharmD Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Ilustrações e design gráfico originais: Michael Cooper Cooper Graphic www.cooper247.com Claire Hess Hess2 Design Louisvil/e, Kentucky Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à ARTMED EDITORA LTDA., uma empresa do GRUPO A EDUCAÇÃO S.A. Av. Jerônimo de Ornelas, 670-Santana 90040-340-Porto Alegre-RS Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora. Unidade São Paulo Av. Embaixador Macedo Soares, 1O.735-Pavilhão 5-Cond. Espace Center Vila Anastácio-05095-035-São Paulo-SP Fone: (11) 3665-1100 Fax: (11) 3667-1333 SAC 0800 703-3444-www.grupoa.com.br IMPRESSO NO BRASIL PRINTED IN BRAZIL
- 5. Ana Maria Castejon,PhD Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Appu Rathinavelu, PhD Rumbaugh Goodwin lnstitute for Cancer Research Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Carol Motycka, PharmD Department of Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida David Gazze, PhD Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Elizabeth Sherman, PharmD Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Jane McLaughlin-Middlekauff, PharmD Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Kathleen K. Graham, PharmD Children's Diagnostic & Treatment Center and Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Kathy Fuller, PharmD, BCNSP Pharmacotherapy Management Center Gare lmprovement Plus XLHealth Corporation Baltimore, Maryland Luigi X. Cubeddu, M.D., PhD Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Rais Ansari, PhD Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Robin Moorman Li, PharmD Department of Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida Ruth E. Nemire, PharmD Medco School of Pharmacy at Becton College Fairleigh Dickinson University Madison, New Jersey SonyTuteja, PharmD, BCPS Department of Pharmaceutical Sciences and Experimental Therapeutics University of Iowa College of Pharmacy Iowa City, Iowa Thomas B. Whalen, M.D. Diplomata, American Board of Anesthesiology Diplomata, American Academy of Pain Management Anesthesiology Associates of North Florida Gainesville, Florida Timothy Gauthier, PharmD Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida
- 7. Somos gratos aosmuitos amigos e colegas que generosamente contribuí ram com seu tempo e esforço para tornar este livro tão preciso e útil quanto possível. Particularmente apreciamos os vários comentários úteis do Dr. W. Jerry Merrell, os quais trouxeram maior clareza e precisão a esta obra. Os editores e a equipe da LippincottWilliam & Wilkins atuaram como uma fonte constante de encorajamento e organização. Particularmente queremos agra decer a grande ajuda, apoio e criatividade da nossa editora, Susan Rhyner, cuja imaginação e atitude positiva não nos deixaram desanimar. A montagem e a edição final deste livro foram otimizadas pelos esforços de Kelly Horvath. Recursos didáticos Em www.grupoa.com.br, professoresterão acesso às imagens da obra, em for mato PowerPoint® (em português), úteiscomo recurso didático em sala de aula. / 1·--·- ------- - - ... -- -·- -- - -- - ---�-- -..... 1 1 ; n•ot � ...... . ... .... .. . -- == - --- =--...- o.1 "4 "'"" _��=' =,• ' E � • ��� � - � '--· � ··· - � iZ ._ """ --�-·- -. =:_··_ - _·� _ -__, /� wwaw - - '"-- - -= . ="' · ""' · -""" = � - � -- � - ----- � ---- ....___ ----- � -· f-·- ,_., --- 1D •ore··ca.o.ufJIPlt11 .....,..____ ·��-"'"""" ·----- - - . _ ..__.. _ ....,_ --·--- ----- ·---- .........-__.. �................ .--.. -...-... . - - - --·- ... ...... .... .. , .... ......... . .,,.............. !a -- - - Em http://thepoint.lww.com/Harvey5e (em inglês), você terá acesso ao texto, questões interativas e banco de imagens com as figuras do livro.
- 9. UNIDADE 1: Princípiosda Terapia Farmacológica Capítulo 1: Farmacocinética 1 Capítulo 2: Interações Fármaco-receptor e Farmacodinâmica 25 UNIDADE li: Fármacos que Afetam o Sistema Nervoso Autônomo Capítulo 3: O Sistema Nervoso Autônomo 37 Capítulo 4: Agonistas Colinérgicos 47 Capítulo 5: Antagonistas Colinérgicos 59 Capítulo 6: Agonistas Adrenérgicos 69 Capítulo 7: Antagonistas Adrenérgicos 87 UNIDADE Ili: Fármacos que Atuam no Sistema Nervoso Central Capítulo 8: Tratamento das Doenças Neurodegenerativas 99 Capítulo 9: Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos 111 Capítulo 1O: Estimulantes do Sistema Nervoso Central 123 Capítulo 11: Anestésicos 133 Capítulo 12: Fármacos Antidepressivos 151 Capítulo 13: Fármacos Antipsicóticos 161 Capítulo 14: Opioides 169 Capítulo 15: Epilepsia 181 UNIDADE IV: Fármacos que Afetam o Sistema Cardiovascular Capítulo 16: Insuficiência Cardíaca 193 Capítulo 17: Fármacos Antiarrítmicos 207 Capítulo 18: Fármacos Antianginosos 219 Capítulo 19: Fármacos Anti-hipertensivos 227 Capítulo 20: Fármacos que Afetam o Sangue 243 Capítulo 21: Fármacos Anti-hiperlipêmicos 265 Capítulo 22: Fármacos Diuréticos 277 UNIDADE V: Fármacos que Afetam o Sistema Endócrino Capítulo 23: Hipófise e Tireoide 291 Capítulo 24: Insulina e Outros Fármacos Hipoglicemiantes 301 Capítulo 25: Estrogênios e Androgênios 317 Capítulo 26: Hormônios Suprarrenais 331 , UNIDADE VI: Fármacos que Afetam Outros Orgãos Capítulo 27: Sistema Respiratório 339 Capítulo 28: Fármacos Antieméticos e Gastrintestinais 351 Capítulo 29: Outros Tratamentos 363 UNIDADE VII: Fármacos Quimioterápicos Capítulo 30: Princípios do Tratamento Antimicrobiano 369 Capítulo 31: Inibidores da Parede Celular 381 Capítulo 32: Inibidores da Síntese Proteica 395 , Capítulo 33: Quinolonas, Antagonistas do Acido Fálico e Antissépticos do Trato Urinário 409
- 10. x Sumário Capítulo 34:Fármacos Antimicobacterianos Capítulo 35: Fármacos Antifúngicos Capítulo 36: Fármacos Antiprotozoários Capítulo 37: Fármacos Anti-helmínticos Capítulo 38: Fármacos Antiviróticos Capítulo 39: Fármacos Antineoplásicos Capítulo 40: Fármacos lmunossupressores UNIDADE VIII: Fármacos Anti-inflamatórios e Autacoides Capítulo 41: Fármacos Anti-inflamatórios Capítulo 42: Autacoides e Antagonistas de Autacoides Capítulo 43: Toxicologia Índice 421 429 441 455 461 481 513 525 549 559 571
- 11. 1. RESUMO . ,. acoc 1 ne 1ca A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo que a farmacodinâmica (ver Capítulo 2) descreve o que o fármaco faz no or ganismo. Uma vez administrado por uma das várias vias disponíveis, quatro propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco (Figura 1 .1): • Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de adminis tração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma. • Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da circulação sanguínea edistribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular. • Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser bio transformado no fígado ou em outros tecidos. • Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes. As variáveis farmacocinéticas permitem ao clínico elaborar e otimizar os regi mes terapêuticos, incluindo as decisões quanto àvia de administração de cada fármaco, à quantidade e à frequência de cada dose e a duração do tratamento. li. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidra ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera pêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, a necessidade de tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico). As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parente ral e a tópica, entre outras. A Figura 1 .2 ilustra as subcategorias dessas vias, bem como outros métodos de administração de fármacos. ( Fármaco no local da administração ) Absorção (entrada) (Fármaco no plasma ) �aDistribuição ] Fármaco nos tecidos iEIBiotransformaçãoJ Metabólito(s) nos tecidos Excreção (saída) Fármaco e metabólito(s) na urina, na bile ou nas fezes Figura 1 .1 Representação esquemática da absor ção, distribuição, biotransformação e - excreçao.
- 12. 2 Clark, Finkel,Rey & Whalen Parenteral: IV, IM, SC Sublingual Inalação -...i.__J e> • Ora� Adesivo transdermal Figura 1.2 Tópica Vias comumente usadas para a admi nistração defármacos. IV = intravenosa; IM = intramuscular; SC = subcutânea. A. Enteral A administração enteral ou administração pela boca é o modo mais seguro, comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. Quando o fár maco é administrado por via oral, ele pode ser deglutido ou ser deixado sob a língua (sublingual), facilitando a sua absorção direta na corrente sanguínea. 1. Oral. A administraçãodofármaco pela bocaofereceváriasvantagens ao paciente. Os fármacos orais são autoadministrados facilmente e, comparado com os fármacos administrados por via parenteral, têm baixo risco de infecções sistêmicas, que podem complicar o trata mento. Além disso, a toxicidade e as dosagens excessivas por via oral podem ser neutralizadas com antídotos, como o carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção do fármaco são as mais com plicadas, e o baixo pH do estômago pode inativar alguns fármacos. Uma amplavariedade de preparações orais édisponibilizada, incluin do preparações revestidas (entéricas) e de liberação prolongada. a. Preparações revestidas (entéricas). O revestimento entérico é uma proteção química que resiste àação dos líquidos e enzimas no estômago, mas que se dissolve facilmente no intestino ante rior.Tais revestimentos são úteis para certos grupos defármacos (p. ex., omeprazo� que é instável em meio ácido. O revestimento entérico protege ofármacodo ácido gástrico liberando-o, porém, no intestino (menos ácido), onde o revestimento se dissolve e permite a liberação do fármaco. De modo similar, os fármacos que têm efeito irritante no estômago, como o ácido acetilsalicíli co, podem ser revestidos com uma substância que vai se dissol ver só no intestino delgado, preservando, assim, o estômago. b. Preparações de liberação prolongada. Estes medicamentos têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a ve locidade com que o fármaco é liberado do comprimido para o or ganismo. Tendo uma duração de ação mais longa, podem melho rar a adesão do paciente ao tratamento, porque a medicação não precisa ser ingerida muito frequentemente. Além disso, as formas de liberação prolongada podem manterasconcentrações na faixa terapêutica aceitável por um período longo detempoem contraste com as formas de liberação imediata, que podem resultar em pi cos e vales mais elevados nas concentrações plasmáticas. Tais formulações de liberação prolongada são vantajosas para os fármacos que têm meias-vidas curtas. Por exemplo, a meia -vida da morfina é de 2 a 4h em adultos.A morfi na oral deve ser administrada seis vezes em 24h para obter um efeito analgésico contínuo. Entretanto, só duas doses são necessárias quando são usados comprimidos de liberação controlada. Infelizmen te várias das formulações de liberação prolongada podem ter sido desenvolvidas para obter uma vantagem comercial sobre os produtos de liberação convencional, em vez de vantagens clínicas comprovadas. 2. Sublingual. A colocação dofármaco sob a língua permite-lhe difun dir-se na rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulação sistêmica. A administração de fármaco por essa via tem várias van tagens, incluindo a absorção rápida, a administração conveniente, a baixa incidência de infecções, além de evitar que o fármaco passe pelo ambiente agressivo do intestino e que a biotransformação de primeira passagem ocorra (o fármaco é absorvido para a veia cava superior). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via sublingual.
- 13. B. Parenteral A viaparenteral introduz diretamente o fármaco na circulação sistêmica evitando as barreiras orgânicas. Ela é usada para fármacos que são pou co absorvidos no TGI (p. ex., heparina) e para aqueles que são instáveis noTGI (p. ex., insulina). Essa administraçãotambém é usada no tratamen to do paciente inconscienteou quando se necessita de um início rápido de ação.Além disso, a administração parenteral tem maior biodisponibilidade e não está sujeita à biotransformação de primeira passagem ou ao agres sivo meio gastrintestinal. Ela também assegura o melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao organismo. Contudo, a administra ção parenteral é irreversível e pode causar dor, medo, lesões tissulares e infecções. Há três principais vias de administração parenteral: a intravas cular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea (ver Figura 1.2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens. 1. Intravenosa (IV). A injeção IV é a via parenteral mais comum. Para fármacos que não são absorvidos por via oral, como o bloqueador neuromuscular atracúrio, em geral não há outra escolha. A via IV per mite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis circulantes do fármaco. Quando injetado em bolus, toda a dose de fár maco é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. A mesma dose pode ser administrada como uma infusão IV durante um período prolongado, resultando em diminuição do pico de concentra ção plasmática e aumentando o tempo que o fármaco está presente na circulação. A injeção IV é vantajosa para administrar fármacos que podem causar irritação quando administrados por outras vias, porque o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentes dos fár macos usados noTGI, os que são injetados não podem ser retirados por meiode estratégiascomoa ligação acarvão ativado.A administra ção IV pode inadvertidamente introduzir bactérias e outras partículas de infecção por meiode contaminação no local da injeção. Ela também pode precipitar componentesdo sangue, produzir hemólise ou causar outras reações adversas pela liberação muito rápidadeconcentrações elevadas do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a reações desfavorá veis, e avelocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. 2. lntramuscular (IM). Fármacos administrados por via IM podem estar em soluções aquosas que sãoabsorvidas rapidamente (Figura 1 .3) ou em preparações especializadas de depósito que são absorvidas len tamente. As preparações de depósito, com frequência, consistem em uma suspensão dofármaco em um veículo não aquoso, como o polie tilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para forado músculo, o fármaco precipita-se no local da injeção. O fármaco então se dissolve lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de tempo prolongado. Exemplos de fármacos de liberação prolongada são o haloperidolde liberação sustentada (ver p. 166) e o depósito de medroxiprogesterona (ver p. 323). Estes fármacos produzem efeitos neuroléptico e contraceptivo prolongado, respectivamente. 3. Subcutânea (SC). Essa via de administração, como a IM, requer absorção por difusão simples e é um pouco mais lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose asso ciados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lento, constante e prolongado. Estavia não deve ser usada com fármacos que causam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. (Nota: quantidades mínimas de epinefrina, algumas vezes, são combina das com o fármaco administrado SC para restringir a sua área de ação. A epinefrina atua como vasoconstritor local e diminui a re- Injeção subcutânea Músculo m 200 Farmacologia Ilustrada 3 Injeção intramuscular Epiderme Tecido __ ..... subcutâneo Derme as E = ã. 5 mg de midazolampor via intravenosa º� C..J ·�-§, 100 I!!.s. e � e 8 5 mg de midazo/am intramuscular O+----------� o 30 60 90 Tempo (minutos) Figura 1 .3 A. Representação esquemática de inje ções subcutânea e intramuscular. B. Concentração plasmática de mida zolam após injeção intravenosa e intra muscular.
- 14. 4 Clark, Finkel,Rey & Whalen Pele Cobertura ;;:;;: ;,i . uUllJ �..• t Reservatório de fármaco Membrana liberadora defármaco Adesivo de contato Fármacosedifundindo do reservatório para os tecidos subcutâneos Figura 1.4 A. Representação esquemática de um adesivo transcutâneo. 8. Adesivo trans cutâneo de nicotina aplicado no braço. moção do fármaco, como a lidocaína, do local de administração.) Outros exemplos de fármacos administrados por via SC incluem os sólidos, como as hastes simples contendo o contraceptivo etono gestrel, que é implantado para uma atividade de longa duração (ver p. 325), e bombas mecânicas programáveis que podem ser implan tadas para liberar insulina em pacientes diabéticos. C. Outras 1. Inalação oral. A via inalatória oral e nasal (ver adiante) assegura a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar, produzindo um efeito quase tão rápido como com o obtido pela injeção IV. Essa via de administração é usada para fármacos que são gases (p. ex., alguns anestésicos) ou aqueles que podem ser dispersos em um aerossol. A via é particularmente eficaz e conveniente para pacien tes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica), pois o fármaco é ofertado diretamente no local de ação, minimizando, assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de fármacos administrados por esta via incluem os broncodilatadores, como o albuterol, e os corticosteroides, como a fluticasona. 2. Inalação nasal. Esta via envolve a administração de fármacos dire tamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes nasais, como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato de mometasona. A desmopressina é administrada porvia intranasal notratamento do diabetes insípido. A calcitonina de salmão, um hor mônio peptídico usado no tratamento da osteoporose, também está disponível como aerossol nasal. 3. lntratecal/intraventricular. A barreira hematencefálica (ver p. 1O) retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central (SNC). Quando se deseja efeitos locais e rápidos, é neces sário introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfoterici na B intratecal é usada no tratamento da me ningite criptocócica (ver p. 430). 4. Tópica. A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito lo calizado do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol é aplicado como creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose. 5. Transdérmica. Essa via de administração proporciona efeitos sistê micos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um adesivocutâneo (Figura 1.4).Avelocidade de absorção podevariarde modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no local da aplicação e da lipossolubilidade dofármaco. Essavia é usada com mais frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina usados parafacilitaro parar de fumar. 6. Retal. Como 50° / o da drenagem da região retal não passam pela circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada. Como a via de administração sublingual, a via retal tem a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzi mas intestinais ou pelo baixo pH no estômago. Elatambém é útil se o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota: a via retal é usada comumente para a administração de antieméti cos.) Porém, com frequência, a absorção retal é erráticae incomple ta e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1 .5 resume as características das vias de administração comuns.
- 15. Oral Intravenosa Subcutânea lntramuscular Transdérmica {adesivo) Retal lnalatória Sublingual Figura 1.5 •Variável; afetadapor vários fatores •A absorção não é necessária • Depende do diluente do fármaco: - soluções aquosas: Imediata; -preparações de depósito: liberação lenta e prolongada •Depende dos diluentes do fármaco: - soluções aquosas: imediata; - preparações de depósito: liberação lenta e prolongada • Lenta e prolongada • Errática e variável • Pode ocorrerabsorção slstêmlca, o que nem sempre é desejado • Depende do fármaco: Poucos fármacos (p. ex., nitroglicerina) têm absorção sistêmica direta e rápida A maioria dosfármacostem absorção incompleta e errática •Via de administração segura e mais comum, conveniente e econômica •Podeter efeitos imediatos •Ideal para dosagens de altos volumes •Adequada para substãnclas irritantes e misturas complexas •Valiosa para situações de emergência • Permite a titulação da dosagem •Ideal para fármacos proteicos de alta massa moleculare peptídeos •Adequada para fármacos de liberação lenta •Ideal para algumas suspensões pouco solúveis •Adequadase o volume é moderado •Adequada para veículos oleosos e certas substãncias irritantes •Preferível à via IV se o paciente deve se autoadministrar •Evita oefeitode primeira passagem •Conveniente e Indolor •Ideal para fármacos llpofílicos e que requerem administração prolongada •Ideal para fármacos que são elimina· dos rapidamente do organismo •Evita parcialmente o efeito de primeira passagem •Evita a destruição pela acidez gástrica •Ideal se ofármaco causa êmese •Ideal para pacientes com êmese ou comatosos •A absorção é rápida; podeter efeitos imediatos •Ideal para gases • Éeficaz para pacientes com problemas respiratórios •A dose pode ser titulada •Se oalvo do efeito é localizado nos pulmões: são usadas doses menores comparadas àquelas que usam as vias oral ou parenteral •Menos efeitos adversos slstêmlcos •Evita oefeitode primeira passagem • Evita a destruição pela acidez gástrica •Mantém aestabilidade do fármaco, porque asaliva tem pH relativamente neutro • Pode causarefeitos farmacológicos imediatos Farmacologia Ilustrada 5 • Absorção limitada de alguns fármacos • Os alimentos podem Interferir na absorção • É necessária aderência pelo paciente • Os fármacos podem ser blotransformados antes de serem absorvidos slstemlcamente • Imprópria para substâncias oleosas ou pouco absorvidas • A injeção em bo/uspode resultar em efeitos adversos • A maioria das substâncias deve ser injetada lentamente • São necessárias técnicas de assepsia estritas • Dor e necrose se ofármaco é Irritante • Inadequada para fármacos administrados em volumes elevados • Afeta certos testes de laboratório (creatinaquinase) • Pode ser dolorosa • Pode causar hemorragia intramuscular (evitar durante o tratamento com anticoagulante) • Alguns pacientes são alérgicos aos adesivos, o que pode causar Irritação • O fármaco deve ser multo lipofíllco • Pode causar atraso no acesso ao local de ação farmacológica • Limitado a fármacos que podem ser tomados em doses pequenas diárias • O fármaco pode irritar a mucosa retal • Não é uma via "bem aceita" • Principal via deadlctos (o fármaco pode acessar rapidamente o cérebro) • Os pacientes podem ter dificuldade em regular a dose • Alguns pacientes têm dificuldades no uso dos Inaladores • Limitada a certos tipos de fármacos • Limitada a fármacos que podem ser tomados em pequenas doses • Pode perder parte do fármaco se deglutido O padrão de absorção, as vantagens e as desvantagens das vias de administração mais comuns.
- 16. 6 Clark, Finkel,Rey & Whalen DDifusão passiva Difusão passiva defármaco hidros solúvel através de um canal ou poro aquoso Difusão passiva de um fármaco lipossolúvel dissolvido na membrana Fármaco Fármaco t t A4 � � Espaço ,,.. .,,,.,., extracelular g �w� v���'.W)&� p:)(')!! Citosol BTransporte ativo ATP ADP Transportador defármaco mEndocitose e. C>VJ Figura 1.6 Fármacogrande I Representação esquemática de fárma cos atravessando a membrana celular. ATP = trifosfato de adenosina; ADP = difosfato de adenosina. Ili. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Absorção é a transferênciade um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea por meio de um dos vários mecanismos. A velocidade e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: do ambiente onde o fármaco é absorvido e das características, tanto química e como via de admi nistração (o que influencia sua biodisponibilidade). Para a via IV, a absorção é completa, ou seja, toda a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica (100° / o). A administração do fármaco por outras vias pode resultar em absor ção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade. A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir doTGI Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absor vidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou por endocitose. 1. Difusão passiva. A força motriz da absorção passiva de um fárma co é o gradiente de concentração através da membrana que separa os compartimentos do organismo; isto é, o fármaco se move da re gião com concentração elevada para a que tem baixa concentra ção. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fárma cos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubili dade na bicamada lipídica (Figura 1 .6A). 2. Difusão facilitada. Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de grandes moléculas. Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração paraáreade bai xa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos que competem pelo transportador (Figura 1 .68). 3. Transporte ativo. Essa forma de entrada de fármacos também en volve transportadores proteicos específicos que atravessam a mem brana. Poucosfármacoscujas estruturas se assemelham às de meta bólitos de ocorrência natural sãotransportados através da membrana celular usando esses transportadores proteicos específicos. O trans porte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfa tode adenosina (Figura 1.6C). Ele é capaz de moverfármacos contra um gradiente de concentração - ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para uma com concentração mais elevada. O processo tem cinética de saturação para o transportador que mui to se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando todos os locais ativos estão ligados com substrato.1 Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas. 4. Endocitose e exocitose. Esses tipos de movimentação de fárma cos transportam fármacos excepcionalmente grandes através da 1 Ver Bioquí mica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre cinética enzimática.
- 17. membrana celular. Naendocitose, as moléculas do fármaco são engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da cé lula pela compressão da vesícula cheia de fármaco (Figura 1 .6D). A exocitose é o inverso da endocitose e é usada pelas células para secretarvárias substâncias por um processo similarao da formação de vesículas. A vitamina 812 é transportada através da parede in testinal por endocitose enquanto certos neurotransmissores (p. ex., norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares ligadas à membrana no terminal nervoso e liberados por exocitose. B. Fatores que influenciam a absorção 1. Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+) causando a formação de um ânion (A-) 2 : As bases fracas (8H+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (8) não ionizada: Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não ionizado (Figura 1.7).Assim, para os ácidos fracos, aforma HA não io nizada consegue permearatravés das membranas, mas oA- nãocon segue. Para a base fraca, a forma não ionizada, 8, consegue penetrar através das membranas celulares, contudo o 8H+ protonado não con segue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duasformasé, porsuavez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela cons tante de ionização, o pKª (Figura 1.8). (Nota: o pKª é uma medida da força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o pKª de um fármaco, mais ácido ele é; quanto maior o pK8, mais bá sico é o fármaco.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a 2 Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre equilíbrio ácido-base. Farmacologia Ilustrada 7 mÁcido fraco Membrana lipídica . .. .. .. • ••• + A- ·.·. H ..... . 1 � ··.:::: H <> o o o o o o o g <> <> i Compartimento � corporal & - ª - Compartimento corporal l]Jease fraca Membrana o <> o <> g <> g <> g <> § Compartimentol corporal & Figura 1.7 lipídica Compartimento corporal A. Difusão da forma não ionizadade um ácido fraco através da membrana lipídi ca. B. Difusão da forma não ionizada de uma base fraca através da membrana lipídica. QuandoopHémenordoqueo pKa,asformasprotonadas HAeBH+predominam QuandopH= pKa, [HA]=[A-]e [BH+]= [B] QuandoopHémaiordoqueo pKa,asformasdesprotonadas A-eBpredominam �-....... ---� 2 pH 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PKa Figura 1.8 A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKª do fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKª de 6,5.
- 18. 8 Clark,Finkel,Rey& Whalen 11 11 1 ATP Figura 1.9 Fármaco{extracelular) 1 11 ' Fármaco{intracelular) As seis alças transmembrana da gli coproteína-P formam um canal central para o bombeamento de fármacos de pendente de ATP para fora da célula. forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo. (Nota: fármacos altamente lipossolúveis atravessam de modo rápido a membrana celular e, em geral, entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelofluxo sanguíneo.) 2. Fluxo de sangue no local de absorção. Como o fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que ofluxo para o estômago, a ab sorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâ neos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.) 3. Área ou superfície disponível para absorção. Com uma superfície rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1 .000 vezes maior do que a do estômago, tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente. 4. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino re duz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., cau sado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinér gicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Por tanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será absorvido mais lentamente.) 5. Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo res ponsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celular (Figura 1 .9). É expressa por todo o organismo e suas funções incluem: • Nofígado:transportarfármacos paraa bilevisandoàsuaeliminação • Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção • Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue mater no, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos • No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e redu zir a absorção • Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao san- gue, limitando seu acesso ao cérebro Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários fármacos (ver p. 485). C. Biodisponibilidade Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem ad ministrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inal terados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70° / o. Determinar a biodisponi bilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade. 1. Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é de terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-
- 19. pois de umavia particular de administração (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, na qual todo o fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o fármaco é administrado porvia oral, somente parte da dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco. (Nota: por definição, isso é 100° / o do fármaco injetado por via IV.) A biodisponibilidade de um fármaco administrado porvia oral é a relação da área calculada para a administração oral comparada com a área calculada para a injeção IV quando as dosagens são equivalentes (Figura 1 .1O). 2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade. Em contraste com a administração IV, que confere 100° / o de biodisponibilidade, a admi nistração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo de primeira passagem. Esta biotransformação, além das caracte rísticas físicas e químicas do fármaco, determina a quantidade de fármaco que alcança a circulação e a que velocidade. a. Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na cir culação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Figura 1.11). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou naparede intestinal durante esta passagem inicial, aquantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. (Nota: a biotransformação na primeira passagem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via oral. Por exemplo, mais de 90° / o da nitroglicerina é depurada em uma única passagem através do fígado, o que é a principal razão porque este fármaco éadministrado porviasublingual.) Fármacos que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada de vem ser administrados em quantidade suficiente para assegurar que fármaco ativo suficiente alcance a concentração desejada. b. Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos são pou co absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as mem branas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hi drofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas teral guma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. c. Instabilidade química. Alguns fármacos, como a benzi/penici lina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas. d. Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco pode ser alterada porfatores não relacionados com a sua estru tura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a velocidade de absorção. D. Bioequivalência Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para al cançar o pico de concentração plasmática. Farmacologia Ilustrada 9 Biodisponibilidade = ASC oral ASC injetada 8 as 1§ :!!! o 'ti B ·- ;; i / Fármaco "' injetado X 100 as ã. o •Ili � J:i ASC (injetada) Fármaco Y administrado /...._porviaoral i " e 8 e Fármaco administrado Figura 1.1 0 ASC(oral) Tempo Determinação da biodisponibilidade de um fármaco. Os fármacos administrados por IV entram diretamente na circulação sistêmica e têm acesso direto às demais partes do organismo. Circulação portal Oral ( ) Restante do organismo IV Os fármacos administrados por via oral são primeiro expostos ao fígado e podem ser extensa mente biotransformados antes de alcançar as demais regiões do organismo. Figura 1.11 A biotransformação de primeira passa gem pode ocorrer com fármacos admi nistrados por via oral. IV = intravenosa.
- 20. 1O Clark, Finkel,Rey &Whalen 1 ,5 ri 1,25 · - ... 'GI UI 1 o 1111 � J:I 0,75 fi � 0,5 ._._,__ ° Fase de º·25 distribuição o 1 '+-ln' Figura 1.12 Fase de eliminação 2 3 Tempo 4 Concentrações dofármaco no soro após uma injeção única do fármaco. Admite se que o fármaco se distribui e subse quentemente é eliminado. E. Equivalência terapêutica Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceu ticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares. (Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser equivalentes terapeuticamente.) IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. Para o fármaco administrado por via IV, quando não existe a absorção, a fase inicial (isto é, desde imediatamente após a adminis tração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente desaparece da circulação e entra nos tecidos (Figura 1 .12). Isto é seguido da fase de eliminação (ver p. 13), quando o fár maco no plasma está em equilíbrio com o fármaco nos tecidos. A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende principalmente do débito car díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e da hidrofobicidade relativa do fármaco. A. Fluxo sanguíneo A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidoscapilaresvaria bastante como resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários ór gãos. O fluxo sanguíneo para o cérebro, para o fígado e para os rins é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de san gue explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um bolus de injeção IV de propofol (ver p. 144). O elevado fluxo sanguíneo, junto com a elevada lipossolubilidade do propofo/, permite-lhe mover-se de modo rápido para o SNC e produzir anestesia. A subsequente e lenta distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a con centração plasmática de modo suficiente, de forma que a concentração elevada no SNC se reduz e assim se recupera a consciência. B. Permeabilidade capilar A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos de fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas entre as células endoteliais. No fígado e no baço, grande parte da mem brana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Figura 1 .13A). Isso contrasta com o cérebro, onde a estrutura capilar é contínua e não exis tem fendas (Figura 1.138). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa pas saratravés das células endoteliais dos capilares do SNC ou sertranspor tado ativamente. Porexemplo, otransportadorespecífico de aminoácidos neutros transporta levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fár macos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois podem se dissolver na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar as células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas. Essas células firmemente justapostas formam junções estreitadas que constituem a barreira hematencefática.
- 21. C. Ligação defármacos a proteínas plasmáticas e tecidos 1 . Ligação a proteínas plasmáticas. A ligação reversível às proteínas plasmáticas sequestra os fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. A ligação é relativamente não seletiva com a estrutura química e acontece em locais da proteína onde em geral se ligam a compostos endógenos como a bilirrubina.A albumina plasmática é a principal proteína liga dora e pode atuar como uma reserva de fármaco; isto é, à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma. 2. Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam nos tecidos levando a concentrações mais elevadas do fármaco no tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos po dem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos.Osfármacos também podem sertransportados ati vamente aos tecidos. Estes reservatórios tissulares podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, podem causar toxicidade local ao fármaco. (Por exemplo, a acro leína, o metabólito da ciclofosfamida, é tóxica para os rins, pois se acumula nas células renais.) 3. Hidrofobicidade. A natureza química do fármaco influencia forte mente a capacidade do fármaco de atravessar membranas celula res. Os fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas. Essesfármacos podem se dissolver nas membranas lipídicas e, por isso, permeiam todaa superfície celular. O principal fator que influencia a distriguição hidrofóbica de um fár maco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fárma cos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e devem passar através de junções com fendas. D. Volume de distribuição O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no plasma. Ele é calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero (C0). Quantidade de fármaco no or ganismo Co Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água no organismo (Figura 1 .1 4). 1 . Distribuição no compartimento aquoso do organismo. Logo que o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de adminis tração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser seques trado em um local celular. a. Compartimento plasmático. Se um fármaco apresenta massa molecular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas plasmáticas, ele é muito grande para se mover parafora através das fendas endoteliais dos capilares e, assim, é efetivamente aprisionado dentro do compartimento plasmático (vascular). Farmacologia Ilustrada 1 1 rJ Estrutura das células endoteliais no fígado Grandesfendas permitem ampla passagem dofármaco entreo sangue e o interstício hepático. r Junçãocom fenda l Membrana basal Estrutura de um capilar cerebral Processo podal do astrócito ) Membrana basal ) cerebral Nasjunções estreitadas, duas células vizinhas seunemfisicamente formando uma parede contínuaque impede a entrada devários fármacos no cérebro. Junção estreitada P3 Permeabilidade de um .:3 capilar cerebral Figura 1 .13 Fármaco ......... ········.:·.. Ionizado �:.: ••• . .� Fármacos llpossolúvels Passagem medlada c 1 :::;:;: H ::::= =: > portransportador Corte transversal de capilares hepáti cos e cerebrais.
- 22. 12 Clark, Finkel,Rey &Whalen Águacorporal total Volume intracelular Volume intersticial ,.+-- Plasma --- Volume intersticial --- Volume intracelular 42 litros Volume extracelular Volume plasmático 1o litros 4 litros Figura 1.14 Tamanho relativo dosváriosvolumes de distribuição de um indivíduo com 70 kg. Como consequência, o fármaco se distribui em um volume (o plasma) que é cercade 6° / o da massa corporal ou, em uma pes soa com 70 kg, cerca de 4 L de líquido. A heparina (ver p. 251) mostra esse tipo de distribuição. b. Líquido extracelular. Se um fármaco apresenta baixa massa molecular, mas é hidrofílico, ele pode se mover através das fen das endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, fármacos hidrofílicos não se movem através das membranas celulares lipídicas para entrar na fase aquosa do interior da cé lula. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que é a soma da água plasmática e da água intersticial, as quais, juntas, constituem o líquido extracelular. Isso corresponde a cer ca de 20° / o da massa corporal ou cerca de 14 L em uma pessoa com 70 kg. Os antibióticos aminoglicosídeos (ver p. 399) mos tram esse tipo de distribuição. c. Água corporal total. Se um fármacoapresenta baixa massa mo lecular e é hidrofóbico, ele não só pode se movimentar para o interstício através das fendas, como também deslocar-se para o líquido intracelularatravés das membranas celulares. Neste caso, o fármaco se distribui em um volume de cerca de 60° / o da massa corporal ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol apresenta esse volume de distribuição aparente (ver a seguir). 2. Volume de distribuição aparente. Um fármaco raramente se associa de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal. Ao contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em vários com partimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes celulares - como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior das célu las) e ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume de distribuição aparente ouvd. ovdé uma variável farmacocinética útil para calculara dose de carga de um fármaco. 3. Determinação do Vd. Como a depuração do fármaco geralmente é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. Primeira ordem considera que umafração constante do fármaco é eliminada na unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de modo mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração do fár maco no plasma (CP) contra o tempo (Figura 1 .15). A concentração do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o tempo zero (o momento da injeção) no eixo Y, para determinar C0, que é a con centração que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse ocorrido instantaneamente. Isso permite o cálculo do Vd como: V d = Dose Co Por exemplo, se 1O mg de um fármaco são injetados em um paciente, e a concentração plasmática é extrapolada para o tempo zero, a con centraçãoé C0= 1 mg/L (Figura 1 .15), entãoVd = 1O mg/1 mg/L= 1O L. 4. Efeito de Vd na meia-vida (t112) do fármaco. Um Vd elevado tem influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua elimina ção depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos rins (ou outro órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende não só do fluxo sanguíneo, como também da fração de fármaco no
- 23. plasma. Se oVdé elevado, a maiorparte do fármaco está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto, qualquer fator que aumente oVd pode levar a um aumento na meia -vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor de Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do fármaco em algum órgão ou compartimento do organismo.) V. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA - BIOTRANSFORMAÇAO Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação, que envolve três vias principais:1) a biotransformação hepática; 2) a elimina ção na bile; e 3) a eliminação na urina. Juntos, estes processos de elimina ção fazem cair exponencialmente a concentração do fármaco no plasma. Ou seja, a cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é eliminada na unidade de tempo (Figura 1.1SA). A maioria dos fármacos é eli minada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como o ácido acetilsalicílico em altas doses, seja eliminado de acordo com cinética de ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior polaridade que facilita a eliminação. A depuração (clearance - CL) estima a quantia de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total é uma estimativa que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada por: CL = 0,693 X Vjt112 onde ty2 é a meia-vida de eliminação do fármaco, Vd é ovolume de distribuição aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada com frequência para mensurar a CL do fármaco porque, para vários fárma cos, Vd é uma constante. A. Cinética da biotransformação 1 . Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fár macos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece à cinética de Michaelis-Menten.3 v = velocidade de biotransformação do fármaco = � :á:� g � Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se reduz para: v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm��C] 3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre cinética Michaelis-Menten. ê. o - ai E UI ai - a. Farmacologia Ilustrada 13 Fasede Fasede distribuição eliminação ,._,.__ � - - - ........._ _:.,_ _ _ _ 4 1 g 2 A maioria dosfármacos apresenta diminuição exponencial naconcen traçãoemfunção do tempo, duranteafase deeliminação. o •Ili � -= e 8 e§ 1 º � =:::::::::: � o 1 2 3 4 J. Tempo ! - Injeçãorápidadofármaco m Extrapolação até o tempo "O" forneceo C0, ovalorhipotético de concentração dofárma co previstosea distri buição fossealcançada instantaneamente. ai E UI ai - a. 4 3 2 o e Co=1 o lCll "" f! 'E 0,5 0,4 0,3 1 1 1 1 CI) u e o o 0,2 :'-ri 0,1 o 1 ' t Injeçãorápida dofármaco t112 1 1 1 1 1 2 3 Tempo A meia-vida(tempo necessário para reduzirà metade a concentração do fármaco no plasma) é igual a 0,69VJCL. 4 Figura 1 .15 Concentrações do fármaco no plasma após uma injeção única de um fár maco no tempo = O. A. Os dados de concentração foram lançados em uma escala linear. B. Os dados de concen tração foram lançados em uma escala logarítmica.
- 24. 14 Clark, Finkel,Rey &Whalen Poucosfármacos, como ácido acetilsali cílico, etanole fenitoína,têm dosagens muito elevadas. Por isso, a concentração dofármaco no plasma é muito maior do queo Km, eassuas biotransformações são de ordem zero, isto é, constantee independenteda dosedofármaco. Paraa maioria dosfármacos, a concen tração no plasmaé muito menor do que o Km ea eliminaçãoé deprimeiraordem, istoé, proporcional à dosedofármaco. Figura 1.16 Efeitos da dose do fármaco na veloci dade da sua biotransformação. Fármaco Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética de primeira ordem (Figura 1.16). Isso indica que uma fra ção constante do fármaco é biotransformada por unidade de tem po (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50o/ o). A cinética de primeira ordem algumas vezes é referida clinicamente como cinética linear. 2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil salicílico, o etanole a fenitoí na, as doses são muito grandes. Por isso, [C] é muito maiordo que Km, e a equação de velocidade se torna: V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm[c�C]= Vmáx A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a velocidade da biotransformação permanece constante notempo. Isso é denominado cinética de ordem zero (também referida clinicamente como cinética não linear). Uma quantidade constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo e a velocidade de eliminação é constante e não depende da concentração do fármaco. B. Reações da biotransformação de fármaco Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficien te, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reab sorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú veis primeiro devem serbiotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denomina dos Fase 1 e Fase li (Figura 1 .17). 1. Fase 1. As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como -OH ou -NH2• A biotransformação de Fase 1 pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacoló gica do fármaco. a. Reações de Fase 1 utilizando o sistema P450. As reações de Fase 1 envolvidas com mais frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam bém denominado oxidases microssomais de função mista): Fármaco + 02 + NADPH + H+ � Fármacomoditicado + H20 + NADP+ Oxidação, redução, e/ou hidrólise Algunsfármacosentram diretamente na Fase li de biotransformação. � Produtos de conjugação Faseli !li Após aFase1, ofármaco pode serativado, perma necer inalteradoou, com maisfrequência, inativado. O fármacoconjugado geralmenteé inativo. Figura 1.17 Biotransformação dos fármacos.
- 25. A oxidação ocorrecom a ligação do fármaco à forma oxidada do citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido em uma etapa redutora, acoplada a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase. O sistema P450 é importante para a biotransformação de vários compostos endógenos (como esteroides, lipídeos, etc.) e para a biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O ci tocromo P450, designado como CIP, é uma superfamília de iso zimas contendo heme que se localizam na maioria das células, mas são encontradas principalmente no fígado e noTGI. 1) Nomenclatura. O nome da família é indicado por CIP acres cido de um algarismo arábico e seguido de letra maiúscula para a subfamília, por exemplo, CIP3A (Figura 1 .18). Outro número é acrescentado para indicar a isozima específica como em CIP3A4. 2) Especificidade. Como há vários genes diferentes que codi ficam múltiplas enzimas diferentes, há várias isoformas P450 diferentes. Estas enzimas têm a capacidade de modificar um grande número de substratos estruturalmente distintos. Além disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de uma isozima. Quatro isozimas são responsáveis pela gran de maioria das reações catalisadas pelo P450: CIP3A4/5, CIP2D6, CIP2C8/9 e CIP1A2 (ver Figura 1 .18). Quantidades consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa intes tinal, respondendo pela biotransformação de primeira passa gem de fármacos, como a clorpromazinae o clonazepam. 3) Variabilidade genética. As enzimas P450 exibem consi derável variabilidade genética entre indivíduos e grupos ra ciais. Variações na atividade P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em particular, revelou polimorfismo genético. 4 Mutações no Cl P2D6 resultam em capacidades muito baixas de biotransfor mar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm benefício do analgésico opiáceo codeína, porque não têm a enzima que o 0-desmetila para ativá-lo. A frequência des se polimorfismo em parte é determinada racialmente, com a prevalência de 5 a 10° / o em brancos, europeus, comparada com menos de 2° / o em asiáticos do sudoeste. Polimorfismos similares foram caracterizados para a subfamília CIP2C. A colocação de uma advertência em tarja preta no clopidogrel pelo U.S. Food and Drug Administration salienta o significado deste polimorfismo. Pacientes que são maus biotransforma dores CIP2C19 têm maior incidência de eventos cardiovas culares (p. ex., choque ou infarto do miocárdio) quando usam c/opidogrel. Este fármaco é um pró-fármaco, e a ativação pelo CIP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito ativo. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade entre indiví duos maiorque 1O vezes, nenhum polimorfismo foi identifica do para essa isozima P450. 4) Indutores. As enzimas dependentes de CIP450 são um alvo importante de interaçõesfarmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP. Xe nobióticos (substâncias químicas que normalmente não são 4 Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre polimorfismo genético. Farmacologia Ilustrada 15 CIP2C19 CIP2E1 4o/o----. 83 ---- CIP2D6 CIP2C8/9 CIP1A2 193 Figura 1 .18 163 1 1 3 CIP3A4/5 CIP2A6 33---' 363 CIP286 33----' Contribuição relativa das isoformas de citocromos P450 (CIP) na biotransfor mação de fármacos.
- 26. 16 Clark, Finkel,Rey &Whalen lsozima CIP2C9/1O SUBSTRATOS COMUNS Varfarina Fenitoína lbuprofeno To/butamida lsozima CIP2D6 SUBSTRATOS COMUNS Desipramina lmipramina Haloperidol Propano/oi lsozima CIP3A4/5 SUBSTRATOS COMUNS Carbamazepina Ciclosporina Eritromicina Nifedipino Verapamil Figura 1.19 INDUTORES Fenobarbital Rifampicina INDUTORES Nenhum* INDUTORES Carbamazepina Dexametasona Fenobarbital Fenitoína Rifampicina Algumas isozimas citocromo P450 re presentativas. CIP = citocromo P. * Diferentemente da maioria das outras enzimas CIP450, a CIP2D6 não é mui to suscetível à indução enzimática. produzidas nem estão presentes no organismo) podem in duzir a atividade destas enzimas, induzindo a expressão de genes que codificam a enzima ou provocando sua estabiliza ção. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e car bamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isozimas CIP. Isso resulta no aumento davelocidade de biotransformação de fármacos e pode levar a reduções sig nificativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos bio transformados por essas isoenzimas CIP, como mensurado pela ASC (uma medida de exposição a fármacos), concomi tante com a redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a rifampicina, um fármaco antituberculose (ver p. 424), diminui de modo significativo a concentração plasmática dos inibido res de HIV protease,5 diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a maturação do vírus HIV. A Figura 1.19 lista alguns dos mais importantes indutores para isozimas CIP represen tativas. As consequências do aumento da biotransformação de fármacos incluem: 1) menor concentração do fármaco no plasma; 2) menoratividade dofármaco, se o metabólito é ina tivo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4) redução do efeitoterapêutico do fármaco. 5) Inibidores. A inibição da atividade das isozimas CIP é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isozima. Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações para as quais nem são substratos (p. ex., cetoconazol) provocando também in terações. Numerosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformação CIP-dependente da varfa rina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isozimas CIP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina aumenta, o que au menta a inibição da coagulação, o risco de hemorragias e outros sangramentos graves. (Nota: os inibidores CIP mais importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois eles inibem várias isozimas CIP.) A cimetidina bloqueia a biotransformação da teofilina, c/ozapina e vafari na. Subs tâncias naturais também podem inibir a biotransformação de fármacos inibindo a CIP3A4. Por exemplo, como o toran ja (grapefrui� e seu suco inibem a CIP3A4, fármacos como nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransfor mados por esse sistema, permanecem em maiorconcentra ção na circulação sistêmica com potencial de aumentar seu efeito terapêutico e/ou tóxico. b. Reações de Fase 1 que não envolvem o sistema P450. Essas reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca tecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação da pravastatina no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína). 2. Fase li. Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o me tabólito resultante da Fase 1 é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de Fase 1 são 5 Ver Bioquí mica Ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre inibidores de protease HIV.
- 27. muito lipofílicos paraserem retidos pelos túbulos renais. Uma rea ção subsequente de conjugação com um substrato endógeno - como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou amino ácido - produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6- -morfina, que é mais potente do que a morfina. A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. Os neo natos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os particularmente vulneráveis a fármacos comoo c/oranfenico/, inati vado pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome do bebê cinzento (ver p. 405). (Nota: osfármacos que possuem um grupo-OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na Fase li e ser conjugados sem uma reação de Fase 1 prévia.) Os fármacos conjugados altamente polares podem então ser excretados pelos rins ou com a bile. 3. Reversão da ordem das fases. Nem todos os fármacos sofrem reações de Fase 1 e li nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é acetilada inicialmente (reação de Fase li) e, então, hidrolisada a áci do nicotínico (reação de Fase 1). VI. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja sufi cientemente polar para que a excreção seja eficiente. A remoção do fármaco ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante por meio dos rins na urina. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extra corpórea, a qual remove pequenas moléculas, como fármacos. A. Eliminação renal dos fármacos Farmacologia Ilustrada 17 D Ofármaco livreentra no filtrado glomerular Cápsulade Bowman � Secreção U ativa f!ll Reabsorção passiva 1E':i1 defármacos não ionizadose lipossolúveis, queforam concentrados no interior do lúmen em concentração maior do que a do espaço perivascular. Túbulo proximal Alça de Henle Túbulo distal Túbulo coletor Na urina: fármaco ionizado insolúvel em lipídeos A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: Figura 1 .20 filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Eliminação de fármacos pelos rins. 1 . Filtração glomerular. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através das fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular (Figura 1 .20). A velocidade de filtração glomerular (125 mUmin) é cerca de 20° / o do fluxo plasmático renal (600 mUmin). A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular. Entretanto, variações na velocidade de filtração glomerular e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas podem afetar este processo. 2. Secreção tubular proximal. Os fármacos que não foram transfe ridos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamen te nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo (requerem transportador) que exigem energia, um para ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sis temas de transporte apresenta baixa especificidade e pode trans portar inúmeros compostos. Assim pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. ex., ver probenecida, p. 547). (Nota: prematuros e recém-nascidos têm esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e, assim, podem retercertos fármacos.)
- 28. 18 Clark, Finkel,Rey &Whalen Fármaco Fármaco Reabsorçãopassiva defármaco não ioni zado, lipossolúvel Figura 1 .21 Túbulo proximal Alçade Henle Túbulo distal Fármaco Biotransformação de Fase1eli Metabólito ionizado ,..-_:>ou polar . . . . . . . . . .. · . . . .. . . .. ......• .. .... . ., :- .:.. . Efeito da biotransformação de fárma cos na reabsorção no túbulo distal. 3. Reabsorção tubular distal. Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode di fundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A manipulação do pH da urina, paraaumentaraforma ionizadadofár maco no lúmen, pode serfeita para minimizara extensão da retrodi fusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizan do a urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode seraumen tada poracidificação da urina. Esse processo é denominado "prisão iônica". Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alca liniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a reabsorção. Se a dosagem excessiva é com uma base fraca, como a anfetamina, a acidificação da urina com NH4CI leva à protonação do fármaco (i.e, se torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal. 4. Papel da biotransformação de fármacos. A maioria dos fárma cos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado se torna maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados em metabólitos mais polares, principalmente, pelo fígado, usando dois tipos de reações: as de Fase 1 (ver p. 14) - que envolvem o acréscimo de grupos hidroxila ou a remoção de grupos bloqueadores das hidro xilas, carboxilas, ou grupo amino- e as de Fase 11 (ver p. 16) -que usam conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para aumentar a polaridade do fármaco. Os conjugados são ionizados, e as moléculas carregadas não conseguem difundir para fora do lúmen renal (Figura 1 .21). - VII. DEPURAÇAO POR OUTRAS VIAS As outras vias de depuração de fármacos incluem o intestino, a bile, os pul mões e o leite das lactantes, entre outras. As fezes estão envolvidas primaria mente com a eliminação dos fármacos ingeridos porvia oral e não absorvidos ou fármacos que foram secretados diretamente no intestino ou na bile. No trato intestinal, a maioria dos compostos não é reabsorvida e é eliminada com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos gases anestésicos (p. ex., halotano e isoflurano). A eliminação de fármacos no leite materno é clinicamente relevante como fonte potencial de efeitos in desejados no lactente. Um bebê em amamentação será exposto em alguma extensão aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela sua mãe. A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas, pelos e pele ocorre em pequena extensão. Contudo, o depósito de fármacos nos pelos (cabelo) e na pele tem sido usado como ferramenta forense em vários casos criminais. A depuração corporal total, somando todos os métodos de depu ração, e a meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de fármacos, visando a prevenir a toxicidade. A. Depuração corporal total A depuração corporal total (sistêmica), CL101ª1 ou CL1, é a soma das de purações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação e/ou da excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode, algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. AI-
- 29. guns fármacos tambémpodem ser reabsorvidos pela circulação entero -hepática, prolongando, assim, sua meia-vida.A depuraçãototal pode ser calculada usando-se a seguinte equação: Cl.iotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras onde CLhepática + CLrenal são tipicamente as mais importantes. B. Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida , dofármaco, são necessários ajustes nadosagem. E importante sercapaz de prever em quais pacientes o fármaco provavelmente tem sua meia-vi da alterada. A meia-vida do fármaco é aumentada por: 1) diminuição do fluxo plasmático renal ou do sanguíneo hepático (p. ex., em choque car diogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capa cidade de extrair o fármaco do plasma, por exemplo, na doença renal; e 3) diminuição da biotransformação, por exemplo, quando outros fármacos inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose. Ela pode ser diminuída por: 1) aumento do fluxo sanguíneo hepático; 2) menor ligação às proteínas; e 3) aumento da biotransformação. - VIII. ESQUEMAS E OTIMIZAÇAO DAS DOSAGENS Para iniciar o tratamento farmacológico, o clínico elabora um regime de dosifi cações administrado por infusão contínua ou em intervalos de tempo e dosa gem, dependendo deváriosfatores do paciente e do fármaco, incluindo o quão rapidamente o estado de equilíbrio (velocidade de administração igual a de excreção) deve ser alcançado. O regime pode ser ainda mais refinado ou oti mizado para obtero máximo de benefícios com o mínimo de efeitos adversos. A. Regimes de infusão contínua Otratamento pode consistirem uma administração simples dofármaco, por exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpi dem. Mais comumente, porém, otratamento consiste na administraçãocon tinuadade umfármaco, sejacomo uma infusão IV ou um esquemadedoses fixas e intervalosfixos porvia oral (p. ex., "um comprimido a cada 4 horas"), cada qual resultando no acúmulo do fármaco até alcançar um estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é um ponto no qual a quantia de fármaco que é administrada igualaa quantia que é eliminada, de forma que os níveis plasmáticos etissulares permaneçam constantes no caso da administração IV eflutuem em torno de um valor médio no caso de dosagem oral fixa. 1. Concentração plasmática do fármaco após infusão IV. Com a ad ministração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no or ganismo é constante. Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco é de primeira ordem, ou seja, uma fração constante da substância é depurada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com o aumento da concentração no plasma. Após o início da infusão IV, a concentra ção plasmática dofármaco aumentaaté que avelocidade dofármaco eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introdu zida (Figura 1 .22). Assim, o estado de equilíbrio é alcançado quando a concentração plasmática do fármaco permanece constante. a. Influência da velocidade de infusão do fármaco no estado de equilíbrio. Pode serdemonstrado que a concentração plasmática de equilíbrio é diretamente proporcional à velocidade de infusão. Entrada de fármaco Figura 1 .22 Farmacologia Ilustrada 19 No equilíbrio, a entrada (velocidade de infusão) é igual à saída (velocidade de eliminação).
- 30. 20 Clark, Finkel,Rey &Whalen Nota: a maiorvelocidade de infusão não altera otempo necessário paraalcançar o estado deequilíbrio; somente a concentração deequilíbrio, C55, se altera. Figura 1 .23 Região de equilíbrio � Efeito da velocidade de infusão na con centração de equilíbrio do fármaco no plasma. R0 = velocidade de infusão do fármaco; C55 = concentração de equilí brio do fármaco. Concentração de Início da infusão do fármaco Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a concentração plasmáticafinalmente alcançada no estado deequilíbrioé duplica da (Figura 1 .23). Além disso, a concentração de equilíbrio é inver samente proporcional à depuração do fármaco. Assim, qualquer fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal, aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido (admitindo que Vd permaneça constante). Fatores que aumentam a depuração do fármaco, como o aumento da biotransformação, diminuem a concentração de equilíbrio dofármaco infundido. b. Tempo necessário para alcançar a concentração de equilí brio do fármaco. A concentração do fármaco aumenta desde zero, no início da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio Css (Figura 1.23). A velocidade para atingir o estado de equilíbrio é alcançada por um processo de primeira ordem. 1) Acesso exponencial ao estado de equilíbrio. A constan te de velocidade para alcançar o estado de equilíbrio é a constante de velocidade para a eliminação corporal total do fármaco. Assim, 50° / o da concentração de equilíbrio fi nal do fármaco, observados após o tempo decorrido entre a infusão (t) é igual a tv., em que tv. (meia-vida) é o tempo necessário para que a concentração do fármaco se altere em 50o/ o. Após outra meia-vida, a concentração do fármaco alcança 75° / o do C55 (ver Figura 1 .24). A concentração do fármaco é 90° / o da concentração de equilíbrio final em 3,3 vezes o t1-2. Assim, o fármaco vai alcançar o estado de equi líbrio em cerca de 4 meias-vidas. 2) Efeito da velocidade de infusão do fármaco. O único de terminante davelocidade quefaz com que ofármacoalcance o estado de equilíbrio é t1-2, e essa velocidade é influenciada somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocida de para alcançar o estado de equilíbrio não é afetada pela velocidade de infusão. Embora o aumento da velocidade de Interrupção da infusão do fármaco; iniciaa depuração equilíbrio dofármac.o C88 = 100 - - - - - - - - - - � � 90 � � � � � � --- - A depuração dofármaco éexponencial com a mesmaconstante de tempo quedurantea infusão. Porexemplo, a concentração dofármaco cai a 50% do valor de equilíbrio emt�. Cinquenta porcento da concentração de equilíbrio são alcan çados nat�. Figura 1 .24 m .!.! ;; 75 1-----: E Ul o .!!! u e. Ili o E 50 1--� 'B.·lii I!! � e "' B e 8 o o 2t,n- _ _ _ ..,. 3,3t1n-------...+ � Tempo o Noventa porcento da concentração de equilíbriosão alcança dos em 3,3 t�. Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma.
- 31. infusão de umfármaco aumente concomitantemente a velo cidade com que uma determinada concentração plasmática é alcançada, ele não interfere no tempo necessário para al cançar a concentração final de equilíbrio. Isto ocorre porque a concentração de equilíbrio de um fármaco aumenta direta mente com a velocidade de infusão (ver Figura 1 .23). 3) Velocidade de declínio do fármaco quando a infusão é interrompida. Quando a infusão é interrompida, a concen tração plasmática do fármaco diminui (se reduz) até zerar com a mesmatrajetóriatemporal observada para alcançaro equilíbrio (ver Figura 1 .24). B. Regimes de dose fixa/intervalo de tempo fixo A administração de um fármaco por doses fixas, em vez de infusão contí nua, com frequência é mais conveniente. Contudo, dosesfixas, administra das a intervalos de tempo também fixos, como com injeções IV múltiplas ou administraçãooral múltipla, resultam em flutuaçõestempo-dependentes nos níveis defármacocirculante, oquecontrasta com a ascensãocontínua da concentração do fármaco observada na infusão contínua. 1. Injeções IV múltiplas. Quando um fármaco é administrado repeti damente a intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta até alcançar um estado de equilíbrio (Figura 1 .25). Como a maioria dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos do que cinco meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, algum fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento em que a segunda dose é administrada, algum fármaco da segunda dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante. Portanto, ofármaco acumula até que, dentro do intervalo de tempo, a velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada concentra ção plasmática) equilibra exatamente a velocidade de administração do fármaco- isto é, até que um estado de equilíbrio seja alcançado. a. Efeitos da frequência de dosagem. A concentração plasmáti ca do fármaco oscila em torno de uma média. Doses menores e intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de con centração do fármaco. Contudo, a concentração de equilíbrio do fármaco e avelocidade na qual o equilíbrio é alcançado não são afetadas pela frequência de dosagem. b. Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regi mes de dosagens. A curva B da Figura 1 .25 mostra a quantida de de fármaco no organismo quando 1 g é administrado porvia IV para um paciente, e a dose é repetida a intervalos de tempo que correspondem à meia-vida do fármaco. Ao final do primeiro período de dosagem, permanece 0,5 unidade de fármaco da primeira dose quando a segundaé administrada. Ao final do se gundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade continuará presente quando a terceira dose for administrada. A quantidade mínima de fármaco durante o intervalo de dosagem aumenta progres sivamente e se aproxima do valor de 1 unidade, enquanto o va lor máximo alcança progressivamente 2 unidades logo após a administração. Por isso, no estado de equilíbrio, 1 unidade de fármaco é perdida durante o intervalo de dosagem, o que coin cide exatamente com a quantidade de fármaco que está sen do administrada; ou seja, a velocidade de fármaco "entrando" é igual a que está "saindo". Como na infusão IV, 90° / o do valor de equilíbrio é alcançado em 3,3 vezes ty2• Farmacologia Ilustrada 21 íii' Injeção de duas .!!! unidades do ... ·� fármaco uma € 3 vez ao dia j � '2 2 :::i - o E cn ·- e ei 1 o o e Injeção de uma unidade do fármaco duas vezes ao dia o (J Ili E O Infusão contínuade duas --unidades defármaco ao dia ... •as - -! 1 1 GI 1 1 'ti Ili 'ti l · - - e Ili o :::i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t t t 1 1 1 1 2 3 o Dias i = Injeção rápida dofármaco Figura 1 .25 Concentração plasmática prevista para um fármaco administrado por infusão (A), duas injeções diárias (8) ou uma injeção diária (C). O modelo considera a rápida homogeneização em um com partimento corporal simples e uma tMi de 1 2 horas.
- 32. 22 Clark, Finkel,Rey &Whalen DOSEFIXAREPETIDA A administração oral repetida de umfár maco resultaem oscilações nas concen trações plasmáticas, as quaissão influen ciadastanto pela velocidadede absorção dofármaco como pelasuavelocidade deeliminação. 8 ca e :!!! � 2,0 o Ul "O ·! B·e 1,5 ·- - ;; :s E .. = :1,0 ã.-8 o m •ca :szo 5 ()< e , ca ::::i .::: - i u e o o 20 30 40 50 60 70 Tempo (h) DOSESIMPLESFIXA Dosesimples dofármaco adminis trada porvia oral resultaem um pico único na concentração plasmática, seguido de um declínio contínuo nos níveis do fármaco. Figura 1 .26 Concentrações plasmáticas previstas para um fármaco obtidas por repetidas administrações orais. ftl 5 Comdosedeataque m - D. o e o fil E :e .g o 1111 ()o f! - i u e o o 'Semdosedeataque Tempo ti;deeliminação Iníciodadosagem Figura 1 .27 Acúmulo de um fármaco administra do por via oral sem a dose de ataque e com uma dose de ataque oral única administrada em t=O. 2. Administrações orais múltiplas. A maioria dos fármacos administra dos em pacientes externos é indicada porvia oral em regimes de dose fixa/intervalo fixo tal como uma dose específica tomada uma, duas ou três vezes diariamente. Ao contrário da injeção IV, a absorção dos fár macos administrados por via oral pode ser lenta, e a concentração plasmática do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absor ção quanto pela velocidade de eliminação do fármaco (Figura 1 .26). C. Otimização da dose O objetivo do tratamento com um certo fármaco é alcançar e manter a con centração dentro da janela terapêutica enquanto minimiza os efeitos adver sos. Com titulaçãocuidadosa, a maioria dos fármacos permite alcançareste objetivo. Se a janela terapêutica (ver p. 35) de um fármaco é estreita (p. ex., digoxina, v arf arina e ciclosporina), a faixa de concentração plasmática na qual o tratamento é eficaz deve ser definida. A dosagem necessária para mantero tratamento deve sercomputada e administrada como dose de ma nutenção ou uma dose de carga (quando se necessita de efeito rápido) e a concentração do fármaco é mensurada subsequentemente. A dosagem e a frequência podem entãoserajustadas se nãoestiverem nafaixaterapêutica. 1. Dose de manutenção. Os fármacos em geral são administrados para mantera concentração de equilíbrio najanela terapêutica. Para alcançar uma dada concentração, são importantes a velocidade de administração e a velocidade de eliminação do fármaco. São neces sárias 4 a 5 meias-vidas de um fármaco para alcançar concentra ções sistêmicas de equilíbrio. A velocidade de dosificação pode ser determinada conhecendo-se a concentração desejada no plasma (Cp), a depuração (CL) dofármaco da circulação sistêmica e a fração (F) absorvida (biodisponibilidade). Velocidade de dosificação = (Cpiasma desejada)(CL) F 2. Dose de ataque. Um retardo na obtenção dos níveis plasmáticos desejados do fármaco pode ser clinicamente inaceitável. Portanto, uma dose de ataque (ou dose de carga) do fármaco pode ser injeta da como dose única para alcançar com rapidez os níveis plasmáti cos desejados, seguido de infusão, para manter o estado de equilí brio (dose de manutenção, Figura 1 .27). Em geral, a dose de ataque pode ser calculada como: Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio desejada)/F Para infusão IV, cuja biodisponibilidade é 100° / o, a equação é: Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio desejada) Doses de ataque podem ser administradas como dose única ou uma série de doses. As doses de ataque são administradas se o tempo necessário para alcançar a meia-vida é relativamente longo e o benefício terapêutico do fármaco é necessário imediatamente (p. ex., lidocaína contra arritmias). As desvantagens ao uso de do ses de ataque incluem o aumento do risco de toxicidade e o tempo mais longo necessário para a concentração do fármaco diminuir caso se alcance uma concentração excessiva. A dose de ataque é mais vantajosa para fármacos que são eliminados do organismo
- 33. de modo relativamentelento. Tais fármacos requerem somente bai xas doses de manutenção para manter o fármaco no organismo na concentração terapêutica. Contudo, sem uma dose de ataque, seria necessário muito tempo para que o fármaco alcançasse o valor te rapêutico correspondendo ao nível de equilíbrio. 3. Dose de ajuste. A quantidade de fármaco administrado em uma dada condição é otimizada para um "paciente médio". Esta conduta ignora a variabilidade entre pacientes, e, em alguns casos, os prin cípios farmacocinéticos podem ser usados para aperfeiçoar o tra tamento para cada indivíduo ou população de pacientes enquanto minimiza os efeitos adversos ou toxicidades. Monitorando o fármaco e correlacionando-o com o resultado terapêutico, tem-se outra fer ramenta para individualizar o tratamento. (Nota: para fármacos com baixos índices terapêuticos, a concentração plasmática é mensura da e a dosagem ajustada.) Ili i i5. o e 8 Ili ê :!!! o 't:I o 1111 � J:I 8 e 8 O Vd é útil porque pode ser usado para calcular a quantidade de fármaco necessária para obtera concentração plasmática deseja da. Por exemplo, se o débito cardíaco do paciente com insuficiên cia cardíaca não está bem controlado devido a nível plasmático inadequado de digoxina. Suponha que a concentração do fárma co no plasma seja C1 e o nível desejado (concentração-alvo) de digoxina (conhecida por meio de estudos clínicos) seja C2, uma concentração mais alta. O clínico precisa saber quanto mais de fármaco deve ser administrado para elevar a concentração circu lante de e, para c2. (Vd) (C1) = quantidade de fármaco inicialmente presente no organismo (Vd) (C2) = quantidadedefármaco necessária noorganismo paraobter a concentração plasmática desejada A diferença entre os dois valores é a dose necessária para igualarVd (C2- C1). A Figura 1 .28 mostra a evolução temporal da concentração do fár maco quando o tratamento é iniciado e quando a dose é alterada. Infusão intravenosa Dose oral tv.deeliminação A concentração no plasma durante otratamento oral flutuaem torno da concentração deequilíbrio obtida com otratamento intravenoso. Alteração da dosagem Tempo Figura 1 .28 Farmacologia Ilustrada 23 Dosagem duplicada Quando a dosagem é duplicada, diminuídaà metadeou interrom pidadurante a administração equilibrada, otempo necessário para alcançar novo estado de equilíbrio é independentedavia de administração. A dosagemfoi diminuídaà metade Acúmulo do fármaco após administração prolongada e após alterações na dosagem. A dosificação oral foi em intervalos de 50° / o do ty,.
- 34. 24 Clark, Finkel,Rey &Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 1.1 Um fármaco administrado em dose simples de 100 mg re sulta em uma concentração plasmática com pico de 20 µ,g/ mL. O volume de distribuição aparente é (suponha uma distribuição rápida e uma eliminação desprezível antes da mensuração do pico plasmático): A. 0,5 L B. 1 L C. 2 L D. 5 L E. 10 L 1 .2 Um fármaco com meia-vida de 12 horas é administrado em infusão IV contínua. Quanto tempo demora até o fár maco alcançar 90o/ o do nível final do estado de equilíbrio? A. 18 horas B. 24 horas e. 30 horas D. 40 horas E. 90 horas 1 .3 Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação da concentração de equilíbrio de um fármaco? A. Duplicar a velocidade de infusão. B. Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose de ataque. C. Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concen tração do fármaco infundido. D. Triplicar a velocidade de infusão. E. Quadruplicar a velocidade de infusão. 1 .4 Uma paciente com insuficiência cardíaca revela toxicidade à digoxina. Ela recebeu 1 25 µ,g como dose-padrão. A con centração sérica é de 2 ng/mL (2µ,g/L). O nível terapêutico alvo é de 0,8 ng/mL. Que dose esta paciente deveria ter recebido? A. 25 µ,g B. 50 µ,g e. 75 µ,g D. 100 µ,g E. 125 µ,g 1 .5 O acréscimo de ácido glicurônico a um fármaco: A. Reduz sua hidrossolubilidade. B. Geralmente leva à inativação do fármaco. C. É um exemplo de reação de Fase 1. D. Ocorre na mesma velocidade em adultos e neonatos. E. Envolve o citocromo P450. Resposta correta = D. Vd = D/C, em que D = quantidade total de fár maco no organismo, e C = a concentração plasmática. Assim, Vd = 100 mgl20 mglml = 100 mgl20 mgll = 5 l. Resposta correta = D. Alcança-se 90° / o do equilíbrio final em (3,3) (tló) = (3,3)(12) = -40 horas. Resposta correta = A. A concentração de equilíbrio de um fármaco é diretamente proporcional à velocidade de infusão. Aumentando a dose de ataque, ocorre um aumento transitório no nível do fármaco, mas o nível de equilíbrio permanece inalterado. Duplicar a velocidade de infusão e a concentração do fármaco infundido leva a um aumento de 4vezes na concentração de equilíbrio dofármaco.Triplicar ou qua druplicar a velocidade de infusão triplica ou quadruplica a concentra ção do equilíbrio do fármaco. Respostacorreta = B.Vd = dose/C = 125µgl2 µgil = 62,5 l.Vd (C2-C1) = dose que deve ser recebida = 62,5 (0,8 µgil - 2 µgil) = -75 µg. Subtraia esta dose da dose-padrão. Nova dose a ser administrada = 125 µg - 75 µg = 50 µg. Resposta correta = B. O acréscimo de ácido glicurônico impede o reconhecimento do fármaco pelo seu receptor. O ácido glicurônico é carregado, e o conjugado tem maior hidrossolubilidade. A conjugação é uma reação de Fase li. Os neonatos são deficitários nas enzimas de conjugação. O citocromo P450 está envolvido nas reações de Fase 1.
- 35. oes , ar aco-rece ore • ..A. • aco 1 na 1ca 1. RESUMO A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as in fluências das suas concentrações na magnitude das respostas.A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na super fície ou dentro da célula. O complexo fármaco-receptor (FR) inicia alterações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo denominado transdução de sinal (Figura 2.1). - li. TRANSDUÇAO DE SINAL Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores de sinais.Vários receptores sinalizam o reconhecimento de um ligante inician do uma série de reações que no final resultam em uma resposta intracelular específica. (Nota: o termo "ligante" se refere a uma molécula pequena que se fixa a um local em uma proteína receptora. O ligante pode ser uma molécula de ocorrência natural ou um fármaco.) Moléculas "segundas mensageiras" (também denominadas moléculas efetoras) são parte da cascata de eventos que traduz a ligação da substância em uma resposta celular. A. O complexo fármaco-receptor As células têm diferentes tipos de receptores, cada qual específico para um ligante particular e produzindo uma resposta única. O coração, por exemplo, tem receptores de membrana que ligam e respondem à epinefri na ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para acetilcolina. Esses receptores interagem de modo dinâmico para controlar funções vitais do coração. A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos FR: Fármaco + Receptor P Complexo fármaco-receptor� Efeito biológico O Osreceptoresnãoocupadosnão influenciamosprocessos intracelulares. ''.., :. .. . :, . . V Osreceptoresocupadosalteram aspropriedadesfísicase químicasquelevamàinteração commoléculascelulares, causandorespostabiológica. �-:;::::::::.�F�maco :. .. . : , . . Figura 2.1 Transdução desinal Resposta biológica O reconhecimento de um fármaco pelo receptor inicia a resposta biológica.
- 36. 26 Clark, Finkel,Rey &Whalen ft Canaisiônicos W disparadosporligantes Exemplo: Receptorescolinérgicos nicotínicos , lons Esse conceito está estreitamente relacionado com a formação de comple xos entreenzimas esubstratos ou antígenos eanticorpos. Essas interações têm vários aspectos comuns, provavelmente a mais notável seja a especifi cidade do receptor por um determinado ligante. Contudo, o receptor não só tem a habilidade de reconhecer o ligante, mas também acopla ou transduz essa ligação em uma resposta causando uma alteração conformacional ou um efeito bioquímico. A maioria dos receptores é denominada para indicar o tipo de fármaco que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da histamina é denominado receptor histamínico. Embora muito deste capítulo esteja focado na interação dos fármacos com os receptores específicos, é importante estar ciente de que nem todos os fármacos exercem seus efei tos interagindo com um receptor. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam quimicamente o excesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de azia. B. Estados receptores Classicamente se pensava que a fixação de um ligante modificava os re ceptores de um estado inativo (R) para um ativado (R*). O receptor ativado então interagia com moléculas efetoras intermediárias provocando o efeito biológico. Este modelo é um esquema simples e intuitivo e é usado nas ilustrações deste capítulo. Informações mais recentes sugerem que os re ceptores existem em dois estados, no mínimo, o inativo (R) e o ativo (R*) que estão em equilíbrio reversível entre si. Na ausência do agonista, o R* representa tipicamente uma pequenafraçãodototal da populaçãode recep tores (ou seja, oequilíbriofavorece o estado inativo). Fármacos que ocupam o receptor podem estabilizar o receptor num certo estado conformacional. Alguns fármacos podem causardeslocamentos similares noequilíbrio entre R e R* como um ligante endógeno. Porexemplo, fármacos que atuam como agonistas se ligam ao estado ativo dos receptores e, assim, rapidamente deslocam o equilíbrio de R para R*. Outros fármacos podem induzir altera ções que podem ser diferentes dos ligantes endógenos. Essas alterações tornam os receptores menos funcionais ou não funcionais. � �ecept?resacoplados l:il aprote1naG I'!! Rece�toresligados � aenz1mas Receptores intracelulares Exemplo: Adrenorreceptoresa ep Exemplo: Receptoresdeinsulina Oi n R�R-P l I l I l I Exemplo: Receptoresesteroides l l r Ãmnm I I l I I - , -v- J t; Alteraçõesnopotencialde Fosforilaçãodeproteínas Fosforilaçãodeproteínas J doreceptor Proteínasealteração daexpressãogênica membranaouconcentração iônicanointeriordacélula :::] EFEITOS INTRACELULARES Figura 2.2 Mecanismos de sinalizaçãotransmembrana. A. O ligante se une a domínios extracelulares do canal estimulado por ligan te. B. O ligante se une a um domínio no receptor transmembrana, que está acoplado à proteína G. C. O ligante se une ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima quinase. D. O ligante lipossolúvel difunde-se através da membrana para interagir com seu receptor intracelular. R = proteína inativa.
- 37. C. Principais famíliasde receptores A farmacologia define o receptor como qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem ser consideradas recep tores farmacológicos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente ex plorável de receptoresfarmacológicos são as proteínas responsáveis pela transdução dos sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses receptores podem ser divididos em quatro famílias: 1) canais iônicos dis parados por ligantes; 2) receptores acoplados à proteína G; 3) receptores ligados a enzimas; e 4) receptores intracelulares (Figura 2.2). O tipo de receptor com o qual o ligante vai interagir depende da natureza química do ligante. Ligantes hidrofóbicos interagem com receptores que se situam na superfície da célula (Figuras 2.2A, 8, C). Porém, eles podem entrar nas células através da camada bimolecular de lipídeos da membrana celular para interagir com receptores situados dentro das células (Figura 2.20). 1. Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes. A primei ra família de receptores compreende os canais iônicos acionados por ligantes, os quais são responsáveis pela regulação do fluxo de íons através das membranas celulares (ver Figura 2.2A). A atividade des ses canais é regulada pela ligação de um ligante ao canal. A resposta a esses receptores é muito rápida, durando poucos milissegundos. Esses receptores intermediam diversas funções, incluindo neuro transmissão, condução cardíaca e contração muscular. Por exemplo, a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em um influxo de sódio, na geração de um potencial de ação e na contração do músculoesquelético.As benzodiazepinas aumentam a estimulação do receptor ácido 'Y-aminobutírico (GABA) pelo GABA, resultando no aumento do influxo de cloretos e na hiperpolarização da respectiva célula. Embora não disparados por ligantes, canais iônicos, como os canais de sódio disparados por voltagem, são importantes receptores para diversas classes de fármacos, incluindo os anestésicos locais. 2. Receptores transmembrana acoplados à proteína G. A segunda família de receptores consiste nos receptores acoplados à proteína G. Esses receptores são constituídos de um peptídeo a-helicoidal que tem sete regiões que se estendem através da membrana. Em geral, o domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do lin gante (poucos ligantes interagem com o domínio transmembrana do receptor). No lado intracelular, esses receptores são ligados à proteína G (G5, Gi e outras), a qual tem três subunidades: uma subunidade a que liga trifosfato de guanosina (GTP) e uma subunidade 13'Y (Figura 2.3). A fixação do ligante apropriado à região extracelular do receptor ativa a proteína G de forma que o GTP substitui o difosfato de guano sina (GDP) na subunidade a. Ocorre a dissociação da proteína G, e ambas as subunidades a-GTP e a subunidade 13'Y subsequentemente interagem com outros efetores celulares, em geral uma enzima, uma proteína ou um canal iônico. Esses efetores, então, ativam os segun dos mensageiros, que são responsáveis por ações adicionais no inte rior da célula. A estimulação desses receptores resulta em respostas que duram desde vários segundos até minutos. Os receptores aco plados à proteína G são o tipo de receptores mais abundante, e sua ativaçãoé responsável pelaaçãoda maioria dosagentesterapêuticos. Processos mediados por receptoresacopladosàproteína G importan tes incluem a neurotransmissão, a olfação e avisão. a. Segundos mensageiros. Esses mensageiros são essenciais na condução e amplificação dos sinais oriundos de receptores acoplados à proteína G. Uma via comum ativada pela G5 e por Farmacologia Ilustrada 27 D Oreceptornãoocupadonão interagecomaproteínaG8• Espaço A extra- /? 'itV Hormônioou celular l'l neurotransmissor J 'I Membrana celular � A" � tvv ""'V1-'- ::li:;.. "" Z) Citosol GTP D ProteínaGs unidaao GDP Adenilil ciclase inativa Adenilil ciclase inativa ft a Gsdissociaeativaa 1':.11 adenililciclase. Adenilil ciclase ativa AMPc+ PPi n Quandoohormônionãoestámais li.I presente,oreceptorreverteaseu estadoderepouso.OGTPna subunidadea éhidrolisadoaGDP, eaadenililciclaseédesativada. Figura 2.3 Adenilil ciclase inativa O reconhecimento do sinal químico pela proteína G acoplada ao receptor de membrana inicia um aumento (ou, me nos frequente, uma diminuição) da ativi dade da adenililciclase. PPi = pirofosfato inorgânico; Pi = fosfato inorgânico.
- 38. 28 Clark, Finkel,Rey &Whalen Receptor da Insulina (Inativo) Tirosina Tirosina Insulina O A ligação da insulinaestimula a ativi dadetirosinaquinase do receptorno domínio intracelulardasubunidade 13 do receptor de insulina. Receptor da Insulina (Ativo) 0-Tirosina ()-Tirosina SRl-tir SRl-tir-P-0 t::'11 Resíduos detirosina da C;:tl subunidade 13 são autofosforilados. 1:11 Atirosinaquinase do l':.11 receptorfosforilaoutras proteínas, por exemplo, substratos do receptor de insulina(SRI). Ativação de múltiplas vias sinalizadoras r,'I Os SRIfosforilados promovem li.li a ativação de outras proteínas quinases efosfatases, levando às ações biológicas da insulina. Figura 2.4 Efeitos biológicos da insulina Receptor da insulina. outros tipos de proteínas G é a ativação da adenililciclase pelas subunidades a-GTP, a qual resulta na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPe) - um segundo mensageiro que re gula a fosforilação de proteínas. As proteínas G também ativam a fosfolipase C, que é responsável pela geração de dois outros segundos mensageiros, o trifosfato-1,4,5 de inositol (IP3) e o dia cilglicerol (DAG). O IP3é responsável pela regulação das concen trações de cálcio intracelular livre, bem como de outras proteínas. O DAG ativa várias enzimas, como a proteína quinase (PKC), no interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos. 3. Receptores ligados a enzimas. A terceira principal família de recep tores consiste em uma proteína que atravessa a membrana uma vez únicae podeformarvários dímerosou complexosde subunidades. Es tes receptores também têm atividade enzimática citosólica como um componente integral da sua estruturaefunção (Figura 2.4).A união de um ligante a um domínio extracelular ativa ou inibe a atividade dessa enzima citosólica.A duração de respostaà estimulação desses recep tores é da ordem de minutos até horas. Metabolismo, crescimento e diferenciaçãosãofunções biológicas importantes controladas poreste tipo de receptores. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fa tor de crescimento epiderma!, fator de crescimento derivado de pla quetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) são os que têm atividade tirosina quinase como parte da sua estrutura. Tipicamente, após a ligação do ligante à subunidade receptora, o receptor sofre al teração conformacional, passandodasuaformaquinase inativa paraa ativa. O receptorativado se autofosforila e fosforila os resíduos detiro sina em proteínas específicas.A introdução de um grupo fosfato pode modificar de modo substancial a estrutura tridimensional da proteína -alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exemplo, quando o hormônio peptídico insulina se liga às duas subunidades re ceptoras, a sua atividade tirosina quinase intrínseca causa autofosfo rilação do próprio receptor. Por sua vez, o receptorfosforilado fosforila moléculas-alvo - peptídeos substratos de receptor de insulina - que subsequentemente ativam outrossinais celulares importantes, como o IP3 ea proteína-quinase, ativada por mitogênese (MAP). Essacascata de ativações resulta na multiplicação do sinal inicial, muitosemelhante ao que ocorre com os receptores acoplados à proteína G. 4. Receptores intracelulares. A quarta família de receptores difere consideravelmente das outras três, pois o receptor é totalmente in tracelular e, portanto, o ligante precisa difundir-se para o interior da célula para interagir com ele (Figura 2.5). Isso causa exigências nas propriedades físico-químicas do ligante, que precisa ser lipossolúvel de modo suficiente para mover-se através da membrana celular. De vido à sua lipossolubilidade, estes ligantes são transportados pelo organismo ligados em proteínas plasmáticas, como a albumina. Os alvos primários destes complexos receptor-ligantes são os fatores de transcrição. A ativação ou inativação destes fatores causa a transcri ção do DNA em RNA e a translação do RNA em uma série de proteí nas. Por exemplo, os hormônios esteroides exercem suas ações em células-alvo por meio desse mecanismo receptor. A união do ligante com seu receptor segue o padrão geral, no qual o receptor se ativa devido à dissociação de uma variedade de proteínas. O complexo ligante-receptorativado migraou se transloca ao núcleo, onde se une a sequências específicas do DNA, resultando na regulação da ex pressão gênica. A evolução temporal da ativação e da resposta des ses receptores é muito mais longa do que os mecanismos descritos. Devido à modificação da expressão gênica - e, por isso, da síntese proteica-, as respostas celulares só são observadas após um tempo
- 39. considerável (30 minutosou mais), ea duraçãoda resposta (horasou dias) é muito maior do que das outras famílias de receptores. Outros alvos dos ligantes intracelulares são proteínas estruturais, enzimas, RNA e ribossomos. Por exemplo, a tubulina é o alvo de antineoplási cos como o paclitaxel (ver p. 500), a enzima di-hidrofolato redutase é o alvo de antimicrobianos como a trimetoprima (ver p. 416), e a subunidade 508 do ribossomo bacteriano éo alvode antibióticos ma crolídeos, como a eritromicina (ver p. 401). D. Algumas características da transdução de sinais A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 1) a capacidade de amplificar sinais pequenos e 2) proteger a célula contra estimulação • excessiva. 1. Amplificação de sinais. Umacaracterística devários receptores, em particular daqueles que respondem a hormônios, neurotransmisso res e peptídeos, é sua capacidade de amplificar a duração e a inten sidade do sinal. A família de receptores ligados à proteína G exem plifica várias das possíveis respostas iniciadas pelo ligante acoplado ao seu receptor. Especificamente, dois fenômenos respondem pela amplificação do sinal. Primeiro, um único complexo ligante-receptor pode interagir com várias proteínas G, multiplicando, assim, o sinal original váriasvezes. Segundo, a proteína G ativada persiste por mais tempo que o complexo ligante-receptor original. Por exemplo, a liga ção do albuterol só existe por poucos milissegundos, mas a proteína G ativada subsequente pode persistir porcentenas de milissegundos. O sinal inicial é prolongado e amplificado adicionalmente pela intera çãoentre a proteína G eseus respectivos alvos intracelulares. Devido a essa amplificação, apenas uma fração do total de receptores para um ligante específico precisa ser ativada para evocar a resposta má- , ximada célula. E dito que ossistemas que exibem essacaracterística possuem receptores de reserva. Receptores de reserva são exibidos pelos receptores de insulina, onde se estima que 99° / o dos recepto res são "reserva". Isso constitui uma imensa reserva funcional que garante que quantidades adequadas de glicose entrem na célula. Na outra ponta da escala, está o coração humano, no qual cerca de 5 a 10° / o dototal de adrenorreceptores 13 sãode reserva. Uma implicação importante dessa observação é que há pouca reserva funcional no coração insuficiente; a maioria dos receptores precisa ser ocupada para obter a contratilidade máxima. 2. Dessensibilização dos receptores. A administração repetida ou contínua de um agonista (ou um antagonista) pode levar a altera ções na responsividade do receptor. Para evitar possíveis lesões às células (p. ex., altas concentrações de cálcio iniciam a morte ce lular), vários mecanismos se desenvolveram para proteger a célula da estimulação excessiva. Quando a administração repetida de um fármaco resulta em efeitos menores, o fenômeno é denominado ta quifilaxia. O receptor se torna dessensibilizado à ação do fármaco (Figura 2.6). Nesse fenômeno, o receptor permanece presente na superfície da célula, mas não responde ao ligante. Os receptores também podem ser dessensibilizados por estimulação contínua. A ligação do agonista resulta em alterações moleculares no receptor ligado à membrana, de forma que o receptor sofre endocitose e é preservado de interações adicionais com o agonista. Esses recepto res podem ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade ou, de modo alternativo, podem ser processados e degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis. Alguns receptores, particularmente os canais estimulados porvolta- Farmacologia Ilustrada 29 Umfármaco lipossolúvel di funde-se através da membrana celularevai até o núcleo da célula. CÉLULA· ·ALVO Receptor inativo Ofármaco se liga a um receptor. NÚCLEO O complexo fármaco -receptorse ligaà cromatina, ativando a Fármaco Fármaco Fármaco Complexo receptor ativado CITOSOL RNAm transcrição de genes especí ficos. RNAm !'------'------ - ----' � Proteínas específicas � Efeitos biológicos Figura 2.5 Mecanismo de receptores intracelula res. RNAm = RNA mensageiro.
- 40. 30 Clark, Finkel,Rey &Whalen l!I A administração repetidade um agonista (como a epinefrina) em curto período detempo resulta na diminuição da resposta dacélula. l :i a: Injeção repetidado fármaco Após um período de repouso, aadministração dofármaco resultaem uma resposta de intensidadeoriginal. Figura 2.6 Dessensibilização de receptores. rJ 100 Fármaco A o E ·- · = E o - · - GI ãi 50 o "O E & m CEso e /'1 8 ... o o 1 Q. .,. Ili. gem, exigem um tempo finito (período de repouso) após a estimula ção antes de poderem ser ativados novamente. Durante essa fase de recuperação, eles são "refratários" ou "não responsivos". - RELAÇOES DOSE-RESPOSTA O agonista é definido como o fármaco que pode se ligar ao receptor e provo car um efeito biológico. Um agonista em geral mimetiza a ação de um ligante endógeno original no seu receptor, como a norepinefrina nos receptores 131 cardíacos. A intensidade do efeito depende da concentração do fármaco no local do receptor que, por sua vez, é determinada pela dose do fármaco ad ministrado e por fatores característicos do perfil farmacocinético do fármaco, velocidades de absorção, distribuição e biotransformação. A. Relações dose-resposta graduais À medida que a concentração de um fármaco aumenta, a intensidade do seu efeito farmacológicotambém aumenta.A respostaé um efeito gradual, ou seja, ela é contínua e graduada. Lançando a intensidade da resposta contra as doses de um fármaco, obtém-se um gráfico que apresenta o for mato geral apresentado na Figura 2.7A. A curva pode ser descrita como uma hipérbole retangular- uma curva muito familiar em biologia, pois pode ser aplicada a diversos eventos biológicos, como a ligação de fármacos, a atividade enzimática e as respostas aos agentes farmacológicos. Duas propriedades importantes dosfármacos, potência e eficácia, podem serde terminadas nas curvas dose-resposta graduadas. 1 . Potência. A primeira propriedade é a potência, uma medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de uma dada intensidade.A concentração de fármaco que produz um efeito, que é igual a 50° / o do máximo, é usada para determinar a potência; comumente isso é designado como CE50•Na Figura 2.7, a CE50dos fármacos A e B estão indicadas. O fármacoA é mais potente do que o B porque menorquantidade de fármaco A é necessário para obter 50° / o do efeito. Assim, as preparações terapêuticas dos fármacos refletem a potência. Por exemplo, candesartano e irbesartano são bloqueadores de receptores da angiotensina, que são usados indi- m 0 100 E ·- ·= Fármaco B E o Fármaco B - · - GI ãi .g 50 - - - - - - - - E & m - e CEso 8 ... o Q. o [Fármaco] log [Fármaco] Figura 2.7 A CEsoé a concentração dofármaco que produz uma resposta igual a 50°/o da resposta máxima. A potência dofármaco podeser comparada usando a CEso: quanto menora CEso, mais potenteé ofármaco. O efeito da dose na intensidade da resposta farmacológica. A. Gráfico em escala linear. B. Lançamento semilogarítmico dos mesmos dados. CE50= dose do fármaco que provoca 50° / o da resposta máxima.
- 41. vidualmente ou emassociação para o tratamento da hipertensão. O candesartano é mais potente que o irbesartano, pois a faixa de doses do candesartano é de 4 a 32 mg, comparado com a faixa de 75 a 300 mg do irbesartano. O candesartano seria o fármaco A e o irbesartano o fármaco B na Figura 2.7. Gráficos semilogarítmi cos são empregados com frequência, pois a faixa das doses (ou concentrações) pode ter uma distribuição muito ampla. Lançando o log da concentração, a faixa completa de doses pode ser lançada. Como apresentado na Figura 2.78, as curvas assumem a forma sigmoide, o que simplifica a interpretação da dose e resposta. 2. Eficácia. A segunda propriedade que pode ser determinada das cur vas dose-resposta é a eficácia do fármaco. Ela significa a habilidade do fármaco de provocar a resposta farmacológica quando interage com um receptor.A eficácia depende do número de complexos fárma correceptorformados eda eficiênciado acoplamentodesde a ativação do receptor até a resposta celular. Em analogia com a velocidade má xima das reações catalisadas por enzimas, a resposta máxima (Emáx) ou eficácia é mais importante do que a potência do fármaco. Um fár maco com maior eficácia é terapeuticamente mais benéfico do que um que é mais potente. A eficácia máxima de um fármaco considera que todos os receptoresestão ocupados pelofármaco e não se obterá aumento na resposta se mais fármaco for administrado. Este conceito só éválido se não existem"receptores de reserva" (ver p. 29).A Figura 2.8 mostra a resposta afármacos de diferentes potências e eficácias. B. Efeito da concentração do fármaco nas ligações com o receptor A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação dos receptores aplica a lei de ação das massas à cinética de ligação do fármaco com as moléculas receptoras: Fármaco + Receptor � Complexo fármaco-receptor--7 Efeito biológico Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de mo léculas subsequentes e aplicando a lei de ação das massas, pode-se expressar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração) de receptores ocupados e a concentração do fármaco: [DR] _ [Rt] [D] Kd + [D] (1) em que [D] = a concentração do fármaco livre; [DR] = a concentração do fármaco ligado; [R1] = a concentração total de receptores, que é igual à soma dos receptores ocupados e dos receptores não ocupados (livres); e Kd= a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do recep tor. O valor Kd pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco pelo seu receptor. A afinidade descreve a força da interação (ligação) entre o ligante e o seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca é a interação e menor a afinidade. O fenômeno inverso ocorre quando o fármaco tem um valorde Kd baixo.A fixação do ligante ao receptor é forte e a afinidade elevada. A equação (1) define a curva que tem a forma de uma hipérbole retangular (Figura 2.9A). À medida que a concentração do fármaco livre aumenta, a relação entre a concentração do receptor ligado e a concentração dos receptorestotais se aproxima da unidade.A ligação Farmacologia Ilustrada 31 OfármacoA é mais potentedoqueo fármacoB,mastem amesmaeficácia. ofármacoc apre sentamenorpo tênciaemenor eficáciadoqueos fármacosAeB. 100 o .Si CJI •O õ50 - - - - :s o - ·- itl Fármaco Fármaco 1 A - - B 1 1 1- - - - - - - - - - - 1 1 á 1 _/ 1 rmaco , 1 : e • 1 o Logdaconcentraçãodefármaco t CE50 do fármacoA Figura 2.8 t CE50 do fármacoB t CE50 do fármacoe Curvas dose-resposta típicas para fár macos que mostram diferenças em potência e eficácia. (CE50 = dose do fármaco que provoca 50o/ o da resposta máxima.) 'iii' 1 o ...... "O Ul m · - e. .l!I � g o Ul e � o,5 g e. e. QI � � a: ...... ...... Figura 2.9 Dose Logdose O efeito da dose na intensidade da liga ção do fármaco.
- 42. 32 Clark, Finkel,Rey &Whalen O agonista total provoca a ativação total do receptor nas concentrações elevadas do fármaco. A ligação do agonista parcial resulta na ativação de menos de 100'Y o, mesmo em concen trações muito elevadas. 100 ... s 75 8 I!! o "O Agonistaparcial .g 50 � · - > ·- êt 25 Logdaconcentraçãodofármaco O agonista inverso provoca uma resposta aquém da linha de base mensurada na ausência de fármaco. Neste exemplo, cerca de 12% dos receptores têm atividade constitutiva na ausência do agonista. Figura 2.10 Efeitos dos agonistas total, parcial e in verso na atividade do receptor. do fármaco ao seu receptor inicia eventos que, no final, levam à resposta biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas mostradas na Figura 2.9 e aquelas que representam a relação entre dose e efeito (vistas na Figura 2.7) sejam similares. C. Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico O modelo matemático que descreve a concentração dofármaco e a ligação ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à res posta (ou efeito), desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 1) o tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores ligados ou ocupados; 2) o Emáx ocorre quando todos os receptores estão ocupados; e 3) a ligação dofármaco ao receptor não exibe cooperatividade. Nesse caso, [E] [Emáx1 [D] - - � - Kd + [D] (2) em que [E] = o efeito do fármaco na concentração [D] e [Emáxl = o efeito máximo do fármaco. IV. AGONISTAS Um agonista se liga ao receptor e produz uma resposta biológica. Um ago nista pode mimetizar a resposta do ligante endógeno no receptor ou pode provocar uma resposta diferente deste receptor e seu mecanismo. A. Agonistas totais Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxi ma que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é denominado ago nista total (Figura 2.1 O). Os receptores existem nos estados conformacio nais ativo e inativoque estão em equilíbrio reversível entre si. Os fármacos que ocupam o receptor podem estabilizá-lo em um determinado estado conformacional. Assim, outra definição de agonista é um fármaco que se liga ao receptor estabilizando-o no seu estado conformacional ativo. Por exemplo, a fenilefrina é um agonista nos adrenoceptores a, porque provo ca efeitos que se assemelham à ação do ligante endógeno norepinefrina. Após ligar-se ao adrenoceptor a, na membrana do músculo liso vascular, a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza Ca 2 + intracelular, causando interação dos filamentos de actina e miosina. O en curtamento das células musculares diminui o diâmetrodas arteríolas, cau sando um aumento na resistência ao fluxo sanguíneo, através dos vasos. A pressão arterial aumenta para manter esse fluxo. Como esta descrição breve ilustra, um agonista pode tervários efeitos que podem ser medidos, incluindo ações em moléculas intracelulares, em células, em tecidos e no organismo inteiro. Todas essas ações são atribuídas à interação da mo lécula do fármaco com a molécula receptora. Em geral, um agonista total tem elevada afinidade pelo seu receptor e boa eficácia. B. Agonistas parciais Os agonistas parciais têm eficácia (atividade intrínseca) maior do que zero, mas menordo que a de um agonistatotal (Figura 2.10). Mesmo que todos os receptores sejam ocupados, os agonistas parciais não conse guem produzir um Emáx da mesma amplitude de um agonista total. Entre tanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior, menor ou equivalente à do agonistatotal. A característicasingular dessesfármacos
- 43. é que, sobcondições apropriadas, o agonista parcial pode atuar como um antagonista de um agonista total. Considere o que ocorreria com o Emáx de receptor saturado com um agonista na presença de concentra çõescrescentes deagonista parcial (Figura 2.1 1). À medida que o núme ro de receptores ocupados pelo agonista parcial aumenta, o Emáx diminui até alcançaro Emáx do agonista parcial. Esse potencial dos agonistas par ciais de atuar de modo agonístico ou antagonístico pode ser explorado de forma terapêutica. Por exemplo, aripiprazol, um fármaco neuroléptico atípico, é um agonista parcial em certos receptores de dopamina. As vias dopaminérgicas que estiverem superativas tendem a ser inibidas pelo agonista parcial, ao passo que as vias que estiverem subativas podem ser estimuladas. Isso explica a habilidade do aripiprazolde reduzir vários sintomas da esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos adver sos extrapiramidais (ver p. 152-157). C. Agonistas inversos Tipicamente os receptores livres são inativos e precisam da interação com um agonista para assumir uma conformação ativa. Entretanto, al guns receptores revelam uma conversão espontânea de R para R* na ausência de agonistas (isto é, eles podem ser ativos sem a presença de um agonista). Esses receptores, mostram uma atividade constitutiva que é parte da resposta basal mensurada na ausência de fármaco. Os ago nistas inversos, diferentemente dos agonistas totais, estabilizam a forma R inativa. T odos os receptores constitutivamente ativos são forçados ao estado inativo pelo agonista inverso. Isto diminui o número de receptores ativados para menos do que observado na ausência do fármaco (ver Fi gura 2.1O). Assim, os agonistas inversos revertem a atividade constitutiva dos receptores e exercem um efeito farmacológico oposto aos agonistas. V. ANTAGONISTAS Antagonistas são fármacos que diminuem ou se opõem à ação de outro fár maco ou ligante endógeno. Um antagonista nãotem efeito na ausência de um agonista. O antagonismo pode ocorrer de vários modos. Muitos antagonistas atuam na mesma macromolécula receptora que o agonista. Entretanto, os an tagonistas não têm atividade intrínseca e, por isso, não provocam efeitos por si próprios. Ainda que os antagonistas não tenham atividade intrínseca, eles são capazes de se fixar avidamente aos receptores-alvo, porque possuem forte afinidade. A. Antagonistas competitivos Se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor, eles são denominados "competitivos". O antagonista competitivo impede que um agonista se ligue ao seu receptor e mantém este receptor no estado conformacional inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosi na compete com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores a1, diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a pressão arterial. Lançando o efeito do antagonista competitivo em gráfi co, tem-se um deslocamento característico para a direita, da curva dose -resposta do agonista (Figura 2.1 2). B. Antagonistas irreversíveis Um antagonista irreversível causa uma redução do efeito máximo sem deslocamento da curva no eixo das doses, a menosque existam, presen tes, receptores de reserva. O efeito do antagonista competitivo pode ser superadocom adição de mais agonista. Ao contrário, o efeito dos antago- Farmacologia Ilustrada 33 Agonlstatotal Legenda: + Agonlstaparcial • Receptor completamenteativo Receptor parcialmenteativo Níveiselevadosdeagonlstapodem ativartodososreceptoreseprovocar estimulaçãoexcessivaIndesejada. +� Apresençadeagonistaparcial deslocaalgumasmoléculasde agonlsta,resultandonuma reduçãonarespostado receptor. Respostatotal Resposta produzida ___..,�, peloagonlsta total -10 -8 -6 Log(agonlstaparcial) Respostaproduzida peloagonlstaparcial Emconcentraçãoelevadadeagonista parcial,oagonlstaestácompleta mentedeslocadoeaatividadedo receptoré determinadapelaatividade intrínsecadoagonlstaparcial. Figura 2.11 Efeitos dos agonistas parciais.
- 44. 34 Clark, Finkel,Rey &Whalen o .� CJI •O õ :s o - · - di Fármacocom antagonista nãocompetitivo Fármaco isolado ) Fármacocom antagonista competitivo ) Concentraçãodofármaco t CEso paraofármaco isoladoouna presençadeum antagonista nãocompetitivo Figura 2.12 t CEso paraofármac.o napresençade umantagonista competitivo Efeitosdefármacosantagonistas. CE50= dose do fármaco que provoca 50° / o da resposta máxima. nistas irreversíveis não pode sersuperado adicionando mais agonista. Os antagonistas competitivos aumentam a DE50, enquanto os antagonistas irreversíveis não o fazem (exceto que haja receptores de reserva). Há dois mecanismos pelos quais um fármaco pode atuar como antagonis ta não competitivo. O antagonista pode ligar-se covalentemente ou com afinidade muito alta ao local ativo do receptor (antagonista irreversível). Esta irreversibilidade reduz o número de receptores disponíveis para o agonista. O agonista não consegue deslocar o antagonista, mesmo que a dose aumente. O segundo tipo de antagonistas se fixa em um local ("local alostérico") diferente do que o local de ligação do agonista. Este antagonista alostérico impede o receptor de ser ativado mesmo quando o agonista está fixado no local ativo. Se o antagonista se fixa a um lo cal diferente do que se liga o agonista, a interação é "alostérica". Existe uma diferença na curva dose-resposta de um agonista na presença de um antagonista competitivo e de um não competitivo. Na presença do antagonista competitivo, a resposta máxima do agonista pode ser alcan çada aumentando a dose de agonista. O resultado é um aumento no valor de CE50 e manutenção da eficácia do agonista (ver Figura 2.12). Na presença de um antagonista não competitivo, a resposta máxima não é observada mesmo aumentando a dose do agonista. Portanto, a diferença fundamental entre o antagonista competitivo e o não competitivo é que no competitivo o antagonista reduz a potência do agonista, e o não competi tivo reduz a eficácia do agonista. C. Antagonismo funcional e químico Um antagonista pode atuar em um receptor completamente separado, iniciando eventos que são funcionalmente opostos aos do agonista. O exemplo clássico é o antagonismo funcional pela epinefrina da bronco constrição induzida por histamina. A histamina se liga aos receptores H1 histamínicos na musculatura lisa bronquial, causando contração e es treitamento da árvore respiratória. A epinefrina é um agonista nos adre norreceptores 132 na musculatura lisa bronquial, que promove o relaxa mento do músculo. O antagonismo funcional também é conhecido como "antagonismo fisiológico". O antagonismo químico evita as ações de um agonista, modificando-o ou sequestrando-o, de modo que fica incapaz de se ligar e de ativar seu receptor. Por exemplo, o sulfato de protamina é um antagonista químico da heparina (ver p. 251). Ele é uma proteína básica (com cargas positivas) que se fixa à heparina ácida (com cargas negativas), prevenindo rapidamente seus efeitos terapêuticos, bem como os tóxicos. (O antagonismo farmacocinético descreve a situação na qual o antagonismo diminui de modo eficaz a concentração do fármaco ativo. Isto pode acontecerquando a absorção do fármaco diminui ou se aumen tam a biotransformação e a excreção renal do fármaco.) - VI. RELAÇOES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS Outra relação dose-resposta importante é a da influência da intensidade da dose na proporção da população que responda a essa dose. Essas respostas são conhecidas como respostas quantais, pois, paracada indiví duo, o efeito se desenvolve ou não. Mesmo respostas graduais podem ser consideradas quantais se um determinado nível de resposta gradual for designado como o ponto no qual a resposta ocorre ou não. Por exemplo, pode ser determinada uma relação dose-resposta quanta! na população para o anti-hipertensivo atenolol. A resposta positiva é definida como uma redução de no mínimo 5 mmHg na pressão sanguínea diastólica. Curvas dose-resposta quantais são úteis na determinação das doses às quais a maioria da população responde.
- 45. , A. lndice terapêutico Oíndice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação da dose que produz toxicidade com a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente deseja do em uma população de indivíduos: Índice terapêutico = DT50 1 DE50 em que DT50 = a dose do fármaco que produz efeito tóxico em metade da população, e DE50 = a dose do fármaco que produz uma resposta tera pêutica ou desejada na metade da população. O índice terapêutico é uma mensuração da segurança do fármaco, pois um valor elevado indica uma grande margem entre as doses que são efetivas e as que são tóxicas. B. Determinação do índice terapêutico O índice terapêutico é determinado pela mensuração da frequência da resposta desejada e da resposta tóxica em várias doses do fármaco. Por convenção, as doses que produzem o efeito terapêutico (DE50) e o efei to tóxico em 50° / o (DT50) da população são empregadas. Em humanos, o índice terapêutico é determinado pelo uso de triagem do fármaco e pela experiência clínica acumulada. Em geral, eles revelam uma faixa de doses eficazes e uma faixa distinta (algumas vezes, com sobreposição) de doses tóxicas. Embora alguns fármacos tenham índices terapêuticos pequenos, eles são usados rotineiramente para tratar certas doenças. Várias doenças letais, como linfomade Hodgkin, são tratadas com fárma cos que têm índice terapêutico pequeno; mas, porexemplo, o tratamento de uma cefaleia simples com fármaco de índice terapêutico pequeno é inaceitável. A Figura 2.13 mostra as respostas à varfari na, um anticoa gulante oral com índice terapêutico pequeno, e à penicilina, um fármaco antimicrobiano com índice terapêutico amplo. 1. Varfarina (exemplo de fármaco com índice terapêutico peque no). À medida que a dose de varfarina aumenta, uma maior fração dos pacientes responde (para essefármaco, a resposta desejada é o aumento de duas a três vezes na relação normalizada internacional [INR]), até quefinalmente todos os pacientes respondem (ver Figura 2.13A). Contudo, nas doses mais elevadas de varfarina, ocorre uma resposta tóxica, ou seja, um elevado grau de anticoagulação que resulta em hemorragia. (Nota: quando o índice terapêutico é baixo, é possível ter uma faixa de concentrações em que a resposta eficaz e a tóxica se sobrepõem. Isto é, alguns pacientes têm hemorragia, e outros alcançam o prolongamento desejado de duas a três vezes no INR.) A variação na resposta do paciente é, portanto, mais provável de ocorrer com um fármaco que tem índice terapêutico baixo, pois as concentrações eficazes e tóxicas são similares. Fármacos com índices terapêuticos pequenos - ou seja, fármacos para os quais a dose é crucialmente importante - são aqueles cuja biodisponibilida de altera de modo crítico o efeito terapêutico (ver p. 8). 2. Penicilina (exemplo de fármaco com índice terapêutico amplo). Para fármacos como a penicilina (ver Figura 2.138), é seguro e co mum administrar doses em excesso (com frequência, com excesso de 1O vezes) daquela que é a minimamente necessária para alcan çar a resposta desejada. Nesse caso, a biodisponibilidade não alte ra criticamente os efeitos terapêuticos ou clínicos. cn J!! ii100 · - u ! CP Farmacologia Ilustrada 35 Varfarina: índice terapêutico pequeno Janela terapêutica ,---A--.. 'O 50 Efe�o E terapêutico Efeito & desej�do adverso � 1 (indesejado) � º � � � ---- � � � � o a. cn � 100 CP 'ij li -8 E50 i e B ê5 o a. Logconcentraçãodo fármaconoplasma (unidadesarbitrárias) Penicilina: índice terapêutico amplo Janela terapêutica Efeito terapêutico Efeito desejado adverso Logconcentraçãodo fármaconoplasma (unidadesarbitrárias) (indesejado Figura 2.13 Porcentagem cumulativa de pacientes que respondem aos níveis plasmáticos de varfarina e benzi/penicilina.
- 46. 36 Clark, Finkel,Rey &Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 2.1 O fármaco X provoca uma contração máxima do músculo cardíaco de modo similar à epinefrina. O fármaco X é con siderado um: A. Agonista B. Agonista parcial C. Antagonista competitivo D. Antagonista irreversível E. Agonista inverso 2.2 Qual das seguintes afirmativas está correta? A. Se 1O mg do fármaco A produzem a mesma resposta que 100 mg do fármaco B, o fármaco A é mais eficaz do que o fármaco B. B. Quanto maior a eficácia, maior a potência do fármaco. C. Na seleção de um fármaco, a potência em geral é mais útil do que a eficácia. D. O antagonismo competitivo aumenta a DE50• E. Variações na resposta a um fármaco entre pessoas diferentes ocorrem mais provavelmente com fármacos que têm índice terapêutico amplo. 2.3 As variações na sensibilidade da população ao aumento de doses de um fármaco devem ser estimadas por meio de: A. Eficácia B. Potência c. Índice terapêutico D. Curva dose-resposta gradual E. Curva dose-resposta quanta! 2.4 Qual das seguintes afirmativas descreve de forma mais precisa o sistema que tem receptores de reserva? A. O número de receptores de reserva determina o efeito , . maxrmo. B. Os receptores de reserva são sequestrados no citosol. C. Uma simples interação fármaco-receptor resulta na ati vação de vários elementos da resposta celular. D. Os receptores de reserva são ativos mesmo na pre sença do agonista. E. A afinidade dos agonistas pelos receptores de reser va é menor do que sua afinidade pelos receptores que não são de reserva. Resposta correta = A. Um agonista mimetiza as ações do ligante en dógeno. Um agonistaparcial só produz um efeito parcial. Um antago nista bloquearia ou diminuiria os efeitos de um agonista endógeno produzindo um efeitoopostoàquele do ligante endógeno. Um agonis ta inverso reverte a atividade constitutiva dos receptores e exerce um efeitofarmacológico oposto do agonista. Resposta correta = D. Na presença de um antagonista competitivo, é necessária uma maior concentração de fármaco para provocar uma determinada resposta. A eficácia e a potência podem variar inde pendentemente e, com frequência, a resposta máxima obtida é mais importante do que a quantidade de fármaco necessária para obtê ·la. Por exemplo, na alternativa A, não foi dada nenhuma informação sobrea eficácia do fármacoA;assim, só pode-sedizerque o fármaco A é mais potente do que o B. A variabilidade entre os pacientes na farmacocinética de um fármacoé mais importanteclinicamente quan do a dose eficaz e a tóxica não são muito diferentes, como é o caso de um fármaco que tem índice terapêutico pequeno. Resposta correta = E. Somente curvas dose-resposta quantais dão informações sobre diferenças na sensibilidade de indivíduos ao au mentode doses de um fármaco. Resposta correta = C. Uma explicação para a existência de recepto res de reserva é que qualquer ligação agonista-receptor pode levarà ativação de vários elementos de resposta celular. Assim, só uma pe quena fração do total de receptores precisa ser ativada para obter a resposta celular máxima.As outras opções não descrevem sistemas receptores de reserva em precisão.
- 47. ervoso 1. RESUMO O sistemanervoso autônomo (SNA), junto com o sistema endócrino, coordena a regulação e a integração das funções corporais. O sistema endócrino envia sinais aos tecidos-alvo, variando os níveis de hormônios na corrente sanguínea. O sistema nervoso exerce sua influência pela rápida transmissão de impulsos elétricos nas fibras nervosas que terminam nas células efetoras, as quais res pondem especificamente à liberação de substâncias neurotransmissoras. Fár macos que produzem seu efeito terapêutico primário, mimetizando ou alterando as funções do SNA, são denominados fármacos autonômicos e são discutidos nos próximos quatrocapítulos. Esses fármacos autonômicosatuam estimulando porçõesdo SNAou bloqueandoasações dos nervosautonômicos. Este capítulo resume a fisiologia fundamental do SNA e descreve o papel dos neurotransmis sores na comunicação entre eventos extracelulares e alterações químicas no interiorda célula. Sistema nervoso - li. INTRODUÇAO AO SISTEMA NERVOSO Sistema nervoso periférico Divisão eferente Sistema autonômo -Entérico Sistema nervoso central Divisão aferente Sistema somático O sistema nervoso está dividido em duas seções anatômicas: o sistema nervo so central (SNC), que compreende o cérebro e a medula espinal, e o sistema -Parassimpático . , . - nervoso periférico, que inclui os neurônios localizados fora do cérebro e da me- Simpatico dula espinal - ou seja, qualquer nervo que entra ou sai do SNC (Figura 3.1). O sistema nervoso periférico se subdivide em: eferente, os neurônios que trans- Figura 3·1 portam os sinais oriundos do cérebro e da medula espinal; e em aferente, os Organização do sistema nervoso. neurônios que trazem as informações da periferia ao SNC. Os neurônios afe- rentes trazem os impulsos sensoriais para modulara função da divisão eferen- te por meio de arcos reflexos ou vias neurais que intermedeiam a ação reflexa. A. Divisão funcional do sistema nervoso A porção eferente do sistema nervoso periférico é dividida em dois sis temas funcionais principais: o sistema somático e o sistema autônomo (ver Figura 3.1). Os neurônios eferentes somáticos estão envolvidos no
- 48. 38 Clark, Finkel,Rey &Whalen Troncocerebral oumedula espinal Corpocelular-+��e D Figura 3.2 Transmissorganglionar • � Transmissorneuroefetor Órgão efetor Neurônios eferentes do sistema nervo so autônomo. controle voluntário de funções como a contração dos músculos esqueléti cos, essencial paraa locomoção. O sistema autônomo, porsua vez, regu la as exigências diárias das funções corporais vitais sem a participação consciente do cérebro. Devido à natureza involuntáriado 8NA, bem como das suas funções, ele também é denominado sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário. Ele é composto de neurônios eferentes que inervam os músculos lisos das vísceras, o músculo cardíaco, o vascular e as glândulas exócrinas, controlando, assim, a digestão, o débito cardíaco, o fluxo sanguíneo e as secreções glandulares. B. Anatomia do sistema nervoso autônomo 1 . Neurônios eferentes. O 8NA transporta impulsos nervosos do 8NC para os órgãos efetores por meio de dois tipos de neurônios eferentes (Figura 3.2). O primeiro é o neurônio pré-ganglionar (seu corpo celular está localizado no interior do 8NC). Os neurônios pré -ganglionares emergem do tronco cerebral ou da medula espinal e fazem sinapse em gânglios (uma agregação de corpos celulares de nervos localizados na periferia do sistema nervoso periférico). Esses gânglios funcionam como um relé entre o neurônio pré-gan glionar e o pós-ganglionar. O neurônio pós-ganglionar tem corpo celular no gânglio. Ele, em geral, é não mielinizado e termina nos ór gãos efetores, como músculos lisos das vísceras, músculo cardíaco e glândulas exócrinas. 2. Neurônios aferentes. Os neurônios aferentes (fibras) do 8NA são importantes na regulação reflexa desse sistema (p. ex., sentindo a pressão nos seios carotídeos e no arco aórtico) e na sinalização do 8NC para influenciar os ramos eferentes do sistema para proceder os ajustes. 3. Neurônios simpáticos. O 8NA eferente é dividido nos sistemas nervosos simpático, parassimpático e entérico (ver Figura 3.1). Anatomicamente, os neurônios simpáticos e parassimpáticos se originam no 8NC e emergem de duas regiões diferentes da medu la espinal. Os neurônios pré-ganglionares do sistema simpático se originam das regiões torácica e lombar da medula espinal (T1 à L2) e fazem sinapse em duas cadeias de gânglios que correm próximos e paralelos em cada lado da medula espinal. Os neurônios pré-gan glionares são curtos comparados com os pós-ganglionares. Os axô nios dos neurônios pós-ganglionares se estendem desses gânglios até os tecidos que eles inervam e regulam (ver Capítulo 6). Devido à sua origem, o sistema nervoso simpático também é denominado di visão toracolombar. Na maioria dos casos, as terminações nervosas pré-ganglionares do sistema nervoso simpático ramificam-se muito, permitindo que um neurônio pré-ganglionar interajacom vários neu rônios pós-ganglionares. Esta estruturação permite a esta divisão do 8NA ativar numerosos órgãos efetores ao mesmo tempo. (Nota: a medula suprarrenal, como os gânglios simpáticos, recebe fibras pré-ganglionares do sistema simpático. Ela, sem axônios, em res posta à estimulação pelo neurotransmissor ganglionar acetilcolina, influencia outros órgãos secretando o hormônio epinefrina, também denominado adrenalina, e menores quantidades de norepinefrina no sangue.) 4. Neurônios parassimpáticos. As fibras pré-ganglionares paras simpáticas emergem com os nervos craniais Ili (oculomotor), VII (facial), IX (glossofaríngeo) e X (vago), bem como da região sacral da medula espinal (82 a 84) e fazem sinapse nos gânglios próxi mos dos órgãos efetores. (O nervo vago contém 90o/o das fibras
- 49. parassimpáticas pré-ganglionares doorganismo. Os neurônios pós-ganglionares destes nervos inervam a maioria dos órgãos nas cavidades torácica e abdominal.) Devido à origem do sistema nervoso parassimpático, ele também é denominado divisão cra niossacral.Assim, em contraste com o sistema simpático, as fibras pré-ganglionares são longas e as pós-ganglionares são curtas. Os gânglios se situam próximos ou no interior do órgão inervado. Na maioria dos casos, existe uma relação um-para-um entre os neu rônios pré e pós-ganglionares, permitindo uma resposta localizada desta divisão. 5. Neurônios entéricos. O sistema nervoso entérico é a terceira divi são do SNA. Ele compreende uma coleção de fibras nervosas que inervam o TGI, o pâncreas e a vesícula biliar, constituindo-se no "cérebro do intestino". Esse sistema funciona independentemente do SNC e controla a motilidade, as secreções exócrinas e endócri nas e a microcirculação do TGI. Ele é modulado tanto pelo sistema nervoso simpático quanto pelo parassimpático. C. Funções do sistema nervoso simpático Embora continuamente ativa em algum grau (p. ex., na manutenção do tônus do leito vascular), a divisão simpática tem a propriedade de ade quar a resposta às situações estressantes, como trauma, medo, hipogli cemia, frio e exercício (Figura 3.3). OLHO Emvermelho=efeitossimpáticos Emazul=efeitosparassimpáticos Contraçãodomúsculo radialdaíris(pupiladilata) Contraçãodomúsculo esfincter(pupilacontrai) contraçãodomúsculociliar (cristalinoseacomodaparavisãopróxima) TRAQUEIAEBRONQUÍOLOS Dilatação Constriçãoaumentamassecreções MEDULASUPRARRENAL Secreçãodeepinefrinaenorepinefrina RINS Secreçãodarenina(131 aumenta; a1 diminui) URETEREBEXIGA Relaxaomúsculodetrusor; contraçãodotrígonoedoesfincter Contraçãododetrusor; relaxamentodotrígonoedoesfincter GENITÁLIA(MASCULINA) Estimulaaejaculação Estimulaaereção Figura 3.3 Ação dos sistemas nervosos parassimpático e simpático nos órgãos efetores. Farmacologia Ilustrada 39 GLÂNDULASLACRIMAIS Estimulalacrimação GLÂNDULASSALIVARES Secreçãoespessa,viscosa Secreçãoabundante,aquosa CORAÇÃO Aumentaafrequênciaeacontratilidade Diminuiafrequênciaeacontratilidade GASTRINTESTINAL Diminuiamotilidadeeotônusmuscular; contraçãodosesfíncteres Aumentaamotilidadeeotônusmuscular GENITÁLIA(FEMININA) Relaxamentodoútero VASOSSANGUÍNEOS (músculoesquelético) Dilatação VASOSSANGUÍNEOS (pele,membranasmucosas eáreaesplãncnica) Constrição
- 50. 40 Clark, Finkel,Rey &Whalen Estímulos "luteoufuja" Descargasimpática (difusa porque os neurônios pós-ganglionares podem inervar mais de um órgão) Estímulos "repouseedigira" Descargaparassimpática (localizada porque os neurônios pós-ganglionares não são ramificados, mas se dirigem a um órgão específico) Asaçõessimpáticae parassimpáticacom frequênciaseopõem Figura 3.4 As ações simpática e parassimpática são desencadeadas por estímulos di ferentes. 1. Efeitos da estimulação da divisão simpática. O efeito do simpáti co é aumentar a frequência cardíaca e a pressão arterial, mobilizar reservas de energia do organismo e aumentar o fluxo sanguíneo para os músculos e o coração desviando-o da pele e dos órgãos internos. A estimulação simpática resulta em dilatação das pupilas e dos brônquios (Figura 3.3). Elatambém afeta a motilidade gastrin testinal e a função da bexiga e dos órgãos sexuais. 2. A resposta "lute ou fuja". As alterações experimentadas pelo orga nismo durante emergências têm sido referidas como respostas "lute ou fuja" (Figura 3.4). Essas reações são iniciadas tanto por ativação simpática direta dos órgãos efetores quanto por estimulação da me dula suprarrenal, liberando epinefrina e, em menor extensão, norepi nefrina.Os hormônios liberados pelasuprarrenal entram na circulação sanguínea e promovem resposta nos órgãos efetores, que contêm re ceptores adrenérgicos (ver Figura 6.6). O sistema nervoso simpático tende a funcionar como uma unidade e com frequência descarrega como um sistema completo - por exemplo, durante um exercício in tenso ou em reações de medo (ver Figura 3.4). Esse sistema, com sua distribuição difusa das fibras pós-ganglionares, está envolvido com umaamplavariedade de atividadesfisiológicas. Embora não seja essencial para avida, é um sistema importante que preparao organis mo para lidarcom situações incertas e estímulos inesperados. D. Funções do sistema nervoso parassimpático A divisão parassimpática está envolvida com a manutenção da homeos tasia do organismo. Para realizar esta atividade, mantém as funções corporais essenciais, como os processos digestórios e a eliminação de resíduos. A divisão parassimpática é necessária para a vida. Geralmente ela atua para oporou para equilibrar as ações da divisão simpática e, em geral, é dominante sobre o sistema simpático e situações de "repouse e digira". O sistema parassimpático não é uma entidade funcional como tal e nunca descarrega como um sistema completo. Se isso acontecer, ele produz sintomas massivos, indesejáveis e desagradáveis, como micção e defecação involuntária. De fato, apenas algumas fibras parassimpáticas são ativadas separadamente, e o sistema funciona para afetar órgãos específicos, como o estômago ou o olho. E. Papel do sistema nervoso central no controle das funções autônomas Embora o SNA seja um sistema motor, ele requer impulsos sensoriais de estruturas periféricas para proporcionar informações sobre o estado das funções do organismo. Essa retroalimentação é proporcionada pelas ondas de impulsos aferentes, originados nas vísceras e em outras estru turas inervadas pelo sistema autônomo, que vão até os centros integra dores no SNC - como, o hipotálamo, o bulbo e a medula espinal. Esses centros respondem ao estímulo enviando impulsos reflexos eferentes por meio do SNA (Figura 3.5). 1. Arcos reflexos. A maioria dos impulsos aferentes é transforma da em respostas reflexas sem envolvimento da consciência. Por exemplo, uma redução da pressão arterial determina que neurônios sensíveis à pressão (barorreceptores no coração, veia cava, arco aórtico e seios carotídeos) enviem menos impulsos aos centros car diovasculares no cérebro. Isso determina uma resposta reflexa de aumento do débito simpático ao coração e aos vasos e diminui o débito parassimpático para o coração, resultando em um aumen to compensador da pressão arterial e taquicardia (ver Figura 3.5).
- 51. (Nota: em cadacaso, o arco reflexo do SNA compreende um ramo sensorial [aferente] e um ramo motor [eferente ou efetor]). 2. Emoções e o SNA. Estímulos que provocam sensações fortes, como raiva, medo ou prazer, podem modificar a atividade do SNA. F. Inervação pelo sistema nervoso autônomo 1 . Inervação dupla. A maioria dos órgãos do organismo é inervada por ambas as divisões do SNA. Assim, a inervação parassimpáti ca vagai diminui a frequência cardíaca, e a inervação simpática a aumenta. Apesar dessa inervação dual, um sistema em geral pre domina no controle da atividade de um dado órgão. Por exemplo, no coração, o nervo vago é o fator predominante no controle da frequência. Esse tipo de antagonismo é dinâmico e tem ajuste fino a cada instante, visando ao controle homeostático da função orgâni ca. A atividade de um sistema representa a integração da influência das duas divisões. 2. Órgãos que só recebem a inervação simpática. Embora a maioria dos tecidos receba inervação dual, alguns órgãos efetores, como a medulasuprarrenal, os rins, os músculos piloeretores e as glândulas sudoríparas, recebem somente inervação do sistema simpático. O controle da pressão arterial também é uma atividade principalmente simpática, sem participação significativa do sistema parassimpático. G. Sistema nervoso somático O sistema nervoso somático eferente difere do sistema autônomo pelo fato de um único neurônio motor mielinizado, originado no SNC, ir direta mente ao músculo esquelético sem a intermediação de gânglios. Como já salientado, o sistema nervoso somático está sob controle voluntário, e o autônomo é um sistema involuntário. Em geral, as respostas na divisão somática são mais velozes do que as do SNA. H. Resumo das diferenças entre os nervos simpáticos, parassimpáticos e motores As principais diferenças na organização anatômica dos neurônios levam a variações nas funções de cada divisão (Figura 3.6). O sistema nervoso simpático é amplamente distribuído, inerva praticamente todos os siste mas efetores do organismo. Em contraste, a distribuição dadivisão paras- Farmacologia Ilustrada 41 D INFORMAÇÃO AFERENTE Impulsossensoriaisdeorigemvisceral: • Quedanapressãoarterial. • Menorestiramentodos barorreceptoresnoarcoaórtico. • Menorfrequênciadosimpulsos aferentesparaobulbo(troncocerebral). fl RESPOSTA REFLEXA Impulsoseferentesreflexosatravés dosistemanervosoautônomocausam: • Inibiçãodadivisãoparassimpática eativaçãodadivisãosimpática. • Aumentodaresistênciaperiféricae dodébitocardíaco. • Aumentoda pressãoarterial. Figura 3.5 Arco reflexo barorreceptor responde à diminuição da pressão arterial. SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO • Origem Comprimento das fibras Localização dos gânglios Ramificação das fibras pré-ganglionares Distribuição Tipos de respostas Figura 3.6 Região torácica e lombar da medula espinal (toracolombar) Pré-ganglionares curtas Pós-ganglionares longas Próximos à medula Extensa Ampla Difusas Características dos sistemas nervosos simpático e parassimpático. • Area cerebral e sacral da medula espinal (craniossacral) Pré-ganglionares longas Pós-ganglioinares curtas Próximo ou no interior do órgão efetor Mínima Limitada Discretas
- 52. 42 Clark, Finkel,Rey &Whalen Sinalizaçãoendócrina Hormônio Célula -alvo Vasosangu1neo Contato direto Célula sinalizadora Junção estreitada �élula- "----"--J -aIvo Sinalização sináptica ----:--- � � º Cél!a I .....___.... Célula /-alvo nervosa Neurotransmissor Figura 3.7 Alguns mecanismos usados comumen te para a transmissão de sinais regula dores entre as células. Ili. simpática é mais limitada. As fibras pré-ganglionares simpáticastêm uma influência muito mais ampla do que as fibras parassimpáticas e fazem sinapse com um número maior de fibras pós-ganglionares. Este tipo de organização permite a descarga difusa do sistema nervoso simpático. A divisão parassimpática é mais circunscrita, com interações uma-a-uma, e os gânglios estão próximos ou no interior do órgão que inervam. Isto limita o número de ramificações que esta divisão consegue fazer. (Uma exceção importante a este arranjo é encontrada no plexo mioentérico, onde se verificou que um neurônio pré-ganglionar interage com 8.000 ou mais fibras pós-ganglionares.) O arranjo anatômico do sistema paras simpático resulta em funções distintas desta divisão. O sistema nervoso somático inerva os músculos esqueléticos. Um axônio motor somático é altamente ramificado e cada ramo inerva uma fibra muscular simples. Assim, um neurônio motor somático pode inervar 100 fibras musculares. Este arranjo leva à formação da unidade motora. A ausência de gânglios e a mielinização dos nervos motores permite uma resposta rápida por este sistema nervoso somático. SINALIZAÇÃO QUÍMICA ENTRE AS CÉLULAS A neurotransmissão no SNA é um exemplo de um processo mais geral de sinalização química entre as células. Além da neurotransmissão, outros tipos de sinalização química incluem a secreção de hormônios e a liberação de mediadores locais (Figura 3.7). A. Hormônios Células endócrinas especializadas secretam hormônios na circulação, onde eles se deslocam pelo organismo exercendo efeitos em células-alvo amplamente distribuídas. (Hormônios sãodescritos nos Capítulos 23 a26.) B. Mediadores locais A maioria das células do organismo secreta substâncias químicas que atuam localmente, ou seja, nas células do seu ambiente imediato. Como esses sinalizadores químicos são destruídos ou removidos rapidamente, eles não entram na circulação e não são distribuídos pelo organismo. A histamina (ver p. 550) e as prostaglandinas (ver p. 549) são exemplos de mediadores locais. C. Neurotransmissores Todos os neurônios são unidades anatômicas distintas e não há con tinuidade estrutural entre eles. A comunicação entre os neurônios - e entre os neurônios e os órgãos efetores - ocorre por meio da emissão de sinais químicos específicos, denominados neurotransmissores, pelos terminais nervosos. Essa liberação é desencadeada pela chegada do potencial de ação no terminal nervoso, levando à despolarização. Um aumento no Ca 2 + intracelular inicia a fusão das vesículas sinápticas com a membrana pré-sináptica e a liberação do seu conteúdo. Os neurotrans missores difundem-se rapidamente pela fenda ou pelo espaço sináptico entre os neurônios e combinam-se com receptores específicos na célula pós-sináptica (alvo) (Figura 3.8; ver Capítulo 2). 1. Receptores de membrana. Todos os neurotransmissores e a maio ria dos hormônios e mediadores locais são muito hidrofílicos para penetrara camada bimolecular lipídica das membranas plasmáticas das células-alvo. Então, o sinal é mediado pela ligação a receptores específicos na superfície celular dos órgãos-alvo. (Nota: o receptor é
- 53. Neurônio pré-ganglionar Transmissor ganglionar Transmissor neuroefetor Figura 3.8 Inervaçãosimpáticada suprarrenal Acetilcolina • Receptor nicotínico Suprarrenal Epinefrina liberadana circulação � Receptor adrenérgico , AUTÔNOMO Simpático Acetilcolina • Receptor ,,____.. nicotínico Norepinefrina Receptor adrenérgico Orgãosefetores Parassimpático Acetilcolina • Receptor T---r nicotínico Acetilcolina Receptor muscarínico Farmacologia Ilustrada 43 SOMÁTICO Semgânglio Acetilcolina • �ceptor� /nicotínico"- Músculo esquelético Resumo dos neurotransmissores liberados e dos tipos de receptores encontrados nos sistemas nervosos autônomo e somático. (Nota: este diagrama não mostra que os gânglios parassimpáticos estão próximos ou na própria superfície dos órgãos efetores e que as fibras pós-ganglionares em geral são mais curtas do que as fibras pré-ganglionares. Em contraste, os gânglios do sistema nervoso simpático estão próximos da medula espinal. As fibras pós-ganglionares são longas, permitindo uma ramificação extensa para inervar mais de um sistema orgânico. Essa disposição permite que o sistema nervoso simpático envie impulsos como uma unidade.) * 80° / o de epinefrinae 20° / o de norepinefrina são liberados da suprarrenal. definido como um local de reconhecimento de uma substância. Ele apresenta especificidade de ligação e é acoplado a processos que, por fim, provocam uma resposta.) Os receptores, em sua maioria, são proteínas. 2. Tipos de neurotransmissores. Embora mais de 50 moléculas sinalizadoras tenham sido identificadas no sistema nervoso, seis compostos - incluindo norepinefrina (e a muito relacionada epi nefrina), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina e ácido 'Y-aminobutírico - estão com mais frequência envolvidos com as ações dos fármacos terapeuticamente úteis. Cada uma dessas substâncias sinalizadoras se liga a uma família específicade recep tores.A acetilcolina e a norepinefrina são os principais sinalizadores químicos no SNA, e uma ampla variedade de neurotransmissores
- 54. 44 Clark, Finkel,Rey &Whalen Transmissor pré-ganglionar Transmissor ganglionar Transmissor neuroefetor Figura 3.9 Inervaçãosimpática dasuprarrenal Acetilcolina • Receptor /�--... nicotínico Suprarrenal Epinefrinaliberada nacirculação l ... Cf>;:.itor adrenérgico funciona no SNC. Não só esses neurotransmissores são liberados na estimulação nervosa, mas também cotransmissores, como ade nosina, os quais frequentemente os acompanham e modulam o pro cesso de transmissão. a. Acetilcolina. A fibra nervosa autônoma pode ser dividida em dois grupos com base na natureza química do neurotransmissor liberado. Se a transmissão é mediada pela acetilcolina, o neu rônio é denominado colinérgico (Figura 3.9 e Capítulos 4 e 5). A acetilcolina intermedeia a transmissão do impulso nervoso atra vés dos gânglios autônomos nos sistemas nervosos simpático e parassimpático. Ela é a neurotransmissora na suprarrenal. A transmissão dos nervos pós-ganglionares autônomos para ór gãos efetores no sistema parassimpático e para alguns órgãos do sistema simpático também envolve a liberação de acetilcoli na. No sistema nervoso somático, a transmissão najunção neu romuscular (ou seja, entre a fibra nervosa e o músculo voluntá rio) também é colinérgica (ver Figura 3.9). AUTÔNOMO Simpático Acetilcolina • Receptor .,..____,,nicotínico Norepinefrina ter.epor adrenérg1co Órgãos efetores Parassimpático Acetilcolina • Receptor .,_...,, nicotínico Acetilcolina .•ecepto1 muscarínico SOMÁTICO Semgânglio Acetilcolina • � éceptor:::S::: :::;:::: nicotínico� Músculo esquelético Neurônios colinérgicos (vermelho) e adrenérgicos (azul) encontrados nos sistemas nervoso autonômico e somático.
- 55. b. Norepinefrina eepinefrina. Quando a norepinefrina ou a epi nefrinaé o transmissor, a fibra é denominada adrenérgica (adre nalina é outro nome da epinefrina). No sistema simpático, a no repinefrina intermedeia a transmissão dos impulsos dos nervos pós-ganglionares autônomos para o órgão efetor. A norepinefri na e os receptores adrenérgicos são discutidos nos Capítulos 6 e 7. Um resumo dos neuromediadores liberados e do tipo de re ceptores do sistema nervoso periférico é apresentado na Figu ra 3.9. (Nota: poucas fibras simpáticas, como as envolvidas na sudoração, são colinérgicas, e, para simplificação, elas não são representadas na figura. O músculo liso renal pós-ganglionar é inervado pela dopamina.) IV. SISTEMAS DE SEGUNDO MENSAGEIRO NA RESPOSTA INTRACELULAR A ligação dos sinalizadores químicos aos receptores ativa processos enzi máticos no interior da membrana celular. No final, esses processos resultam em uma resposta celular, como a fosforilação de proteínas intracelulares ou alterações na condutividade de canais iônicos. O neurotransmissor pode ser imaginado como um sinal; e o receptor, como o detector do sinal e transdu tor. Moléculas segundas mensageiras, produzidas em resposta à ligação do neurotransmissor, traduzem o sinal extracelular em uma resposta que pode ser propagada mais adiante ou amplificada no interior da célula. Cada com ponente serve como um elo na comunicação entre eventos extracelulares e alterações químicas no interior da célula (ver Capítulo 2). A. Receptores de membrana que afetam a permeabilidade .- . 1on1ca Os receptores de neurotransmissores são proteínas de membrana que disponibilizam o local de ligação que reconhece e responde à molécula neurotransmissora. Alguns receptores, como os receptores pós-sinápti cos dos nervos e músculos, são ligados diretamente a canais iônicos de membrana; assim, a ligação do neurotransmissor ocorre de modo rápido (em fração de milissegundos) e afeta diretamente a permeabilidade iô nica (Figura 3.1OA). (Nota: o efeito da acetilcolina nesses canais iônicos disparados porsubstância química é discutido na p. 27.) B. Regulação envolvendo moléculas segundas mensageiras Vários receptores não são acoplados diretamente a canais iônicos. Nes ses casos, o receptor sinaliza o reconhecimento da ligação de um neu rotransmissor iniciando uma série de reações, que no final resulta em uma resposta intracelular específica. Moléculas segundas mensagei ras - assim denominadas porque intervêm entre a mensagem inicial (o neurotransmissor ou hormônio) e o efeito final na célula - são parte de uma cascata de eventos que traduzem a ligação do neurotransmissorem uma resposta celular, em geral, por meio da intervenção de uma proteína G. Os dois segundos mensageiros mais amplamente reconhecidos são os sistemas adenililciclase e cálcio-fosfatidilinositol (Figura 3.108 e C). (Nota: G5 é uma proteína envolvida na ativação da adenililciclase, e Gq é uma subunidade que ativa a fosfolipase C para liberar diacilglicerol e trifosfato de inositol [ver p. 27].) Farmacologia Ilustrada 45 ft Recep�or!s�copiados W acanais1on1cos Neurotransmissor Espaço extracelular Membrana celular Membranacelular Citosol c1- � Alteraçõesnopotencialde membranaouconcentração iônicanointeriordacélula r:'I Receptoresacoplados l:il àadenililciclase Q Hormônioou � neurotransmissor Adenililciclase ativa AMPc+ PPi � Fosforilaçãodeproteínas f':! Receptoresacopladosao � diacilgliceroleao trifosfatodeinositol ProteínaGq Diacilglicerol � FosfolipaseC Trifosfato deinositol Fosforilaçãodeproteína eaumentodoCa2+intracelular Figura 3.10 Três mecanismos pelos quais a ligação com o neurotransmissor leva a um efeito biológico.
- 56. 46 Clark, Finkel,Rey &Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 3.1 Qual das seguintes afirmativas com relação ao sistema nervoso parassimpático está correta? A. O sistema parassimpático usa norepinefrina como neurotransmissor. B. O sistema parassimpático com frequência reage como um sistema funcional unitário. C. A divisão parassimpática está envolvida na acomoda ção da visão próxima, no movimento do alimento e na micção. D. As fibras pós-ganglionares da divisão parassimpática são longas em comparação com as do sistema nervo so simpático. E. O sistema parassimpático controla a secreção da su prarrenal. 3.2 Qual dos seguintes efeitos é característico da estimulação parassimpática? A. Diminuição da motilidade intestinal. B. Inibição da secreção brônquica. C. Contração do esfíncter muscular da íris (miose). D. Contração do esfíncter da bexiga urinária. E. Aumento da frequência cardíaca. 3.3 Qual das seguintes opções é característica do sistema nervoso simpático? A. Uma resposta localizada para ativação. B. Ação mediada por receptores muscarínicos e nicotíni cos. C. Efeitos mediados exclusivamente por norepinefrina D. As respostas predominam durante atividade física ou quando se é ameaçado. E. Sujeito ao controle voluntário. 3.4 Um paciente se apresenta com salivação, lacrimejamen to, micção e defecação como efeito adverso de um me dicamento. Qual dos seguintes receptores intermedeia as ações deste fármaco? A. Receptores nicotínicos. B. Receptores a. C. Receptores muscarínicos. D. Receptores 13. Resposta correta = C. O sistema parassimpático mantém as funções corporais essenciais, como visão, movimento do alimento e micção. Ele usa acetilcolina, e não norepinefrina, como neurotransmissor e reage como fibras discretas que são ativadas separadamente. As fibras pós-ganglionares do sistema parassimpático são curtas em comparação com as da divisão simpática. A suprarrenal está sob controle do sistema simpático. Resposta correta = C. O sistema nervoso parassimpático é essen cial namanutenção de atividades como a digestão e a eliminaçãode resíduos. Assim, observa-se aumento da motilidade intestinal, facili tando o peristaltismo, o relaxamento do esfíncter vesical, permitindo a micção, e o aumento das secreções brônquicas. O aumento dafre quência cardíacaé função do sistema nervoso simpático. Respostacorreta = D. O sistemanervoso simpáticoé ativado porestí mulos"lute ou fuja". Paraobterativação rápida do sistema, o sistema nervososimpáticofaz descarga unitária. Os receptores que medeiam os efeitos do sistema nervoso simpático nos órgãos efetores são re ceptores tt e �- Como o sistema nervoso simpático é uma divisão do sistema nervoso autônomo, ele não está sujeito ao controle voluntá rio, mas funciona sem nossa consciência. Resposta correta = C. Os receptores muscarínicos do sistema ner voso parassimpático mantêm as funções essenciais do organismo, como a digestão e a eliminação de resíduos. Os receptores nicotíni cos são um receptor para acetilcolina. Eles têm função principal nos músculos esqueléticos, nos gânglios e na síntese de catecolaminas na suprarrenal. Os receptores tt e � são receptores para norepinefri na e epinefrina e sua ativação não provoca estes efeitos.
- 57. . , • o1 ner ICOS 1. RESUMO Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois grupos, de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus me canismos de ação. Os fármacos colinérgicos (descritos neste capítulo e no seguinte) atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh), e os fármacos adrenérgicos (discutidos nos Capítulos 6 e 7) atuam em receptores que são estimulados pela norepinefrina ou epinefrina. Os fármacos colinérgi cos e adrenérgicos atuam estimulando ou bloqueando receptores do SNA. A Figura 4.1 resume os agonistas colinérgicos discutidos neste capítulo. li. O NEURÔNIO COLINÉRGICO A fibra pré-ganglionar que termina na suprarrenal, o gânglio autônomo (tanto parassimpático como simpático) e as fibras pós-ganglionares da divisão pa rassimpática usam acetilcolina como neurotransmissor (Figura 4.2). A divisão pós-ganglionar simpática das glândulas sudoríparas também usa ACh. Além disso, neurônios colinérgicos inervam os músculos do sistema somático e também desempenham função importante no SNC. (Nota: pacientes com a doença de Alzheimer têm perda significativa dos neurônios colinérgicos no lobo temporal e no córtex entorrinal. A maioria dos fármacos disponíveis para tratar essa doença são inibidores da acetilcolinesterase [ver p. 108].) A. A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas sequen ciais: 1) síntese, 2) armazenamento, 3) liberação, 4) ligação da ACh ao recep tor, 5) degradação do neurotransmissor na fenda sináptica (ou seja, o espaço entre os terminais nervosos e os receptores adjacentes localizados nos ner vos ou órgãos efetores), e 6) reciclagem de colina e acetato (Figura 4.3). 1. Síntese de acetilcolina. A colina é transportada do líquido extrace lular para o citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema car regador dependente de energia que cotransporta sódio e pode ser AÇÃO DIRETA Acetilcolina Betanecol Carbacol Cev imelina Pilocarpina AÇÃO INDIRETA (reversíveis) Ambenônio Donepezila Galantamina Neostigmina Fisostigmina Piridostigmina Rivastigmina Tacri na AÇÃO INDIRETA (irreversíveis) Ecotiofato REATIVADOR DE ACETILCOLINESTERASE Pralidoxima Figura 4.1 Resumo dos agonistas colinérgicos.
- 58. 48 Clark, Finkel,Rey &Whalen 1 Figura 4.2 Inervação simpática da suprarrenal Acetilcolina � • Receptor nicotínico Suprarrenal Epinefrinaliberada nacorrentesanguínea --.. • Receptor adrenérgico inibido por hemico/ínio. (Nota: acolinatem um nitrogênio quaternário e carrega permanentemente umacarga positiva, e, dessaforma, não consegue difundir-se através da membrana.) A captação da colina é o passo limitante da síntese de ACh. A colina-acetiltransferase ca talisa a reação da colina com a acetilcoenzima A (CoA) para formar ACh (um éster) no citosol. A acetil-CoA é originada da mitocôndria e é produzida pela oxidação de piruvato e de ácidos graxos. 2. Armazenamento da acetilcolina em vesículas. A ACh é empa cotada em vesículas pré-sinápticas por um processo de transporte ativo acoplado ao efluxo de prótons. A vesícula madura contém não só ACh, mas também trifosfato de adenosina (ATP) e proteoglicano. (Nota: foi sugerido que o ATP é um cotransmissor que atua em re ceptores pré-juncionais purinérgicos inibindo a liberação de ACh ou norepinefrina.) A cotransmissão nos neurônios autônomos é uma regra, e não a exceção. Isso significa que a maioria das vesículas contém o neurotransmissor primário (neste caso, a ACh), e o co transmissor que aumenta ou diminui o efeito do neurotransmissor primário. Os neurotransmissores em vesículas, ao longo do terminal do nervo no neurônio pré-sináptico, parecem contas de um colar de pérolas e são denominadas varicosidades. 3. Liberação da acetilcolina. Quando um potencial de ação, propa gado por canais de sódio voltagem-dependentes, chega ao termi- AUTÔNOMO Simpático Acetilcolina � • Receptor .,__,.. nicot1nico Norepinefrina Receptor adrenérgico Órgãos efetores Parassimpático Acetilcolina � • Receptor ---------.. nicot1nico Acetilcolina � • Receptor , . muscarin1co SOMÁTICO Semgânglio Acetilcolina � • �ceptor � /nicotínico........._ Músculo estriado Locais de ação dos agonistas colinérgicos nos sistemas nervosos autônomo e somático.
- 59. nal nervoso, abrem-secanais de cálcio voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica, causando um aumento na concentração de cálcio intracelular. Níveis elevados de cálcio promovem a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular e a liberação do seu conteúdo no espaço sináptico. Essa liberação pode ser blo queada pela toxina botulínica. Em contraste, a toxina da aranha viúva negra provoca a liberação de toda a ACh armazenada nas vesículas esvaziando-as na fenda sináptica. 4. Ligação com o receptor. A ACh liberada das vesículas sinápticas difunde-se através do espaço sináptico e se liga a um dos dois re ceptores pós-sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na membranado neurônio que liberou a ACh ou a outros receptores-al vo pré-sinápticos. Os receptores pós-sinápticos colinérgicos na su perfície dos órgãos efetores são divididos em duas classes - mus carínicos e nicotínicos (ver Figura 4.4 e p. 50). A ligação ao receptor leva a uma resposta fisiológica no interior da célula, como o início de um impulso nervoso na fibra pós-ganglionar ou a ativação de enzimas específicas nas células efetoras mediados por moléculas segundas mensageiras (ver p. 29 e a seguir). Figura 4.3 � RECICLAGEM IL!JI DA COLINA • Acolinaécaptada peloneurônio. - DEGRADAÇAO DA ACETILCOLINA • Aacetilcolinaérapidamente hidrolisadapela acetilcolinesterasena fendasináptica. Colina ----,"""'"""-. Colina Na+_ ___, ..,.._ _. Na+ (AcCoA Ca2+ Acetilcolina Ji Jl O1 1 Vesícula / 9sináptica Ca2+ Colina Acetato Receptor pré-sináptico Acetilcolin J RESPOSTAINTRACELULAR Farmacologia Ilustrada 49 SÍNTESE DE ACETILCOLINA • Otransportedecolinaé inibidopelohemicolí nio. CAPTAÇÃO NAS VESÍCULAS DE ARMAZENAMENTO • Aacetilcolinaestáprotegidada degradaçãonointeriordavesícula. IE,:1 LIBERAÇÃO DO � NEUROTRANSMISSOR • Liberaçãobloqueada pelatoxinabotulínica. • Ovenenodearanhascausa liberaçãodeacetilcolina. LIGAÇÃO AO RECEPTOR • Oreceptorpós-sinápticoé ativadopelaligaçãocomo neurotransmissor. Síntese e liberação da acetilcolina do neurônio colinérgico. AcCoA = acetilcoenzima A.
- 60. 50 Clark, Finkel,Rey &Whalen rJ Receptores muscarínicos Muscarina Acetilcolina Nicotina ... • • l l ' m ® = � = � IDifil Alta +- Baixa afinidade afinidade m Receptores nicotínicos Muscarina Acetilcolina Nicotina ... • • ' l l =-� IIDIDJ e = ' = Baixa +a Alta afinidade afinidade Figura 4.4 Tipos de receptores colinérgicos. 5. Degradação da acetilcolina. O sinal no local efetor pós-juncional termina rapidamente devido à hidrólise da ACh pela AChE forman do colina e acetato na fenda sináptica (ver Figura 4.3). (Nota: a bu 6. tirilcolinesterase, às vezes denominada pseudocolinesterase, é en contrada no plasma, mas não desempenha função significativa na terminação do efeito da ACh na sinapse.) Reciclagem da colina. A colina pode ser recaptada pelo sistema de transporte de alta afinidade, acoplado ao sódio, que a leva de volta para o interiordo neurônio, onde elaé acetilada a ACh e arma zenada até ser liberada por um potencial de ação subsequente. Ili. RECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINOCEPTORES) Duas famílias de receptores colinérgicos, designados muscarínicos e nicotí nicos, podem ser diferenciadas entre si com base em suas diferentes afinida des parafármacos que mimetizam a ação da ACh (fármacos colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos). A. Receptores muscarínicos Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acopla dos à proteína G. Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhe cem a muscarina, um alcaloide que está presente em certos cogumelos venenosos. Porém, os receptores muscarínicos apresentam baixa afini dade pela nicotina (Figura 4.4A). Estudos de ligação e inibidores específi cos, bem como caracterização por DNAc, diferenciaram cinco subclasses de receptores muscarínicos: M1, M2, M3, M4 e M5• Embora esses cinco receptores tenham sido identificados por clonagem gênica, apenas os receptores M1, M2 e M3 foram caracterizados funcionalmente. 1. Localizações dos receptores muscarínicos. Esses receptores se localizam em gânglios dosistema nervoso periférico e nosórgãos efe toresautonômicos, comocoração, músculos lisos, cérebroeglândulas exócrinas (ver Figura 3.3). Embora os cinco subtipos sejam encontra dos nos neurônios, receptores M1 também são encontrados nas célu las parietais gástricas; M2, nas células cardíacas e nos músculos lisos; e M3, na bexiga, nas glândulas exócrinas e no músculo liso. (Nota: fár macos com ações muscarínicas preferencialmente estimulam recep tores muscarínicos nesses tecidos, mas, em concentrações elevadas, podem mostraralguma atividade em receptores nicotínicos.) 2. Mecanismos de transdução do sinal pela acetilcolina. Inúmeros mecanismos moleculares diferentes transmitem o sinal gerado na ocupação do receptor pelaACh. Por exemplo, quando os receptores M1 ou M3 são ativados, o receptorsofre uma mudança conformacio nal e interage com uma proteína G, designada Gq, a qual, por sua vez, ativa a fosfolipase C. 1 Isso leva à hidrólise de fosfatidilinositol -(4,5)-bifosfato para produzir diacilglicerol (DAG) e trisfosfato (1 ,4,5) de inositol (IP3). Ambos, IP3 e DAG são segundos mensageiros. O trifosfato (1 ,4,5) de inositol causa aumento do Ca 2 + intracelular (ver Figura 3.1OC, p. 45). Esse cátion então pode estimular ou inibir en zimas ou causar hiperpolarizacão, secreção ou contração. O diacil glicerol ativa a proteína quinase C. Esta enzima fosforila inúmeras proteínas no interior da célula. Em contraste, a ativação do subtipo 1Ver Bioquí mica Ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre o trifosfato de inositol e a sinalização intracelular.
- 61. M2 no músculocardíaco estimula a proteína G, denominada Gi, a qual inibe a resposta da adenililciclase 2 e aumenta a condutância do K+ (ver Figura 3.108, p. 45). O coração responde diminuindo a velocidade e a força de contração. 3. Agonistas e antagonistas muscarínicos. Atualmente são feitos esforços para desenvolver agonistas e antagonistas muscarínicos que atuem em subtipos específicos de receptores. Por exemplo, pi renzepina, um fármaco anticolinérgico tricíclico, tem maior seletivi dade para inibir receptores muscarínicos M,, como os da mucosa gástrica. Em doses terapêuticas, a pirenzepina não causa vários dos efeitos adversos observados com outros fármacos não subtipo -específicos; contudo, ela produz taquicardia reflexa na infusão rá pida devido ao bloqueio dos receptores M2 cardíacos. Portanto, a utilidade da pirenzepina como alternativa aos inibidores da bomba de prótons no tratamento das úlceras gástricas e duodenais é ques tionável. A darifenacina é um antagonista de receptor muscarínico competitivo com uma maior afinidade pelo receptor M3 do que pelos outros receptores muscarínicos. Esse fármaco é usado no trata mento da bexiga hiperativa. (Nota: na atualidade, nenhum fármaco clinicamente importante interage apenas com receptores M4 e M5.) B. Receptores nicotínicos Esses receptores, além de ligarem a ACh, reconhecem a nicotina, mas têm baixa afinidade pela muscarina (ver Figura 4.48). O receptor nicotínico é composto de cinco subunidades e funciona como um ca nal iônico disparado pelo ligante (ver Figura 3.1OA). A ligação de duas moléculas de ACh provoca uma alteração conformacional que per mite a entrada de íons sódio, resultando na despolarização da célula efetora. A nicotina em concentração baixa estimula o receptor e em concentração alta o bloqueia. Os receptores nicotínicos estão locali zados no SNC, nasuprarrenal, nos gânglios autonômicos e najunção neuromuscular (JNM). Os localizados na JNM algumas vezes são de signados NM, e os outros, NN. Os receptores nicotínicos dos gânglios autônomos diferem daqueles situados na JNM. Por exemplo, os re ceptores ganglionares são bloqueados seletivamente pelo hexametô nio, e os da JNM são bloqueados especificamente pela tubocurarina. IV. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA Agonistas colinérgicos (também denominados parassimpaticomiméticos) mi metizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente nos colinoceptores. Esses fármacos grosseiramente podem serclassificados em doisgrupos: os ésteres da colina, que incluem aACh, eosésteressintéticos da colina, como o carbacole o betanecol. Osalcaloidesdeocorrência natural, comoapilocarpina, constituem o segundo grupo (Figura 4.5).Todos os fármacos colinérgicos de ação direta têm efeitos mais prolongados do que a acetilcolina. Alguns dos fármacos terapeu ticamente mais úteis (pilocarpina e betanecol) se ligam preferencialmente aos receptores muscarínicos e algumas vezes são referidos como fármacos musca rínicos. (Nota:os receptores muscarínicosestão localizados primariamente, mas não exclusivamente, nas junções neuroefetoras do sistema nervoso parassim pático.) Contudo, como um grupo, os agonistas de ação direta mostram pouca especificidade nas suas ações, o que limita sua utilidade clínica. 2Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre a adenililciclase e a sinalização intracelular. Farmacologia Ilustrada 51 Ligaçãohidrolisada pelaacetilcolines terase. Acetilcolina O CH CH li 1 3 / 3 H N -e-o - CH-Cl-l- -N+-cH 2 " 2 " 3 Betanecol CH3 (derivadoda acetilcolina) Ésterdoácidocarbãmico; resisteà hidrólisepela acetilcolinesterase. o li / CH3 H2 N -e-o -e�- CH2N+-CH3 " .::;. o o Carbacol CH3 (derivadoda acetilcolina) Pilocarpina (produtonatural) Figura 4.5 Comparação das estruturas de alguns agonistas colinérgicos.
- 62. 52 Clark, Finkel,Rey &Whalen Diarreia Diaforese Miose Náusea - - v=� Emergência -- urinária Figura 4.6 Alguns efeitos adversos observados com os agonistas colinérgicos. A. Acetilcolina A acetilcolina é um composto amônia quaternário que não consegue penetrar membranas. Embora seja o neurotransmissor de nervos paras simpáticos e somáticos, bem como dos gânglios autônomos, não tem importância terapêutica devido à sua multiplicidade de ações (provocan do efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh tem atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações são citadas a seguir: 1. Diminuição da frequência e do débito cardíaco. As ações daACh no coração mimetizam os efeitos da estimulação vagai. Por exem plo, se injetada IV, a ACh produz uma breve redução na frequência cardíaca (cronotropismo negativo) e novolume sistólico como resul tado da redução dafrequênciade descargas no nó sinoatrial (NSA). (Nota: deve ser lembrado que a atividade vagai normal regula o co ração pela liberação de ACh no NSA.) 2. Diminuição da pressão arterial. A injeção de ACh causavasodila tação e diminuição da pressão sanguínea por mecanismo indireto. A ACh ativa receptores M3 situados nas células endoteliais que co brem o músculo liso dos vasos sanguíneos. Isso resulta na produ ção de óxido nítrico a partir de arginina. 3 (Nota: o óxido nítrico [NO] também é denominado fator relaxante derivado do endotélio.) (Ver p. 363 para mais informações sobre NO.) O NO então difunde-se até as células musculares lisas dos vasos para estimular a produ ção de proteína-quinase G, levando à hiperpolarização e ao relaxa mento do músculo liso por meio da inibição dafosfodiesterase-3. Na ausência da administração de fármacos colinérgicos, os receptores vasculares não têm função conhecida, pois a ACh nunca é liberada no sangue em quantidade significativa. A atropina bloqueia esses receptores muscarínicos e evita que a ACh produza vasodilatação. 3. Outras ações. NoTGI, aACh aumenta a secreção salivare estimula as secreções e a motilidade intestinal. As secreções bronquiais tam bém são aumentadas. Notrato geniturinário, a ACh aumenta otônus do músculo detrusor da urina, causando emissão da urina. No olho, a ACh estimula a contração do músculo ciliar para a visão próxima e contrai o esfíncterda pupila, causando miose (constrição acentuada da pupila). A ACh (em solução a 1° / o) é instilada na câmara anterior do olho para produzir miose durante cirurgias oftálmicas. B. Betanecol O betanecol é um éster carbamoila não substituído, estruturalmente re lacionado com a ACh, na qual o acetato é substituído por carbamato e a colina é metilada (ver Figura 4.5). Portanto, o betanecolnão é hidrolisado pela AChE (devido à esterificação do ácido carbâmico), embora seja ina tivado por meio de hidrólise por outras colinesterases. Ele não tem ações nicotínicas (pela presença do grupo metila), mas apresenta forte ativida de muscarínica. Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga urinária e noTGI.Tem duração de ação de cerca de uma hora. 1. Ações. O betanecol estimula diretamente os receptores muscarí nicos, aumentando a motilidade e o tônus intestinal. Ele também estimula o músculo detrusor da bexiga enquanto relaxa o trígono e os esfíncteres. Esses efeitos aumentam a pressão de micção e diminuem a capacidade da bexiga, causando expulsão da urina. 3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para discussão sobre as funções do óxido nítrico.
- 63. 2. Aplicações terapêuticas.No tratamento urológico, o betanecolé usado para estimular a bexiga atônica, particularmente na retenção urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório. O betaneco/ também pode ser usado no tratamento da atonia neurogênica, bem como no megacólon. 3. Efeitos adversos. O betanecolcausa os efeitos da estimulação co linérgicageneralizada (Figura 4.6). Esses incluem sudoração (diafo rese), salivação, rubor, diminuição da pressão arterial, náuseas, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. O sulfato de atropina pode seradministrado para superaras graves respostas cardiovasculares ou broncoconstritoras desse fármaco. C. Carbacol (carbamilcolina) O carbacol apresenta ações muscarínicas e nicotínicas. Ele não tem o grupo metila presente no betanecol(ver Figura 4.5). Como o betaneco/, o carbacolé um ésterdo ácido carbâmico e um mau substrato para aAChE (ver Figura 4.5). Ele é biotransformado poroutras esterases, mas em uma velocidade muito menor. 1 . Ações. O carbacoltem amplos efeitos nos sistemas cardiovascu lar e gastrintestinal devido à sua atividade estimulante ganglionar, podendo primeiro estimular e depois deprimir esses sistemas. Ele pode causar liberação de epinefrina da suprarrenal por sua ação nicotínica. lnstilado localmente no olho, o carbacol mimetiza os efei tos da ACh, causando miose e espasmo de acomodação, no qual o músculo ciliar permanece em um estado constante de contração. 2. Usos terapêuticos. Devido à sua alta potência, inespecificidade por receptor e duração de ação relativamente longa, o carbaco/ raras vezes é usado em terapêutica, exceto no olho, como fármaco mióti co no tratamento do glaucoma, por causar contração pupilar e uma diminuição da pressão intraocular. O início da ação miótica é de 1O a 20 minutos. A pressão intraocular fica reduzida por 4 a 8 horas. 3. Efeitos adversos. Nas doses usadas em oftalmologia, pouco ou nenhum efeito adverso ocorre devido à sua escassa penetrabilidade sistêmica (o carbacol é uma amina quaternária). D. Pilocarpina O alcaloide pilocarpina é uma amina terciária e resiste à hidrólise pela AChE (ver Figura 4.5). Comparado com a ACh e seus derivados, a pilo carpina é muito menos potente, mas por não possuircarga elétrica pene tra no SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocarpina apresenta atividade muscarínica e é usada primariamente em oftalmologia. 1 . Ações. Aplicada localmente na córnea, a pilocarpina produz rápida miose e contração do músculo ciliar. Quando o olho fica em miose, também ocorre espasmo de acomodação; a visão é fixada em algu ma distância particular, tornando impossível focalizar (Figura 4.7). (Nota: esse é um efeito oposto ao da atropina, um bloqueador mus carínico, no olho [ver p. 59].) A pilocarpina é um dos mais potentes estimulantes das secreções, como suor, lágrimas e saliva (é um se cretagogo), mas seu emprego para esses efeitos é limitado devido à sua falta de seletividade. O fármaco é útil em promover salivação nos pacientes com xerostomia (secura da mucosa oral) resultante de irradiação na cabeça e no pescoço. A síndrome de Sjõgren, ca racterizada por xerostomia e falta de lágrimas, é tratada com com- Farmacologia Ilustrada 53 Mlose (Contração da pupila) . . Olhotratado compi/ocarpina Olhonãotratado Mldriase (Dilatação da pupila) Figura 4.7 ·, Olhotratado comatropina Ações da pilocarpina e da atropina na íris e no músculo ciliar do olho.
- 64. 54 Clark, Finkel,Rey &Whalen NEURÔNIO • il •• -'-----------' ..___ _,/ Acetato - �---------i-----·• Acetilcolina Colina � O 0 ���i�� ,--,ç >;;>;X;>· Ecotiofato Edrofônio Neostigmina Fisostigmina Figura 4.8 RESPOSTA INTRACELULAR AUMENTADA Mecanismos de ação dos agonistas co linérgicos indiretos (reversíveis). primidos orais de pilocarpina e cevimelina, um fármaco colinérgico que também tem o inconveniente de ser inespecífico. 2. Usos terapêuticos no glaucoma. A pilocarpina é usada no trata mento do glaucoma e é o fármaco de escolha na redução emergen cial da pressão intraocularde ângulo estreitoe de ângulo amplo (tam bém denominados ângulo fechado e ângulo aberto, respectivamente). A pilocarpina é extremamente eficaz na abertura da rede trabecular ao redor do canal de Schlemm, causando uma redução imediata na pressão intraoculardevido à drenagem do humoraquoso. Essa ação ocorre em minutos, dura de 4 a 8 horas e pode ser repetida. O orga nofosforado ecotiofato inibe a AChE e exerce o mesmo efeito com duração mais longa. (Nota: os inibidores da anidrase carbônica, como a acetazolamida, e o bloqueador [3-adrenérgico timo/oi são eficazes no tratamento crônico do glaucoma, mas não são usados na redução da pressão intraocular de emergência.) Aação miótica da pilocarpina também é útil na reversão da midríase devido à atropina. 3. Efeitos adversos. A pilocarpi na pode entrar no cérebro e causar dis túrbios do SNC. A intoxicação com este fármaco se caracteriza pelo exagero de vários efeitos parassimpáticos, incluindo sudoração pro fusa (diaforese) e salivação. Os efeitos são similares ao produzidos pelo consumo de cogumelos do gênero lnocybe. A administração pa renteral de atropi na, em dosagem que consegue atravessar a barreira cerebrospinal, é usado para antagonizara toxicidade dapilocarpina. V. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: INIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASE {REVERSÍVEIS) A AChE é uma enzimaque especificamente hidrolisaa ACh a acetato e colina e, dessaforma, termina com sua ação. Localiza-se no terminal nervoso, onde está ligada à membrana pré e pós-sináptica. Os inibidores da AChE indireta mente proporcionam ação colinérgica, prolongando o tempo de sobrevida da ACh produzida de forma endógena nos terminais nervosos colinérgicos. Isso resulta no acúmulo de ACh na fenda sináptica (Figura 4.8). Esses fármacos podem, assim, provocar uma resposta em todos os colinoceptores do orga nismo, incluindo os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA, bem como nas JNM e no cérebro. Os inibidores reversíveis da AChE podem ser classifi cados como fármacos de ação curta ou intermediária. A. Edrofônio O edrofônio é o protótipo do inibidor de AchE de ação curta. O edrofônio se liga de modo reversível ao centro ativo da AchE impedindo a hidrólise da ACh. Ele é absorvido rapidamente e tem duração de ação curta de 1O a 20 min devido à eliminação renal rápida. O edrofônio é uma amina , quaternária e suas ações são limitadas à periferia. E usado no diagnóstico da miastenia grave, que é uma doença autoimune causada por anticorpos contra o receptor nicotínico nasJNMs. Isso causa sua degradação e reduz o número de receptores disponíveis para interação com o neurotransmis sor.A injeção IV do edrofônio leva a um rápido aumento da força muscular. Deve-se ter cuidado, pois o excesso desse fármaco pode provocar uma crise colinérgica (a atropina é o antagonista). O edrofônio pode ser usado também para avaliar o tratamento inibidor de colinesterase, para diferen ciar entre crises colinérgicas e miastênicas e para reverter os efeitos de bloqueadores neuromusculares não depolarizantes após acirurgia. Devido à disponibilidade de outrosfármacos, o usodo edrofôniosetornou limitado.
- 65. B. Fisostigmina A fisostigminaé um éster nitrogenado do ácido carbâmico encontrado em plantas e é uma amina terciária. Ela é um substrato da AChE, com quem forma um intermediário carbamoilado relativamente estável, que, então, se torna reversivelmente inativado. O resultado é a potenciação da ativi dade colinérgica em todo o organismo. 1 . Ações. A fisostigmina tem uma amplafaixade efeitos como resulta do de sua ação e estimula os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA e os receptores nicotínicos da JNM. Sua duração de ação é de cercade 2 a 4 horas, sendo considerada um fármaco de ação in termediária. A fisostigmina pode entrar no SNC e estimularos locais colinérgicos. 2. Usos terapêuticos. A fisostigmina aumenta a motilidade do intes tino e da bexiga urinária, servindo no tratamento de atonia nos dois órgãos (Figura 4.9).Aplicadatopicamente no olho, ela produz miose e espasmo de acomodação, bem como diminuição da pressão in traocular. A fisostigmina é usada no tratamento do glaucoma, mas a pilocarpina é mais eficaz. Ela é usada também no tratamento de doses excessivas de fármacos com ações anticolinérgicas, como atropina, fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos. 3. Efeitos adversos. No SNC, a fisostigmina pode causar convulsões quando são usadas dosagens elevadas. Bradicardia e queda da pressão arterial também podem ocorrer. A inibição da AChE nas JNM causa acúmulo de ACh e, no final, resulta em paralisia dos músculos esqueléticos. Contudo, esses efeitos raramente são ob- Figura 4.9 Farmacologia Ilustrada 55 lk' Contração do � músculo liso ' visceral Miose Hipotensão Bradicardia servados com doses terapêuticas. Algumas ações da fisostigmina. C. Neostigmina A neostigmina é um fármaco sintético que também é um éster do ácido carbâmico e inibe reversivelmente a AChE de forma similar à da fisostig- • mina. 1 . Ações. Ao contrário da fisostigmina, a neostigmina tem um nitrogê nio quaternário, por isso, elaé mais polar, é pouco absorvida doTG1 e não entra no SNC. Seu efeito nos músculos esqueléticos é maior do que o da fisostigmina e pode estimular a contratilidade antes de paralisá-la. A neostigmina tem uma duração de ação intermediária, em geral 30 minutos a 2 horas. 2. Usos terapêuticos. É usada para estimular a bexiga e o TGI e como antagonista da tubocurarina e de outros fármacos bloquea dores musculares competitivos (ver p. 65). A neostigmina é usada no tratamento sintomático da miastenia grave. A neostigmina e ou tros inibidores da AchE preservam a ACh endógena, que pode, então, estimular uma número maiorde receptores da ACh na placa motora. 3. Efeitos adversos. Os efeitos adversos da neostigmina incluem os da estimulação colinérgica generalizada, como salivação, ru bor, redução da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. A neostigmina não causa efeitos adversos no SNC e não é usada para tratar os efeitos tóxicos de fármacos an timuscarínicos de ação central, como a atropina. A neostigmina é contraindicada quando há obstrução intestinal ou da bexiga. Ela não deve ser usada em pacientes com peritonite ou doença intesti nal inflamatória.
- 66. 56 Clark, Finkel,Rey &Whalen FOSFORILAÇÃO DA ENZIMA e Enzimainativada • Pralidoxima(PAM)pode removeroinibidor o li C!i5-0-P-O-C2H5 1 S-R Ecotiofato /0-H Localativoda acetilcolinesterase RSH+-'1 Acetilcolinesterase (inativa) Envelhecimento (perdadogrupa- O mentoalquila) li C!i5-0-P-OH / /o Acetilcolinesterase (irreversivelmenteinativa) Figura 4.10 / O·H Acetilcolinesterase (ativa) Modificação covalente da acetilcolineste rase pelo ecotiofato; também é mostrada a reativação da enzima com pra/idoxima. + R = (CH3)3N -CH2-CH2- + RSH = (CH3)3N -CH2-CH2-S-H D. Piridostigmina e ambenônio A piridostigmina e o ambenônio são outros inibidores de colinesterase que são usados no tratamento crônico da miastenia grave. Suas dura ções de ação são intermediárias (3 a 6 horas e 4 a 8 horas, respectiva mente), mas mais longas do que a da neostigmina. Os efeitos adversos desses fármacos são similares aos da neostigmina. E. Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina Como já mencionado, os pacientes com a doença de Alzheimer têm de ficiência de neurônios colinérgicos no SNC. Essa observação levou ao desenvolvimento de anticolinesterásicos como possíveis fármacos para a perda da função cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponível, mas foi substituída poroutros devido à sua hepatotoxicidade. Apesar de donepe zila, rivastigmina e galantamina retardarem o avanço da doença, nenhum evitou sua progressão. O efeito adverso primário desses fármacos é o distúrbio gastrintestinal (ver p. 108). VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: ANTICOLINESTERÁSICOS {IRREVERSÍVEIS) Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade de ligar-se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa du ração nos níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada.Vários des ses fármacos são extremamentetóxicos eforam desenvolvidos como agentes "contranervos" com fins militares. Os compostos relacionados, como o para tion, são usados como inseticidas. A. Ecotiofato 1 . Mecanismo de ação. O ecotiofato é um organofosforado que se liga covalentemente à serina-OH no local ativo da AChE por meio do seu grupo fosfato (Figura 4.1O). Quando isso ocorre, a enzima é inativada permanentemente, e o restabelecimento da sua atividade requer a síntese de novas moléculas de enzimas. A enzima fosfo rilada libera lentamente um de seus grupos etila. A perda do grupo acila, o que é denominado envelhecimento, torna impossível para os reativadores químicos, como a pralidoxima, romper a ligação en tre o fármaco remanescente e a enzima. 2. Ações. As ações do ecotiofato incluem estimulação colinérgica ge neralizada, paralisia da função motora (causando dificuldades res piratórias) e convulsões. Esse fármaco provoca intensa miose e por isso tem uso terapêutico. A pressão intraocular cai pela facilitação do efluxo do humor aquoso. A atropina em dosagem elevada pode reverter vários dos efeitos muscarínicos e alguns dos centrais do ecotiofato. 3. Usos terapêuticos. Um colírio de ecoti ofatoé aplicadotopicamente no olho para o tratamento crônico do glaucoma de ângulo aberto. O ecotiofato não é um fármaco de primeira escolha no tratamento do glaucoma. Além dos seus outros efeitos adversos, o risco de causar catarata limita o seu uso. A Figura 4.1 1 apresenta um resumo das ações de alguns dos agonistas colinérgicos.
- 67. Betanecol •Usadonotratamentodaretençãodeurina •Liga-sepreferencialmenteaos receptoresmuscarínicos Carbacol •Produzmioseduranteacirurgiaocular •Éusadotopicamenteparadiminuira pressãointraoculardeânguloamploou estreito,particularmenteempacientes quesetornaramtolerantesà pi/ocsrpins Pilocarpina •Diminuiapressãointraocularno glaucomadeânguloamploouestreito •Liga-sepreferencialmentenos receptoresmuscarínicos •Éaminaterciárianãoionizadaque podeentrarnoSNC Figura 4.11 Fisostigmina •Aumentaamotilidadeintestinaledabexiga •Diminuiapressãointraocularnoglaucoma •ReverteosefeitoscardíacosenoSNCdos antidepressivostricíclicos •ReverteosefeitosdastropinsnoSNC •Éumaaminaterciárianãoionizada quepodeentrarnoSNC Neostigmi na •Previneadistençãoabdominal pós-cirúrgicaearetençãodeurina •Éusadanotratamentodamiasteniagrave •Éusadacomoantagonistadatubocursrins •Temaçãodelongaduração(2 a4 h) Edrofônio •Paraodiagnósticodemiasteniagrave •Comoantagonistadatubocurarina •Temaçãodecurtaduração(1O a20 min) Farmacologia Ilustrada 57 Rivastigmina, galantamina, donepezila • Éusadacomotratmentodeprimeira escolhacontraomaldeAlzheimer, emboraconfirabenefíciosmodestos • Nãodemonstrou reduçãonoscustos comsaúdeouatrasona institucionalização • Podeserusadocommemsntins (antagonistaN-metil-D-aspartato) emdoençamoderadaà grave Ecotiofato •Éusadonotratamentodoglaucoma deânguloamplo •Temaçãodelongaduração(1semana) Acetilcol ina •Nãotemusosterapêuticos Resumo das ações de alguns agonistas colinérgicos. SNC = sistema nervoso central. VII. TOXICOLOGIA DOS INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE Nos EUA, os inibidores da AchE são usados comumente na agricultura como inseticidas, o que tem gerado numerosos casos de intoxicações acidentais com estas substâncias. Além disso, são usados com frequência com propo sito suicida e homicida. A toxicidade destas substâncias se manifesta com sinais e sintomas nicotínicos e muscarínicos. Dependendo da substância, o efeito pode ser periférico ou afetartodo o organismo. A. Reativação da acetilcolinesterase. A pralidoxima (PAM) pode re ativar a AchE inibida. Contudo, ela é incapaz de entrar no SNC. A presença de um grupo químico carregado permite que a pralidoxima se aproxime do sítio aniônico na enzima, onde ela essencialmente desloca o grupo fosfato do organofosforado e regenera a enzima. Se administradaantes de ocorrero envelhecimento da enzima alquilada, ela pode reverter o efeito do ecotiofato, exceto aqueles no SNC. Com os novos fármacos, que produzem o envelhecimento do complexo enzimático em segundos, a pralidoxima é menos eficaz. A pralidoxi ma é um fraco inibidor da colinesterase, mas em dosagens elevadas pode causar efeitos adversos similares aos dos outros inibidores da AChE (Figuras 4.6 e 4.9) Além disso, a pralidoxima não reverte a toxicidade dos inibidores reversíveis de AchE (p. ex., fisostigmina). B. Outros tratamentos. A atropina é administrada para prevenirosefei tos adversos muscarínicos destas substâncias. Tais efeitos incluem aumento das secreções bronquiais e de saliva, broncoconstrição e bradicardia. O diazepam também é administrado para diminuira con vulsão persistente causada por estas substâncias. Medidas gerais de apoio, como a manutenção da patência das vias aéreas, oferta de oxigênio e respiração assistida também podem ser necessárias.
- 68. 58 Clark, Finkel,Rey &Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 4.1 Um paciente com um ataque agudo de glaucoma é tratado com pilocarpina. A razão primária para sua eficácia nessa condição é: A. T erminar com a ação da acetilcolinesterase. B. Seletividade pelos receptores nicotínicos. C. Habilidade de inibir as secreções, como lacrimal, sali var e de suor. D. Habilidade de reduzir a pressão intraocular. E. Incapacidade de entrar no cérebro. 4.2 Uma unidade militar sofreu ataque com um agente "con tranervos". Os sintomas exibidos são paralisia muscular, secreção brônquica abundante, miose, bradicardia e con vulsões. Os sinais sugerem exposição a um organofosfo rado. Qual é o tratamento correto? A. Não fazer nada até confirmar a natureza da substância "contranervos". B. Administrar atropina e tentar confirmar a natureza da substância "contranervos". C. Administrar atropina e 2-PAM (pralidoxima). D. Administrar pralidoxima. 4.3 Um paciente sob avaliação de miastenia grave deve me lhorar a função neuromuscular depois de ser tratado com: A. Donezepila B. Edrofônio C. Atropina D. Ecotiofato E. Neostigmina 4.4 O fármaco de escolha para o tratamento da salivação es cassa consequência de irradiação na cabeça e pescoço é: A. Fisostigmina B. Escopolamina C. Carbacol D. Acetilcolina E. Pilocarpina Resposta correta = D. A pilocarpina pode interromper o ataque agu do de glaucoma, pois causa constrição pupilar reduzindo a pressão intraocular. Liga-se principalmente a receptores muscarínicos e pode entrar no cérebro. Ela não é eficaz na inibição das secreções. Resposta correta = C. Os organofosforados exercem seus efeitos ligando-se irreversivelmente à acetilcolinesterase e, assim, pode causar crise colinérgica. A administração de atropina bloqueia os receptores muscarínicos;contudo, ela não reativa a enzima, que per manece bloqueada por longoperíodo de tempo. Portanto, é essencial administrar também pralidoxima assim que possível para reativar a enzima antes de ocorrer o envelhecimento. Só a administração de pralidoxima não vai proteger o paciente contra os efeitos da acetilco lina resultantes da inibição da acetilcolinesterase. Resposta correta = B. O edrofônio é um inibidor da acetilcolineste rase de ação curta usado no diagnóstico da miastenia grave. Ele é um composto quaternário e não penetra no SNC. Donezepila, iso flurofato e neostigmina também são anticolinesterásicos, mas com ações mais longas. A donezepila é usada no tratamento da doença de Alzheimer. O ecotiofato tem alguma atividade no tratamento do glaucoma de ângulo amplo. A neostigmina é usada no tratamento da miastenia grave, mas não é empregada no seu diagnóstico. A atropi na é um antagonista colinérgico e, assim, terá efeitos opostos. Resposta correta = E. A pilocarpina, por via oral, tem se mostrado eficaz nesta situação. Os outros fármacos, exceto a escopolamina, são agonistas colinérgicos. Contudo, sua habilidade de estimular a salivação é menor doque a da pilocarpina, e seus outros efeitos são mais desagradáveis.
- 69. . , • o1 ner ICOS 1. RESUMO Os antagonistas colinérgicos (também denominados bloqueadores colinérgi cos, parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos) ligam-se aos colinor receptores, mas não causam os usuais efeitos intracelulares mediados pelos receptores. Os fármacos mais úteis bloqueiam seletivamente os receptores muscarínicos dos nervos parassimpáticos. Os efeitos da inervação parassim pática são interrompidos, e as ações da estimulação simpática ficam sem oposição. Um segundo grupo de fármacos, os bloqueadores ganglionares, mostra preferência pelos receptores nicotínicos dos gânglios simpáticos e pa rassimpáticos. Clinicamente, os bloqueadores ganglionares são os fármacos menos importantes entre os anticolinérgicos. Uma terceira família de com postos, os bloqueadores neuromusculares, interfere com a transmissão dos impulsos eferentes aos músculos esqueléticos. Esses fármacos são empre gados como adjuvantes que relaxam a musculatura esquelética naanestesia, durante a cirurgia, na entubação e vários procedimentos ortopédicos. A Figu ra 5.1 resume os antagonistas colinérgicos discutidos neste capítulo. li. FÁRMACOS ANTIMUSCARÍNICOS Os fármacos antimuscarínicos (p. ex., atropina e escopolamina) são assim denominados porque bloqueiam os receptores muscarínicos (Figura 5.2), causando inibição de todas as funções muscarínicas. Além disso, esses fár macos bloqueiam os poucos neurônios simpáticos excepcionais que são co linérgicos, como os que inervam as glândulas salivares e sudoríparas. Con trastando com os agonistas colinérgicos, cuja utilidade terapêutica é limitada, os bloqueadores colinérgicos são úteis em várias situações clínicas. Como não bloqueiam os receptores nicotínicos, os fármacos antimuscarínicos têm pouca ou nenhuma ação nas junções neuromusculares (JNMs) e nos gân glios autonômicos. (Nota: vários anti-histamínicos e antidepressivos também têm atividade antimuscarínica.) Fármacos antimuscarínlcos Atropina Benztropina Ci clopentolato Dar ifenacina Fesoterodina lpratrópio Oxibutinina Escopolamina Solifenacina Tiotrópio Tolterodi na Tri exifenidila Tropicamida Tróspio, cloreto de Bloqueadores ganglionares Mecamilamina Ni cotina Bloqueadores neuromusculares Figura 5.1 Atracúri o Ci satracúrio Pancurônio Rocurônio Succi nilcolina Vecurônio Resumo dos antagonistas colinérgicos.
- 70. 60 Clark, Finkel,Rey &Whalen Inervaçãosimpática dasuprarrenal Neurônio pré-ganglionar Transmissor ganglionar Acetilcolina .J • AUTÔNOMO Simpático Acetilcolina SOMÁTICO Parassimpático Acetilcolina Semgânglio Locaisdeação ------/dosbloqueadores ganglionares Receptor______,_ ,...____...nicotínico Receptor ............... nicotínico Transmissor neuroefetor Localdeação dosfármacos antimuscarínicos Figura 5.2 Suprarrenal Epinefrinaenorepinefrina liberadasna correntesanguínea o Receptor adrenérgico Locais de ação dos antagonistas colinérgicos. , Norepinefrina Receptor adrenérgico Orgãos efetores Acetilcolina .J • muscarínico Localde açãodos bloqueadores neuro musculares Acetilcolina .J • � Receptor� /nicotínico-........: Músculo estriado A. Atropina Escopo/amina Figura 5.3 Atropina . .. . . . . . . . . Acetilcolina . . • • i•• .. .•..... .-· . - ·: · :· ..· ·· ·- · ----- ·-· · .. : Receptor muscarínico Competição da atropina e escopo/a mina com a acetilcolina pelo receptor , . muscar1n1co. A atropina é um alcaloide amina terciária da beladona com alta afinida de pelos receptores muscarínicos. Liga-se competitivamente e impede a ligação da acetilcolina (ACh) a estes receptores (Figura 5.3). A atropina atua central e perifericamente. Os seus efeitos duram cerca de 4 horas, exceto quando aplicada topicamente no olho, onde seu efeito pode durar dias. Os órgãos neuroefetores têm sensibilidade variável à atropina. Os efeitos inibidores mais intensos ocorrem nos brônquios e nas secreções de suor e saliva (Figura 5.4). 1 . Ações a. Olho. A atropina bloqueia toda a atividade colinérgica no olho, re sultando em midríase persistente (dilatação da pupila, ver Figura 4.7, p. 53), ausência de resposta à luz e cicloplegia (incapacidade de focar a visão para perto). Em pacientes com glaucoma de ân guloestreito, apressão intraocularpode aumentarperigosamente. Em geral, os fármacos de ação mais curta, como o antimuscaríni co tropicamida ou um fármaco a-adrenérgico, como a f enilefri na, são preferidos para provocar midríase nos examesoftalmológicos. b. Trato gastrintestinal (TGI). A atropina (na forma do isômero ativo, 1-hiosciamina) pode ser usada como antiespasmódico para reduzir a atividade do TGI. A atropina e a escopolamina (que é discutida a seguir) são provavelmente os fármacos mais
- 71. potentes disponíveis paraesseobjetivo. Emboraa motilidade do TGI seja reduzida, a produção de ácido clorídrico não é afetada de forma significativa. Assim, a atropina não é eficaz na cura da úlcera péptica. (Nota: a pirenzepina [ver p. 51], um antagonista muscarínico M,, reduz a secreção gástrica em doses que não antagonizam outros sistemas.) Além disso, as doses de atropina que reduzem os espasmos também diminuem a secreção sali var, a acomodação ocular e a micção. Estes efeitos diminuem a adesão do paciente ao tratamento com estas medicações. c. Sistema urinário. Os fármacos tipo atropina também são em pregados para reduzir a hipermotilidade da bexiga. Ocasional mente ela ainda é usada na enurese (emissão involuntária da urina) em crianças, mas os agonistas a-adrenérgicos com me nos efeitos adversos podem ser mais eficazes. d. Cardiovascular. A atropina produz efeitos divergentes no sistema cardiovascular, dependendo da dose (Figura 5.4). Em doses bai xas, o efeito predominante é a diminuição da frequência cardíaca (bradicardia). Inicialmente atribuído à ativação central do efluxo eferente vagai, sabe-se agora que o efeito resulta do bloqueio de receptores M, nos neurônios inibitórios pré-juncionais (ou pré -sinápticos), permitindo então maior liberação de ACh. Em doses mais elevadas, a atropina bloqueia os receptores M2 no nó sino atrial, e a frequência cardíaca aumenta modestamente. Isso em geral requer 1 mg de atropi na, que é uma dose mais alta do que a administrada normalmente. A pressão arterial não é afetada, mas em níveis tóxicos, a atropina dilata osvasos cutâneos. e. Secreções. A atropina bloqueia as glândulas salivares, provo cando a secura das membranas mucosas orais (xerostomia).As glândulas salivares são muito sensíveis à atropina. As glândulas sudoríparas e lacrimais também são afetadas. (Nota: a inibição da secreção de suor pode causar elevação da temperatura cor poral, o que pode ser perigoso em crianças e idosos.) 2. Usos terapêuticos a. Oftálmico. No olho, a atropina tópica exerce efeito midriático e cicloplégico, permitindo a mensuração de erros de refração sem interferência da capacidade adaptativa do olho. (Nota: a fenilefri na ou fármacos a-adrenérgicos similares são preferidos para a dilatação pupilar se não for necessária a cicloplegia.) Antimuscarínicos de ação mais curta (ciclopentolato e tropica mida) substituíram largamente a atropina devido a prolongada midríase que ela provoca (7 a 14 dias contra 6 a 24 h com os outros fármacos). A atropina pode induzir crise aguda de dor ocular devido ao súbito aumento da pressão ocular em indiví duos com glaucoma de ângulo estreito. b. Antiespasmódico. A atropina (na forma do isômero ativo, 1- -hiosciamina) é usada como antiespasmódico para relaxar o TGI e a bexiga urinária. c. Antagonista de agonistas colinérgicos. A atropina é usada para o tratamento de doses excessivas de inseticidas inibidores de colinesterase e de envenenamento poralguns tipos de cogu melos (certos cogumelos contêm substâncias colinérgicas que bloqueiam as colinesterases). Doses maciças do antagonista podem ser necessárias durante um longo período para neutra- 11! ·- i QI "CI >10mg Farmacologia Ilustrada 61 Alucinações e delírio; coma gi 5 mg Frequênciacardíaca rápida; palpitações; xerostomiaacentuada; dilatação da pupila; algumaturbidez na visão próxima 8 2 mg Levedepressão 0,5 mg cardíaca; alguma xerostomia; inibição dasudoração Figura 5.4 Efeitos dose-dependentes da atropina.
- 72. 62 Clark, Finkel,Rey &Whalen Contra náuseas causadas devidoà... Figura 5.5 o o Escopo/amina Doença do o movimento o o A escopolamina é um fármaco anticine tósico eficaz. Visão borrada Confusão Midríase Constipação Retenção urinária Figura 5.6 D ,, V Efeitos adversos comumente observa dos com antagonistas colinérgicos. lizar o envenenamento. A capacidade da atropina de entrar no SNC é de particular importância. O fármaco também bloqueia os efeitos do excesso de ACh resultante de inibidores de acetil colinesterase (AChE), como a fisostigmina. d. Antissecretor. Algumas vezes, a atropina é usada como antis secretora para bloquear as secreções dotrato respiratório supe rior e inferior, previamente à cirurgia. 3. Farmacocinética. A atropina é bem absorvida, parcialmente bio transformada no fígado e eliminada primariamente na urina. Tem uma meia vida de cerca de 4 horas. 4. Efeitos adversos. Dependendo da dose, a atropina pode causar xerostomia, visão borrada, sensação de "areia nos olhos", taquicar dia e constipação. Os efeitos no SNC incluem intranquilidade, confu são, alucinações e delírio, que pode evoluir paradepressão, colapso dos sistemas circulatório e respiratório e morte. Dosagens baixas de inibidores de colinesterase, como a fisostigmina, podem ser usa dos para neutralizara toxicidade por atropina. Em indivíduos idosos, o uso de atropina para induzir midríase e cicloplegia é considerado muito arriscado, pois pode exacerbar uma crise de glaucoma em alguém com a condição latente. Em outros indivíduos idosos, a atro pina pode causar retenção urinária, um efeito adverso incômodo. Crianças são sensíveis aos efeitos da atropina, em particular ao rápido aumento da temperatura corporal que ela pode causar. Isso pode ser perigoso em crianças. B. Escopolamina A escopolamina -outro alcaloide aminaterciária de origem vegetal - pro duz efeitos periféricos similares aos da atropina. Contudo, a escopolami na tem maior ação no SNC (em contraste com a atropina, os efeitos são observados com dosagens terapêuticas) e uma duração de ação mais longa. A escopolamina apresenta algumas ações especiais, como indi cado a seguir. 1 . Ações. A escopolamina é um dos fármacos anticinetósicos mais efi cazes disponíveis (Figura 5.5). Ela também tem o efeito incomum de bloquear a memória de curta duração. Em contraste com a atropina, a escopolamina produz sedação, mas em doses mais elevadas pode produzir excitação. Ela pode causar euforia e é sujeita a abuso. 2. Usos terapêuticos. Embora similarà atropina, os usos terapêuticos da escopolamina se limitam à prevenção da doença do movimento (cinetose) (para o que é particularmente eficaz) e ao bloqueio da memória de curta duração. (Nota: como ocorre com todos os fárma cos usados contra a cinetose, a escopolamina é muito mais eficaz profilaticamente do que para tratar o enjoo quando ele já está ocor rendo. A ação amnésica da escopolamina a torna um complemento importante nos procedimentos anestésicos.) 3. Farmacocinética e efeitos adversos. Esses aspectos são simila res aos da atropina. e. lpratrópio e tiotrópio lpratrópio e tiotrópio são derivados quaternários da atropina usados por inalação. Estes fármacos estão aprovados como broncodilatadores para o tratamento de manutenção do broncoespasmo associado com a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica e enfise-
- 73. ma. Estes fármacostambém aguardam aprovação para o tratamento da asma em pacientes que não toleram agonistas adrenérgicos. Devido às suas cargas positivas, estes fármacos não entram na circulação sistêmi ca e nem no SNC, o que limitaseus efeitos ao sistema pulmonar. O tiotró pio é administrado uma vez ao dia, sendo a sua principal vantagem sobre o ipratrópio, que requer dosagens de até quatro vezes ao dia. Ambos são administrados por inalação. Características importantes dos antagonistas muscarínicos estão resumidas nas Figuras 5.6 e 5.7. D. Tropicamida e ciclopentolato Esses fármacos são usados de modo similar à atropina como soluções oftálmicas, como midríase e cicloplegia. A duração da ação é menor do que a da atropina. A tropicamida produz midríase por 6 horas, e o cic/o pentolato, por 24 horas. E. Benztropina e triexifenidila Estes fármacos são antimuscarínicos de ação central usado por vários anos para o tratamento da doença de Parkinson. Com o advento de ou tros fármacos (p. ex., /evodopalcarbidopa), foram amplamente substituí dos. Entretanto, benztropina e triexifenidilsão úteis como adjuvantes de outros fármacos antiparkinsonianos para tratar todos os tipos de síndro mes de Parkinson, incluindo os sintomas extrapiramidais induzidos por antipsicóticos. Estes fármacos podem ser úteis em pacientes geriátricos que não toleram os estimulantes. F. Darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina e cloreto de tróspio Estes fármacos tipo atropina, sintéticos, são usados no tratamento da doença da bexiga superativa. Bloqueando os receptores muscarínicos na bexiga, diminui a pressão intravesicular, aumenta a capacidade vesi cal e diminui a frequência de contrações da bexiga. Os efeitos adversos desses fármacos incluem xerostomia, constipação evisão borrada, o que limita a sua tolerância se usados continuamente. A oxibuti nina está dis ponível como sistema transdérmico (adesivo cutâneo), que é mais bem tolerado porque causa menos xerostomia do que as formulações orais e tem melhor aceitação pelo paciente. As eficácias gerais destes fármacos antimuscarínicos são similares. Ili. BLOQUEADORES GANGLIONARES Os bloqueadores ganglionares atuam especificamente nos receptores nico tínicos dos gânglios autônomos parassimpático e simpático. Alguns também bloqueiam os canais iônicos dos gânglios autônomos. Esses fármacos não mostram seletividade pelos gânglios parassimpático ou simpático, não sen do eficazes como antagonistas neuromusculares. Assim, esses fármacos bloqueiam completamente os impulsos do SNA nos receptores nicotínicos. Exceto a nicoti na, os demais fármacos mencionados nesta categoria são an tagonistas não despolarizantes competitivos. As respostas aos bloqueadores não despolarizantes são complexas e praticamente todas as respostas fisio lógicas podem ser previstas a partir do conhecimento do tônus predominante em um determinado sistema orgânico. Por exemplo, o tônus predominante nas arteríolas é simpático. Na presença do bloqueador não despolarizante, este sistemaé mais afetado, resultando em vasodilatação. O sistema nervoso parassimpático é o tônus predominante em vários sistemas orgânicos (ver p. 40). Assim, a presença do bloqueador ganglionar também provoca atonia da bexiga e do TGI, cicloplegia, xerostomia e taquicardia. Por isso, o bloqueio Farmacologia Ilustrada 63 Fármaco Usos terapêuticos Bloqueadores muscarínicos Triexifenidila Benztropina Darifenacina Fesoterodina Oxibutinina Solifenacina Tolterodina Tróspio Ciclopentolato Tropicamida Atropina• Atropina• Escopo/amina lpratrópio •Tratamento do mal de Parkinson •Tratamento da bexiga urinária hiperativa • Em oftalmologia, para produzir midríasee cicloplegiaantes da refração • Notratamento de distúrbios espasmódicos dostratos GI eurinário inferior • Notratamento da intoxicação com organofosforados • Parasuprimiras secreções respiratórias antes de cirurgias • Em obstetrícia, com morfina, para produzir amnésiaesedação • Na prevenção dacinetose • Tratamento da DPOC Bloqueadores ganglionares Nicotina • Nenhum Figura 5.7 Resumo dos antagonistas colinérgicos. *Fármaco contraindicado no glaucoma de ângulo estreito. GI = gastrintestinal; DPOC = doença pulmonar obstrutiva A ' cronica.
- 74. 64 Clark, Finkel,Rey &Whalen Nicotina ' Dopamina - 1 Prazer, supressão do apetite ' ' Norepinefrina - 1 Alerta, supressão do apetite ' Acetilcolina - 1 Alerta, melhora cognitiva ' - 1 Glutamato 1 ' 1 1 1 �1Aprendizado, melhora da memória1 - 1 ' Serotonina 1 Modulação do humor, supressão .. do apetite ' ' p-endorfina Diminuição da ansiedadee datensão GABA Diminuição da ansiedadee da tensão Figura 5.8 Efeitos neuroquímicos da nicotina. GABA = ácido 'Y-aminobutírico. ganglionar raramente é usado em terapêutica, mas com frequência serve como ferramenta na farmacologia experimental. A. Nicotina Um componente da fumaçado cigarro, a nicotina, é um tóxico com vários efeitos indesejados, não tem utilidade terapêutica e é prejudicial à saúde. (Nota: a nicoti na está disponível na forma de adesivos, pastilhas, goma de mascar e outras formas. Os adesivos são para aplicação na pele. O fármaco é absorvido e é eficaz para reduzir a compulsão por nicotina nas pessoas que desejam parar de fumar.) Dependendo da dose, a nicotina despolariza os gânglios autônomos, resultando primeiro em estimulação e depois em paralisia de todos os gânglios. O efeito estimulante é com plexo devido ao seu efeito tanto nos gânglios simpático como parassim pático. Os efeitos incluem aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca (devido à liberação do transmissor dos terminais adrenérgicos e da suprarrenal) e aumento de peristaltismo e secreções. Em doses mais elevadas, a pressão arterial cai devido ao bloqueio ganglionar, e a ati vidade na musculatura do TGI e da bexiga cessa. (Ver p. 1 24 para uma discussão completa sobre nicotina.) B. Mecamilamina A mecamilamina produz bloqueio nicotínico competitivo nos gânglios. A mecamilamina foi superada porfármacos com menos efeitos adversos. IV. FÁRMACOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Esses fármacos bloqueiam a transmissão colinérgica entre o terminal nervo so motor e o receptor nicotínico na placa motora neuromuscular do músculo esquelético (ver Figura 5.2). Eles são análogos estruturais da ACh e atuam como antagonistas (tipo não despolarizante) ou agonistas (tipo despolarizan te) nos receptores da placa motora da JNM. Os bloqueadores neuromuscula res são clinicamente úteis durante a cirurgia para produzir relaxamento mus cular completo, evitando o emprego de dosagens mais altas de anestésico para conseguir relaxamento comparável. Eles também são úteis nas cirurgias ortopédicas e para facilitar a entubação na traqueia. Os relaxantes muscula res centrais são usados para o controle do tônus muscular espástico. Esses fármacos incluem o di azepam, que se liga aos receptores do ácido aminobu tírico (GABA), o dantroleno, que atua diretamente nos músculos, interferindo com a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático, e o baclofeno, que provavelmente atua no receptor GABA no SNC. A. Bloqueadores não despolarizantes (competitivos) O primeiro fármaco encontrado capaz de bloquear a JNM foi o curare, usado pelos caçadores nativos da América do Sul na região amazônica para paralisara caça.A tubocurarinafoi purificada e introduzida na prática clínica no início da década de 1940. Embora a tubocurarina seja consi derada o fármaco protótipo dessa classe, ela foi amplamente substituída por outros fármacos devido aos seus efeitos adversos (ver Figura 5.1 1 ) e não está mais disponível nos EUA. Os fármacos bloqueadores neuromus culares aumentaram significativamente a segurança da anestesia, pois menos anestésico passou a ser necessário para conseguir relaxamento muscular, e o paciente se recupera de forma mais rápida e completa após a cirurgia. (Nota: dosagens mais elevadas de anestésicos podem provocar paralisia respiratória e depressão cardíaca, aumentando o tempo de recu peração após a cirúrgia.) Os bloqueadores neuromusculares não devem ser usados como substitutos de anestesias superficiais inadequadas.
- 75. 1 . Mecanismode ação a. Em doses baixas. Os fármacos bloqueadores neuromuscu lares não despolarizantes interagem com o receptor nicotíni co para impedir a ligação da ACh (Figura 5.9). Assim, esses fármacos impedem a despolarização da membrana da célula musculare inibem a contração muscular. Como esses fármacos competem com a ACh no receptor sem estimulá-lo, eles são denominados bloqueadores competitivos. Sua ação pode ser superada pelo aumento da concentração de ACh na fenda si náptica - por exemplo, com a administração de inibidores de colinesterase, como neostigmina, piridostigmina ou edrofônio. Os anestesiologistas em geral empregam essa estratégia para diminuir a duração do bloqueio neuromuscular. Além disso, em dosagens baixas, os músculos respondem em graus variados à estimulação elétrica direta de um estimulador periférico, depen dendo da extensão do bloqueio neuromuscular. b. Em doses elevadas. Os bloqueadores não despolarizantes po dem bloquear o canal iônico na placa motora. Isso leva a um enfraquecimento adicional na transmissão neuromuscular e re duza habilidade dos inibidores de AChE em revertera ação dos relaxantes musculares não despolarizantes. No bloqueio com pleto, não se observa estimulação elétrica direta. 2. Ações. Nem todos os músculos são igualmente sensíveis aos blo queadores competitivos. Os músculos pequenos de contração rápi dadaface e dos olhos são mais suscetíveis a esses fármacos e são paralisados primeiro, seguidos pelos dedos. Depois, os músculos dos membros, do pescoço e do tronco são paralisados. A seguir, são atingidos os músculos intercostais e finalmente o diafragma. Os músculos se recuperam na ordem inversa, primeiro o diafragma e por último os músculos da face e dos olhos. Os fármacos que liberam histamina (p. ex., atracúrio) podem produzir redução da pressão arterial, vermelhidão e broncoconstrição. 3. Usos terapêuticos. Esses bloqueadores são usados terapeutica mente como fármacos adjuvantes da anestesia durante a cirurgia para relaxar os músculos esqueléticos. Eles também são usados para facilitar a entubação, bem como durante cirurgias ortopédicas (p. ex., para alinhamento de fraturas e correção de deslocamentos). 4. Farmacocinética. Todos os fármacos bloqueadores neuromuscula res são injetados IV, pois sua absorção após administração via oral é mínima. Esses fármacos possuem duas ou mais aminas quater nárias na sua volumosa estrutura, tornando-os ineficazes por via oral. Eles penetram pouco nas membranas, não entram nas células e nem atravessam a barreira hematoencefálica. Vários desses fár macos não são biotransformados e suas ações terminam por re distribuição (Figura 5.1O). Por exemplo, o pancurônio é excretado inalterado na urina. O atracúrio é degradado espontaneamente no plasma e por hidrólise de éster. (Nota: o atracúri o é substituído pelo seu isômero, cisatracúrio. Ele libera histamina e é biotransforma do na laudanosina, que pode provocar convulsões. O ci satracúrio, que tem as mesmas propriedades farmacocinéticas do atracúrio, é menos propenso a causar esses efeitos.) Os fármacos aminoeste roides (vecurônio e rocurônio) são desacetilados no fígado, e suas depurações são mais demoradas em pacientes com doença hepá tica. Esses fármacos também são excretados inalterados na bile. A escolha do fármaco depende da urgência em obter o relaxamento Farmacologia Ilustrada 65 Tubocurarina . .. . . . . • • . . Acetilcolina : : ,·� �"-. "···········' . ·:· Na+ �·- .. . . .. ..... . . ... íílm��?f � ô:X'L.. - - .....J....LJ� Receptornicotínicona junçãoneuromuscular Figura 5.9 Mecanismo de ação dos fármacos blo queadores neuromusculares competi tivos. Os fármacos não entram facilmente nas células rocurônioe li metabólito s aparecem ( principa;e7e na bile 'Z!JW A maioria dos fármacos é excre tada primariamente ( inalterada na urina Fármacos bloqueadores neuromusculares Figura 5.10 Farmacocinética dos fármacos blo queadores neuromusculares. IV = intra venoso.
- 76. 66 Clark, Finkel,Rey &Whalen Tempo para alcançaro bloqueio máximo 1 Tempo para recuperar 25º/oda � � - resposta máxima (min) Atracúrio 40 2 O ci satracúr iosedegradaespontaneamente no plasmaeé oúnicobloqueadorneuro muscularnãodespolarizantecujadosagem nãoprecisaser reduzidaempacientescom insuficiênciarenal. Em geral,é usadoem pacientescominsuficiênciaorgânica múltipla, poissua biotransformaçãoé independentedafunçãohepáticaou renal. O cisatracúr io é útilemventilaçãomecânica de pacientescriticamentedoentes. e. t • . ls isa racur10 : L =: sa =: =: =: =: =: =: =: =: =: =: =: =: =: =: : Vagolítico (aumenta afrequência cardíaca) ____ _ _ _ _ _ _; Pancurônio ,._ �- �6 - - - - - - - Rocurônio 1- /--'- : - 3- - � Écomum adormuscularpós-cirúr gica; podeocorrerhiperpotassemiae aumentodas pressõesintraoculare intragástrica. O fármacopode desencadearhipertermia maligna. O iníciorápidodaaçãotornaa succinilcolinaútilparaaentubação traqueal em pacientescomconteúdo gástrico. S . ., ,. l.h1 ucc1n11co1na @] Tubocurarina ,.__;8--� Vecurônio ,._ �- � - - -.. Figura 5.11 Mecanismo de ação dos fármacos blo queadores neuromusculares despolari zantes. muscular e a duração de efeito pretendida. O início e a duração de ação, bem como outras características dos fármacos bloqueadores neuromusculares são mostrados na Figura 5.1 1 . 5. Efeitos adversos. Em geral, os fármacos são seguros com efeitos adversos mínimos. Os efeitos adversos dos fármacos bloqueadores neuromusculares específicos são mostrados na Figura 5.1 1 . 6. Interações de fármacos a. Inibidores de colinesterase. Fármacos como neostigmina, fi sostigmina, piridostigmina e edrofônio podem reverter a ação dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, mas, com dosagens elevadas, os inibidores de colinesterase podem causar um bloqueio despolarizante como resultado da concen tração elevada de ACh na placa motora. Se o bloqueador neu romuscular entrou no canal iônico, os inibidores de colinestera se são incapazes de reverter o bloqueio. b. Anestésicos hidrocarbonetos halogenados. Fármacos como o halotano potencializam o bloqueio neuromuscular por exerce rem umaação estabilizadora na JNM. Esses fármacos sensibili zam a JNM aos efeitos dos bloqueadores neuromusculares. c. Antibióticos aminoglicosídeos. Fármacos como a gentamici na e a tobramicina inibem a liberação de ACh dos nervos co linérgicos por competição com os íons de cálcio. Eles atuam sinergicamente com o pancurônio e outros bloqueadores com petitivos, aumentando o bloqueio. d. Bloqueadores de canais de cálcio. Esses fármacos podem aumentaro bloqueio neuromusculardos bloqueadores competi tivos, bem como os bloqueadores despolarizantes. B. Fármacos despolarizantes Os fármacos bloqueadores despolarizantes atuam por despolarização da membrana plasmática dafibra muscular, similarà ação daACh. Entretan to, estesfármacos são mais resistentes à degradação pela AChE e assim despolarizam as fibras musculares de modo mais persistente. A succi nilcolina é o único relaxante muscular depolarizante usado atualmente. 1. Mecanismo de ação. O bloqueador neuromuscular despolarizan te succinilcolina liga-se ao receptor nicotínico e atua como a ACh despolarizando a junção (Figura 5.12). Ao contrário da ACh, que é destruída instantaneamente pela AChE, o fármaco despolarizante persiste em concentração elevada na fenda sináptica, permanecen do ligado ao receptor por um tempo maior e causando uma estimu lação constante do receptor. (Nota: a duração da ação da succinil colina depende da sua difusão da placa motora e da hidrólise pela pseudocolinesterase plasmática.) O fármaco despolarizante inicial mente causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor (Fase 1). Isso leva a abalos contráteis transitórios do músculo (fasciculações). A ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos adicionais. Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a uma repolarização gradual quando o canal de sódio se fecha ou é bloqueado. Isso causa a resistência à despolarização (Fase 11) e paralisia flácida.
- 77. 2. Ações. Asequência de paralisia pode ser ligeiramente diferente, mas como ocorre com os bloqueadores competitivos, os músculos respiratórios são paralisados por último. A succinilcolina inicialmen te produz fasciculações musculares breves e, em doses elevadas, bloqueio ganglionar, mas apresenta uma leve ação liberadora de histamina. (Nota: a administração de pequena dose de bloqueador neuromuscular não despolarizante previamente à succini/colina di minui ou previne as fasciculações que causam dor muscular.) Em geral, a duração de ação da succinilcolina é extremamente curta, pois o fármaco é rapidamente hidrolisado pelas pseudocolinestera ses do plasma. Contudo, a succinilcolina que alcança a JNM não é biotransformada pela AChE, permitindo que o fármaco se ligue ao receptores nicotínicos. A sua redistribuição ao plasma é necessária para a biotransformação (o efeito terapêutico dura poucos minutos). (Nota: variantes genéticas que têm níveis baixos ou ausentes de pseudocolinesterase plasmática apresentam paralisia neuromuscu lar prolongada.) 3. Usos terapêuticos. Devido ao rápido início e à curta duração de ação, a succinilcolina é útil quando a rápida entubação endotra queal é necessária durante a indução da anestesia (a ação rápida é essencial se a aspiração do conteúdo gástrico deve ser evitada durante a entubação). Ela também é usada durante tratamento com choque eletroconvulsivo. 4. Farmacocinética. A succi nilco/ina é injetada IV. Sua breve duração de ação (alguns minutos) resulta da redistribuição e da rápida hidró lise pela pseudocolinesterase plasmática. Por isso, algumas vezes, ela é administrada por infusão contínua para manter um efeito mais longo. O efeito do fármaco desaparece rapidamente ao ser descon tinuado. 5. Efeitos adversos a. Hipertermia. Quando o halotano (ver p. 1 38) é usado como anestésico, a administração de succinilcolina às vezes causa hipertermia maligna (com rigidez muscular, acidose metabólica, taquicardia e hiperpirexia) em humanos geneticamente suscetí veis (ver Figura 5.1 1). Isso é tratado com o rápido resfriamento do paciente e com a administração de dantroleno, que bloqueia a liberação de Ca 2 + do retículo sarcoplasmático das células musculares, reduzindo, assim, a produção de calor e relaxando o tônus muscular. b. Apneia. A administração de succinilcolina a um paciente que é deficiente genético de colinesterase plasmáticaou quetem uma forma atípica da enzima pode levar à apneia prolongada devido à paralisia do diafragma. A liberação rápida de potássio contri bui também para prolongar a apneia em pacientes com dese quilíbrios eletrolíticas que recebem este fármaco. Os pacientes com desequilíbrios eletrolíticas sob tratamento com digoxina ou diuréticos (como os pacientes com insuficiência cardíaca con gestiva) devem receber succinilcolina cautelosamente ou nem recebê-la. e. Hiperpotassemia. A succini/coli na aumenta a liberação de po tássio das reservas intracelulares. Isso é particularmente peri goso em pacientes queimados ou com lesão tecidual extensa nos quais o potássio é rapidamente perdido pelas células. Farmacologia Ilustrada 67 FASE I A membrana despolariza, resultando em umadescarga inicial que produz fasciculaçõestransitórias seguidas de paralisiaflácida. - - - Succinilco/ina Na+ Receptor nicotínico na junção neuromuscular Na+ FASE li A membrana repolariza, mas o receptoré dessensibilizado aos efeitos da acetilcolina. Figura 5.12 Mecanismo de ação dos fármacos blo queadores neuromusculares despolari zantes.
- 78. 68 Clark, Finkel,Rey &Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 5.1 Um homem com 75 anos que foi fumante é diagnosticado com doença pulmonar obstrutiva crônica e sofre de bron coespasmos ocasionais. Qual dentre os seguintes fárma cos será eficaz no seu tratamento? A. lpratrópio em aerossol B. Adesivos de escopolamina C. Mecamilamina D. Oxigênio E. Nicotina 5.2 Qual dos seguintes fármacos precipitaria uma crise de glaucoma de ângulo amplo se instilado no olho? A. Fisostigmina B. Atropina C. Pilocarpina D. Ecotiofato E. Tropicamida 5.3 A apneia prolongada algumas vezes observada em pa cientes operados nos quais foi empregada succinilcolina como relaxante muscular é atribuída a: A. Atonia urinária. B. Níveis baixos de colinesterase plasmática. C. Mutação na acetilcolinesterase. D. Mutação no receptor nicotínico na junção neuromus cular. E. Fraca ação de liberar histamina. 5.4 Um homem com 50 anos, trabalhador em uma fazenda, é trazido à emergência. Ele foi encontrado confuso no po mar e desde então perdeu a consciência. A sua frequência cardíaca é 45 e a pressão arterial é 80/40 mmHg. Ele está suando e salivando profusamente. Qual dos seguintes tra tamentos é indicado? A. Fisostigmina B. Norepinefrina C. Trimetafana D. Atropina E. Edrofônio 5.5 Os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes estão associados com todos seguintes aspectos, exceto: A. Ativação inicial do receptor de ACh e despolarização da placa motora. B. Os efeitos são revertidos com os inibidores de acetilco- linesterase. e. Têm duração de ação intermediária a longa. D. Ligam-se ao receptor da ACh, mas não o ativam. E. A maioria destes fármacos tem efeitos cardiovascula res mínimos. Resposta correta = A. Esse é o fármaco de escolha especialmente em paciente que não tolera um agonista adrenérgico, que dilataria os bronquíolos. O principal efeito da escopolamina é atropínico e ela é um dos fármacos anticinetósicos mais eficazes. A mecamilamina é um bloqueador ganglionar e é completamente inadequada para a situação. O oxigênio melhoraria a aeração, mas não dilataria a mus culatura bronquial.A nicotina agrava esta condição. Resposta correta = B. O efeito midriático da atropina pode resultar em estreitamento do canal de Schlemm, levando a um aumento na pressão intraocular. Fisostigmina, pilocarpina e ecotiofato causam miose. Atropicamidaproduz midríase sem aumentara pressão intra oculardevidoà sua duração de ação mais curta. Resposta correta = B. Esses pacientes têm uma deficiência genética da colinesterase plasmática não específica que é necessária para terminarcom aaçãoda succinilcolina.Asoutras alternativas nãopro vocam apneia. Resposta correta = D. O paciente exibe sinais de estimulação coli nérgica.Comoele é um fazendeiro, o envenenamento com inseticida é um diagnóstico provável. Assim, doses IV ou IM de atropina são indicadas para antagonizar os sinais muscarínicos. A fisostigmina e o edrofônio são inibidores de colinesterase e agravariam o problema. A norepinefrina não é eficaz no combate à estimulação colinérgi ca. A trimetafana como bloqueador ganglionar também agravaria a condição. Resposta correta = A. Aos fármacos despolarizantes (succinilcolina) é atribuída a ativação do receptor da ACh. As alternativas B, e e D são corretas para os fármacos não despolarizantes. O pancurônio pode causartaquicardiae hipertensão; o rocurônio e ovecurônio têm perfil de segurançacardiovascular favorável.
- 79. , • rener ICOS 1.RESUMO Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela no repinefrina ou pela epinefrina.Algunsfármacos adrenérgicos atuam diretamen te no receptor adrenérgico (adrenorreceptor), ativando-o e sendo denomina dos simpaticomiméticos. Outros, como será tratado no Capítulo 7, bloqueiam a ação dos neurotransmissores nos receptores (simpaticolíticos), e outros afetam a função adrenérgica, interrompendo a liberação de norepinefrina dos neurô nios adrenérgicos. Este capítulodescreve osfármacos que estimulam direta ou indiretamente o adrenorreceptor (Figura 6.1). li. O NEURÔNIO ADRENÉRGICO Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina como neurotransmissor primário. Esses neurônios são encontrados no SNC e também no sistema nervoso simpático, onde eles servem de ligação entre os gânglios e os ór gãos efetores. Os neurônios adrenérgicos e os receptores, localizados pré -sinapticamente no neurônio ou pós-sinapticamente no órgão efetor, são os locais de ação dos fármacos adrenérgicos (Figura 6.2). A. Neurotransmissão nos neurônios adrenérgicos A neurotransmissão nos neurônios adrenérgicos é muito similar à descri ta para os neurônios colinérgicos (ver p. 47), exceto que a norepinefrina é o neurotransmissor, em vez de acetilcolina. A neurotransmissão ocor re nos numerosos alargamentos semelhantes às contas de um rosário, denominados varicosidades. O processo envolve cinco etapas: síntese, armazenamento, liberação e ligação com o receptorda norepinefrina, se guido da remoção do neurotransmissor da fenda sináptica (Figura 6.3). 1 . Síntese de norepinefrina. A tirosina é transportada por um trans portador ligado a Na+ para o axoplasma do neurônio adrenérgico, onde é hidroxilada a di-hidroxifenilalanina (DOPA) pela tirosina hi- FÁRMACOS DEAÇÃODIRETA Albuterol Clonidi na Dobutamina" Dopamina" Epinefrina" Feno/dopam Formoterol /soproterenol" Metaproterenol" Norepinefrina" Fenilefrina Salmeterol Terbutalina FÁRMACOSDE AÇÃO INDIRETA Anfetamina Cocaí na FÁRMACOS DE AC(ÃO DIRETA E INDIRETA (AÇAOMISTA) Figura 6.1 Efedri na Pseudoefedrina Resumo dos agonistas adrenérgicos. Fármacos assinalados com * são cate colaminas.
- 80. 70 Clark, Finkel,Rey &Whalen Receptor nicotínico Suprarrenal Epinefrina liberada na circulação sanguínea o • Receptor adrenérgico , Receptor nicotínico Norepinefrina Receptor adrenérgico Orgãos efetores Figura 6.2 Locais de ação dos agonistas adrenér- • glCOS. droxilase. 1 Essa é a etapa limitante da velocidade de síntese de norepinefrina. A DOPA é descarboxilada pela dopadescarboxilase (descarboxilase de L aminoácido aromático), formando dopamina no citoplasma do neurônio pré-sináptico. 2. Armazenamento de norepinefrina em vesículas. A dopamina é en tãotransportada parao interiordasvesículas porum sistematranspor tador de aminas que também está envolvido na captação da norepi nefrina pré-formada. Esse sistema é bloqueado pela reserpi na (ver p. 96).A dopamina é hidroxilada paraformara norepinefri na pela enzima dopamina hidroxilase. (Nota: as vesículas sinápticas contêm dopami na ou norepinefri na mais trifosfato de adenosina [A TP] e hidroxilase, bem como outros cotransmissores.) Na suprarrenal, a norepinefri na é metilada à epinefrina e armazenada nas células cromafins junto com norepinefrina. Sob estimulação, a suprarrenal libera cerca de 80° /o de epinefrina e 20° / o de norepinefrina diretamente na circulação. 3. Liberação de norepinefrina. A chegada do potencial de ação na junção neuromuscular inicia a entrada de íons cálcio do líquido ex tracelular para o axoplasma. O aumento no cálcio causa afusão das vesículas com a membrana celular e a liberação de seu conteúdo (exocitose) na sinapse. Fármacos como a guanetidi na bloqueiam essa liberação (ver p. 96). 4. Ligação aos receptores. A norepinefrina liberada das vesículas sinápticas difunde-se através do espaço sináptico e se liga aos re ceptores pós-sinápticos no órgão efetor ou aos receptores pré-si nápticos no terminal nervoso. O reconhecimento da norepinefrina pelos receptores inicia uma cascata de eventos no interior da célu la, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular que atua como intermediário (transdutor) na comunicação entre o neuro transmissore aação gerada no interiorda célula efetora. Receptores adrenérgicos usam o monofosfato cíclico de adenosina (AMP0) como segundo mensageiro 2 e o ciclo do fosfatidilinositol 3 para transduzir o sinal em um efeito. A norepinefrina também se liga a receptores pré -sinápticos que modulam a liberação do neurotransmissor. 5. Remoção da norepinefrina. A norepinefri na pode 1) difundir-se para fora da fenda sináptica e entrar na circulação geral; 2) ser me tabolizada a derivados 0-metilados pela catecol-0-metiltransferase associada à membrana pós-sináptica na fenda sináptica ou 3) ser capturada por um sistema de transporte que a bombeia de volta para o neurônio. A captação neuronal envolve uma ATPase ativada por Na+ ou K+ que pode ser inibida pelos antidepressivos tricíclicos, como imipramina, ou pela cocaína (ver Figura 6.3). O mecanismo de captação da norepinefrina para o interior do neurônio pré-sináptico é o mecanismo primário paraterminar com os seus efeitos. 6. Possíveis destinos da norepinefrina captada. Logo que a nore pinefrina entra no citoplasma do neurônio adrenérgico, ela é capta da para o interior da vesícula através do sistema transportador de aminas e é sequestrada para futura liberação por outro potencial 1 Ver Capítulo 21 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre a síntese de DOPA. 2 Ver Capítulo 8 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre sistema de segundo mensageiro AMPc. 3Ver Capítulo 17 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre ciclo do fosfatidilinositol.
- 81. SÍNTESE DA NOREPINEFRINA • Ahidroxilaçãodatirosinaé aetapa limitante da velocidadedesíntese. Tirosina Na+ Tirosina Na+ t 1.--� DOPA . /l- Metabólitos Urina � inativos t REMOÇÃO DA NOREPINEFRINA Dopamina Dopamina � Jl � ..... Ca2+ � ..... Ca2+ �o Vesícula sináptica Farmacologia Ilustrada 71 CAPTAÇÃO EM VESÍCULAS DE ARMAZENAMENTO • A dopaminaentrana vesículaeéconvertida em norepinefrina. • A norepinefrina é protegida dadegradação navesícula. • Otransporte paraa vesícula é inibido pela reserpina. [:li LIBERAÇÃO DO � NEUROTRANSMISSOR • O influxo de cálcio causafusão davesícula com a membrana celular, um processo denominado exocitose. • A liberação é bloqueada por guanetidinae bretílio. • A norepinefrina liberadaé rapi damente captada pelo neurônio. • A captação neuronal é inibida pela cocaínae imipramina. ..... ..... Receptor pré-sináptico Urina /l- Metabólitos � inativos � METABOLISMO • A norepinefrinaé metilada pela COMT e oxidada pela MAO. Figura 6.3 ..... � -- - _! 1'Y.o,ep;nefrina Catecol-0- -metiltransferase (COMT) JJ RESPOSTA INTRACELULAR Síntese e liberação de norepinefrina do neurônio adrenérgico. MAO = monoamina oxidase. de ação ou pode permanecer no citoplasma em um pool protegido. Alternativamente, a norepinefrina pode ser oxidada pela monoami naoxidase (MAO), presente na mitocôndria neuronal. Os produtos inativos do metabolismo da norepinefrina são excretados na urina, como ácido vanililmandélico, metanefrina e normetanefrina. B. Receptores adrenérgicos (adrenorreceptores) No sistema nervoso simpático, várias classes de adrenorreceptores po dem ser diferenciadas farmacologicamente. Duas famílias de receptores, designadas a e 13, foram inicialmente identificadas com base na respos ta aos agonistas adrenérgicos epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. O uso de fármacos bloqueadores específicos e a clonagem de genes - LIGAÇAO AO RECEPTOR • O receptor pós-sináptico é ativado pela ligação do neurotransmissor.
- 82. 72 Clark, Finkel,Rey &Whalen rJ Adrenorreceptores a Norepinefrina Epinefrina lsoproterenol • • • ' ' l IDlID � = � =� = Receptoro: Alta � Baixa afinidade afinidade l]J Adrenorreceptores J Epinefrina lsoproterenol Norepinefrina • • • ' ' l IDfill=+ n 1 1--+ { filfilj� = Receptor� Alta +- Baixa afinidade afinidade Figura 6.4 Tipos de receptores adrenérgicos. revelaram as identidades moleculares de inúmeros subtipos de recepto res. Essas proteínas pertencem a uma família multigênica. Alterações na estrutura primária dos receptores influenciam sua afinidade para vários fármacos. 1 . Receptores a1 e a2• Os adrenorreceptores apresentam respostas fracas ao agonista sintético isoproterenol, mas eles respondem às catecolaminas naturais epinefri na e norepinefrina (Figura 6.4). Para os receptores a, a ordem de potência é epinefrina > norepinefri na >> isoproterenol. Os adrenorreceptores a são subdivididos em dois grupos, a1 e a2, com base nas suas afinidades por agonistas e bloqueadores a. Por exemplo, os receptores a1 têm maior afinidade por fenilefri na do que os receptores a2• Ao contrário, a clonidina se liga seletivamente aos receptores a2 e tem menor efeito nos recep tores a1• a. Receptores a1• Esses receptores estão presentes na membrana pós-sinápticadosórgãos efetores e intermedeiam vários dos efei tos clássicos-originalmente designados como a-adrenérgicos-, envolvendo contração de músculo liso.A ativação dos receptores a1 inicia uma série de reações por meio da fosfolipase C ativada pela proteína G, resultando na formação de inositol1 ,4,5trifosfato (IP3) e de diacilglicerol (DAG) do fosfatidilinositol. O IP3 inicia a liberação de Ca 2 + do retículo endoplasmático para o citosol, e o DAG ativa outras proteínas no interiorda célula (Figura 6.5). b. Receptores a2• Esses receptores, localizados primariamente nas terminações nervosas pré-sinápticas e em outras células, como a célula do pâncreas e certas células musculares lisas vasculares, controlam respectivamente a liberação do neurome diador adrenérgico e da insulina. Quando um nervo simpático adrenérgico é estimulado, a norepinefrina liberada atravessa a fenda sináptica e interage com o receptor a1• Uma porção da norepinefrina liberada reage com os receptores a2 na membra na neuronal (ver Figura 6.5). A estimulação desse receptor a2 promove retroalimentação inibitória da liberação de norepine frina do neurônio adrenérgico estimulado. Esse efeito inibitório diminui a liberação adicional do neurônio adrenérgico e serve como um mecanismo modulador local para reduzir o débito de neuromediador simpático quando há atividade simpática eleva da. (Nota: neste caso, esses receptores atuam como autorre ceptores inibitórios). Receptores a2 também são encontrados na pré-sinapse dos neurônios parassimpáticos. A norepinefrina li berada de um neurônio pré-sináptico simpático pode difundir-se e interagir com esses receptores, inibindo a liberação de acetil colina. (Nota: neste caso, tais receptores atuam como heterorre ceptores inibitórios). Este é outro mecanismo modular local para controlar a atividade autônoma em certas áreas. Em contraste com os receptores a1, os efeitos da ligação com os receptores a2 são mediados pela inibição da adenililciclase e pela redução nos níveis intracelulares de AMPc. c. Subdivisões adicionais. Os receptores a1 e a2 são subdividi dos em a1A, a18, a1c e a10 e em a2A, a28, a2c e a20• Essa clas sificação estendida é necessária para entender a seletividade de alguns fármacos. Porexemplo, tansu/osina é um antagonista seletivo a1A e é usada para o tratamento da hiperplasia benigna de próstata. O fármaco é útil clinicamente, pois atua sobre os receptores a1Aencontrados primariamente notrato urinário e na próstata.
- 83. 2. Receptores (3.Os receptores 13 exibem um conjunto de respostas diferentes daquelas dos receptores a. Eles se caracterizam por uma intensa resposta ao isoproterenol, com menor sensibilidade para epinefrina e norepinefrina (ver Figura 6.4). Para os receptores 13, a ordem de potência é isoproterenol > epinefri na > norepinefrina. Os adrenorreceptores 13 podem ser subdivididos em três grupos principais, 131, 132 e 133, com base nas afinidades pelos agonistas e antagonistas, embora muitos outros tenham sido identificados por clonagem gênica. (Nota: sabe-se que os receptores 133 estão en volvidos na lipólise, mas seu papel em outras reações específicas permanece desconhecido.) Os receptores 131 têm aproximadamente a mesma afinidade para epinefrina e norepinefrina, e os receptores 132 têm maior afinidade para epinefrina do que para norepinefrina. Assim, os tecidos com predominância de receptores 132 (como os vasos dos músculos esqueléticos) são particularmente responsivos aos efeitos hormonais da epinefrina circulante liberada pela suprar renal. A ligação de um neurotransmissor a algum dos três recepto res 13 resulta na ativação de adenililciclase e, portanto, no aumento da concentração de AMPc no interior da célula. 3. Distribuição dos receptores. Os órgãos e tecidos inervados adre nergicamente tendem a ter predominância de um tipo de receptor. Por exemplo, os tecidos como os vasos dos músculos esqueléticos têm os receptores a1 e 132, mas os 132 predominam. Outros tecidos podem terexclusivamente um tipo de receptor, com número pratica mente insignificante de outros tipos de receptores adrenérgicos. Por exemplo, o coração contém predominantemente receptores 131• 4. Respostas características mediadas pelos adrenorreceptores. , E útil organizar as respostas fisiológicas à estimulação adrenérgi- ca de acordo com o tipo de receptor, pois vários fármacos estimu lam ou bloqueiam preferencialmente um tipo. A Figura 6.6 resume os efeitos mais proeminentes mediados pelos adrenorreceptores. Como generalização, a estimulação de receptores a, caracteristi camente provoca vasoconstrição (particularmente na pele e nas vísceras abdominais) e um aumento na resistência periférica total e na pressão arterial. A estimulação dos receptores 131 causa esti mulação cardíaca característica, ao passo que a estimulação dos receptores 132 produz vasodilatação (no leito vascular esquelético) e relaxamento bronquial. ( ADRENORRECEPTORES ) 1 1 1 1 ª1 ª2 P1 - Inibição da liberação Taquicardia - Vasoconstrição - de norepinefrina - Aumento da - Aumento da lipólise Vesícula sináptica o o • o • Farmacologia Ilustrada 73 Receptores a2 Aativação desses receptores diminui a produção deAMPc, levando à inibição da liberação adicional de norepinefrinado � . neuron10. ATP AMPc ...../' Adenililciclase Norepic::na � ...- -- �. Fosfoino- O DA� sitídeos :-=< --,/Ca2+ r---. de membrana IP3 V .> Receptores a1 Aativação desses receptores aumenta a produção de DAG e IP3, levando ao aumento intracelular de íons cálcio. Figura 6.5 Segundos mensageiros intermedeiam os efeitos dos receptores a. DAG = diacilglicerol; IP3 = trifosfato de inositol; ATP = trifosfato de adenosina; AMPC = monofosfato cíclico de adenosina. 1 P2 1- Vasodilatação 1- Leve redução da resistência periférica resistência periférica - Inibição da - Aumento da contratilidade Broncodilatação liberação de acetilcolina 1- - Aumento da pressão arterial - Inibição da - Midríase liberação de insulina - Maiorfechamento do esfíncter interno da bexiga urinária Figura 6.6 Principais efeitos mediados pelos adrenorreceptores a e 13. do miocárdio 1- - Aumento da liberação de renina ,__ 1- Aumento daglicogenólise hepáticae muscular Aumento da liberação deglucagônio Relaxamento da musculatura uterina
- 84. 74 Clark, Finkel,Rey &Whalen HO HO HO � HO HO � HO HO � HO Y"' HO � OH H 1 / CH- CH2- N "-cH3 Fenilefrina OH H 1 / .....__,,.,CH- CH- N 1 " CH3 CH3 Efedrina Norepinefrina Epinefrina OH H 1 / CH-CH - N CH 2 " / 3 CH " /soproterenol CH3 Aafinidadepelos receptores�aumentacom oaumentodogrupoligado aonitrogênioamínico. Dopamina Figura 6.7 Estrutura de vários agonistas adrenér gicos importantes. Os fármacos con tendo o anel catecólico estão represen tados em amarelo. 5. Dessensibilização de receptores. A exposição prolongada às ca tecolaminas reduz a sensibilidade desses receptores, um fenômeno denominado dessensibilização. Três mecanismos tentam explicar o fenômeno: 1) sequestro dos receptores de forma que ficam in disponíveis para interação com o ligante; 2) regulação para baixo (down-regulation, dessensibilização), que é o desaparecimento do receptor por destruição ou pordiminuição de síntese e 3) uma inca pacidade de acoplar-se à proteína G, pois o receptor foi fosforilado no lado citoplasmático por uma das proteínas quinases do receptor a- ou (3-adrenérgico. Ili. CARACTERÍSTICAS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS A maioria dos fármacos adrenérgicos é derivada dafeniletilamina (Figura 6.7). Substituições no anel benzênico ou na cadeia lateral etilamina produzem uma grande variedade de compostos com variadas habilidades de diferenciar en tre adrenorreceptores a e 13 e de penetrar no SNC. Dois aspectos estruturais importantes desses fármacos são 1 ) o número e a localização das substitui ções nas OH no anel benzênico e 2) a natureza dos substitutos no nitrogênio • am1no. A. Catecolaminas As aminas simpaticomiméticas que contêm o grupo 3,4-di-hidroxibenze no (como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e dopamina) são de nominadas catecolaminas. Esses compostos apresentam em comum as seguintes propriedades: 1 . Alta potência. Osfármacos que são derivados catecol (com grupos -OH nas posições 3 e 4 do anel benzênico) mostram a maior potên cia na ativação direta dos receptores a e (3. 2. lnativação rápida. As catecolaminas não só são biotransformadas pela COMT pós-sinapticamente e pela MAO intraneuronal, mas também são biotransformadas em outros tecidos. Por exemplo, a COMT está na parede intestinal, e a MAO, no fígado e na parede intestinal. Assim, as catecolaminas têm um curto período de ação quando administradas parenteralmente e são ineficazes quando ad ministradas por via oral, pois são inativadas. 3. Escassa penetração no SNC. As catecolaminas são polares e, por isso, não penetram facilmente no SNC. Apesar disso, a maioria desses fármacos tem alguns efeitos clínicos (ansiedade, tremores e cefaleias) que são atribuídos à ação sobre o SNC. B. Aminas não catecólicas Compostos que não têm os grupos hidroxicatecólicos têm meias-vidas mais longas, pois não são inativados pela COMT. Incluem-se fenilefri na, efedri na e anfetamina. A fenilefri na, que é um análogo da epinefrina, tem só uma-OH na posição 3 do anel benzênico, e a efedri na não tem hidro xilas, mas tem um grupo metila no carbono a. Eles são maus substratos para a MAO e, assim, mostram ação prolongada, pois a MAO é uma via importante de biotransformação. A maior lipossolubilidade de várias ami nas não catecólicas (devido à ausência dos grupos hidroxila que são po lares) permite maior acesso ao SNC. (Nota: a efedrina e a anfetamina po dem atuar indiretamente por liberação de catecolaminas armazenadas.)
- 85. C. Substituições nonitrogênio amínico A natureza e o volume do substituto no nitrogênio amínico são impor tantes na determinação da seletividade J3 do agonista adrenérgico. Por exemplo, a epinefrina, com um substituto -CH3 no nitrogênio amínico, é mais potente nos receptores do que a norepinefrina, que tem uma amina não substituída. De forma similar, o isoproterenol, que tem um substituto isopropila -CH(CH3)2 no nitrogênio amínico (ver Figura 6.7), é um forte J3-agonista com pouca atividade a (ver Figura 6.4). D. Mecanismo de ação dos agonistas adrenérgicos 1 . Agonistas de ação direta. Esses fármacos atuam diretamente nos receptores a ou J3, produzindo efeitos similares aos resultan tes da estimulação dos nervos simpáticos ou da liberação do hor mônio epinefrina da suprarrenal (Figura 6.8). Exemplos de agonis tas de ação direta incluem epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e fenilefrina. 2. Agonistas de ação indireta. Esses fármacos, que incluem anfe tamina, cocaína e tiramina, podem bloquear a captação de norepi nefrina (bloqueadores de captação) ou são captados pelo neurônio pré-sináptico e causam a liberação de norepinefrina do pool cito plasmático ou das vesículas do neurônio adrenérgico (ver Figura 6.8). Como ocorre com a estimulação neuronal, a norepinefrinaatra vessa a sinapse e se liga aos receptores a ou J3. Exemplos de blo queador de captação e de liberador de norepinefrina são a cocaína e as anfetaminas, respectivamente. 3. Agonistas de ação mista. Alguns agonistas, como a efedrina e seu estereoisômero pseudoefedrina, têm a capacidade de estimular os adrenorreceptores diretamente e de liberar norepinefrina do neurô nio adrenérgico (ver Figura 6.8). IV. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA Os agonistas de ação direta se ligam aos receptores adrenérgicos sem inte ragir com o neurônio pré-sináptico. O receptor ativado inicia a síntese do se gundo mensageiro e dos sinais intracelulares subsequentes. Como um grupo, esses fármacos são bastante usados clinicamente. A. Epinefrina A epinefrina é uma das quatro catecolaminas - epinefrina, norepinefrina, dopamina e dobutamina -comumente usadas em tratamento. As três pri meiras ocorrem naturalmente no organismo como neurotransmissores, e a última é um composto sintético. A epinefri na é sintetizada da tirosina na suprarrenal e é liberadajunto com pequenas quantidades de norepinefri na na corrente sanguínea. Ela interage com os receptores a e J3. Em doses baixas, os efeitos J3 (vasodilatação) no leito vascular predominam, e em altas doses, os efeitos a (vasoconstrição) são mais intensos. Farmacologia Ilustrada 75 AÇÃO INDIRETA Os fármacos aumentam a liberação de norepinefrina das vesículas. NEURÔNIO SINAPSE · • o AÇÃO MISTA Osfármacos '-----! atuam direta e ..._ .,.. indiretamente• ...... AÇÃO DIRETA MEMBRANA PÓS-SINÁPTICA DACÉLULA-ALVO Os fármacos ativam diretamente o receptor. Figura 6.8 Locais de ação direta, indireta e mista dos agonistas adrenérgicos.
- 86. 76 Clark, Finkel,Rey &Whalen A epinefrinaaumenta a frequênciae aforça de contração cardíaca. � -8 .5 m E ·- ... u o ,ij .s. ::::1 o i.!! ... ::::1 u.. D. iã · - 100 [ so[ 180 60 Alta Baixa A epinefrina diminui a resistência periférica. Figura 6.9 Infusão de epinefrina o 15 Tempo (min) A pressão sistólica aumenta, e a pressão diastólica reduz. Efeitos cardiovasculares da infusão IV de doses baixas de epinefrina. 1 . Ações a. Cardiovascular. As principais ações da epinefri na são no siste ma cardiovascular. A epinefri na reforça a contratilidade do mio cárdio (inotropismo positivo: ação 131) e aumenta a frequência de contração (cronotropismo positivo: ação 131). O débito cardíaco, então, aumenta. Com esses efeitos, aumenta a demanda de oxi gênio pelo miocárdio. A epinefri na ativa receptores 131 nos rins, promovendo a liberação de renina. A renina é uma enzima envol vida na produção de angiotensina li, um vasoconstritor potente. A epinefrina contrai as arteríolas da pele, mucosas e vísceras (efeito a) e dilata os vasos que vão ao fígado e músculos esque léticos (efeito 132). O fluxo de sangue para os rins diminui. Portan to, o efeito cumulativo é um aumento na pressão arterial sistólica, associado à ligeira redução na pressão diastólica (Figura 6.9). b. Respiratória. A epinefrina causa poderosa broncodilatação por ação direta na musculatura lisa bronquial (ação 132). Essa ação alivia todas as broncoconstrições alérgicas ou induzidas por histamina conhecidas. No caso de choque anafilático, isso pode salvar a vida. Em indivíduos sofrendo de ataque agudo de asma, a epinefrina rapidamente alivia a dispneia (respiração tra balhosa) e aumenta ovolume tidal (volume de gases inspirado e expirado). A epinefrinatambém inibe a liberação de mediadores da alergia, como a histamina dos mastócitos. c. Hiperglicemia. A epinefrina tem um efeito hiperglicemiante sig nificativo, porque aumenta a glicogenólise no fígado (efeito 132), aumenta a liberação de glucagônio (efeito 132) e diminui a libera ção de insulina (efeito a2). Esses efeitos são intermediados pelo mecanismo do AMPc. d. Lipólise. A epinefrina inicia a lipólise por meio de sua atividade agonista nos receptores 13 dotecido adiposo, que, sob estimula ção, ativam a adenililciclase para aumentar os níveis de AMPc. Esse estimula uma lipase hormônio-sensível, que hidrolisa tria cilgliceróis a ácidos graxos livres e glicerol. 4 2. Biotransformação. A epinefrina, como as outras catecolaminas, é metabolizada por duas vias enzimáticas: MAO e COMT, que têm a S-adenosilmetionina como cofator (ver Figura 6.3). Os metabólitos finais encontrados na urina são a metanefrina e o ácido vanililman délico. (Nota: a urina também contém normetanefrina, um produto do metabolismo da norepinefrina.) 3. Usos terapêuticos a. Broncoespasmo. A epinefrina é o fármaco usado no tratamen to de emergência de qualquer condição do trato respiratório quando a broncoconstrição compromete a troca respiratória. Assim, no tratamento da asma aguda e do choque anafilático, a epinefri na é o fármaco de escolha; em poucos minutos após a administração se, observa-se grande melhora das trocas respi ratórias e a administração pode ser repetidaapós poucas horas. 4 Ver o Capítulo 16 de Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre a atividade da lipase hormônio-sensível.
- 87. Atualmente, contudo, agonistasJ32 seletivos, como o albuterol, são favorecidos no tratamento crônico da asma devido à dura ção de ação mais longa e aos efeitos cardíacos mínimos. b. Choque anafilático. A epinefrina é o fármaco de escolha parao tratamento das reações de hipersensibilidadetipo 1 em resposta a alérgenos. c. Parada cardíaca. A epinefrina pode ser empregada para res tabelecer o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca independente da causa. d. Anestésicos. As soluções de anestésicos locais em geral con têm 1 :100.000 partes de epinefri na. O efeito do fármaco é au mentar bastante a duração da anestesia local. Isso ocorre pela vasoconstrição no local de injeção, provocando a persistência do anestésico no local de injeção antes de ser absorvido e bio transformado. Soluções muito diluídas de epinefrina (1 :100.000) também podem ser usadas topicamente para promover a vaso constrição de membranas mucosas para controlaro porejamen to de sangue capilar. 4. Farmacocinética. A epinefrina tem início rápido, mas curta duração de ação (devido à rápida degradação). A via de administração pre ferida é a intramuscular, devido à rápidaabsorção. Nas situações de emergência, ela é administrada porvia IV para início mais rápido de ação. Ela também pode ser administrada por via SC, endotraqueal, por inalação ou topicamente no olho (Figura 6.1O). A administração oral é ineficaz, pois a epinefri na e as outras catecolaminas são inati vadas pelas enzimas intestinais. Somente metabólitos são excreta dos na urina. 5. Efeitos adversos a. Distúrbios do SNC. A epinefrina pode produzir efeitos adversos no SNC, incluindo ansiedade, medo, tensão, cefaleia e tremores. b. Hemorragia. A epinefrina pode induzir hemorragia cerebral como resultado do aumento acentuado da pressão arterial. c. Arritmias cardíacas. A epinefri na pode desencadear arritmias cardíacas, particularmente se o paciente está recebendo digoxi na. d. Edema pulmonar. A epinefrina pode induzir edema pulmonar. 6. Interações de fármacos a. Hipertireoidismo. A epinefrina pode ter efeitos cardiovascula res aumentados em pacientes com hipertireoidismo. Se for ne cessária para um paciente nessa condição, a dose deve ser re duzida. O mecanismo parece envolver produção aumentada de receptores adrenérgicos nos vasos do indivíduo hipertireóideo, levando a respostas hipersensíveis. b. Cocaína. Na presença de cocaína, a epinefrina produz ações cardiovasculares exageradas, porque a cocaína impede a cap tação das catecolaminas para o neurônio adrenérgico. Assim, como a norepinefrina, a epinefrina permanece no local receptor por mais tempo (ver Figura 6.3). Farmacologia Ilustrada 77 Escassa penetração Aerossol no SNC �=,....,_... ,,,..--....._ I Os meUj R� 11 1 itos aparecem v v na urina Figura 6.10 Farmacocinética da epinefrina. SNC = sistema nervoso central.
- 88. 78 Clark, Finkel,Rey &Whalen i - ::::1 a. .g :5 100 t as E ··- ... " o ,ij .e: 50 ::::1 l iã 180 ·e � e; as J:: ·i � 120 cn - � 60 Alta Baixa A norepinefrina induz bradicardia reflexa. Infusão de norepinefrina o 15 Tempo (min) Anorepinefrinacontrai todos osvasos sanguí neos, causando aumento da resistência periférica. A norepinefrina causa aumento da pressão sistólicae da pressão diastólica. Figura 6.1 1 Efeitos cardiovasculares da infusão IV de norepinefrina. c. Diabetes. A epinefrina aumenta a liberação das reservas endó genas de glicose. No diabético, as dosagens de insulina devem ser aumentadas. d. p-bloqueadores. Estes fármacos impedem os efeitos da epine frina nos receptores J3, deixando a estimulação a sem oposição. Isso pode causar aumento da resistência periférica e aumento da pressão arterial. e. Anestésicos inalatórios. Estes fármacos sensibilizam o cora ção aos efeitos da epinefrina, o que pode causar taquicardia. B. Norepinefrina Como a norepinefrina é o neurotransmissor dos nervos adrenérgicos, teoricamente ela deveria estimular todos os tipos de receptores adrenér gicos. Na prática, quando o fármaco é administrado em doses terapêuti cas em humanos, o receptor a-adrenérgico é o que mais responde. 1 . Ações cardiovasculares a. Vasoconstrição. A norepinefrina causa um aumento na resis tência periférica devido à intensa vasoconstrição da maior par te dos leitos vasculares, incluindo os rins (efeito a1). A pressão arterial sistólica e a diastólica aumentam (Figura 6.1 1). (Nota: a norepinefrina causa maior vasoconstrição do que a epinefrina porque não causa vasodilatação compensatória pelos recepto res 132 dos vasos sanguíneos que suprem os músculos esquelé ticos, etc. A fraca atividade 132 da norepinefrina também explica a razão pela qual ela não é eficaz no tratamento da asma.) b. Reflexo barorreceptor. Em tecido cardíaco isolado, a norepine frina estimula a contratilidade cardíaca; contudo, in vivo, pouca ou nenhumaestimulação é observada. Isso se deve ao aumento da pressão arterial que induz um aumento reflexo na atividade vagai pela estimulação dos barorreceptores. Essa bradicardia reflexaé suficiente para neutralizaras ações locais da norepine frina no coração, embora a compensação reflexa não afete os efeitos inotrópicos positivos do fármaco (ver Figura 6.1 1). c. Efeito do pré-tratamento com atropina. Se a atropina, que bloqueia os efeitos da transmissão vagai, é administrada antes da norepinefri na, então o seu efeito estimulante do coração é evidenciado como taquicardia. 2. Usos terapêuticos. A norepinefri na é usada no tratamento do cho que, pois aumenta a resistência vascular e, assim, a pressão arterial. Outras ações não são consideradas clinicamente significativas. A no repi nefrina nunca é usada contra a asma ou em associação com os anestésicos locais. A norepinefri na é um vasoconstritor potente e cau sa extravasamento (acidente vascular encefálico de sangue do vaso para os tecidos) ao longo do local de injeção. O comprometimento da circulação por norepinefri na pode sertratado com oantagonistaa f en tolamina. (Nota: quando a norepinefri na é usada como fármaco, algu mas vezes ela é denominada /evarterenol.). 3. Farmacocinética. A norepinefrina pode ser administrada porvia IV para início de ação rápido. O efeito dura 1 a 2 min após o fim da infusão. Ela é pouco absorvida porvia SC e é destruída no intestino se administrada porvia oral. O seu metabolismo é similar ao da epi nefrina.
- 89. 4. Efeitos adversos.Os efeitos adversos da norepinefrina são simila res aos da epinefrina. Ela pode, ainda, causar palidez e necrose da pele ao longo da veia injetada (devido à extrema vasoconstrição). e. lsoproterenol O isoproterenolé uma catecolamina sintética de ação direta que estimula predominantemente os adrenorreceptores 131 e 132• Suafaltade seletivida de é uma de suas desvantagens e o motivo pelo qual raras vezes é usado terapeuticamente. Sua ação em receptores a é insignificante. 1 . Ações a. Cardiovascular. O isoproterenol produz intensaestimulação do coração, aumentando suafrequência e força de contração, cau sando aumento do débito cardíaco (Figura 6.12). Ele é tão ativo quanto a epinefrina e, por isso, é útil no tratamento do bloqueio atrioventricular (AV) ou da parada cardíaca. O isoproterenol também dilata as arteríolas dos músculos esqueléticos (efeito 132), diminuindo a resistência periférica. Devido à sua ação car díaca estimulante, pode aumentar levemente a pressão arterial sistólica, mas reduz muito a pressão arterial média e a diastóli ca (Figura 6.12). b. Pulmonar. Produtos contendo isoproterenol para uso por inala ção não estão mais disponíveis nos EUA. c. Outros efeitos. Outras ações nos receptores 13, como aumento da glicemia e da lipólise, podem ser demonstradas, mas não são clinicamente significativas. 2. Usos terapêuticos. Atualmente, o isoproterenolpode seremprega do para estimular o coração em situações de emergência. 3. Farmacocinética. O isoproterenol é um substrato marginal para a COMT e é resistente à ação da MAO. 4. Efeitos adversos. Os efeitos adversos do isoproterenolsão simila res aos da epinefri na. D. Dopamina A dopamina - o metabólito precursor imediato da norepinefrina - ocorre naturalmente no SNC nos gânglios basais, onde funciona como neuro transmissor, bem como na suprarrenal. Ela pode ativar receptores a e 13-adrenérgicos. Por exemplo, em doses mais elevadas, ela pode causar vasoconstrição ativando receptores a,, ao passo que, em doses meno res, estimula os receptores cardíacos 131• Além disso, os receptores do paminérgicos D, e 02 se diferenciam dos receptores a e 13-adrenérgicos e ocorrem no mesentérico periférico e nos leitos vasculares renais, onde a ligação da dopamina produz vasodilatação. Os receptores 02 também são encontrados nos neurônios adrenérgicos pré-sinápticos, onde sua ativação interfere com a liberação de norepinefrina. 1 . Ações a. Cardiovasculares. A dopamina exerce efeito estimulante nos receptores 131 cardíacos com efeito inotrópico e cronotrópico (ver Figura 6.13). Em concentrações muito elevadas, ela ativa os receptores a, dos vasos, causando vasoconstrição. � -! .5 .!!! � 100 t .� ! & o 50 I!! .!!! u.. à 180 iii ·- .. cu � t: CJI m :I: 120 o E 1m E ia - � 60 m ·u B e ·e <CU 1ií ·cu ·- � Ul .. cu cu a: D. Alta Farmacologia Ilustrada 79 O isoproterenolcausa vasodilatação, mas aumenta bastante a frequência e a força de contração cardíaca. Infusão de isoproterenol o 10 Tempo (min) O isoproterenol causa significativa diminuição da resistência periférica. Figura 6.12 O isoproterenolcausa acentuada diminuição da pressão diastólica, com moderado aumento da pressão sistólica. Efeitos cardiovasculares da infusão IV de isoproterenol.
- 90. 80 Clark, Finkel,Rey &Whalen lsoproterenol ' IJ ' Broncodilatação .. 1 • ,, Dopaminérgico Dopamina Figura 6.13 Vasodila tação periférica Aumento do débito cardíaco Aumento do fluxo sanguíneo Ações clinicamente importantes do iso proterenole da dopamina. b. Renal e visceral. A dopamina dilata as arteríolas renais e es plâncnicas, ativando os receptores dopaminérgicos aumentando assim o fluxo sanguíneo para os rins e para outras vísceras (ver Figura 6.13). Esses receptores não são afetados por fármacos bloqueadores a ou [3. Por isso, a dopamina é clinicamente útil no tratamento do choque, no qual uma intensa atividade simpática pode comprometera função renal. (Nota: receptores de dopamina similares são encontrados nos gânglios autônomos e no SNC.) 2. Usos terapêuticos. A dopamina é o fármaco de escolha contra o choque cardiogênico e séptico e é administrada por infusão contí nua. Ela aumenta a pressão arterial estimulando os receptores [31 no coração e os receptores a1 nos vasos sanguíneos, resultando no aumento da resistência periférica. Ela também aumenta a perfusão dos rins e das áreas esplâncnicas, como descrito. O aumento do flu xo sanguíneo renal aumenta a velocidade de filtração glomerular e causa diurese sódica. Nesse aspecto, a dopamina é muito superior à norepinefrina, que reduz o suprimento de sangue aos rins e pode causarcolapso renal. A dopamina também é usada paratratar hipo tensão e insuficiência cardíaca congestivagrave, primariamente em pacientes com resistência vascular periférica normal ou baixa e em pacientes sob oligúria. 3. Efeitos adversos. Uma dose excessiva de dopamina produz os mesmos efeitos da estimulação simpática. A dopamina é rapida mente biotransformada a ácido homovanílico pela MAO ou COMT, e, portanto, seus efeitos adversos (náuseas, hipertensão e arrit mias) são de curta duração. E. Fenoldopam O feno/dopam é um agonista dos receptores de dopamina situados na , periferia e tem afinidade moderada pelos receptores a2• E empregado como vasodilatador de ação rápida no tratamento da hipertensão grave em pacientes hospitalizados, atuando nas artérias coronárias, arteríolas renais e artérias mesentéricas. O feno/dopam é uma mistura racêmica, sendo o isômero R o componente ativo. Ele sofre extensa biotransforma ção de primeira passagem e apresenta meia-vida de eliminação de 1 O min após infusão IV. Com este fármaco, podem ser observados cefaleia, rubor, tonturas, náuseas, êmese e taquicardia (devido à vasodilatação). F. Dobutamina 1 . Ações. A dobutamina é uma catecolamina sintética de ação direta que atua como agonista de receptor [31 • Ela está disponível como mistura racêmica. Um dos estereoisômeros tem atividade estimu lante. Ela aumenta a frequência e o débito cardíaco com poucos efeitos vasculares. 2. Usos terapêuticos. A dobutamina é usada para aumentar o débi to cardíaco na insuficiência cardíaca congestiva (ver p. 204), bem como para causar efeito inotrópico após cirurgia cardíaca. O fár maco aumenta o débito cardíaco e não eleva significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio, a principal vantagem sobre os outros fármacos simpaticomiméticos. 3. Efeitos adversos. A dobutamina deve ser usada com cautela na fibrilação atrial, pois aumenta a condução AV. Outros efeitos adver sos são os mesmos da epinefrina. Pode-se desenvolver tolerância no uso prolongado.
- 91. G. Oximetazolina A oximetazolinaé agonista adrenérgico sintético de ação direta que esti mula os receptores adrenérgicos a, e a2• Ela é usada localmente no olho ou nas narinas como vasoconstritor. A oximetazolina está presente em vá rios descongestionantes nasais de ação curta (aplicados a cada 12 h) e de venda livre, bem como em colírios para alívio davermelhidão dos olhos associada com natação, resfriados ou lentes de contato. O mecanismo da oximetazolina é a estimulação direta dos receptores a nos vasos sanguí neos que suprem a mucosa nasal e a conjuntiva, reduzindo ofluxo de san gue e diminuindo a congestão. A oximetazolina é absorvida independente da via de administração e pode causar nervosismo, cefaleia e sono agita do. Quando administrada nas narinas, pode ocorrerqueimação da mucosa nasal e espirros. Observa-se congestão rebote no uso prolongado. H. Fenilefrina A fenilefrina é um fármaco adrenérgico sintético de ação direta que se liga primariamente aos receptores a,. Ela não é um derivado catecol e, por isso, não é substrato da COMT. A fenilefrina é um vasoconstritor que aumenta as pressões sistólica e diastólica. Ela não tem efeito direto no coração, mas induz bradicardia reflexa quando administrada por via pa renteral. Ela é usada topicamente na mucosa nasal e em soluções oftál micas para obter midríase. A fenilefrina atua como descongestionante nasal (aplicada a cada 4 h) e produz uma vasoconstrição prolongada. Ela é usada para aumentar a pressão arterial e para terminar episódios de taquicardia supraventricular (ela tem ação cardíaca rápida oriunda da junção AV e do átrio). Doses elevadas podem causar cefaleia hipertensi va e irregularidades cardíacas. 1. Clonidina A clonidina é um agonista a2 usado na hipertensão essencial para re duzir a pressão arterial por sua ação no SNC (ver p. 238). Ela pode ser usada para minimizar os sintomas que acompanham a retirada dos opiá ceos, do cigarro ou das benzodiazepinas. A clonidi na atua centralmente, produzindo inibição dos centros vasomotores simpáticos, diminuindo a estimulação simpática para a periferia. Os efeitos adversos mais comuns da clonidina são letargia, sedação, constipação e xerostomia. Em geral, tais efeitos diminuem com o progresso do tratamento ou a diminuição da dosagem. A interrupção abrupta da medicação deve ser evitada, a fim de prevenir a hipertensão de rebote. J. Metaproterenol O metaproterenol, embora quimicamente similar ao isoproterenol, não é uma catecolamina e é resistente à metilação pela COMT. O emprego do metaproteronol nos anos recentes diminuiu devido à disponibilidade de outros agonistas 132 mais seletivos e de longa ação. K. Albuterol e terbutalina Albuterol, pirbuterol e terbutalina são fármacos agonistas 132 de ação cur ta usados primariamente como broncodilatadores e administrados em um dispositivo inaladorde dosagem controlada (ver Figura 6.14). A terbutali na é usada extra-bula como relaxante uterino para evitar o parto prematuro. Osefeitos adversos dos agonistas J32 são devidos à ativação excessiva dos receptores J32, primariamente. Um dos efeitos adversos mais comuns é o tremor, mas os pacientes tendem a desenvolver tolerância a este efeito. Outros efeitos adversos incluem intranquilidade, apreensão e ansiedade. Farmacologia Ilustrada 81 Início da brondilatação Duração da broncodilatação Epinefrina � lsoproterenol � Albuterol Salmeterol Terbutalina � Figura 6.14 o 5 Horas Bronco dilatação 10 Início e duração do efeito broncodilata dorde agonistas adrenérgicos inalados.
- 92. 82 Clark, Finkel,Rey &Whalen Os efeitos adversos podem ser reduzidos iniciando o tratamento com do ses baixas e aumentando gradualmente de modo que se desenvolve a tolerância aos tremores. Administrados por via sistêmica, podem causar taquicardia ou arritmias (devido à ativação dos receptores 131), especial mente em pacientes com doença cardíacasubjacente. Os efeitos adversos também aumentam se o paciente faz uso concomitante de inibidor de mo noamina oxidase (IMAOs). É recomendado um intervalo de cerca de duas semanas entre ofim do uso do IMAO e o início do agonista de receptor 132• L. Salmeterol e formoterol Salmeterol e formoterol são broncodilatadores 132_adrenérgicos seletivos e de longa ação. Uma dose única por um inalador dosável, como, por exemplo, um inalador de pó, provê broncodilatação por 12 horas em com paração com menos de 3 horas obtidas com o albuterol. Ao contrário do formoterol, o salmeterol tem um início de ação lento (ver Figura 6.14). Essesfármacos não são recomendados como monoterápicos e são muito eficazes associados com um corticosteroide. O salmeterol e o formoterol são os fármacos de escolha para tratar a asma noturna em pacientes sintomáticos que usam outra medicação contra asma. Os agonistas de receptor 132 administrados por inalação não devem ser usados em exces so: foram registradas mortes devidas ao uso excessivo desta medicação. V. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA Agonistas adrenérgicos de ação indireta promovem a liberação de norepine frina dos terminais pré-sinápticos ou inibem a captação da norepinefrina (ver Figura 6.8). Eles potencializam os efeitos da norepinefrina endógena, mas não atuam diretamente nos receptores pós-sinápticos. A. Anfetamina A acentuada ação estimulante central da anfetamina com frequência é considerada como sua única ação pelos adietes. Contudo, o fármaco pode também aumentar significativamente a pressão arterial por ação agonista a1 nos vasos, bem como por efeitos estimulantes 13 no coração. Sua ação periférica é mediada primariamente pelo bloqueio da captação de norepinefrina e a liberação das catecolaminas armazenadas; assim, a anfetamina é um fármaco adrenérgico de ação indireta. As ações e os usos da anfetamina são discutidos na página 127. Os efeitos estimulan tes da anfetamina e de seus derivados no SNC determinam seu uso no tratamento da hiperatividade em crianças,na narcolepsia e no controle de apetite. O seu uso durante a gestação deve serevitado devido aos efeitos adversos no desenvolvimento do feto. A dextroanfetamina é o isômero dextrorotatório da anfetamina. Metanfetamina, metilfenidrato e dexmetif fenidrato são outros fármacos de estrutura intimamente relacionados ou que tem efeitos similares à anfetamina. São empregados para indicações similares às da anfetamina. B. Tiramina A tiramina não é um fármaco clinicamente útil, mas é importante porque é encontrada em alimentos fermentados, como alguns queijos evinhos (ver p. 158). Ela é um subproduto do metabolismo da tirosina. Normalmen te, ela é oxidada pela MAO no TGI, mas, se o paciente está recebendo inibidores da MAO, podem acontecer episódios vasopressores graves. Como a anfetamina, a ti ramina entra no terminal nervoso e desloca a no repinefrina armazenada. A catecolamina liberada, então, atua nos adre norreceptores.
- 93. C. Cocaína A cocaínaé o único anestésico local que bloqueia a ATPase ativada por Na+/K+ (necessária para a captação neuronal da norepinefrina) na mem brana celular dos neurônios adrenérgicos. Consequentemente, a norepi nefrina acumula-se na fenda sináptica, resultando em aumento da ativi dade simpática e potenciação das ações da epinefri na e norepinefrina. Por isso, pequenas doses de catecolaminas produzem efeitos bastante intensificados em indivíduos que usam cocaínacomparados com os efei tos naqueles que não usam.Além disso, a duração de ação da epinefrina e da norepinefrina é prolongada. Semelhante às anfetaminas, a cocaína pode aumentar a pressão arterial por ação agonista a1 e efeitos estimu lantes �· (Nota: a cocaína como estimulante do SNC e como droga é discutida nas pp. 126-127). VI. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO MISTA Agonistas adrenérgicos de ação mista induzem a liberação de norepinefrina dos terminais pré-sinápticos, ativando também os receptores adrenérgicos na membrana pós-sináptica (ver Figura 6.8). A. Efedrina e pseudoefedrina A efedri na e a pseudoefedrina são alcaloides vegetais, hoje produzidos sinteticamente. Ambas são adrenérgicas de ação mista. Elas não só li beram a norepinefrina armazenada nos terminais nervosos (Figura 6.8), como também estimulam diretamente os receptores a e �. Dessa for ma, elas produzem vários efeitos adrenérgicos que são similares aos da epinefrina, embora menos potentes. A efedrina e a pseudoefedri na não são catecóis e são maus substratos para MAO e COMT. Portanto, esses fármacos têm ação longa. A efedrina e a pseudoefedrina têm excelente absorção porvia oral e penetram no SNC; contudo, apseudoefedri natem efeitos menores no SNC. A efedrina é eliminada praticamente inaltera da na urina, e a pseudoefedrina sofre biotransformação hepática incom pleta antes de sua eliminação na urina. A efedrina aumenta a pressão arterial sistólica e diastólica por vasoconstrição e estimulação cardíaca. Ela produz broncodilatação, mas é menos potente do que a epinefri na e o isoproterenol nesse aspecto e produz seu efeito mais lentamente. No passado, ela foi usada contra a asma para prevenir ataques (em vez de tratar os ataques agudos), embora a maioria dos especialistas recomen de outras medicações (ver Cap. 27). Ela produz uma leve estimulação do SNC, aumentando o estado de alerta, diminuindo a fadiga e dificultando o sono. Ela também melhora o desempenho atlético. A pseudoefedrina é usada primariamente no tratamento da congestão nasal e sinusal e congestão das trompas de Eustáquio, porvia oral. (Nota: o uso clínico da efedrina está em declínio devido à disponibilidade de fármacos mais po tentes e melhores que causam menos efeitos adversos. Os fitoterápicos contendo efedrina [principalmente produtos contendo Ephedra] foram ba nidos pelo FDA [Food and Drug Administration] nos EUA em abril de 2004 devido a reações cardiovasculares ameaçadoras à vida.) A pseudoefedri naé convertida em metanfetamina ilegalmente. Por isso, os produtos que contêm pseudoefedrina têm certas restrições, e a comercialização deve ser mantida sob controle rígido nos EUA. Características importantes dos agonistas adrenérgicos estão resumidas nas Figuras 6.15, 6.16 e 6.17. Farmacologia Ilustrada 83 v==� I I 1 1 1 � / / v = =;= o --. o Figura 6.15 Arritmia Cefaleia Hiperatividade Insônia Náusea Tremores Alguns efeitos adversos observados com os agonistas adrenérgicos.
- 94. 84 Clark, Finkel,Rey &Whalen Coração • NóAVeSinusal • Viasdecondução • Miofibrilas Músculolisovascular Músculolisodosbrônquios Rins Fígado Tecidoadiposo Músculoesquelético Olho,músculociliar Tratogastrintestinal Vesículabiliar Bexiga,músculodetrusor útero Figura 6.16 t Automaticidade t Velocidadedeconduçãoe automaticidade t Contratilidadeeautomaticidade Vasodilatação Broncodilatação t Liberaçãoderenina t Glicogenóliseegliconeogênese t Lipólise Contratilidade t Captaçãodepotássio;glicogenólise Dilataasartériasquevãoaomúsculo Tremores Relaxamento t Motilidade Relaxamento Relaxamento Relaxamento Resumo dos receptores (3-adrenérgicos. AV = atrioventricular. Receptorescolinérgicos Receptorescolinérgicos Receptoresa-adrenérgicos Receptorescolinérgicos Receptoresa1-adrenérgicos Receptoresa1-adrenérgicos Receptoresa2-adrenérgicos - Receptorescolinérgicos Receptorescolinérgicos Receptorescolinérgicos Receptorescolinérgicos Ocitocina
- 95. CATECOLAMINAS • Rápido iníciode ação. • Curta duração de ação. • Não administradas por via oral. • Não penetram a barreira hematencefálica. AMINAS NÃO CATECÓLICAS Comparadas com as catecolaminas: • Duração de ação mais longa. • Todas podem ser administradas por via oral. Figura 6.17 Epinefrina Norepinefrina /soproterenol Dopamina Dobutamina Oximetazoli na Fenilefrina Metoxamina Clonidi na Albuterol Terbutalina Salmeterol Formoterol Anfetamina Efedrina Pseudoefedrina ª1• ª2 P1 P1. P2 Dopaminérgico ª1• P1 P1 a, p, SNC a, p, SNC Farmacologia Ilustrada 85 Asma aguda Choque anafilático Na anestesia local para aumentar a duração da ação Tratamento do choque Como estimulante cardíaco Tratamento do choque Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva Elevação da pressão arterial Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva Como descongestionante nasal Como descongestionante nasal Elevação da pressão arterial Tratamento da taquicardia supraventricular paroxística Tratamento da taquicardia supraventricular Tratamento da hipertensão Tratamento do broncoespasmo (ação curta) Tratamento do broncoespasmo (ação longa) Como estimulante do SNC no tratamento de crianças com síndrome de déficit de atenção, narcolepsia e controle de apetite Como descongestionante nasal Elevação da pressão arterial Resumo dos usos terapêuticos dos agonistas adrenérgicos. SNC = sistema nervoso central.
- 96. 86 Clark, Finkel,Rey &Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 6.1 Um homem de 68 anos chega na emergência com insu ficiência cardíaca aguda. Você decide que o paciente ne cessita de tratamento imediato para melhorar o desempe nho cardíaco. Qual dos seguintes fármacos será o mais benéfico? A. Albuterol B. Dobutamina C. Epinefrina D. Norepinefrina E. Fenilefrina 6.2 Qual dos seguintes fármacos geralmente está presente nos medicamentos contra a congestão nasal? A. Albuterol B. Atropina C. Epinefrina D. Norepinefrina E. Fenilefrina 6.3 Qual dos seguintes fármacos, quando administrado por via IV, pode diminuir o fluxo sanguíneo para a pele, aumentar o fluxo para os músculos esqueléticos e aumentar a fre quência e a força de contração cardíaca? A. Epinefrina B. lsoproterenol C. Norepinefrina D. Fenilefrina E. T erbutalina 6.4 Os seguintes círculos representam o diâmetro pupilar an tes e depois da aplicação tópica do fármaco X: o Controle Fármaco X Qual dos seguintes é o fármaco X? A. Fisostigmina B. Acetilcolina C. T erbutalina D. Fenilefrina E. lsoproterenol Resposta correta = B. A dobutamina aumenta o débito cardíaco sem aumentar significativamente a frequência - uma condição que agrava a insuficiência cardíaca. Como a epinefrina pode aumentar significativamente a frequência cardíaca, em geral, ela não é usada na insuficiência cardíaca aguda. A norepinefrina e a fenilefrina têm efeito receptor a1 estimulante significativo. O consequente aumento da pressão arterial pode agravar a insuficiência cardíaca. O albuterol é um agonista receptor �2 seletivo, portanto, ele não melhora signifi cativamente a contratilidade cardíaca. Resposta correta = E. A fenilefrina é um agonista a que faz a cons trição da mucosa nasal, diminuindo, assim, a resistência da via. A norepinefrina e a epinefrina também fazem a constrição da mucosa, mas têm uma duração de ação muito mais curta. O albuterol é um �2-agonista e não tem efeito no volume da mucosa. A atropina é um antagonista muscarínico que somente seca a mucosa - não produz diminuição do volume. Resposta correta = A. A epinefrina exógena estimula bem tanto os receptores a como os �. levando à constrição dos vasos sanguíneos em tecidos como a pele e dilatando outros vasos em tecidos como o músculo esquelético. A epinefrina também tem efeitos crono e ino trópicos positivos no coração. A norepinefrina exógena só contrai os vasos sanguíneos e causa bradicardia reflexa devido à sua intensa propriedade estimulante a-adrenérgica. A fenilefrina tem efeitos si milares. O isoproterenol estimula os receptores � e não causa vaso constriçãodos vasos cutâneos. Resposta correta = D. A fenilefrina é o únicofármaco da relação que causa midríase, pois estimula os receptores a. A fisostigmina e a acetilcolina causam constrição pupilar. Os bloqueadores terbutalina e isoproterenol não influenciam o diâmetro pupilar.
- 97. , • rener ICOS 1.RESUMO Os antagonistas adrenérgicos (também denominados bloqueadores adrenér gicos ou simpaticolíticos) ligam-se aos adrenorreceptores, mas não iniciam os usuais efeitos intracelulares mediados pelos receptores. Esses fármacos ligam-se reversível ou irreversivelmente ao receptor, evitando, assim, sua ati vação pelas catecolaminas endógenas. Como os agonistas, os antagonistas adrenérgicos são classificados de acordo com suas afinidades relativas para os receptores O'. ou � no sistema nervoso periférico. Estes fármacos interferem com as funções do sistema nervoso simpático. Numerosos antagonistas adre nérgicos têm papeis importantes na clínica, primariamente para tratardoenças associadas com o sistema cardiovascular. (Nota: antagonistas que bloqueiam os receptores dopaminérgicos são mais importantes no SNC e, portanto, são considerados na respectiva seção [ver p. 161].) Os fármacos bloqueadores adrenérgicos discutidos neste capítulo estão resumidos na Figura 7.1 . li. BLOQUEADORES o.-ADRENÉRGICOS Fármacos que bloqueiam os adrenorreceptores O'. afetam profundamente a pressão arterial. Como o controle simpático normal dos vasos ocorre em grande parte por ações agonistas nos receptores O'.-adrenérgicos, o bloqueio desses receptores reduz o tônus simpático dos vasos sanguíneos, resultando em menor resistência vascular periférica. Isso induz a taquicardia reflexa re sultante da redução da pressão arterial. A intensidade da resposta depende do tonus simpático do indivíduo quando o fármaco é administrado. Os efei tos são mais intensos no indivíduo em estação e menos naqueles que estão deitados. Pacientes hipovolêmicos também tem respostas mais acentuadas. (Nota: os receptores �. incluindo os adrenorreceptores �1 cardíacos, não são afetados pelo bloqueio O'..) Os bloqueadores Q'.-adrenérgicos, fenoxibenzamina a-BLOQUEADORES Alfuzoslna Doxazoslna Fenoxlbenzamlna Fentolamlna Prazos/na Tansuloslna Terazoslna lolmblna P-BLOQUEADORES Acebutolol Atenolol Betaxolol Bisopro/oi Carteolol Carvedllol Esmolo/ Labetalol Metoprolol Nado/oi Neblvolol Penbutolol Plndolol Propranolol Ti mo/oi FÁRMACOS QUEAFETAM A CAPTAÇÃO OU A LIBERAÇÃO DENEUROTRANSMISSORES Guanetldlna Reserplna e fentolamina, têm aplicações clínicas limitadas. figura 7.1 Resumo dos fármacos bloqueadores, bem como os que afetam a captação ou a liberação do neurotransmissor.
- 98. 88 Clark, Finkel,Rey &Whalen Fenoxibenzamina D D Rápido Adrenorreceptor a1 inativadocovalentemente Figura 7.2 lnativação covalente do adrenorrecep tor ex, pela fenoxibenzamina. Bloqueadores a-adrenérgicos não têm efeito nas ações do isoproterenol, que é um agonista 13 puro• ...... Pré- Pré- -tratamento -tratamento com com Controle bloqueador bloqueador Catecolaminas nãotratado Ot 13 200,. " Jsoproterenol ,."./' � .,.,, (mmHa o.... 200 :./., -"- ./ !': E pinefrina o 200 '",A_ .' -"- Norepinefrina � .... o .... Os bloqueadores a-adrenérgicos revertem a ação vasoconstritora da epinefrina. Figura 7.3 Resumo dos efeitos dos bloqueado res adrenérgicos nas alterações da pressão arterial produzidas por isopro terenol, epinefrina e norepinefrina. A. Fenoxibenzamina A fenoxibenzamina é um fármaco não seletivo que se liga covalentemen te aos receptores ex1 e ex2 (Figura 7.2). O bloqueio é irreversível e não competitivo, e o único mecanismo que o organismo pode usar para su perar o bloqueio é sintetizar novos adrenorreceptores, que exige um dia ou mais. Por isso, as ações da fenoxibenzamina duram cercade 24 horas após uma administração única. Depois que o fármaco é injetado, há um atraso de poucas horas até o bloqueio ex se estabelecer. 1 . Ações a. Efeitos cardiovasculares. Bloqueando os receptores ex, a fe noxibenzamina impede a vasoconstrição dos vasos sanguíneos periféricos pelas catecolaminas endógenas. A redução da re sistência periférica provoca taquicardia reflexa. Além disso, o bloqueio dos receptores inibitórios ex2 pré-sinápticos no coração pode contribuir parao aumento do débito cardíaco. (Nota: esses receptores, quando bloqueados, permitem a liberação de maior quantidade de norepinefrina, a qual estimula os receptores J3 no coração, aumentando o débito cardíaco.) Assim, o fármaco não consegue manter a pressão arterial baixa na hipertensão, e seu uso para esse objetivo foi interrompido. b. Reversão da epinefrina. Todos os bloqueadores ex-adrenér gicos revertem as ações ex-agonistas da epinefrina. Por exem plo, a ação vasoconstritora da epinefri na é interrompida, mas a vasodilatação dos outros leitos vasculares causada por es timulação dos adrenorreceptores J3 não é bloqueada. Por isso, na presença de fenoxibenzamina, a pressão arterial sistêmica diminui em resposta à epinefrina (Figura 7.3). (Nota: as ações da norepinefrina não são revertidas, mas diminuídas, pois a no repinefrina quase não tem ação J3-agonista na musculatura lisa dos vasos.) A f enoxibenzamina nãotem efeito nas ações do iso proterenol, que é um J3-agonista puro (ver Figura 7.3). 2. Usos terapêuticos. A fenoxibenzamina é usada no tratamento do fe ocromocitoma- um tumor de células derivadas da suprarrenal secre torade catecolamina.Antes da remoção cirúrgicadotumor, os pacien tes sãotratados com f enoxibenzamina, para evitara crise hipertensiva que pode resultar da manipulação do tecido. Esse fármaco também é útil notratamento crônico desse tumor, particularmente quando as cé lulas secretoras de catecolaminas são difusas e, por isso, inoperáveis. A fenoxibenzamina, algumas vezes, é eficaz notratamento da doença de Raynaud, na geladura ou ulcerações causadas por frio intenso e na acrocianose. A hiper-reflexia autônoma, que predispõe pacientes paraplégicos a ataques, pode sertratada com f enoxibenzamina. 3. Efeitos adversos. A fenoxibenzamina pode causar hipotensão pos tural, congestão nasal, náuseas e êmese. Ela pode inibir a ejacu lação. Ela também pode causar taquicardia reflexa, mediada pelo reflexo barorreceptor. A fenoxibenzamina é contraindicada em pa cientes com perfusão coronariana diminuída. B. Fentolamina Em contraste com a fenoxibenzamina, a fentolamina produz um bloqueio competitivo dos receptores ex, e ex2• Este efeito dura cerca de 4 horas com uma administração única. Como a f enoxibenzamina, a fentolamina provo ca hipotensão postural e reversão da epinefrina. A estimulação cardíaca reflexa e a taquicardia induzidas por f entolamina são mediadas pelo refie-
- 99. xo barorreceptor epelo bloqueio dos receptores a2 dos nervos simpáticos cardíacos. A fentolamina também pode causar arritmias e dor anginosa, sendo contraindicada em pacientes com perfusão coronariana diminuída. A f entolamina é usada no tratamento de curta duração dofeocromocitoma. Ela é usada também localmente para prevenira necrose dermal devida ao vazamento de norepinefrina, bem como é usada para tratar a crise hiper tensiva devido à retirada abrupta de clonidina e da ingestão de alimentos contendo tiramina por pacientes sob tratamento com inibidores da MAO. A f entolamina hoje raramente é usada no tratamento da impotência (pode ser injetada nas cavernas penianas para dilataras artérias do pênis). C. Prazosina, terazosina, doxazosina, tansulosina e alfuzosina Prazosina, terazosina, doxazosina e tansu/osina são bloqueadores com petitivos seletivos do receptor a,. Em contraste com a fenoxibenzamina e a fentolamina, os três primeiros fármacos são úteis no tratamento da hipertensão. A tansulosina e a a/fuzosina são indicadas no tratamento da hipertrofia prostática benigna (também denominada hiperplasia prostá tica benigna, ou HPB). A biotransformação leva a produtos inativos que são excretados na urina, exceto os da doxazosina, que aparecem nas fezes. Dentre esses fármacos, a doxazosina é o de ação mais longa. 1. Efeitos cardiovasculares. Todos esses fármacos diminuem a resis tência vascular periférica e a pressão arterial, causando relaxamento dos músculos lisos arteriais e venosos. A tansu/osina tem o menor efeito na pressão arterial. Ao contrário da f enoxibenzamina e da fen tolamina, esses fármacos causam alterações mínimas no débito car díaco, no fluxosanguíneo renal e na velocidade defiltraçãoglomerular. 2. Usos terapêuticos. Indivíduos com pressão arterial elevada tra tados com um desses fármacos não se tornam tolerantes à sua ação. Contudo, a primeira dose desses fármacos produz um efeito hipotensor ortostático (Figura 7.4) exagerado que pode resultar em síncope (desmaio). Essa ação, denominada efeito "primeira dose", pode ser minimizada reduzindo-se a primeira dose para um terço ou um quarto da dose normal e administrando-a na hora de deitar. Estes fármacos melhoram o perfil lipídico e o metabolismo da glico se em pacientes hipertensos. A prazocina e outros são usados no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Por dilatarem arté rias e veias, esses fármacos diminuem a pré-carga e a pós-carga, levando ao aumento do débito cardíaco e à redução da congestão pulmonar. Diferente dos 13-bloqueadores, estes fármacos não reve laram prolongar a vida de pacientes com insuficiência cardíaca. Os antagonistas a, são usados como uma alternativa para a cirurgia em pacientes com HPB sintomática (Figura 7.5). O bloqueio dos ' Farmacologia Ilustrada 89 Figura 7.4 A primeira dose de um bloqueador de receptor a, pode provocar hipotensão ortostática, a qual pode resultar em síncope (desmaio). ANTAGONISTAS u 1-ADRENERGICOS INIBIDORES DA 5a-REDUTASE Reduçãonotamanhodapróstata Picodoinício ReduçãonoPSA Disfunçãosexual Efeitoshipotensores Fármacoscomumenteusados Figura 7.5 Não 2-4 semanas Não + ++ Tansu/osinaea/fuzosina Sim 6-12 meses Sim ++ Finasteridaedutasterida Comparação de tratamentos na hiperplasia prostática benigna. PSA = antígeno prostático específico.
- 100. 90 Clark, Finkel,Rey &Whalen ,, Figura 7.6 Hipertensão ortostática Taquicardia Vertigens Disfunção sexual Alguns efeitos adversos comumente observados com fármacos bloqueado res a-adrenérgicos não seletivos. Esmolol 1 1Omin Acebuto/ol Pindo/ol Metoprolol Propranolol Timo/oi Labetalol Carvedilol 7-10 h Nebivo/ol 10-30 h Nado/oi 14-24 h Figura 7.7 Meias-vidas de eliminação de alguns �-bloqueadores. receptores a diminui o tônus na musculatura lisa do colo da bexiga e da próstata e melhora o efluxo da urina. A tansu/osina é inibidor dos receptores a1A (com alguma seletividade) encontrados no mús culo liso da próstata. Essa seletividade é responsável pelos efeitos relativamente mínimos da tansu/osina na pressão arterial e seu uso na HPB, mas raramente pode ocorrer tontura (ortostase). (Nota: a finasterida e dutasterida inibem a Sa-redutase, impedindo a conver são de testosterona em di-hidrotestosterona. Estes fármacos estão aprovados para o tratamento da HPB por reduzirem o volume da próstata em certos pacientes (ver p. 329). 3. Efeitos adversos. Os bloqueadores a1 podem causar tontura, fal ta de energia, congestão nasal, cefaleia, sonolência e hipotensão ortostática (embora em menor intensidade do que observado com fenoxibenzamina e fentolamina). Estes fármacos não desenca deiam taquicardia reflexa na mesma extensão que os bloqueado res a não seletivos. Ocorre um efeito anti-hipertensivo adicional quando a prazosina é administrada juntamente com um diurético ou um bloqueador �. obrigando à redução da sua dose. Devido à tendência de reter sódio (Na+) e líquido, a prazosina frequente mente é usada com um diurético. Estes fármacos não afetam a função sexual masculina de modo tão acentuado quanto a fenoxi benzamina e a fentolamina. Entretanto, por bloquear os receptores a nos duetos ejaculatórios e impedir a contração do músculo liso, têm sido reladas inibição da ejaculação e ejaculação retrógrada. A tansu/osina exige cautela quanto a "síndrome da íris flácida", uma condição na qual a íris ondula em resposta à cirurgia intraoperató ria do olho. A Figura 7.6 resume alguns efeitos adversos observa dos com os bloqueadores a. D. loimbina A ioimbina é um bloqueador a2 competitivo e seletivo. Ela é componente do córtex da planta Y ohimbe e algumas vezes é usada como estimu lante sexual. (A eficácia da ioimbina no tratamento da impotência nun ca foi demonstrada claramente.) A ioimbina atua no SNC aumentando o efluxo simpático para a periferia. Ela bloqueia diretamente os receptores a2 e é usada para aliviar a vasoconstrição associada com a doença de Reynaud. A ioimbina é contraindicada quando há alteração do SNC ou cardiovascular, porque é um estimulante dessas estruturas. Ili. FÁRMACOS BLOQUEADORES p-ADRENÉRGICOS Todos os �-bloqueadores disponíveis clinicamente são antagonistas com petitivos. Os �-bloqueadores não seletivos podem bloquear os receptores �1 e �2, e os antagonistas � cardiosseletivos bloqueiam primariamente os receptores �1• (Nota: não existem antagonistas �2 úteis clinicamente.) Es ses fármacos também diferem na atividade simpaticomimética intrínseca (ASI) nos efeitos no SNC e na farmacocinética (Figura 7.7). Embora todos os �-bloqueadores reduzam a pressão arterial na hipertensão, eles não cau sam hipotensão postural, pois os adrenorreceptores a permanecem funcio nais. Assim, o controle simpático normal nos vasos é mantido. Os �-bloque adores também são eficazes no tratamento de angina, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, hipertireoidismo e glaucoma, bem como servem na profilaxia das enxaquecas. (Nota: os no mes de todos os �-bloqueadores terminam em "olol", exceto para o labetalol e o carvedilol.)
- 101. A. Propranolol: umantagonista p não seletivo O propranolol é o protótipo dos antagonistas �-adrenérgicos e bloqueia os receptores �1 e �2 com mesma afinidade. Existem preparações de liberação sustentada para administração uma vez ao dia. 1 . Ações a. Cardiovascular. O propranololdiminui o débito cardíaco, tendo efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos (Figura 7.8). Ele deprime diretamente a atividade sinoatrial e atrioventricular. Em geral, a bradicardia limita a sua dosagem. Durante exercício ou estresse, quando o sistema nervoso simpático está ativa do, os �-bloqueadores atenuam o aumento da frequência car díaca esperada. O débito cardíaco, o trabalho e o consumo de oxigênio são diminuídos pelo bloqueio dos receptores �1 e es ses efeitos são úteis no tratamento da angina (ver p. 222). Os �-bloqueadores são eficazes para atenuar as arritmias cardía cas supraventriculares, mas, em geral, não são eficazes contra as arritmias ventriculares (exceto as induzidas por exercício). Em dosagens elevadas, o propranololpode causarefeito estabi lizadorde membrana no coração, mas esse efeito é insignifican te se o fármaco é administrado em dosagens terapêuticas. b. Vasoconstrição periférica. O bloqueio dos receptores � im pede a vasodilatação mediada pelos receptores �2 (ver Figura 7.8). A redução no débito cardíaco leva à queda da pressão ar terial. Essa hipotensão inicia uma vasoconstrição periférica re flexa que causa diminuição do fluxo sanguíneo para a periferia. Em pacientes hipertensos, a resistência periférica total retorna ao normal ou diminui com o uso prolongado de propranolol. No equilíbrio, há uma redução gradual das pressões arteriais sistó lica e diastólica nos pacientes hipertensos. Não ocorre hipoten são postural, pois os receptores a1-adrenérgicos que controlam a resistência vascular não são afetados. c. Broncoconstrição. O bloqueio dos receptores �2 nos pulmões dos pacientes suscetíveis causa contração da musculatura lisa bronquiolar (ver Figura 7.8). Isso pode precipitar uma crise res piratória em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma. Por isso, os �-bloqueadores, em particular os não seletivos, são contraindicados em pacientes com DPOC ou asma. d. Aumento na retenção de Na+. A diminuição da pressão arterial causa redução na perfusão renal, resultando em aumento na retenção de Na+ e no volume de plasma (ver Figura 7.8). Em alguns casos, essa resposta compensatória tende a elevar a pressão arterial. Para esses pacientes, os �-bloqueadores são associados a um diurético para evitar a retenção de Na+. e. Distúrbios no metabolismo da glicose. O bloqueio � diminui a glicogenólise e asecreção de glucagônio. Por isso, se um pacien te com diabetes tipo 1 (antes denominado insulina-dependente) precisa receber propranolol, é essencial monitorar cuidadosa mente a glicemia, pois pode ocorrer hipoglicemia acentuada de pois da injeçãode insulina.Os �-bloqueadores também atenuam as respostas fisiológicas normais à hipoglicemia. f. Bloqueio das ações do isoproterenol. Todos os �-bloquea dores, incluindo o propranolo/, têm a propriedade de bloquear Farmacologia Ilustrada 91 Propranotot �----., Propranotot Propranotot Propranotot Figura 7.8 • Bronco constrição • • Vasocons trição periférica reflexa Maior Na+ retenção de sódio Menor frequência Débito Acebutolol Atenolol Metoprolol Nebivolol Ações do propranolol e de outros �-blo queadores.
- 102. 92 Clark, Finkel,Rey &Whalen as ações do isoproterenol no sistema cardiovascular. Assim, na presença do bloqueador [3, o isoproterenol não produz sua típi ca estimulação cardíaca ou redução na pressão arterial média e diastólica (ver Figura 7.3). (Nota: na presença do bloqueador [3, a epinefrina não diminui a pressão diastólica ou estimula o coração, mas sua ação vasoconstritora, mediada pelos recep tores a, permanece ativa. As ações da norepinefrina no sistema cardiovascular são mediadas primariamente pelos receptores a e, portanto, não são afetadas.) 2. Farmacocinética Após administração oral, o propranolol é quase completamente absorvido devido à sua alta lipofilicidade. Está sujeito ao efeito de primeira passagem, e apenas cerca de 25° / o da dose administrada alcança a circulação. O volume de distribuição do propranolol admi nistrado por via oral é grande (4 litros/kg), e o fármaco facilmente atravessa a barreira hematencefálica. O propranololé extensamente biotransformado, e a maioria dos metabólitos é excretada na urina. 3. Efeitos terapêuticos a. Hipertensão. O propranolol não diminui a pressão arterial em pessoas com pressão sanguínea normal. O propranolol dimi nui a pressão arterial na hipertensão por diversos mecanismos. A redução do débito cardíaco é o mecanismo primário, mas a inibição da liberação de renina pelos rins, a diminuição na resis tência periférica total no uso prolongado e a redução dos estí mulos simpáticos do SNC também contribuem para o seu efeito anti-hipertensivo (ver p. 233). b. Enxaqueca. O propranolol também é eficaz na redução dos episódios de enxaqueca quando usado preventivamente (ver p. 556). O valor dos [3-bloqueadores é maior no tratamento da enxaqueca crônica, porque eles diminuem a incidência e a gra vidade dos ataques. (Nota: durante uma crise, é empregado o sumatriptano, bem como outros fármacos.) c. Hipertireoidismo. O propranolol e outros [3-bloqueadores são eficazes em diminuir a ampla estimulação simpática que ocor re no hipertireoidismo. No hipertireoidismo agudo (tempestade tireóidea), os [3-bloqueadores podem salvar a vida e proteger contra arritmias cardíacas graves. d. Angina pectoris. O propranololdiminui o oxigênio exigido pelo coração e, por isso, é eficaz na redução da dor torácica de es forço, que é comum na angina. Assim, ele é útil no tratamento crônico da angina estável, mas não no tratamento agudo. Esse fármaco aumenta a tolerância ao exercício moderado, o que re flete na melhora do eletrocardiograma. e. Infarto do miocárdio. O propranolol e outros [3-bloqueadores têm efeito protetor no miocárdio. Assim, o paciente que teve um infarto pode serprotegido contra um segundo ataque com o uso profilático dos [3-bloqueadores. Além disso, a administração de um [3-bloqueador imediatamente depois do infarto reduz o ta manho do infarto e acelera a recuperação. O mecanismo para esses efeitos pode ser o bloqueio das ações de catecolaminas circulantes, que aumentariam a demanda de oxigênio em um músculo cardíaco já bastante isquêmico. O propranololtambém reduz a incidência de morte arrítmica súbita após o infarto.
- 103. 4. Efeitos adversos a.Broncoconstrição. O propranolol apresenta um efeito adverso grave e potencialmente fatal quando administrado a pacientes com asma (Figura 7.9). A contração imediata da musculatura lisa bronquiolar impede a entrada do ar nos pulmões. Mortes poras fixiaforam registradas em asmáticos que inadvertidamente rece beram o fármaco. Por isso, o propranolol nunca deve ser usado no tratamento de qualquer indivíduo com DPOC ou asma. b. Arritmias. O tratamento com J3-bloqueadores nunca deve ser interrompido abruptamente devido ao risco de precipitar ar ritmias cardíacas, que podem ser graves. Os J3-bloqueadores devem ser retirados gradualmente ao longo de algumas sema nas. O tratamento de longa duração com o J3-antagonista leva à supersensibilização do receptor J3. Ao suspender o tratamento, esse número aumentado de receptores pode agravar a angina e/ou a hipertensão. e. Comprometimento sexual. Como a função sexual masculina ocorre pela ativação a-adrenérgica, os J3-bloqueadores não afetam a ejaculação normal nem a função do esfíncter vesical interno. Por outro lado, alguns homens reclamam de compro metimento da atividade sexual. As razões não estão claras, e o efeito pode ser independente do bloqueio do receptor J3. d. Distúrbios no metabolismo. O bloqueio J3 diminui a glicogenó lise e a secreção de glucagônio. Pode ocorrer hipoglicemia de jejum.Além disso, os J3-bloqueadores podem prevenir os efeitos contrarreguladores das catecolaminas durante a hipoglicemia. A percepção de sintomas, como tremores, taquicardia e nervo sismo, são embotados. (Nota: J3-bloqueadores cardiosseletivos são preferidos no tratamento de asmáticos que usam insulina [ver antagonistas 131 seletivos].) A principal função dos recepto res J3 é mobilizar moléculas energéticas como os aminoácidos. (Nota: as lipases nas células adiposas são ativadas, levando ao metabolismo de triglicerídeos em ácidos graxos livres.) Os pacientes que recebem J3-bloqueadores não seletivostêm maior quantidade de lipoproteína de baixa densidade ("mau" coleste rol), aumento de triglicerídeos e redução de lipoproteína de alta densidade ("bom" colesterol). Por outro lado, o perfil lipídico sé rico em pacientes com dislipidemia melhora com o uso de anta gonistas 131 seletivos, como o metoprolol. e. Efeitos no SNC. O propranolol provoca numerosos efeitos no SNC, incluindo depressão, tonturas, letargia, fadiga, fraqueza, dis túrbios visuais, alucinações, perda de memória de curta duração, fragilidade emocional, sonhos intensos (incluindo pesadelos), di minuição da performance e depressão manifestada por insônia. f. Interações. Os fármacos que interferem ou inibem a biotransfor mação do propranolo/, como cimetidina, f/uoxetina, paroxetina e ri tonavir, podem potencializarseus efeitosanti-hipertensivos. Osfár macos que estimulam ou induzem a sua biotransformação, como barbitúricos, fenitoína e rifampicina, podem reduzirseus efeitos. B. Timolol e nadolol: antagonistas J3 não seletivos O timo/oie o nado/o/também bloqueiam adrenorreceptores J3, e 132 e são mais potentes do que o propranolol. O nado/oitem uma duração de ação muito longa (ver Figura 7.7). O timo/oi reduz a produção de humor aquo- Farmacologia Ilustrada 93 Fadiga ,, " Broncoconstrição ...... '- ... ;r ,, Disfunção sexual Arritmias (após interrupção abrupta do uso) Figura 7.9 I Je' .- ... ..... Efeitos adversos comumente observa dos em indivíduos tratados com propra nolol.
- 104. 94 Clark, Finkel,Rey &Whalen Antagonistas Ji-adrenérgicos {tópicos) Agonistas a-adrenérgicos {tópicos) Agonistas colinérgicos {tópicos) Análogostipo prostaglandinas {tópico) Inibidoresdeanidrase carbônica{tópicoe sistêmico) Figura 7.10 Betaxo/ol,carteo/ol, levobunolol,metipranolol, timo/oi Aprac/onidina,brimonidina Pilocarpina,carbaco/ Latanoprosta,travoprosta, bimatoprosta Dorzolamidaebrinzolamida (tópica),acetazo/amidae metazo/amida(oral) Diminuemaprodução dehumoraquoso Diminuemaprodução dehumoraquosoe aumentamsuadrenagem Aumentamadrenagem dohumoraquoso Aumentamadrenagem dohumoraquoso Diminuemaprodução dehumoraquoso Irritaçãoocular,contraindicadoem pacientescomasma,doençasobstrutivas dasviasaéreas,bradicardiaeinsuficiência cardíacacongestiva. Vermelhidãoeirritaçãoocular,reações alérgicas,malestarecefaleia. Dorocularounasobrancelha,aumento damiopiaereduçãodavisão Vermelhidãoeirritaçãoocular,aumento dapigmentaçãodaírisecrescimento excessivodospelos doscílios. Miopiatemporária,nausea,diarreia, perdadoapetiteegostoecálculosrenais {fármacosorais). Classe dos fármacos usados no tratamento do glaucoma. so. Ele é usadotopicamente no tratamento do glaucomade ângulo amplo crônico e, às vezes, no tratamento de hipertensão. 1 . Tratamento do glaucoma. Os J3-bloqueadores, como os de uso tópico timo/o/, betaxolo/, carteolol, são eficazes na diminuição da pressão intraglobular no glaucoma. Isso ocorre por diminuição da secreção do humor aquoso pelo corpo ciliar. Vários pacientes com glaucoma têm sido mantidos com estes fármacos por anos. Eles não afetam a capacidade do olho de focalização próxima nem al teram o tamanho da pupila, como ocorre com os fármacos coli nérgicos. Administrados no olho, o início do efeito é em minutos e perdura por 1 2 a 24 horas. Entretanto, em um glaucoma agudo, a pi locarpina continua sendo o fármaco de escolha. Os J3-bloqueadores são usados somente na doença crônica. Outros fármacos usados no tratamento do glaucoma estão resumidos na Figura 7.1O. C. Acebutolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol, nebivolol e esmolol: antagonistas Jl1 seletivos Os fármacos que bloqueiam preferencialmente os receptores J3, foram desenvolvidos para eliminar o efeito broncoconstritor indesejado (efei to J32) do propranolol visto em pacientes asmáticos. Os J3-bloqueadores cardiosseletivos, como acebutolo/, atenolole metoprolol, antagonizam os receptores J31 em doses 50 a 100 vezes menores do que as necessárias para bloquear os receptores J32• Essa cardiosseletividade é significativa nas doses baixas e perdida nas doses elevadas. (Nota: o acebutololtem alguma atividade agonista intrínseca.) 1 . Ações. Esses fármacos reduzem a pressão na hipertensão e au mentam a tolerância ao exercício na angina (ver Figura 7.8). O es molo/tem um efeito muito breve (ver Figura 7.7) devido à biotrans formação de uma ligação éster. Ele é usado somente por via IV, se necessário, durante cirurgia ou procedimento diagnóstico (p. ex., cistoscopia). Em contraste com o propranolo/, os bloqueadores car dioespecíficos têm relativamente pouco efeito na função pulmonar,
- 105. na resistência periféricae no metabolismo de carboidratos. Apesar disso, os pacientes com asma tratados com esses fármacos devem ser monitorados cuidadosamente para garantir que a atividade res piratória não seja comprometida. O nebivololtem também proprie dades vasodilatadoras mediadas por óxido nítrico. 2. Uso terapêutico em hipertensão. Os �-bloqueadores cardiosse letivos são úteis nos pacientes hipertensos com função respiratória comprometida. Como esses fármacos têm menor efeito nos recep tores �2 vasculares periféricos, o frio nas extremidades, um efeito adverso comum do tratamento com �-bloqueadores, é menos fre quente. Os �-bloqueadores cardiosseletivos são úteis nos pacientes diabéticos hipertensos que estão recebendo insulina ou hipoglice miantes orais. D. Pindolol e acebutolol: antagonistas com atividade agonista parcial 1 . Ações a. Cardiovascular. O acebutolol (antagonista seletivo �,) e o pin dolol (bloqueador � não seletivo) não são antagonistas puros. Ao contrário, eles têm a capacidade de estimular fracamente os receptores �, e �2 (Figura 7.1 1) por terem leve atividade simpa ticomimética intrínseca (ASI). Esses agonistas parciais estimu lam o receptor � ao qual se ligam, mas inibem a estimulação pelas catecolaminas endógenas mais potentes, epinefrina e norepinefrina. O resultado dessa ação oposta é um efeito bem diminuído na frequência e no débito cardíaco se comparado ao efeito de �-bloqueadores sem ASI. b. Diminuição dos efeitos metabólicos. Os bloqueadores com ASI causam menos distúrbios no metabolismo de carboidratos e lipídeos do que são observados com outros �-bloqueadores. Por exemplo, estes fármacos não diminuem os níveis de HDL no plasma. 2. Uso terapêutico na hipertensão. Os �-bloqueadores com ASI são eficazes em pacientes hipertensos com bradicardia moderada, pois uma redução adicional da frequência cardíaca com esses fármacos é menos pronunciada. O metabolismo de carboidratos é menos afe tado com acebutolol e pindolol do que com propranolol, tornando esses fármacos valiosos no tratamento de diabéticos. (Nota: os �,,, -bloqueadores com ASI não são usados como fármacos antiarrítmi cos devido ao seu efeito agonista parcial.) A Figura 7.12 resume as indicações para os �-bloqueadores. E. Labetalol e carvedilol: antagonistas de adrenorreceptores a e p 1 . Ações. O labetalole o carvedilolsão �-bloqueadores com ações bloqueadoras ex, concomitantes que produzem vasodilatação pe riférica, reduzindo a pressão arterial. Eles contrastam com outros �-bloqueadores que produzem vasoconstrição periférica e, por isso, são úteis no tratamento de pacientes hipertensos para os quais o aumento da resistência vascular periférica é indesejável. Esses fármacos não alteram os níveis séricos de lipídeos ou de glicose. O carvediloltambém diminui a peroxidação lipídica e o en grossamento da parede vascular, efeitos benéficos na insuficiência cardíaca. Farmacologia Ilustrada 95 a Agonistas (p. ex., epinefr ina) Receptores131 e 132 Receptores131 e132 ativados � EFEITOSCELULARES a Antagonistas (p. ex., propranololj . ... . . . . • • Epinefrina : � i·. . . ' '. " · ......... . : ·. ...··. : ....... .. Receptores131 e 132 bloqueados, masnãoativados li Agonistas parciais (p. ex., pindo/o/e acebutololj Receptores 131 e 132parcialmenteativados, masincapazesde responderàscatecolaminas maispotentes Figura 7.11 EFEITOSCELULARES DIMINUÍDOS Comparação de agonistas, antago nistas e agonistas parciais dos adre norreceptores �·
- 106. 96 Clark, Finkel,Rey &Whalen Hipertensão Propranolol, metoprolol, timo/oie outros bloqueadores 13 diminuem o débito cardíaco e a secreção de renina. Glaucoma Timo/o/ e outros bloqueadores 13 diminuem a secreção de humor aquoso. Enxaqueca O propranololapresenta um efeito profilãtico. I e; Tirotoxicose O proprano/oldiminui a frequência cardíaca e o potencial para arritmias. Profilaxiadearritmiasapós infartodomiocárdio Proprano/ol e metopro/oldiminuem o débito cardíaco e a secreção de renina. Taquicardiasupraventricular Proprano/ole esmolo/diminuem a velocidade de condução AV. Anginapectoris Proprano/ol, nado/o/e outros bloqueadores 13 reduzem a frequência e a força de contração cardíaca. Figura 7.12 Algumas aplicações clínicas dos �-blo queadores. AV = atrioventricular. 2. Usos terapêuticos na hipertensão e insuficiência cardíaca. O /abetalol é útil no tratamento dos pacientes hipertensos idosos ou negros, nos quais o aumento da resistência periférica é indesejá vel. (Nota: em geral, a hipertensão em pacientes negros não é bem controlada com os �-bloqueadores.) O labetalol pode ser usado como uma alternativa à metildopa no tratamento da hipertensão in duzida pela gestação. Por via IV, o labetalol é usado também para tratar emergências hipertensivas, pois pode baixar rapidamente a pressão arterial (ver p. 240). A administração aguda de �-bloquea dores pode iniciar uma insuficiência cardíaca congestiva ou piorar esta condição. Contudo, triagens clínicas amplas mostraram vanta gens clínicas do carvedilo/, bem como do metoprolole bisopro/oiem pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável. Estes fárma cos também reduziram a mortalidade e a hospitalização nesta po pulação. O carvedilol é usado também para prevenir a mortalidade cardiovascular em pacientes com insuficiência cardíaca. 3. Efeitos adversos. Hipotensão ortostática e tonturas são associa das com o bloqueio c:x1• A Figura 7.13 resume as especificidades do receptor e os usos dos antagonistas �-adrenérgicos. IV. FÁRMACOS QUE AFETAM A LIBERAÇÃO OU A - CAPTAÇAO DO NEUROTRANSMISSOR Como será notado na p. 1 27, alguns agonistas, como a anfetamina e a tira mina, não atuam diretamente no adrenorreceptor, mas exercem seus efeitos indiretamente no neurônio adrenérgico, causando a liberação do neurotrans missor das vesículas de armazenamento. De modo similar, alguns fármacos atuam no neurônio adrenérgico, interferindo na liberação do neurotransmissor ou alterando a captação do neurotransmissor no nervo adrenérgico. Contudo, devido ao advento de fármacos novos e mais potentes, com menos efeitos adversos, estes fármacos raramente são usados em terapêutica. Estes fár macos são incluídos neste capítulo devido ao mecanismo de ação singular e ao valor histórico. A. Reserpina A reserpina é um alcaloidevegetal que bloqueia otransporte dependente de Mg 2 +/trifosfato de adenosina (ATP) de aminas biogênicas, norepinefri na, epinefrina, dopamina e serotonina, do citoplasma para as vesículas de armazenamento no terminal nervoso adrenérgico de todos os tecidos corporais. Isso causa a depleção das aminas biogênicas. Em geral, a fun ção simpática é bloqueada devido à baixa liberação de norepinefri na. O fármaco tem um início de ação lento, uma longa duração de ação e um efeito que persiste porvários dias depois que o seu uso é interrompido. B. Guanetidina A guanetidina bloqueia a liberação de norepinefrina armazenada, bem como a desloca das vesículas de armazenamento (provocando, assim, um aumento transitório da pressão arterial). Isso leva à depleção gradual de norepinefrina nos terminais nervosos, exceto nos localizados no SNC. A guanetidina comumente causa hipotensão ortostática e interfere na função sexual masculina. A depleção da amina causa supersensibilidade à norepinefrina e pode causar crises hipertensivas em pacientes com feocromocitoma.
- 107. Propranolol Nado/oi Timo/oi Acebuto/o/1 Atenolol Esmolo/ Metoprolol Nebivo/ol Pindo/o/1 Hipertensão Cefaleia Hipertireoidismo Anginapectoris Infartodomiocárdio Hipertensão Glaucoma Hipertensão Hipertensão Hipertensão Hipertensão Hipertensão Farmacologia Ilustrada 97 Carvedilol Labeta/oiInsuficiênciacardíacacongestiva Figura 7.13 Resumo dos antagonistas J3-adrenérgicos. NO = óxido nítrico. 1 Acebutolole pindololsão agonistas parciais. C. Cocaína A cocaína é um fármaco amplamente disponível e altamente viciante. O mecanismo de ação primário que medeia os efeitos periféricos e centrais da cocaína é o bloqueio da captação neuronal de monoaminas (norepi nefrina, serotonina e dopamina) para o interior dos terminais pré-sinap ticos dos quais estes neurotransmissores são liberados (Figura 10.6). Este bloqueio é causado pela ligação da cocaína aos transportadores de captação de monoaminas, que, assim, potencializa e prolonga as ações periféricas e no SNC destas monoaminas. Em particular, o prolongamen to dos efeitos dopaminérgicos no sistema de prazer cerebral (sistema límbico) produz a intensa euforia que a cocaína causa inicialmente. A in gestão crônicade cocaínaesgotaa dopamina. Este esgotamento dispara o círculo vicioso da compulsão por cocaína que alivia temporariamente a grave depressão. Ver p. 1 26 para discussão mais completa das ações da cocaína.
- 108. 98 Clark, Finkel,Rey &Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 7.1 O gráfico descreve as alterações na pressão arterial cau sadas pela administração por via IV de epinefrina antes e após um fármaco X desconhecido. 160 � Q) � t: Cl til J: 120 ,g E VJ E lfJ � � 80 a_ 40 Controle Apóso nãotratado fármacoX Tempo Epinefrina Epinefrina Qual dos seguintes é mais provável que seja o fármaco X? A. Atropina B. Fenilefrina C. Fisostigmina D. Prazosina E. Propranolol 7.2 Um homem de 38 anos iniciou recentemente uma mono terapia contra hipertensão leve. Na sua recente visita ao consultório, queixou-se de cansaço e da incapacidade de completar três sets de tênis. Qual dos seguintes fármacos ele provavelmente está usando contra a hipertensão? A. Albuterol B. Atenolol e. Efedrina D. Fentolamina E. Prazosina 7.3 Um homem asmático de 60 anos vem para uma revisão de saúde (chekup) e se queixa que está tendo dificuldade em "começar a urinar". O exame físico indica que o homem tem pressão arterial de 160/100 mmHg e que a próstata está ligeiramente aumentada. Qual dos seguintes fárma cos seria útil no tratamento dessas duas condições? A. Doxazosina B. Labetalol C. Fentolamina D. Propranolol E. lsoproterenol Resposta correta = D. A dose de epinefrina aumentou as pressões sistólica e diastólica, mas como a epinefrina dilata alguns leitos vas culares e contrai outros, oaumento na pressãodiastólica não é muito elevado. Há um acentuado aumento na pressão de pulso. Um blo queador a, como prazosina, impede os efeitos vasoconstritores pe riféricos da epinefrina, deixando os vasodilatadores (estimulação �2) sem oposição. Isso resulta em uma acentuada redução na pressão diastólica associadacom um leve aumento na pressão sistólica devi doaoaumentododébito cardíaco. Esse fenômenoé conhecidocomo "a reversão da epinefrina" e é característico do efeito de bloqueado res a nos efeitos cardiovasculares da epinefrina. Nenhum dos outros fármacos enumerados tem propriedade bloqueadora a e, por isso, não podem produzir essa interação. Resposta correta = 8. O atenolol é um �,-antagonista e é eficaz na redução da pressão arterial em pacientes com hipertensão. Os efei tos adversos dos �-bloqueadores incluem fadiga e intolerância ao exercício. O albuterol e aefedrinanãosãoanti-hipertensivos.Afento laminae aprazosina sãoanti-hipertensivos, mas esses sintomasnão são efeitos adversos característicos dos antagonistas a. Resposta correta = A. A doxazosina é um bloqueador competitivo do receptor a1 e reduz a pressão arterial. Além disso, ela bloqueia os receptores a nomúsculo liso no colo da bexiga e da próstata, melho rando o fluxo urinário. O labetalol e o propranolol, embora eficazes para tratarahipertensão, sãocontraindicados em um asmático eeles não melhoram o fluxo urinário. A fentolamina tem inúmeros efeitos adversos que impedem seu emprego como anti-hipertensivo. O iso proterenol é um �-agonista e não é usado como anti-hipertensivo, nem afeta afunção urinária.
- 109. 1 oen • • • euro enera1vas 1. RESUMO A maioria dos fármacos que afetam o SNC atua alterando alguma etapa do processo de neurotransmissão. Os fármacos que afetam o SNC podem atuar pré-sinapticamente influenciando a produção, o armazenamento, a liberação ou o término da ação dos neurotransmissores. Outros fármacos podem ativar ou bloquear os receptores pós-sinápticos. Este capítulo apresenta uma visão geral do SNC, com foco nos neurotransmissores que estão envolvidos nas ações dos fármacos clinicamente úteis. Esses conceitos são importantes no entendimento da etiologia e das estratégias de tratamento das doenças neu rodegenerativas que respondem ao tratamento medicamentoso: doenças de Alzheimer e de Parkinson, esclerose múltipla (EM) e esclerose lateral amio trófica (ELA) (Figura 8.1). - li. A NEUROTRANSMISSAO NO SNC Em vários aspectos, o funcionamento básico dos neurônios no SNC é similar ao do sistema nervoso autônomo (SNA), descrito no Capítulo 3. Por exemplo, a transmissão da informação no SNC e na periferia envolve a liberação de neurotransmissores que se difundem através do espaço sináptico e se ligam a receptores específicos no neurônio pós-sináptico. Em ambos os sistemas, o reconhecimento do neurotransmissor pelo receptor de membrana do neu rônio pós-sináptico iniciaalterações intracelulares. Contudo, várias diferenças existem entre os neurônios no SNA periférico e os neurônios no SNC. Os circuitos do SNC são muito mais complexos do que os do SNA, e o número de sinapses no SNC é muito maior. O SNC, ao contrário do SNA, contém uma rede poderosa de neurônios inibitórios que estão constantemente ativos na modulação da velocidade de transmissão neuronal. Além disso, o SNC se comunica por mais de 1O (talvez cerca de 50) neurotransmissores diferentes. Em contraste, o SNA usa somente dois neurotransmissores primários, a ace tilcolina e a norepinefri na. FÁRMACOS ANTIPARKINSON Amantadina Apomorf ina Benztropina Biper ideno Bromocriptina Carbidopa Entacapona Levodopa Pramipexol Prociclidina Rasagilina Ropinirol Rotigotina Se/egilina (Deprenila) Tolcapona Triexifenedil FÁRMACOS ANTIALZHEIMER Figura 8.1 Donepezila Galantamina Memantina Rivastigmina Tacrina Resumo de fármacos usados no trata mento das doenças de Parkinson, de Alzheimer, esclerose múltipla e escle rose lateral amiotrófica (ELA). (Conti nua na próxima página.)
- 110. 100 Clark, Finkel,Rey & Whalen FÁRMACOS ANTIESCLEROSE MÚLTIPLA Azatioprina Ciclofosfamida Dalfampr idina Dexametasona Fingolimode G/atiramer lnterferon fJ1a lnterferon fJ1b Mitoxantrona Natali zumabe Prednisona FÁRMACOS ANTI ELA R i luzo/ Figura 8.1 (Continuação) Resumo de fármacos usados no trata mento das doenças de Parkinson, de Alzheimer, esclerose múltipla e escle rose lateral amiotrófica (ELA). tJ Receptor vazio (sem agonistas) O receptor vazio é inativo, e o canal de sódio associado permanecefechado. MEMBRANA NEURONAL PÓS-S1NÁPTICA Na+ � +++ +++ Receptorde t- - acetilcolina Canaldesódio (fechado) Ligação de neuretransmissor excitatório ao receptor A ligação de acetilcolina causa a abertura do canal de sódio. + + Acetilcolina Na+ Receptorde acetilcolina Na+ Na+ + + Aentrada de Na+ despolariza a célula e aumenta a excitabilidade neuronal. Figura 8.2 A ligação do neurotransmissor excitató rio, acetilcolina, causa despolarização do neurônio. Ili. POTENCIAIS SINÁPTICOS No SNC, os receptores da maioria das sinapses estão acoplados a canais iônicos; ou seja, a ligação do neurotransmissor ao receptor de membrana pós-sináptico resulta em uma rápida, mas transitória, abertura de canais iônicos. A abertura permite que íons específicos, dentro ou fora da célu la, fluam conforme o gradiente de concentração. A alteração resultante na composição iônica através da membrana do neurônio altera o potencial pós -sináptico, produzindo despolarização ou hiperpolarização da membrana pós-sináptica, dependendo do íon específico que se move e da direção do seu movimento. A. Vias excitatórias Os neurotransmissores podem ser classificados em excitatórias ou ini bitórios, dependendo da natureza da ação que provocam. A estimula ção de um neurônio excitatório causa movimento de íons que resulta em uma despolarização da membrana pós-sináptica. Esses potenciais pós-sinápticos excitatórias (PPSE) são gerados pelos seguintesfatores: 1) a estimulação de um neurônio excitatório causa a liberação de molé culas neurotransmissoras, como glutamato ou acetilcolina, que se ligam aos receptores na membrana pós-sináptica. Isso causa um aumento transitório na permeabilidade dos íons sódio (Na+). 2) O influxo de Na+ causa uma leve despolarização, ou PPSE, que desloca o potencial pós sináptico em direção ao limiar.3) Se o número de neurônios excitatórias estimulados aumenta, mais neurotransmissor excitatório é liberado. Fi nalmente, isso determina que o PPSE da célula pós-sináptica ultrapas se o valor limiar, gerando-se um potencial de ação tudo-ou-nada. (Nota: a geração de um impulso nervoso reflete a ativação de receptores si nápticos por centenas de moléculas neurotransmissoras excitatórias li beradas de várias fibras nervosas.) A Figura 8.2 mostra um exemplo de uma via excitatória. B. Vias inibitórias A estimulação de neurônios inibitórios causa movimento de íons que re sulta na hiperpolarização da membrana pós-sináptica. Esses potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSI) são gerados pelos seguintes fatores: 1) a estimulação de neurônios inibitórios libera moléculas neurotransmis soras, como GABA ou glicina, que se ligam a receptores na membrana pós-sináptica. Isso causa um aumento transitório na permeabilidade de íons específicos, como potássio (K+) ou cloro (CI-). 2) O influxo de c1- ou o efluxo de K+ causa uma leve hiperpolarização, ou PPSI, que afasta o potencial pós-sináptico do seu limiar. Isso diminui a geração de potenciais de ação. A Figura 8.3 mostra um exemplo de via inibitória. C. Efeitos combinados de PPSE e PPSI A maioria dos neurônios no SNC recebe PPSE e PPSI. Assim, vários tipos diferentes de neurotransmissores podem atuar no mesmo neurônio, mas cada um se liga ao seu próprio receptor específico. O resultado lí quido é a soma das ações individuais dos vários neurotransmissores no neurônio. Os neurotransmissores não estão uniformemente distribuídos no SNC, mas são localizados em agrupamentos específicos de neurô nios, cujos axônios podem fazer sinapse com regiões específicas do cé rebro. Vários tratos neuronais parecem codificados quimicamente, e isso pode permitir grande oportunidade de modulação seletiva de certas vias • neuronais.
- 111. IV. DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS Asdoenças neurodegenerativas do SNC incluem a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, a EM e a ELA. Essas doenças graves são caracteri zadas pela perda progressiva de neurônios específicos em áreas cerebrais discretas, resultando em distúrbios característicos de movimento, cognitivos, ou ambos. Por exemplo, a doença de Alzheimer é caracterizada pela perda de neurônios colinérgicos no núcleo basal de Maynert, e a doença de Parkinson está associada à perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra. A doença mais prevalente é a deAlzheimer, afetando cerca de 4 milhões de pes soas, segundo estimativa feita em 2000. O número de casos deve aumentar com o aumento da proporção de pessoas idosas na população. - V. REVISAO DA DOENÇA DE PARKINSON A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico progressivo do movimento muscular, caracterizado por tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão ao iniciare executar movimentos voluntários) e anormalidades posturais e de marcha.A maioriados casos envolve pessoas com mais de 65 anos, entre as quais a incidência é de 1 em 100 indivíduos. A. Etiologia A causa da doença de Parkinson é desconhecida para a maioria dos pa cientes. A doença está relacionada com a degeneração de neurônios do paminérgicos na substância negra com consequente redução das ações da dopamina no corpo estriado - parte do sistema de gânglios basais cerebrais que estão envolvidos no controle motor. A perda dos neurô nios de dopamina na substância negra se evidencia pela diminuição da captação de precursores de dopamina nesta região, o que pode ser vi sualizado usando tomografia por emissão de posítrons e o análogo da dopamina, f/uorodopa (Figura 8.4). Fatores genéticos não desempenham papel dominante na etiologia da doença de Parkinson, embora possam exercer alguma influência na suscetibilidade individual à doença. Parece cada vez mais provável que um fator ambiental não identificado possater papel na perda dos neurônios dopaminérgicos. 1 . Substância negra. A substância negra, parte do sistema extrapira midal, é a origem dos neurônios dopaminérgicos que terminam no neostriado (representados em vermelho na Figura 8.5). Cada neu rônio dopaminérgico faz milhares de contatos sinápticos no interior do neostriado e, assim, modula a atividade de um grande número de células. Essas projeções dopaminérgicas da substância negra disparam tonicamente, e não em resposta a um movimento muscu lar ou impulso sensorial específicos. Assim, o sistema dopaminérgi co parece servir como uma influência tônica, contínua na atividade motora, em vez de participar em movimentos específicos. 2. Neostriado. Normalmente o neostriado está conectado à substân cia negra por neurônios (representados em laranja na Figura 8.5) que secretam o transmissor inibitório GABA nas suas terminações na substância negra. Por sua vez, células da substância negra en viam neurônios de volta ao neostriado (representados em vermelho na Figura 8.5), que secretam o transmissor inibitório dopamina nas suas terminações. Essas vias mutuamente inibitórias em geral man têm um grau de inibição das duas áreas distintas. Na doença de Parkinson, a destruição das células na substância negra resulta na degeneração dosterminais nervosos responsáveis pela secreção de Farmacologia Ilustrada 101 Receptor vazio (sem agonista) O receptor vazio é inativo, e o canal de cloro estáfechado. MEMBRANA NEURONAL PÓS-SINÁPTICA + + ReceptordeGABA - lC�nal ; e cloro (fechado) Ligação de neurotransmissor inibitório ao receptor A ligação de GABA causa a abertura do canal de cloro. GABA + + + ReceptorGABA A entrada de CI-hiperpola riza a célula, dificultando sua despolarização e, por isso, reduzindo a excitabili dade neuronal. Figura 8.3 + + + A ligação do neurotransmissor inibitório ácido 'Y-aminobutírico (GABA) causa hiperpolarização do neurônio.
- 112. 102 Clark, Finkel,Rey & Whalen Figura 8.4 Varredura com tomografia por emissão de posítrons do cérebro mostrando as diferenças nos níveis de fluorodopa (FDOPA) entre indivíduos com e sem doença de Parkinson. 1'!"11 Perda do efeito inibitório U da dopamina resulta em maior produção de acetilcolina, que estimula a sinalização anormal, comprometendo a motilidade. Conexões ao músculo através do córtex motor e da medula espinal NEURÔNIO GABA INIBITÓRIO � - - Neurônio -----1)1o� .� SUBSTÂNCIA NEGRA - O Devido à morte celular, ocorre menor liberação de dopamina no neostriado. Figura 8.5 Função da substância negra na doença de Parkinson. DA = dopamina; GABA = ácido 'Y-aminobutírico; ACh = acetilco lina. dopamina no neostriado. Assim, a influência moduladora inibitória normal da dopamina nos neurônios colinérgicos no neostriado dimi nui significativamente, resultando em superprodução ou hiperativi dade relativa da acetilcolina pelos neurônios estimulantes (represen tados em verde na Figura 8.5). Isso inicia uma sequência de sinais anormais, resultando na perda do controle do movimento muscular. 3. Parkinsonismo secundário. Os sintomas da doença de Parkinson raramente aparecem depois de encefalite virai ou de múltiplas le sões vasculares pequenas. Fármacos como os fenotiazínicos e o haloperido/, cuja principal ação farmacológica é o bloqueio de re ceptores da dopamina no cérebro, também produzem sintomas da doença de Parkinson. Esses fármacos não devem ser usados em pacientes parkinsonianos. B. Estratégia de tratamento VI. Além daabundância em neurônios dopaminérgicos inibitórios, o neostria do também é rico em neurônios colinérgicos excitatórios que se opõem à ação da dopamina (ver Figura 8.5). Vários dos sintomas da doença de Parkinson refletem um desequilíbrio entre os neurônios colinérgicos excitatórios e o número muito diminuído de neurônios dopaminérgicos inibitórios. O tratamento é direcionado ao restabelecimento da dopamina nos gânglios basais e à antagonização do efeito excitatório dos neurô nios colinérgicos, restabelecendo, assim, o equilíbrio normal dopamina/ acetilcolina. Como o tratamento de longa duração com levodopa é limita do pelas flutuações na resposta terapêutica, são procuradas estratégias para manter os níveis de dopamina no SNC o mais constante possível. FÁRMACOS USADOS NA DOENÇA DE PARKINSON Osfármacos disponíveis atualmente oferecem alívio temporário dos sintomas desta doença, mas eles não interrompem nem revertem a degeneração neu ronal causada pela doença. A. Levodopa e carbidopa O /evodopa é um precursor metabólico da dopamina (Figura 8.6). Ele res tabelece a neurotransmissão dopaminérgica no corpo estriado, aumen tando a síntese de dopamina nos neurônios ainda ativos da substância negra. Em pacientes com doença inicial, o número de neurônios dopa minérgicos residuais na substância negra (geralmente cerca de 20° / o do normal) é adequado para a conversão do /evodopa à dopamina. Assim, nesses pacientes, a resposta ao levodopa é consistente, e o paciente raramente se queixa de que os efeitos do fármaco desvanecem. Infeliz mente, com o tempo, o número de neurônios diminui, e menos células são capazes de captar o levodopa exógeno e convertê-lo em dopami na para armazenamento e liberação subsequentes. Em consequência, desenvolvem-se flutuações no controle motor. O alívio oferecido pelo /e vodopa é meramente sintomático e dura somente o tempo que o fármaco está presente no organismo. Os efeitos do /evodopa no SNC podem ser potencializados pela coadministração de carbidopa, um inibidorda dopa -descarboxilase que não atravessa a barreira hematencefálica. 1 . Mecanismo de ação a. Levodopa. Como adoença de Parkinson resulta da faltade dopa mina em regiões específicas do cérebro, são feitos esforços para reverteressadeficiência.A própriadopamina não atravessa a bar-
- 113. reira hematencefálica, masseu precursor imediato, o levodopa, é transportado ativamente para o SNC e transformado em dopami na no cérebro (ver Figura 8.6). Grandes quantidades de /evodopa são necessárias, pois grande parte do fármaco é descarboxilada à dopamina na periferia, resultando em efeitos colaterais que in cluem náusea, êmese, arritmias cardíacas e hipotensão. b. Carbidopa. O carbidopa, um inibidor da dopa-descarboxilase, diminui a biotransformação do /evodopa no TGI e nos tecidos periféricos, aumentando, assim, a disponibilidade de levodopa no SNC. Além disso o carbidopa diminui a dose de levodopa necessária em 4 a 5 vezes e, consequentemente, diminui a gra vidade dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada na periferia. 2. Ações. O levodopa reduz a rigidez, os tremores e outros sintomas da doença de Parkinson. 3. Usos terapêuticos. O levodopa em associação com o carbidopa é um tratamento potente e eficaz disponível atualmente para tratar a doença de Parkinson. Em cerca de dois terços dos pacientes, esse tratamento reduz substancialmente a gravidade da doença nos pri meiros anos de uso. Os pacientes em geral diminuem a resposta entre o terceiro e o quinto ano de tratamento. 4. Absorção e biotransformação. O fármaco é absorvido rapidamen te do intestino delgado (quando em jejum). O levodopa tem uma meia-vida extremamente curta (1 a 2 horas), o que causa flutuação nos níveis plasmáticos. Isso pode provocar flutuações na resposta motora, que se correlaciona, em geral, com a concentração de le vodopa no plasma ou dá origem ao fenômeno "liga-desliga", mais desagradável, no qual as flutuações motoras não se relacionam Tirosina --+-- Tirosina i A. Distribuição do levodopaadministrado Farmacologia Ilustrada 103 Dopa +--+---- i Dopamina }Levodopa administrado Vesícula sináptica Figura 8.6 Dopamina • • • • • Receptor de dopamina Metabolismonos tecidosperiféricos � Metabolismo noTGI t( Efeitosindesejados B. Destino do levodopa administrado com carbidopa Dopa O Carbi- O ....,_ <··....... dopa ......... > .... - 1 Levodopa administrado Menormetabolismonos tecidosperiféricos � Menormetabolismo t::t noTGI Menosefeitosindesejados Síntese de dopamina a partir do levodopa na ausência e na presença de carbidopa, um inibidor da dopamina-descarbo xilase nos tecidos periféricos.TGI = trato gastrintestinal.
- 114. 104 Clark, Finkel,Rey & Whalen Anorexia Náusea e êmese Taquicardia Hipotensão Problemas psiquiátricos Figura 8.7 Efeitos adversos do Jevodopa. Efeitodiminuídodevido aoaumentodometabolismo periférico Piridoxina Levodopa - Inibidores daMAO Crisehipertensivadevidoao aumentodecatecolaminas Figura 8.8 Algumas interações de fármacos ob servadas com levodopa. MAO = mono amina oxidase. com os níveis plasmáticos de modo simples. As flutuações motoras fazem o paciente perder subitamente a mobilidade normal e apre sentar tremores, cãibras e imobilidade. A ingestão de refeições, em particular as ricas em proteínas, interferem no transporte do levo dopa ao SNC. Os grandes aminoácidos neutros (p. ex., leucina e isoleucina) competem com o levodopa pela absorção do intestino e pelo transporte através da barreira hematencefálica. Assim, o levo dopa deve ser ingerido em jejum, geralmente 45 minutos antes da refeição. A retirada do fármaco deve ser gradual. 5. Efeitos adversos a. Efeitos periféricos. Anorexia, náusea e êmese ocorrem devido à estimulação da zona disparadora química no bulbo (Figura 8.7).Taquicardia e extrassístoles ventriculares resultam da ação da dopamina no coração. Também pode ocorrer hipotensão. A ação adrenérgica na íris causa midríase e, em alguns indiví duos, discrasias sanguíneas e uma reação positiva ao teste de Coombs. A saliva e a urina apresentam coloração marrom devi do ao pigmento melanina produzido pela oxidação da catecola- . mina. b. Efeitos no SNC. Podem ocorreralucinações visuais e auditivas e movimentos involuntários anormais (discinesia). Esses efeitos no SNC são opostos aos sintomas da doença de Parkinson e refletem a hiperatividade da dopamina nos receptores nos gân glios basais. O levodopa também pode alterar o humor, causar depressão, psicose e ansiedade. 6. Interações de fármacos. A piridoxina (vitamina 86) aumenta a hidrólise periférica do levodopa e diminui sua eficácia (Figura 8.8). A administração concomitante de levodopa e inibidores da MAO (IMAO), como fenelzina, pode produzir uma crise hiper tensiva causada pelo aumento da produção de catecolaminas; por isso, é necessário cautela quando usados simultaneamente. Em vários pacientes psicóticos, o levodopa agrava os sintomas, provavelmente pelo aumento de catecolaminas centrais. Em pa cientes com glaucoma, o fármaco pode causar um aumento na pressão intraocular adicional. Pacientes cardíacos devem ser cuidadosamente monitorados devido ao possível desenvolvi mento de arritmias. Em geral, fármacos neurolépticos são con traindicados em pacientes parkinsonianos, pois podem bloquear os receptores da dopamina e provocarsíndrome parkinsoniana. Contudo, dosagens baixas de certos fármacos neurolépticos atípicos são empregados algumas vezes para tratar sintomas psiquiátricos causados pelo levodopa. B. Selegilina e rasagilina A selegili na, também denominada deprenila, em dosagens baixas a mo deradas inibe seletivamente a MAO tipo B (que metabolisa a dopamina), mas não inibe a MAO tipoA (que metabolisa a norepinefrinae a serotoni na), a menos que administrada em dosagens acima das recomendadas nas quais perde a sua seletividade. Assim, por diminuir o metabolismo da dopamina, a selegilina aumenta os níveis de dopamina no cérebro (Figura 8.9). Por isso, ela aumenta a ação do Jevodopa, e, quando esses fármacos são administrados juntos, a selegilina reduz substancialmente a dose necessária de Jevodopa. Diferente dos IMAO não seletivos, a se Jegilina, nas doses recomendadas, tem baixo potencial de causar crises hipertensivas. Contudo, se ela é administrada em doses elevadas, perde
- 115. a seletividade, eo paciente fica sujeito ao risco de hipertensão grave. A selegilina é biotransformada em metanfetamina e anfetamina, cujos efei tos estimulantes podem provocar insônia se for administrada depois da metade da tarde (ver p. 158 para o uso da se/egili na no tratamento da depressão). A rasagili na é um inibidor seletivo e irreversível da MAO tipo B cerebral e tem cinco vezes a potência da selegilina. Ao contrário da selegilina, ela não é biotransformada em substâncias tipo anfetamina. C. Inibidores da catecol-0-metiltransferase Normalmente, a metilação do /evodopa pela catecol-0-metiltransferase (COMT) resultando em 3-0-metildopa é uma via menor na sua biotrans formação. Contudo, quando a atividade periférica da dopamina-descar boxilase é inibida pelo carbidopa, forma-se uma quantidade significativa de 3-0-metildopa que compete com o /evodopa pelo transporte ativo no SNC (Figura 8.1O). A inibição da COMT pelo entacapona ou tolcapona reduz a concentração de 3-0-metildopa no plasma, aumenta a captação central de levodopa e eleva as concentrações cerebrais de dopamina. Demonstrou-se que os dois fármacos diminuem os sintomas de desvane cimento vistos em pacientes que recebem levodopa-carbidopa. Entaca pona e tolcapona são derivados nitrocatecólicos que inibem a COMT de modo seletivo e reversível. Os dois fármacos diferem primariamente nas suas farmacocinéticas e em alguns efeitos adversos. 1 . Farmacocinética. A absorção dos dois fármacos administrados por via oral ocorre de forma fácil e não é influenciada pela alimentação. Eles são extensamente ligados à albumina (> 98° / o) com limitado volume de distribuição. A tolcapona difere da entacapona, pois pe netra a barreira hematencefálica e inibe a COMT no SNC. Contudo, a inibição da COMT periférica parece ser a base de sua ação tera pêutica. A tolcapona tem duração de ação relativamente longa (pro vavelmente devido à sua afinidade pela enzima) comparada com a entacapona, que requer dosagens mais frequentes. Ambos os fár macos são extensamente biotransformados e eliminados nas fezes e na urina. A dosagem deve ser ajustada em pacientes com cirrose moderada ou grave. 2. Efeitos adversos. Ambos os fármacos apresentam efeitos adver sos que são observados em pacientes que recebem /evodopa-car bidopa, incluindo diarreia, hipotensão postural, náusea, anorexia, discinesias, alucinações e distúrbios do sono. Mais grave, a necrose Farmacologia Ilustrada 105 Os níveis de dopamina aumentam Oopamina MAO B 0 <·0000'"'"' Se/egili na Metabólitos Figura 8.9 Ação da selegili na (depreni/a) no meta bolismo da dopamina. MAO B = mono amina oxidase tipo B. Quando a atividade da dopamina-descarboxilase periférica é inibida pelo carbidopa, forma-se uma concentração significativa de 3-0-metildopa, que compete com o /evodopa pelo transporte ativo no SNC. A inibição da COMT pelo entacapona diminui a concentração plasmática de 3-0-metildopa, aumenta a captação central de levodopa e aumenta a concentração cerebral de dopamina. Levodopa administrado 3-0-metildopa Levodopa +O<""""' Carbidopa • y Biotransformação diminuída no TGI e nos tecidos periféricos Figura 8.10 Dopa no SNC 3-0-metildopa '""""'"""• • - - A � Entacapona .........,.. O � COMT O Levodopa • • • Levodopa � Dopa administrado ": � noSNC + o�"""" Carbidopa • . Biotransformação diminuída no TGI e nos tecidos periféricos Efeito do entacapona na concentração de dopa no sistema nervoso central (SNC). COMT = catecol-0-metiltransferase.
- 116. 106 Clark, Finkel,Rey & Whalen V Sedação V Alucinações Confusão Náusea Hipotensão Figura 8.1 1 Alguns efeitos adversos dos agonistas dopaminérgicos. hepática fulminante está associada ao uso de tolcapona. Por isso, esse fármaco só deve ser usado -junto com a monitoração da fun ção hepática apropriada - em pacientes nos quais outras possibili dades não deram certo. A entacapona não apresenta essatoxicida de e pode substituir a tolcapona. D. Agonistas de receptor dopaminérgico Esse grupo de compostos antiparkinson inclui a bromocri ptina, um de rivado do ergot, e fármacos novos não ergot, ropiniro/, pramipexol e ro tigotina. Esses fármacos têm durações de ação mais longas do que o levodopa e, assim, são eficazes em pacientes que exibem flutuações nas suas respostas ao /evodopa. O tratamento inicial com os novos fármacos estáassociado particularmente a menos risco de desenvolverdiscinesias e flutuações motoras quando comparado com pacientes tratados desde o início com /evodopa. Bromocri ptina, pramipexol e ropinirolsão eficazes em pacientes com doença de Parkinson avançada, complicada por flu tuações motoras e discinesias. Contudo, esses fármacos são ineficazes em pacientes que não mostraram resposta terapêutica ao /evodopa. A apomorfi na é usada em estágios graves e avançados da doença como um agonista dopaminérgico injetável para suplementar a medicação oral comumente prescrita. 1 . Bromocriptina. A bromocriptina, derivada do alcaloide vasocons tritor ergotamina, é um agonista dopaminérgico. A dose é aumen tada gradualmente durante um período de 2 a 3 meses. Os efeitos adversos graves limitam a utilidade dos agonistas da dopamina (Figura 8.1 1). As ações da bromocriptina são similares às ações do levodopa, exceto que alucinações, confusão, delírio, náusea e hipotensão ortostática são mais comuns, ao passo que a discinesia é menos proeminente. Em doença psiquiátrica, bromocriptina e le vodopa podem piorar as condições mentais. Essesfármacos podem desenvolver graves problemas cardíacos, particularmente em pa cientes com uma históriade infarto do miocárdio. Em pacientes com doençavascular periférica, ocorre agravamento dosvasoespasmos, e em pacientes com úlcera péptica, ocorre piora da úlcera. Como a bromocriptina é um derivado do ergot, ela tem potencial de causar fibrose pulmonar e retroperitoneal. 2. Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina. Esses são os agonistas dopaminérgicos não ergot aprovados para o tratamento da doença de Parkinson. Pramipexol e ropinirol são agonistas nos receptores da dopamina. Apomorfina e rotigotina são novos ago nistas dopaminérgicos disponíveis para injeção e como sistemas transdérmicos, respectivamente. A apomorfi na é usada no trata mento agudo do fenômeno offde hipomobilidade. Esses fármacos aliviam o déficit motor em pacientes que nunca foram tratados com levodopa e em pacientes com doença de Parkinson avançada que estão tomando Jevodopa. Os agonistas da dopamina podem retar dar a necessidade de usar o tratamento com levodopa no início da doença de Parkinson e podem reduzir a dose de levodopa na doença de Parkinson avançada. Ao contrário dos derivados da er gotamina, o pramipexole o ropinirolnão agravam os vasoespasmos periféricos nem causam fibrose. Náusea, alucinações, insônia, ton turas, constipação e hipotensão ortostática estão entre os efeitos adversos mais estressantes desses fármacos, mas as discinesias são menos frequentes do que com levodopa (Figura 8.12). Deve -se enfatizar que o pramipexol depende da função renal para ser eliminado. Por exemplo, a cimetidi na, que inibe a secreção tubular
- 117. renal de basesorgânicas, aumenta a meia-vida do pramipexol em 40° / o. Os antibacterianos fluoroquinolonas (ver p. 409) e outros inibi dores das enzimas hepáticas CIP1A2 inibem a biotransformação do ronipirole aumentam a ASC (área sob a curva concentração versus tempo) em cerca de 80° / o. A rotigotina é um agonista da dopamina usado no tratamento dos sinais e sintomas iniciais da doença de Parkinson. Ela é administrada uma vez ao dia como um adesivo transdérmico que assegura efeito por 24 h. A Figura 8.13 resume algumas propriedades destes agonistas da dopamina. E. Amantadina Foi descoberto casualmente que o antivirótico amantadina, que é eficaz no tratamento da gripe (ver p. 462), tem ação antiparkinson. A amanta dina tem vários efeitos em inúmeros neurotransmissores implicados no parkinsonismo, incluindo maior liberação de dopamina, bloqueio de re ceptor colinérgico e inibição do receptor glutamato tipo N-metil-D-aspar tato (NMDA). Evidências atuais apoiam sua ação nos receptores NMDA como a ação primária nas concentrações terapêuticas. (Nota: se a libe ração da dopamina alcança o máximo, a amantadina não tem efeito.) O fármaco pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações e, em doses elevadas, induzir psicose tóxica aguda. Hipotensão ortostática, retenção urinária, edema periférico e xerostomia também podem ocor rer. A amantadina é menos eficaz do que o levodopa e desenvolve mais facilmente tolerância a ela. Contudo, a amantadina tem menos efeitos adversos. Elatem poucos efeitos nos tremores, mas é mais eficaz do que os anticolinérgicos contra rigidez e bradicinesia. F. Fármacos antimuscarínicos Os fármacos antimuscarínicos são menos eficazes do que o /evodo pa e só têm papel auxiliar no tratamento da doença de Parkinson. As ações de benztropina, triexifenidi/, prociclidina e biperideno são simila res, embora os pacientes possam responder de forma mais favorável a um dos fármacos. Cada um desses fármacos pode induzir alterações de comportamento e produzir xerostomia e problemas visuais, como todos os antimuscarínicos. Eles interferem com o peristaltismo no TGI e são contraindicados em pacientes com glaucoma, hiperplasia de próstata ou estenose pilórica. O bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos similares ao aumento da transmissão dopaminérgica (de novo, devido ao desequilíbrio na relação dopamina/acetilcolina) (ver Figura 8.5). Os efei tos adversos são similares aos causados pelas doses elevadas de atro pina - por exemplo, dilatação pupilar, confusão, alucinações, taquicardia sinusal, retenção urinária, constipação e xerostomia. Característica Pramlpexol 1 Roplnlrol Biodisponibilidade >90% 55% vd 7Ukg 7,5Ukg Meia-vida 8horas1 6 horas Metabolismo Desprezível Extensa Eliminação Renal Rena12 Figura 8.13 75 :a C5 õ E cn 18 u. B ·- 'ã. 50 � " � cn i ·u l!,25 CD 'ti E & J!l � C5 Farmacologia Ilustrada 107 Os agonistas dopaminérgicos retardam as complicações motoras e geralmente são iniciados antes do /evodopa em pacientes quetêm doença leve e menos idade no início, pois pode retardar a necessi dade de começar o tratamento com /evodopa. Levodopa Ropinirol 20° /o 54°/o Levodopa Pramipexol 24,5° /o Q. o '------------ A 5 anos A 4 anos Figura 8.12 Complicações motoras em pacientes tratados com Jevodopa ou agonistas dopaminérgicos. 1 Rotigotlna 45% 84Ukg 7horasª Extensa Rena12 Propriedades farmacocinéticas dos agonistas da dopamina:pramipexol, ropinirole rotigoti na. Vd = volume de distribuição. 1 Alcança 12 horas em pacientes com mais de 65 anos; 2 Menos de 10° / o são excretados inalterados; 3 Administrado como adesivo transdérmico uma vez ao dia.
- 118. 108 Clark, Finkel,Rey & Whalen y = = � Y= o o v==::-.i. Figura 8.14 Bradicardia Náusea Diarreia Anorexia Mialgia Efeitos adversos dos inibidores da ace tilcolinesterase. VII. FÁRMACOS USADOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER As intervenções farmacológicas na doença de Alzheimer são apenas paliati vas e oferecem um benefício modesto e de curta duração. Nenhum dos fár macos disponíveis atualmente é capaz de alteraro processo neurodegenera tivo subjacente.A demênciatipo Alzheimer (em comparação com outrostipos de demência que não serão referidas nesta discussão, como a demência multi-infarto ou a demência corpo de Lewy) tem três aspectos distintos: 1) o acúmulo de placas senis (acúmulo amiloide); 2) a formação de numerosos en trelaçados neurofibrilares e 3) a perdade neurônios corticais, particularmente colinérgicos. Os tratamentos atuais visam a melhorara transmissão colinérgi ca no SNC ou evitar as ações excitotóxicas resultantes da superestimulação dos receptores NMDA glutamato em certas áreas do cérebro. A. Inibidores de acetilcolinesterase Numerosos estudos relacionaram a perda progressiva de neurônios colinérgicos e, presumidamente, da transmissão colinérgica no córtex com a perda da memória, que é o sintoma característico da doença de Alzheimer. Postula-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) no SNC melhora a transmissão colinérgica, pelo menos nos neurônios que continuam funcionando. Atualmente, quatro inibidores reversíveis de AChE estão aprovados para o tratamento da doença de Alzheimer leve à moderada, compreendendo donezepila, galantamina, rivastigmina e ta cri na. Exceto a galantamina, que é competitiva, todos são inibidores não competitivos e parecem exibir alguma seletividade para a AChE no SNC comparado à periferia. A galantamina também pode estar atuando como um modulador alostérico do receptor nicotínico no SNC e, por isso, pode aumentarsecundariamente a neurotransmissão colinérgica por outro me canismo. Na melhor hipótese, esses compostos oferecem uma redução modesta na velocidade de perda da função cognitiva em pacientes com Alzheimer. A rivastigmina é hidrolisada pela AChE ao metabólito carba milado e não tem interação com fármacos que alteram a atividade das enzimas dependentes de P450. Os demaisfármacos são substratos para a P450 e têm potencial para essa interação. Os efeitos adversos comuns incluem náusea, êmese, diarreia, anorexia, tremores, bradicardia e cãi bras - todos previsíveis pela ação potencializadora da neurotransmissão colinérgica (Figura 8.14). Diferente dos demais, a tacri na é associada à hepatotoxicidade. B. Antagonistas do receptor NMDA A estimulação de receptores de glutamato no SNC parece ser crítica para a formação de certas memórias; contudo a superestimulação dos receptores glutamato, particularmente do tipo NMDA, resulta em efeitos excitotóxicos nos neurônios e parece ser um mecanismo dos processos neurodegenerativos ou apoptóticos (morte celular programada). A liga ção do glutamato no receptor NMDA causa a abertura do canal iônico associado e permite a entrada na célula de Na+ e particularmente de Ca 2 +. Infelizmente, o excesso de Ca 2+ intracelular pode ativar inúmeros processos que lesam o neurônio e levam à apoptose. Os antagonistas do receptor NMDA-glutamato, com frequência, são neuroprotetores, evi tando a perda de neurônios após lesões isquêmicas e outras. A meman tina é um derivado adamantano dimetilado. Ela atua bloqueando fisica mente o canal iônico associado ao receptor NMDA, mas em dosagens terapêuticas, somente uma fração desses receptores são efetivamente bloqueados. Este bloqueio parcial permite à memantina limitar o influxo de Ca 2 + nos neurônios, de forma que não são alcançados níveis intra celulares tóxicos durante a superestimulação do receptor NMDA, bem
- 119. como a entradade Ca 2 + suficiente através dos canais não bloqueados, para preservar os processos vitais que dependem do influxo de Ca 2 + (ou Na+). Isso contrasta com fármacos psicotóxicos, como a fenciclidina, que ocupa e bloqueia praticamente todos estes canais. Em estudos de curta duração, a memantina diminuiu a velocidade da perda de memória nas demências de Alzheimer e nas associadas aos vasos, em pacientes com perdas cognitivas moderadas a graves. Entretanto, não há evidências de que a memantina impeça ou retarde a neurodegeneração em pacientes com doença de Alzheimer ou que seja mais eficaz do que os inibido res de AChE. A memantina é bem tolerada, com poucos efeitos adver sos dose-dependentes. Os efeitos adversos esperados, como confusão, agitação e intranquilidade, não se distinguem dos sintomas da doença de Alzheimer. Devido ao mecanismo de ação diferente e aos possíveis efeitos neuroprotetores, com frequência, a memantina é administrada em associação com inibidor de AChE. Não há resultados de longa duração disponíveis que mostrem efeitos significativos desta associação. VIII. FÁRMACOS USADOS NA ESCLEROSE MÚLTIPLA A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante inflamatória autoimu ne do SNC. A evolução da EM é variável. Para alguns, a EM pode consistirem um ou dois episódios neurológicos agudos. Em outros, é uma doença progres siva, reincidente e crônica que se estende por 1O a 20 anos. Historicamente, medicamentos, como os corticosteroides (p. ex., dexametasona e prednisona), foram usados para tratar os ataques agudos da doença. Outras medicações que foram usadas incluem fármacos quimioterápicos, como ciclofosfamida e azatioprina. Medicações novas aprovadas para o tratamento da EM incluem o interferon �1a e o interferon �1b como moduladores do sistema imune dos interferons e da resposta das célulasT auxiliares, que participam na resposta inflamatória, que leva à desmielinização das bainhas dos axônios. Mitoxantrona. Este fármaco, que é um análogo antraciclínico citotóxico que pode matar células T, também pode ser usado. O principal alvo da mitoxan trona é modificar a resposta imune do organismo por meio da inibição dos processos inflamatórios mediados por leucócitos que, eventualmente, levam à lesão da bainha de mielina e à diminuição ou inadequação da comunica ção axonal entre células. Os efeitos adversos desta medicação podem incluir depressão, reações locais à injeção ou infusão; aumento das enzimas hepáti cas; sintomas tipo gripe, como febre, mialgia e leucopenia. Fingolimode é o primeiro fármaco oral que pode retardar a evolução da incapacidade e diminuir a frequencia e gravidade dos sintomas na EM, ofe recendo aos pacientes uma alternativa aos tratamentos injetáveis disponí veis atualmente. O fingolimode altera a migração dos linfócitos resultando em seu sequestro nos nódulos linfáticos. O fingolimode é eficaz na redução da frequência das recaídas em pacientes com EM. Contudo este benefício está associado com o aumento do risco de infecções que ameaçam a so brevivência. Da/fampridina é um bloqueador de canais de potássio administrado por via oral que melhora a capacidade de caminhar, em comparação com um pia cebo. É o primeiro fármaco aprovado para este uso. Os fármacos contra EM atualmente aprovados são indicados para diminuira velocidade das recaídas ou em alguns casos para prevenir o acúmulo de limitações. Outros. Glatirameré um polipeptídeo sintético que se parece com a proteína mielina e pode atuar como um "decoy" ao ataque das células T. O anticorpo monoclonal natalizumabe também é indicado contra a EM em pacientes nos quais os tratamentos de primeira escolha falharam. Farmacologia Ilustrada 109
- 120. 1 1O Clark,Finkel, Rey & Whalen IX. FÁRMACOS USADOS NA ESCLEROSE LATERAL , AMIOTROFICA Ainda que não indicado no tratamento da doença de Alzheimer, outro an tagonista de receptor de NMDA é indicado no manejo da esclerose lateral amiotrófica (ELA). O riluzolbloqueia o glutamato, canais de sódio e de cálcio. Ele pode aumentar o tempo de sobrevida e retardar a necessidade de apoio ventilatório em portadores de ELA. Questões para estudo Escolha a resposta correta. 8.1 Qual das seguintes associações de fármacos antiparkin son é um tratamento adequado? A. Amantadina, carbidopa e entacapona B. Levodopa, carbidopa e entacapona C. Pramipexol, carbidopa e entacapona D. Ropinirol, selegilina e entacapona E. Ropinirol, carbidopa e selegilina 8.2 Os efeitos adversos periféricos do levodopa, incluindo náuseas, hipotensão e arritmias cardíacas, podem ser di minuídos incluindo qual dos seguintes fármacos no trata mento? A. Amantadina B. Bromocriptina C. Carbidopa D. Entacapona E. Ropinirol 8.3 Qual dos seguintes fármacos antiparkinson pode causar vasoespasmos periféricos? A. Amantadina B. Bromocriptina C. Carbidopa D. Entacapona E. Ropinirol 8.4 Melhora modesta na memória dos pacientes com doença de Alzheimer pode ocorrer com fármacos que aumentam a transmissão em qual dos seguintes receptores? A. Adrenérgico B. Colinérgico C. Dopaminérgico D. GABAérgico E. Serotonérgico Resposta correta = B. Para reduzir a dose de levodopa e seus efeitos adversos periféricos, coadministra-se carbidopa, um inibidor de des carboxilase periférico.Como resultado da associação, mais levodopa fica disponível para a metabolização pela COMT, formando 3-metil dopa, que compete com o dopa pelo transporte ativo no SNC. Com a administração da entacapona (um inibidor da COMT), o produto competidor não se forma, e mais dopa entra no cérebro. As outras escolhas não são apropriadas, pois nem a descarboxilase periférica, nem a COMT ou a MAO metabolizam a amantadina ou os agonistas da dopamina de ação direta, ropinirol e pramipexol. Resposta correta = C. O carbidopa inibe a descarboxilação periféri ca do levodopa a dopamina, diminuindo assim os efeitos adversos gastrintestinais ecardiovasculares do levodopa. Os demaisfármacos relacionados nãodiminuem os efeitos adversos do levodopa. Resposta correta = B. A bromocriptina é um agonista do receptorda dopamina que pode causar vasoespasmo; ela é contraindicada em pacientescom doençavascular periférica. O ropinirol estimula direta mente os receptores da dopamina, mas nãocausavasoespasmo. Os outros fármacos não atuam diretamente em receptores dadopamina. Resposta correta = B. Os inibidores da acetilcolinesterase, como a rivastigmina, aumentam a transmissão colinérgica no SNC e podem causar um pequeno atraso na progressão da doença de Alzheimer. O aumento da transmissão em todos os demais tipos de receptores listados não resulta em melhora da memória.
- 121. , ar acos 1. RESUMO Aansiedade é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação - um medo de origem àsvezes desconhecida.Ostranstornos mentais envolvendo ansiedade são os mais comuns. Os sintomas físicos da ansiedade grave são similares aos do medo (como taquicardia, sudoração, tremores e palpitações) e envolvem a ativação simpática. Episódios de ansiedade leve são experiências comuns na vida e nãojustificam tratamento. Contudo, os sintomas da ansiedade intensa, crônica e debilitante podem ser tratados com fármacos ansiolíticos (ou tranquilizantes menores) e/ou com algumaformadetratamentocomportamental ou psíquica. Como muitos dos fármacos ansiolíticos causam alguma sedação, eles, com frequência, funcionam clinicamente tanto como ansiolíticos quanto hipnóticos (indutoresdosono).Além disso, algunstêm atividadeanticonvulsivan te. A Figura 9.1 resume os fármacos ansiolíticos e hipnóticos. Embora também sejam indicados contra certos quadros de ansiedade, os inibidores seletivos de captação de serotonina (ISCS) serão apresentados no Capítulo 12. li. BENZODIAZEPÍNICOS Os benzodiazepínicos são os fármacos ansiolíticos mais usados. Eles subs tituíram os barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade por serem fármacos mais seguros e eficazes (Figura 9.2). A. Mecanismo de ação Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do GA BAA. (Nota: o GABA é o principal neurotransmissor inibitório no SNC.) Es ses receptores são compostos basicamente de famílias de subunidades a, J3 e "'' das quais umacombinação de cinco ou mais se estende através da membrana pós-sináptica (Figura 9.3). Dependendo do tipo e do núme ro de subunidades e da localização cerebral, a ativação dos receptores resulta em diferentes efeitos farmacológicos. Os benzodiazepínicos mo dulam os efeitos GABA ligando-se a um local específico de alta afinidade, BENZODIAZEPÍNICOS Alprazolam Clordiazepóxido Clonazepam Clorazepate Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Midazolan Oxazepam Quasepam Temazepam Triazolam ANTAGONISTA BENZODIAZEPÍNICO Flumazenil OUTROS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS Antidepressivos Buspirona BARBITÚRICOS Amobarbital Pentobarbital Fenobarbital Secobarbital Tiopental OUTROS FÁRMACOS HIPNÓTICOS Anti-histamínicos Cloral, hidrato de Eszopiclona Etanol (álcool, álcool de grãos) Ramelteona Zaleplona Zolpidem Figura 9.1 Resumodosfármacos ansiolíticos e hip nóticos. (Continua na próxima página.)
- 122. 112 Clark, Finkel,Rey & Whalen TRATAMENTO DA DEPENDêNCIA DO ÁLCOOL Acsmprosato Oissuff iram Na/trexona Figura 9.1 (Continuação) Resumo dos fármacos ansiolíticos e hip nóticos. As benzodiazepinas são relativa mente seguras, pois a dose letal é mais de 1.000vezes maior do que a dose terapêutica típica. Morfi na Clorpromazi na Fenobarbital Oiazepam Figura 9.2 - � � � � � � ...... ,...,__, o 20 40 1.000 Relação = dose letal dose eficaz Relação entre a dose letal e a dose eficaz para morfina (um opioide, ver Capítulo 14), c/orpromazina (um neuro léptico, ver Capítulo 13) e os fármacos ansiolíticos e hipnóticos, fenobarbital e diazepam. na interface da subunidade a. e da subunidade 'Y2 (ver Figura 9.3). (Nota: os locais de ligação, algumas vezes, são denominados receptores ben zodiazepínicos. Dois subtipos de receptores benzodiazepínicos comu mente encontrados no SNC são designados como receptores BZ1 e BZ2, dependendo se na sua estrutura se encontram subunidades a.1 ou a.2, respectivamente.) A localização dos receptores BZ no SNC é comparável à dos neurônios GABA. A ligação do GABA ao seu receptor abre o canal de c1-, o que aumenta a condutância do íon (ver Figura 9.3). Os benzo diazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo GABA. O influxo de c1- causa uma leve hiperpolarização que afasta o potencial pós-sináptico do valor limiar e, assim, inibe a formação de potenciais de ação. (Nota: a ligação do benzodiazepínico ao seu receptor aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação [e vice-versa] sem realmente alterar o número total de locais.) Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com cada afinidade de ligação do fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de íon cloreto. B. Ações Os benzodiazepínicos não têm atividade antipsicótica nem ação analgé sica e não afetam o SNA. Todos os benzodiazepínicos apresentam ações em maior ou menor intensidade citadas a seguir. 1. Redução da ansiedade. Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. O efeito é atribuído à potenciação seletiva datrans missão GABAérgica em neurônios que têm a subunidade a.2 no re ceptor GABAA, inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema límbico cerebral. 2. Ações hipnóticas e sedativas. Todos os benzodiazepínicos usa dos para tratar ansiedade têm alguma propriedade sedativa, e al guns podem produzir hipnose (sono produzido "artificialmente") em doses mais elevadas. Seus efeitos são mediados pelos receptores a.1-GABAA. 3. Amnésia anterógrada. O bloqueio temporário da memória com o uso dos benzodiazepínicos também é mediado pelos receptores a.1_ -GABAA e diminui a capacidade do paciente de aprender e de for mar novas memórias. 4. Anticonvulsivantes. Vários dos benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante e alguns são usados para tratar epilepsia (estado epiléptico), e outros, distúrbios convulsivos. Esse efeito é parcial mente mediado pelos receptores a.1-GABAA. 5. Relaxamento muscular. Em doses elevadas, os benzodiazepínicos diminuem a espasticidade do músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinal, onde predo minam os receptores a.2-GABAA. O baclofeno é um relaxante muscu lar que parece atuar nos receptores GABA8 na medula espinal. C. Usos terapêuticos Os benzodiazepínicos individuais mostram pequenas diferenças em suas propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes e sedativas. Contudo, a du ração de açãovaria bastante no grupo, e considerações farmacocinéticas são importantes na escolha de uma delas. 1. Ansiedade. Os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento dos sintomas da ansiedade secundária ao transtorno de pânico, do transtorno de ansiedade generalizada (TAG), do transtorno de an-
- 123. rJ Receptor vazio (semagonistas) l]J Receptor ligado com GABA GABA + + _ _ ...-. ............_ , ) r + + Farmacologia Ilustrada 1 1 3 O receptor vazio é inativo, e o canal de cloreto acoplado está fechado. A ligação do GABA causa abertura do canal de cloreto, levando à hiperpolarização da célula. B Receptor ligado com GABA e benzodiazepínico GABA Benzodiazepínico A entrada de c1- hiperpolariza a célula, tornando mais difícil sua despolarização e, por isso, reduz a excitabilidade neuronal. Figura 9.3 + + + + + + l� -"-..A..A.A-/ - - Diagrama esquemático do complexo canal íon cloreto-GABA-benzodiazepínico. siedade social e por performance, do transtorno de estresse pós -traumático, dotranstorno obsessivo-compulsivo e da ansiedade ex trema encontrada, às vezes, com fobias específicas, como o medo de voar. Os benzodiazepínicos também são úteis no tratamento da ansiedade que acompanha algumas formas de depressão e es quizofrenia. Esses fármacos não devem ser usados para aliviar o estresse normal da vida diária. Eles devem ser reservados para a ansiedade grave e contínua e, então, usados somente em períodos curtos devido ao seu potencial de vício. Os benzodiazepínicos de ação mais longa, como clonazepam, /orazepam e diazepam, são preferidos nos pacientes com ansiedade que exigem tratamento por tempo prolongado. Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativo e hipnó tico. (Nota:tolerância- isto é, diminuição da respostacom doses re petidas - ocorre quando o uso se estende por mais do que uma ou duas semanas. Hátolerânciacruzada entre esse grupo defármacos e o etanol. Foi demonstrado que a tolerância está associada a uma diminuição na densidade de receptores GABA.) Para o transtorno de pânico, o alprazolam é eficaz para tratamentos curtos ou longos, embora possa causar reações de abstinência em cerca de 30° / o dos pacientes. 2. Distúrbios musculares. O diazepam é útil no tratamento de espas mos dos músculos esqueléticos, como os que ocorrem no estira mento, e no tratamento daespasticidade devidaa doenças degene rativas, como esclerose múltipla e paralisia cerebral. A ligação do GABA é potenciada pelo benzodiazepínico, resultando em maior entrada de íons cloreto.
- 124. 1 1 4Clark, Finkel, Rey & Whalen DURAÇÃO DE AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS Figura 9.4 Açãolonga dias l-� Clorazepato C/ordiazepóxido Diazepam Flurazepam Quazepam Açãointermediária 10-20horas Alprazolam Estazo/am Lorazepam Temazepam Açãocurta 3-8 horas Oxazepam Tr iazolam Comparação das durações de ação dos benzodiazepínicos. 3. Amnésia. Em geral, os fármacos de ação curta são empregados como pré-medicação para procedimentos desconfortáveis e provo cadores de ansiedade, como endoscopias, broncoscopias e certos procedimentos odontológicos, bem como angioplastia. Eles pro vocam uma forma de sedação consciente, permitindo ao paciente atender certas instruções durante esses procedimentos. O mida zolam é um benzodiazepínico empregado também na indução da anestesia. 4. Convulsões. O clonazepam é usado ocasionalmente notratamento de certos tipos de epilepsia, e o diazepam e o lorazepam são os fármacos de escolha no controle do estado epiléptico e nas con vulsões epilépticas tipo grande mal (ver p. 184). Devido à tolerância cruzada, clordi azepóxido, clorazepato, diazepam e oxazepam são úteis no tratamento agudo da abstinência ao álcool, reduzindo o risco de convulsões associadas à abstinência. 5. Distúrbios do sono. Embora todos os benzodiazepínicos tenham efeitos calmantes e sedativos, nem todos são úteis como hipnóticos. Eles tendem a diminuir a latência para dormir e a aumentar o está gio dois do sono não REM (sem movimentos rápidos dos olhos). O sono REM e o sono de ondas lentas são diminuídos. No tratamento da insônia, é importante o equilíbrio entre o efeito sedativo neces sário na hora de dormir e a sedação residual ("ressaca") após o despertar. Os benzodiazepínicos prescritos comumente contra os distúrbios do sono incluem os de longa ação, flurazepam, os de ação intermediária, temazepam, e os de curta ação, tri azolam. a. Flurazepam. Esse benzodiazepínico de longa ação reduz sig nificativamente o tempo de indução ao sono, o número de des pertares e aumenta a duração do sono. O flurazepam tem efeito de longa ação (Figura 9.4) e causa pouca insônia de rebote. No uso contínuo, esse fármaco mantém sua eficácia poraté quatro semanas. Ele e seu metabólito ativo têm meia-vida de cerca de 85 horas, o que pode resultar em sedação durante o dia e acú mulo do fármaco. b. Temazepam. Esse fármaco é útil em pacientes que acordam frequentemente. Contudo, como o efeito sedativo máximo ocor re 1 a 3 horas após a dose oral, o fármaco deve ser administra do 1 a 2 horas antes da hora prevista para deitar. e. Triazolam. Esse benzodiazepínico tem duração de ação re lativamente curta e, por isso, é usado para induzir o sono em pacientes com insônia recorrente. O temazepam é útil contra a insônia causada pela incapacidade de permanecer dormindo, ao passo que o tri azolam é eficaz no tratamento de indivíduos que têm dificuldade em começar a dormir. Em poucos dias, de senvolve-se tolerância, e a suspensão do fármaco, em geral, re sulta em insônia de rebote, levando o paciente a procurar nova prescrição ou usar dosagem maior. Portanto, esse fármaco é melhor se usado de modo intermitente, em vez de diariamente. Em geral, os hipnóticos só devem ser usados por tempo limita do, geralmente menos de 2 a 4 semanas. D. Farmacocinética 1 . Absorção e distribuição. Os benzodiazepínicos são lipofílicos e são rápida e completamente absorvidos após administração oral, distribuindo-se portodo o organismo.
- 125. 2. Duração deação. A meia-vida dos benzodiazepínicos é muito im portante clinicamente, pois a duração da ação pode determinar a utilidade terapêutica. Os benzodiazepínicos podem ser divididos em grupos de curta, média e longa ação (ver Figura 9.4). Os ben zodiazepínicos de ação mais longa formam metabólitos ativos com meias-vidas longas. Contudo, com alguns benzodiazepínicos, a duração clínica da ação nem sempre se correlaciona com a meia -vida real (senão a dose de diazepam só poderia ser administrada em dias alternados ou em intervalos ainda maiores, devido a seus metabólitos ativos). Isso pode ser devido à velocidade de dissocia ção do receptor no SNC e subsequente redistribuição para outros locais. 3. Destino. A maioria dos benzodiazepínicos, incluindo o clordiaze póxido e o diazepam, é biotransformada pelo sistema microssomal hepático para compostos que também são ativos. Para esses ben zodiazepínicos, a meia-vida aparente representa a soma das ações do fármaco principal e seus metabólitos. Os efeitos terminam não só pela excreção, mas também por redistribuição. Os benzodiaze pínicos são excretados na urina como glicuronídeos ou metabóli tos oxidados. Todos os benzodiazepínicos atravessam a barreira placentária e podem deprimir o SNC do neonato se administrados antes do nascimento. Os lactantes também são expostos aos ben zodiazepínicos pelo leite materno. E. Dependência Pode-se desenvolverdependênciafísica e psicológica aos benzodiazepí nicos se doses elevadas são administradas por longos períodos. A inter rupção abrupta resulta em sintomas de abstinência, incluindo confusão, ansiedade, agitação, intranquilidade, insônia, tensão e raramente convul sões. Como a meia-vida de alguns benzodiazepínicos é longa, os sinto mas de retirada podem ocorrer lentamente e durar por alguns dias após a interrupção do uso. Os benzodiazepínicos com meia-vida de eliminação curta, como o tri azolam, induzem reações de abstinência mais abruptas e graves do que as observadas com as de eliminação mais lenta, como o flurazepam (Figura 9.5). F. Efeitos adversos 1 . Sonolência e confusão. Esses são os dois efeitos adversos mais comuns dos benzodiazepínicos. Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as atividades que exigem coordenação motora fina, como dirigir. Pode ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memória e da retenção de novos conhecimentos) com o uso dos benzodiazepínicos. O tri azolam, um dos benzodia zepínicos mais potentes, de uso oral, tem a eliminação mais rápida e com frequência apresenta rápido desenvolvimento de tolerância, insôniada madrugada e ansiedade durante o dia, bem como amné sia e confusão. 2. Precauções. Os benzodiazepínicos devem ser usados com cautela em pacientes com doença hepática, devendo ser evitados em pa cientes com glaucoma de ângulo estreito. Álcool e outros depresso res do SNC potencializam seus efeitos hipnótico-sedativos. Os ben zodiazepínicos são, contudo, consideravelmente menos perigosos do que ansiolíticos e hipnóticos mais antigos. Como resultado, as doses excessivas raramente são letais, a menos que outros depres sores do SNC, como álcool, sejam ingeridos simultaneamente. Farmacologia Ilustrada 1 1 5 Os fármacos que são mais po tentes e rapidamente eliminados (p. ex., tr iazo/am) causam pro blemas de abstinência mais frequentes e graves. Tr iazolam Alprazolam Temazepam Diazepam Flurazepam o 20 40 60 80 Aumento no tempo total de despertar a partir do tempo basal (%) Os fármacos menos potentes e mais lentamente eliminados (p. ex., f/urazepam) continuam a estimular o sono mesmo após a interrupção. Figura 9.5 Frequência da insônia de rebote resul tante da interrupção dotratamento com benzodiazepínicos.
- 126. 1 1 6Clark, Finkel, Rey & Whalen Inicia o tratamento com um benzodiazepínico como o lorazepam 1 o Figura 9.6 Tratamento concomitante com antidepressivo como o escitalopram 14 Dias 28 10 Retirada gradual do benzodiazepínico 42 56 Orientação de tratamento da ansiedade persistente. Náuseas Tonturas Cefaleia Diminuição da concentração Sonolência 17 Observe que a buspirona mostra menor interferência com as funções mo toras, uma vantagem que é particularmente importante em pacien tes mais idosos. 11111 30 Fadiga - - - -. 127 Buspirona � Alprazo/am Figura 9.7 Comparação dos efeitos adversos co muns da buspironae do alprazolam. Os resultados são expressos como por centagem dos pacientes que mostram cada sintoma. Ili. ANTAGONISTAS DE RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO O flumazenil é um antagonista de receptor GABA que pode rapidamente reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível ape nas para administração IV. O início de ação é rápido, mas a duração é curta, com meia-vida de cerca de uma hora. Administrações frequentes podem ser necessárias para manter a reversão dos benzodiazepínicos de longa ação. A administração de flumazenil pode precipitar abstinência em pacientes de pendentes, ou causar convulsões se um benzodiazepínico está sendo usado para controlar atividade convulsiva. As convulsões também podem aparecer se o paciente ingere antidepressivos tricíclicos (ADT). Os efeitos adversos mais comuns são tonturas, náusea, êmese e agitação. IV. OUTROS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS A. Antidepressivos Vários antidepressivoscomprovam eficácia no manejode longa duraçãodos sintomas de ansiedade crônica e devem ser considerados como fármacos de primeira escolha, especialmente em pacientes com inclinação ao vício ou dependência, ou históriade vício ou dependência de outras substâncias. Os inibidores seletivos da captação de serotonina (ISCSs, como o escitalo pram) ou os inibidores seletivos da captação de serotonina e norepinefrina (ISCSNs, como a venlafaxina) podem ser usados sós ou em associação com uma dosagem baixa de benzodiazepínico durante as primeiras sema nas detratamento (Figura9.6).Após 4a 6 semanas, quandoo antidepressi vo começa seu efeito ansiolítico, a dosagem de benzodiazepínico pode ser reduzida gradualmente. Os ISCS ou ISCSN têm menor potencial de gerar dependência física do que os benzodiazepínicos, tornando-se o tratamento de escolha contra oTAG. Ainda que só certos ISCS ou ISCSN tenham sido aprovados pelo FDA para o tratamento doTAG, a eficácia destes fármacos contra oTAG é um efeito de classe, provavelmente. Assim, a escolha entre estes antidepressivos pode ser com base nos efeitos adversos e no custo. Em geral, é necessário o tratamento por longo período dos antidepressi vos e benzodiazepínicos contra os transtornos de ansiedade para manter a vantagem alcançada e evitaras recaídas.Ver Capítulo 12 para a discussão sobre os fármacos antidepressivos. B. Buspirona A buspirona é útil no tratamento crônico do TAG e tem eficácia compa rável à dos benzodiazepínicos. Este fármaco não é eficaz no tratamento de curta duração ou "conforme necessário" dos estados de ansiedade
- 127. agudos. As açõesda buspirona parecem mediadas pelos receptores de serotonina (5-HT,A), embora outros receptores possam estar envolvidos, pois a buspirona mostra alguma afinidade pelos receptores DA2 da dopa mina e 5-HT2A da serotonina. Assim, seu mecanismo de ação difere do mecanismo de ação dos benzodiazepínicos.Além disso, a buspirona não tem as ações anticonvulsivantes e músculo-relaxantes dos benzodiaze pínicos e causa apenas sedação mínima. Contudo, ela causa hipotermia e aumentos nos hormônios do crescimento e prolactina.A frequência dos efeitos adversos é baixa, sendo os mais comuns cefaleia, tontura, nervo sismo e confusão mental. Sedação e disfunções cognitivas e psicomo toras são mínimas, e a dependência é improvável. Ela não potencializa a depressão do SNC pelo álcool. A buspirona tem como desvantagem o início de ação lento. A Figura 9.7 compara alguns dos efeitos adversos comuns da buspirona com os do benzodiazepínico alprazolam. V. BARBITÚRICOS Os barbitúricos foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o paciente ou para induzir e manter o sono. Hoje, os barbitúricos foram lar gamente substituídos pelos benzodiazepínicos, principalmente porque eles induzem tolerância, enzimas biotransformadoras, dependência física e estão associados a sintomas de abstinência muito graves. Além de tudo, destaca -se sua capacidade de causar coma em doses tóxicas. Certos barbitúricos, como os de ação muito curta (p. ex., tiopenta�, continuam em uso para induzir anestesia (ver p. 145). A. Mecanismo de ação A ação hipnótico-sedativa dos barbitúricos se deve à sua interação com os receptores GABAA, potencializandoa transmissão GABAérgica.O local de ligação é diferente daquele dos benzodiazepínicos. Os barbitúricos po tenciam a ação do GABA na entrada de cloreto no neurônio, prolongando o tempo de abertura do canal de cloreto. Além disso, os barbitúricos po dem bloquear os receptores excitatórias glutamato. Concentrações anes tésicas de pentobarbitaltambém bloqueiam os canais de sódio de altafre quência.Todas essas ações moleculares diminuem a atividade neuronal. B. Ações Os barbitúricos são classificados de acordo com sua duração da ação (Figura 9.8). Por exemplo, o tiopental, que atua em segundos e tem dura ção de ação de cercade 30 minutos, é usado na indução IV daanestesia. Em contraste, o fenobarbital, que tem uma duração de ação maior que um dia, é útil no tratamento de convulsões (ver p. 187). Pentobarbital, secobarbitale amobarbitalsão barbitúricos de ação curta, eficazes como sedativos e hipnóticos, mas não como ansiolíticos. 1. Depressão do SNC. Em doses baixas, os barbitúricos produzem sedação (têm um efeito calmante e reduzem a excitação). Em doses crescentes, eles causam hipnose, seguida de anestesia (perda das sensações) e finalmente coma e morte. Assim, qualquer grau de de pressãodo SNC é possível, dependendoda dose. Os barbitúricos não aumentam o limiar da dor e não têm propriedades analgésicas. Eles podem inclusive exacerbara dor. O seu uso crônico leva à tolerância. 2. Depressão respiratória. Os barbitúricos suprimem as respostas à hipoxia e dos quimiorreceptores ao C02• A dosagem excessiva é seguida de depressão respiratória e morte. Farmacologia Ilustrada 117 DURAÇÃO DE AÇÃO DOS BARBITÚRICOS Figura 9.8 Açãolonga Fenobarbital Açãocurta 3-8 horas Pentobarbital Secobarbital Amobarbital Açãoultracurta 20 minutos Tiopental Barbitúricos classificados de acordo com sua duração de ação.
- 128. 1 1 8Clark, Finkel, Rey & Whalen v = Figura 9.9 o o Sonolência Náusea Vertigem Indução enzimática Efeitos adversos dos barbitúricos. 3. Indução enzimática. Os barbitúricos induzem as enzimas micros somais citocromo P450 (CIP450) hepáticas. Assim, a sua adminis tração crônica diminui a ação de vários fármacos que são biotrans formados pelo CIP450. C. Usos terapêuticos 1 . Anestesia. A seleção de um barbitúrico é muito influenciada pela duração de ação desejada. Os barbitúricos de ação ultracurta, como o tiopental, são administrados porvia IV para induzir anestesia. 2. Anticonvulsivante. O fenobarbitalé usado no tratamento de longa duração das convulsões tônico-clônicas, do estado epiléptico e da eclâmpsia. Ele é considerado o fármaco de escolha para o trata mento de crianças jovens com convulsões febris recorrentes. Contu do, o fenobarbitalcompromete o desempenho cognitivo de crianças e deve ser usado com cautela. O fenobarbitaltem atividade anticon vulsiva específica que se diferencia da depressão inespecífica do SNC. 3. Ansiedade. Os barbitúricos têm sido usados como sedativos leves para aliviar ansiedade, tensão nervosa e insônia. Quando usados como hipnóticos, eles suprimem o sono REM mais do que outros estágios. Contudo, a maioria foi substituída pelos benzodiazepínicos. D. Farmacocinética Os barbitúricos sãoabsorvidos porviaoral e distribuídos amplamente pelo organismo. Todos os barbitúricos se redistribuem no organismo, do SNC para as áreas esplâncnicas, para o músculo esquelético e, finalmente, para o tecido adiposo. Esse movimento é importante na curta duração de ação do tiopentale derivados de ação curta similar. Os barbitúricos atravessam facilmente a placenta e podem deprimir o feto. Eles são biotransformados no fígado, e os metabólitos inativos são excretados na urina. E. Efeitos adversos 1 . SNC. Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentra ção e preguiça mental e física (Figura 9.9). Os efeitos depressores do SNC são potencializados com os do etanol. 2. Ressaca farmacológica. Doses hipnóticas de barbitúricos produ zem a sensação de cansaço prolongada até bem depois de o pa ciente acordar. Essa ressaca pode reduzira capacidade do paciente de atuar normalmente durante várias horas depois do despertar. Ás vezes, ocorrem náuseas e tonturas. 3. Precauções. Como foi registrado, os barbitúricos induzem o siste ma CIP450 e, por isso, podem diminuira duração de ação de fárma cos que são biotransformados por essas enzimas. Os barbitúricos aumentam a síntese de porfirinas e são contraindicados em pacien tes com partiria intermitente aguda. 4. Dependência física. A retirada abrupta dos barbitúricos pode causar tremores, ansiedade, fraqueza, intranquilidade, náuseas e êmese, convulsões, delírio e parada cardíaca. A abstinência é muito mais grave do que a associada a opioide e pode resultar em morte. 5. Intoxicação. A intoxicação por barbitúricosfoi a causa-líderde mor te que ocorre devido à dosagem excessiva (overdose) de fármacos durante várias décadas. Intensa depressão respiratória associada à
- 129. depressão cardiovascular centralresulta em uma condição similar ao choque, com respiração superficial e infrequente. O tratamento consiste em assistência respiratória e lavagem gástrica se o fárma co foi recém-ingerido. (Nota: não existe antagonista específico para os barbitúricos.) A alcalinização da urina auxilia na eliminação do f enobarbital. VI. OUTROS FÁRMACOS HIPNÓTICOS A. Zolpidem O hipnótico zolpidem não tem estrutura benzodiazepínica, mas atua em um subsetor da família de receptores benzodiazepínicos, BZ1• O zolpi dem não tem propriedades anticonvulsivantes ou músculo-relaxantes. Ele apresenta poucos efeitos de abstinência, provoca insônia de rebote míni ma, e pouca ou nenhuma tolerância ocorre com oseu uso prolongado. Ele é rapidamente absorvido do TGI, tem rápido início de ação, meia-vida de eliminação curta (cerca de 2 a 3 horas) e efeito hipnótico decerca de 5 ho ras (Figura 9.1O). (Nota: atualmente existe disponível uma formulação de liberação lenta.) O zolpidem sofre oxidação hepática a produtos inativos, pelo sistema CIP450. Assim, fármacos como a rif ampicina, que induzem esse sistema enzimático, encurtam a meia-vida do zolpidem, e os fárma cos que inibem a isoenzima CIP3A4 podem aumentara sua meia-vida. Os efeitos adversos incluem pesadelos, agitação, cefaleia, distúrbios gastrin testinais, tonturas e sonolência diurna. Diferente dos benzodiazepínicos, nas dosagens usuais, os fármacos não benzodiazepínicos, zolpidem, za Jeplona e eszopiclona, não alteram significativamente os vários estágios do sono e, assim, em geral são hipnóticos preferidos. Isto pode ser devido à sua relativa seletividade pelo receptor BZ1• B. Zaleplona A zaleplona é muito similar ao zolpidem na sua ação hipnótica, mas causa menos efeitos residuais em funções cognitivas e psicomotoras se comparada com o zolpidem ou com os benzodiazepínicos. Isso pode ser devido à sua rápida eliminação, com uma meia-vida de cerca de uma hora. A zaleplona é biotransformada pelo CIP3A4 (ver p. 14). C. Eszopiclona A eszopiclona é um hipnótico não benzodiazepínico oral (também utiliza o receptor BZ1 de modo similar ao zolpidem e à zaleplona) e também é usado contra insônia. A eszopiclona é eficaz por até seis meses na com paração ao placebo. Ela é rapidamente absorvida (tempo para o pico, 1 hora), extensamente biotransformada por oxidação e desmetilação pelo sistema CIP450 e excretada principalmente na urina. A sua meia-vida de eliminação é de cerca de seis horas. Os efeitos adversos da eszopiclona incluem ansiedade, xerostomia, cefaleia, edema periférico, sonolência e gosto desagradável. D. Ramelteona A ramelteona é um agonista seletivo dos subtipos de receptores de mela tonina MT1 e MT2• Normalmente a luz que estimula a retina transmite um sinal ao núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, o que ativa um sinal por meio de via nervosa para a glândula pineal, que inibe a libera ção de melatonina. Quando surge a escuridão e a luz deixa de atingir a retina, a liberação de melatonina pela pineal não é mais inibida, e a glân dula passa a secretar melatonina. A estimulação dos receptores MT1 e Farmacologia Ilustrada 1 1 9 Zolpidem Zaleplona 30 minutos Eszopic/ona 20 minutos Ramenteona O Início Duração Figura 9.10 Início e duração de ação dos não ben zodiazepínicos comumente usados como fármacos hipnóticos.
- 130. 120 Clark, Finkel,Rey & Whalen NAD+ NADH NAD+ NADH Etanol V Acetaldeído +l.Acetato Figura 9.1 1 � O A. - Dissulfiram O dissulfiram causa acúmulo de acetaldeído, resultando em rubor, taquicardia, hiperventila- - , çao e nausea. Biotransformação do etanol e o efeito do dissulfiram. NAD+ = forma oxidada do dinucleotídeo de nicotinamida-ade nina; NADH = forma reduzida do dinu cleotídeo de nicotinamida-adenina. MT2 pela melatonina no NSQ induz e promove o sono e parece manter o ritmo circadiano que regula o ciclo sono-vigília normal. A ramelteona é in dicada no tratamento da insônia nos casos em que a queixa primária é a demora em pegar no sono (aumento do tempo de latência para dormir). O potencial de abuso parece mínimo e não há evidências de dependência ou abstinência. Por isso, a ramelteona pode ser administrada por longos períodos. Os efeitos adversos incluem tonturas, fadiga e sonolência. A ramelteona pode aumentar os níveis de prolactina. E. Anti-histamínicos Os anti-histamínicos de venda livre com propriedades sedativas, como a difenidramina, hidroxi zina e a doxilamina, são eficazes no tratamen to dos tipos leves de insônia. Contudo, esses fármacos geralmente são ineficazes para todas as formas de insônia situacionais. Além disso, eles apresentam inúmeros efeitos indesejados (como os efeitos anticolinér gicos) que os tornam menos úteis do que os benzodiazepínicos. Alguns anti-histamínicos sedativos são comercializados em numerosos produtos de venda livre. F. Etanol O etanol (álcool etílico) tem efeitos ansiolíticos e sedativos, mas o po tencial tóxico supera seus benefícios. O etanol é um depressor do SNC, produzindo sedação e, finalmente, hipnose com dosagens elevadas. Como ele tem uma curva dose-efeito baixa, ocorre sedação em uma ampla faixa de doses. Ele é facilmente absorvido por via oral e tem um volume de distribuição próximo ao da água total do organismo. O etanol é biotransformado primariamente no fígado, primeiro a acetaldeído pela álcool-desidrogenase e, então, a acetato pela aldeído-desidrogenase (Fi gura 9.1 1). A eliminação principal é pelos rins, mas parte é excretada pelos pulmões. O etanol sinergiza com vários outros sedativos e pode produzir depressão grave do SNC se usado junto com benzodiazepíni cos, anti-histamínicos ou barbitúricos. O seu consumo crônico pode le var à doença hepática grave, à gastrite e a deficiências nutricionais. A cardiomiopatia também é uma consequência de consumo excessivo. O tratamento de escolha para a abstinência do álcool são os benzodiazepí nicos. A carbamazepina é eficaz no tratamento de episódios convulsivos durante a abstinência. G. Fármacos usados para tratar a dependência ao álcool 1 . Dissulfiram. O di ssulfiram bloqueia a oxidação do acetaldeído a ácido acético inibindo a aldeído-desidrogenase (ver Figura 9.1 1). Isso resulta no acúmulo do acetaldeído no sangue, causando rubor, taquicardia, hiperventilação e náusea. O dissu/fi ram tem alguma uti lidade em pacientes seriamente decididos a parar com a ingestão de bebidas alcoólicas. Uma resposta condicionada é induzida, de forma que o paciente se abstém do álcool para evitar os efeitos de sagradáveis do acúmulo de acetaldeído induzido pelo dissulfiram. 2. Naltrexona. A naltrexona é um antagonista opioide de longa ação usadojuntamente com psicoterapia de apoio. Ela é melhortolerada do que o dissulfiram e não produz as reações adversas que ele causa. 3. Acamprosato. O acamprosato é um fármaco usado nos programas de tratamento da dependência ao etanol com um mecanismo de ação mal compreendido. Este fármaco deve ser usado junto com psicoterapia de apoio.
- 131. Farmacologia Ilustrada 121 AFigura 9.12 resume as desvantagens e as vantagens terapêuticas de al guns dos fármacos ansiolíticos e hipnóticos. Desvantagens terapêuticas e Os benzodiazepínicos podem perturbar a função intelectual e a destreza manual. • Os benzodiazepínicos apresentam potencial de dependência e podem ocorrer convulsões na sua retirada. • A interrupção com frequência resulta em insônia de rebote. • Início de ação mais lento do que os benzodiazepínicos. • Não apresenta atividade anticonvulsiva ou músculo-relaxante. • Não apresentam propriedades anticonvulsivas ou músculo -relaxantes. • Só tem efeitos mínimos nas medidas objetivas de eficácia de sono. • Os barbitúricos induzem tolerância, enzimas biotransformadoras defármacos e dependência física e apresentam graves sintomas de abstinência. Figura 9.12 Benzodiazepínicos Clonazepam Clorazepato Clordiazepóxido Dlazepam Flurazepam Quazepam Alprazolam Lorazepam Temazepam Outros fármacos Buspirona Eszopiclona Hidroxlzina Zaleplona Zolpldem Barbitúricos Fenobarbltal Pentobarbital Secobarbltal Amobarbltal T l o pental Vantagens terapêuticas • Uso potencial no tratamento crônico de crises • Esses fármacos menos potentes e eliminados de forma mais lenta não apresentam insônia de rebote na interrupção do tratamento. • Fármaco de escolha no tratamento dos distúrbios de pãnico. Não requerem biotransformação defase 1, portantotêm menos interações com outrosfármacos esão mais seguros em pacientes com insuficiência hepática. • Útil no tratamento de longa duração contra a ansiedade crônica com sintomas de irritabilidade e hostilidade. • Não potencializa a depressão do SNC pelo álcool. • Baixo potencial de dependência. • Eficaz por até seis meses. • Causam efeitos mínimos de abstinência. e Causam insônia de rebote mínima. e Pouca ou nenhuma tolerância ocorre com o uso prolongado. e Baixo potencial de abuso com efeitos de abstinência e dependência mínimos. • O fármaco pode ser usado por tempo prolongado. • Rápido início de ação. Vantagens e desvantagens terapêuticas de alguns fármacos ansiolíticos e hipnóticos. SNC = sistema nervoso central.
- 132. 122 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 9.1 Qual das seguintes afirmativas está correta? A. Os benzodiazepínicos abrem diretamente os canais de cloreto. B. Os benzodiazepínicos têm efeito analgésico. C. A melhora clínica da ansiedade exige duas a quatro semanas de tratamento com benzodiazepínicos. D. Todos os benzodiazepínicos têm algum efeito sedativo. E. Os benzodiazepínicos, como outros depressores do SNC, facilmente provocam anestesia geral. 9.2 Qual dos seguintesfármacos é um hipnótico de ação curta? A. Fenobarbital B. Diazepam C. Clordiazepóxido D. Triazolam E. Flurazepam 9.3 Qual das seguintes afirmativas está correta? A. O fenobarbital tem propriedades analgésicas. B. O diazepam e o fenobarbital induzem o sistema enzi mático P450. e. o fenobarbital é útil no tratamento da porfiria intermi tente aguda. D. O fenobarbital induz depressão respiratória, que é po tencializada pelo consumo de etanol. E. A buspirona tem ações similares às dos benzodiazepí nicos. 9.4 Um homem de 45 anos ferido em um acidente de auto móvel chega à sala de emergência. A alcoolemia na ad missão é de 275 mg/dl. Os registros hospitalares revelam internação prévia devido a convulsões relacionadas com álcool. Sua esposa confirma que ele andou bebendo muito nas últimas três semanas. Que tratamento deve ser inicia do se o paciente tiver síndrome de abstinência? A. Nenhum B. Lorazepam C. Pentobarbital D. Fenitoína E. Buspirona Resposta correta = D. Embora todos os benzodiazepínicos possam causar sedação, os fármacos denominados "benzodiazepínicos" na Figura 9.1 são usados no tratamento de distúrbios do sono. Os benzodiazepínicos aumentam a ligação do GABA ao seu receptor, que aumentaapermeabilidade aocloreto.Os benzodiazepínicosnão aliviam a dor, mas podem reduzir a ansiedade associada àdor. Dife rentedosantidepressivostricíclicos e dos inibidoresda MAO, os ben zodiazepínicos são eficazes dentro de horas após a administração. Os benzodiazepínicos não produzem anestesia geral e são, por isso, fármacos relativamente seguros e com elevado índice terapêutico. Resposta correta = D. O triazolam é um fármaco de ação ultracurta usado como adjuvante da anestesia odontológica. Os demais fárma cos listados não são de ação curta. Resposta correta = D.Os barbitúricos e o etanol são umaassociação letal. O fenobarbital é incapaz de alterar o limiar da dor. Somente o fenobarbital induzasíntese dosistemametabolizador CIP450 hepáti co. Ele é contraindicado notratamentoda porfiria intermitente aguda. Abuspirona nãotem as propriedades anticonvulsivantes ou músculo -relaxantes dos benzodiazepínicos e causa apenas sedação mínima. ' Resposta correta = B. E importante tratar as convulsões associadas à abstinência do álcool. Os benzodiazepínicos, como o clordiazepó xido, o diazepam ou o de ação curta, lorazepam, são eficazes para controlar esse problema. Eles são menos sedativos do que o pento barbital ou afenitoína.
- 133. ervoso 1. RESUMO Este capítulodescreve dois grupos de fármacos que atuam primariamente como estimulantes do sistema nervoso central (SNC). O primeiro grupo, os estimulantes psicomotores, causa excitação e euforia, diminui a sensação de fadiga e aumenta a atividade motora. O segundo grupo, os alucinógenos ou psicotomiméticos, produz alterações profundas no raciocínio e no humor, com pouco efeito sobre otronco cerebral e a medulaespinal.A Figura 10.1 resume os estimulantes do SNC. Como grupo, os estimulantes do SNC têm distintos usos clínicos e são importantes como fármacos de abuso, assim como são os depressores do SNC descritos no Capítulo 9 e os narcóticos descritos no Capítulo 14 (Figura 10.2). li. ESTIMULANTES PSICOMOTORES A. Metilxantinas As metilxantinas incluem a teofilina, que é encontrada no chá, a teobro mina, encontrada no cacau, e a cafeína, que é o estimulante mais consu mido em todo o mundo, encontrada em alta concentração no café, mas também presente no chá, em bebidas de cola, no chocolate e no cacau. 1 . Mecanismo de ação. Vários mecanismos foram propostos para as ações das metilxantinas, incluindo translocação de cálcio extracelu lar, aumento de monofosfato cíclico de adenosina e de guanosina, causado por inibição da fosfodiesterase e bloqueio dos receptores de adenosina. O último explica melhoras ações observadas no con sumo de bebidas contendo cafeína. 2. Ações a. SNC. A cafeína presente em uma a duas xícaras de café (100 a 200 mg) causa diminuição da fadiga e aumenta o alerta mental como resultadoda estimulação do córtex e outras áreas do cére- ESTIMULANTES PSICOMOTORES Anfetamina Armodafinila Atomoxetina Cafeína Cocaína Dexmetilfenidato Dextroanfetamina Lisdexanfetamina Metilfenidato Modafinila Nicotina Teofilina Vareniclina ALUCINÓGENOS Dronabinol Dietilamida do ácido li sérgico (LSD) Fenciclidina T etra-hidrocanabinol (THC) Figura 10.1 Resumo dos estimulantes do SNC.
- 134. 124 Clark, Finkel,Rey & Whalen ESTIMULANTES DOSNC Cafeí na Nicotina Cocaí na Anfetaminas ALUCINÓGENOS LSD Cannabi s Fenciclidina DEPRESSORES DOSNC Etanol Barbitúricos Benzodiazepínicos NARCÓTICOS Morfina Heroí na Figura 10.2 Baixo Alto Potencial relativo para dependência fí sica de substâncias comumente abusa das. LSD = dietilamida do ácido lisérgico. Despertare relaxamento Paralisia respiratória Figura 10.3 Doses baixas de nicotina V Doses altas de nicotina Ações da nicotina no SNC. bro. O consumo de 1 ,5g de cafeína (12 a 15 xícaras de café) pro duz ansiedade e tremores. A medula espinal só é estimulada por doses muito elevadas (2 a 5 g) de cafeína. Pode-se desenvolver tolerância rapidamente às propriedades estimulantes da cafeína; a abstinência consiste em sensação de fadiga e sedação. b. Sistema cardiovascular. Doses altas de cafeína têm efeitos inotrópico e cronotrópico positivos. (Nota: o aumento da con tratilidade pode ser prejudicial a pacientes com angina pecto ris. Em outros pacientes, o aumento da frequência pode causar contrações ventriculares prematuras.) c. Ação diurética. A cafeína tem ação diurética leve que aumenta o débito urinário de sódio, cloreto e potássio. d. Mucosa gástrica. Comotodas as metilxantinas estimulam a se creção de ácido clorídrico pela mucosa gástrica, os indivíduos com úlcera péptica devem evitar alimentos e bebidas contendo metilxantinas. 3. Usos terapêuticos. A cafeína e seus derivados relaxam o músculo liso dos bronquíolos. (Nota: a teofilina, que antigamente era a base do tratamento da asma, foi amplamente substituída por outros fár macos, como os 132-agonistas e os corticosteroides.) 4. Farmacocinética. As metilxantinas são bem absorvidas por via oral. A cafeína se distribui portodo o organismo, incluindo o cérebro. As metilxantinas atravessam a placenta e são secretadas no leite materno. Todas são biotransformadas no fígado, em geral pela via CIP1A2, e os metabólitos são excretados na urina. 5. Efeitos adversos. Doses moderadas de cafeína causam insônia, ansiedade e agitação. Doses altas são necessárias para causar to xicidade, que se manifesta por êmese e convulsões. A dose letal é cerca de 1O g de cafeína (cerca de 100 xícaras de café), que induz arritmias cardíacas; assim, a morte por cafeína é altamente impro vável. Letargia, irritabilidade e cefaleia ocorrem em usuários que consomem rotineiramente mais de 600 mg de cafeína por dia (em torno de seis xícaras de café por dia) e, então, param subitamente. B. Nicotina A nicotina é o componente ativo do tabaco. Embora esse fármaco não seja usadoterapeuticamente (exceto no tratamento para pararde fumar), permanece sendo importante, pois ele segue a cafeína como estimulante do SNC mais usado e só perde para o álcool como o fármaco mais abu sado. Em combinação com o alcatrão e o monóxido encontrados no fumo do cigarro, a nicotina representa um grave fator de risco para doenças pulmonares e cardiovasculares, vários cânceres e outras patologias. A dependência não é facilmente controlada. 1 . Mecanismo de ação. Em doses baixas, a nicotina causa estimu lação ganglionar por despolarização. Em doses altas, ela causa bloqueio ganglionar. Existem receptores de nicotina em numerosos locais no SNC, os quais participam dos efeitos estimulantes. 2. Ações a. SNC. A nicotina é muito solúvel em lipídeos e facilmente atra vessa a barreira hematencefálica. O consumo de cigarros ou a administração de doses baixas de nicotina produzem algum
- 135. grau de euforiae estimulação, bem como relaxamento. A nicoti na melhora a atenção, o aprendizado, a resolução de problemas e o tempo de reação. Doses elevadas de nicotina resultam em paralisia respiratória central e grave hipotensão causada porpa ralisia bulbar (Figura 10.3). A nicotina também é um supressor de apetite. b. Efeitos periféricos. Os efeitos periféricos da nicotina são com plexos. A estimulação dos gânglios simpáticos, bem como da suprarrenal, aumenta a pressão arterial e a frequênciacardíaca. Assim, o uso do fumo é particularmente prejudicial para os hi pertensos.Vários pacientes com doença vascular periférica ex perimentam agravamento dos sintomas com o fumo. Por exem plo, a vasoconstrição induzida por nicotina pode diminuiro fluxo sanguíneo nas coronárias e afetar adversamente o paciente com angina. A estimulação dos gânglios parassimpáticos tam bém aumenta a atividade motora do intestino. Em doses eleva das, a pressão arterial cai, e a atividade cessa na musculatura do TGI e da bexiga como resultado do bloqueio dos gânglios parassimpáticos pela nicotina. 3. Farmacocinética. Como a nicotinaé muito lipossolúvel, a absorção ocorre facilmente pela mucosa oral, pulmonar, gastrintestinal e pele. A nicotina atravessa a placenta e é secretada no leite materno. Ao inalar a fumaça do cigarro, o fumante recebe de 1 a 2 mg de nicoti na por cigarro (a maioria dos cigarros tem 6 a 8 mg de nicotina). A dose letal aguda é de 60 mg. Mais de 90° / o da nicotina inalada na fumaça é absorvida. A depuração da nicotina envolve a biotrans formação no pulmão e no fígado e a excreção urinária. A tolerância aos efeitos tóxicos se desenvolve rapidamente, em geral dentro de dias após o início do uso. 4. Efeitos adversos. Os efeitos da nicotina no SNC incluem irritabili dade e tremores.A nicotinatambém pode causarcólicas intestinais, diarreia e aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial. O fumo aumenta a velocidade de biotransformação de inúmeros fár macos. 5. Síndrome de abstinência. Como outros fármacos estimulantes, a nicotina é uma substância viciante; a dependência física se desen volve rapidamente e pode ser grave (Figura 10.4). A abstinência é caracterizada por irritabilidade, ansiedade, intranquilidade, dificul dade de concentração, cefaleia e insônia. O apetite é afetado, e dor gastrintestinal ocorre com frequência. (Nota: os programas para pa rar de fumar que associam tratamento farmacológico e comporta mental têm maiorsucesso.) Os adesivos transdérmicos e as gomas de mascar contendo nicotina diminuem os sintomas de abstinência e auxiliam os fumantes a parar de fumar. Por exemplo, a concentra ção de nicoti na no sangue obtida com goma de mascar de nicotina é cerca da metade do pico observado com o cigarro (Figura 10.5).A bupropiona, um antidepressivo (ver p. 155), pode reduzir a compul são porfumar. C. Vareniclina A vareniclina é um agonista parcial nos receptores da ACh nicotínicos neuronais. Por ser um agonista parcial nestes receptores, a vareniclina produz menos efeitos eufóricos do que os produzidos pela nicotina (que é um agonistatotal nestes receptores). Portanto, a vareniclina é útil para os pacientes que querem pararde fumar, mas apresentam sintomas de abs- Farmacologia Ilustrada 125 Potencial de abuso • • • Nicotina Figura 10.4 A nicotina tem potencial de abuso. 20 15 CIGARROS 10 5 /1113cigarro ::J J? � o.._,_....__,__....___-'----'----'- e m e ·- 20 õ .!.! e 15 GOMA DE MASCAR DE NICOTINA -8 m .!.! 1o ... 'GI UI o 1m !d' � 8 8 5 _, ;,tabletes de goma de mascar o��-�-�-�-� -10 o 30 60 90 120 20 15 ADESIVO TRANSDÉRMICO 10 5 Aplicação /do adesivo o��------��..__ -10 o 30 60 90 120 600 Minutos Figura 10.5 Concentração sérica de nicotina em in divíduos que fumam cigarros, mascam goma ou recebem adesivo transdérmi co de nicotina.
- 136. 126 Clark, Finkel,Rey & Whalen Figura 10.6 NEURÔNIO RESPOSTA AUMENTADA Mecanismo de ação da cocaína. Potencial de abuso V Figura 10.7 Cocaína Anfetamina A cocaína e a anfetamina têm potencial de abuso. tinência. Além disso, ela atenua o efeito recompensador da nicotina se o paciente tem uma recaída e usa o fumo. Os pacientes devem ser monito rados devido atendências suicidas, a pesadelos e a alterações de humor. D. Cocaína A cocaína é um fármaco facilmente acessível e muito viciante que é usa do por mais detrês milhões de pessoas nos Estados Unidos diariamente. Devido ao seu potencial de abuso, a cocaína é classificada como um fár maco da Relação li pela Drug EnforcementAgency dos Estados Unidos.* 1. Mecanismo de ação. O mecanismode ação primário dos efeitoscen trais e periféricos da cocaína é o bloqueio da captação de monoami nas (norepinefrina, serotonina e dopamina) nos terminais pré-sinápti cos dos quais esses neurotransmissores são liberados (Figura 10.6). Esse bloqueio ocorre pela ligação da cocaína aos transportadores da captação monoaminérgica e, assim, potencializa e prolonga as ações periféricas e no SNC dessas monoaminas. Em particular, o prolonga mentodosefeitos dadopamina nosistemacerebral de prazer (sistema límbico) produz a intensa euforia que a cocaína causa inicialmente. O consumo crônico de cocaína esgota a dopamina. Essa depleção desencadeia o círculo vicioso pela compulsão por cocaína, oque tem porariamente alivia a depressão intensa (Figura 10.7). 2. Ações a. SNC. Os efeitos comportamentais da cocaína resultam da po derosa estimulação do córtex e do tronco cerebral. A cocaína aumenta agudamente a atenção mental e produz sensação de bem-estar e euforia similar à causada por anfetamina. Como a anfetamina, a cocaína pode produzir alucinações, ilusões e pa ranoia ou grandiosidade. A cocaína aumenta a atividade motora e, em doses elevadas, causa tremores e convulsões, seguidos de depressão respiratória e vasomotora. b. Sistema nervoso simpático. Na periferia, a cocaínapotenciali za as ações da norepinefrina e produz a resposta "luta ou fuga" característica daestimulação adrenérgica. A cocaínaestá asso ciada à taquicardia, hipertensão, dilatação pupilar e vasocons trição periférica. Evidências recentes sugerem que a habilidade dos reflexos barorreceptores de neutralizar os efeitos hiperten sivos pode ser bloqueada. c. Hipertermia. A cocaína é a única, entre os fármacos ilícitos, que pode causar morte não só pela dose, mas também devido à propensão de causar hipertermia. (Nota: as taxas de morta lidade por dosagem excessiva de cocaína aumentam em dias quentes.) Mesmo pequenas doses de cocaína intranasal blo queiam a sudoração e a vasodilatação periférica. A percepção do desconforto térmico também diminui. 3. Usos terapêuticos. A cocaínatem ação anestésica local que atual mente representa o único uso terapêutico racional. Por exemplo, a cocaína é aplicada topicamente como anestésico local em cirurgias de olhos, orelhas, nariz e garganta. Enquanto o efeito anestésico local é devido ao bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependen- *N. de T. Na Portaria SVS/MS 344/98, de 12.05.1998, que estabelece normas sobre fármacos, a cocaína integra a Lista F, lista das substâncias de uso proscrito no Brasil.
- 137. tes, a interaçãocom canais de potássio pode contribuir com a pro priedade da cocaína de causararritmias cardíacas. (Nota: a cocaína é o único anestésico local que causa vasoconstrição. Esse efeito é responsável pela necrose e perfuração do septo nasal observadas com a inalação crônica de pó de cocaína.) 4. Farmacocinética. Com frequência a cocaína é autoadministrada por via oral (mascada), por inalação, fumo ou por injeção IV. O pico ocorre em 15 a 20 minutos após a inalação do pó de cocaína, e o efeito desaparece em 1 a 1,5 hora. Efeitos rápidos, mas de curta duração, são obtidos por meio de injeção IV ou por fumar a forma base livre da droga (crack). Como o início do efeito é mais rápido, o potencial de dose excessiva e dependência é maior com a injeção IV e com o fumo do crack. A cocaína é rapidamente desesterificada e desmetilada à benzoilecgonina, que é excretada na urina. A de tecção dessa substância na urina identifica o usuário. 5. Efeitos adversos a. Ansiedade. A resposta tóxica à ingestão aguda de cocaína pode precipitar reações de ansiedade que incluem hipertensão, taquicardia, sudoração e paranoia. (Nota: ocorre pouca tolerân cia aos efeitos tóxicos da cocaína no SNC, [p. ex., convulsões] mesmo com uso prolongado). Devido à irritabilidade, vários usuários usam a cocaína com álcool. Um produto da biotrans formação da cocaína e do etanol é o cocaetileno, que também é psicoativo e, acredita-se, contribui para a cardiotoxicidade. b. Depressão. Como com todos os fármacos estimulantes, a esti mulação do SNC pela cocaína é seguida por um período de de pressão mental. Os adietas abstêmios de cocaína apresentam depressão física e emocional, bem como agitação. A agitação pode sertratada com benzodiazepínicos ou fenotiazinas. c. Tóxicos. A cocaína pode provocar convulsões, bem como ar ritmias cardíacas fatais (Figura 10.8). O uso de diazepam IV pode ser necessário para controlar as convulsões induzidas por cocaína. A incidência de infarto do miocárdio em usuários de cocaína não está relacionada com a dose, a duração do uso ou a via de administração. Não há marcador para identificar os indivíduos que podem ter efeitos cardíacos ameaçadores à vida após o uso de cocaína. E. Anfetamina A anfetamina é uma amina simpática que apresenta efeitos neurológi cos e clínicos similares aos da cocaína. A dextroanfetamina é o principal membro dessa classe de compostos. A metanfetamina (também conheci da como 'speed'nos EUA) é um derivado da anfetamina disponível para uso sob prescrição. Ela pode ser fumada e é preferida por vários adie tas. A 3,4-metileno-dioxi-metanfetamina (também denominada MDMA ou ecstasy), um derivado sintético da metanfetamina com propriedades alucinogênicas e estimulantes, é discutida na p. 567. 1 . Mecanismo de ação. Como a cocaína, os efeitos da anfetamina no SNC e no sistema nervoso periférico são indiretos, isto é, am bos dependem da elevação dos níveis de catecolaminas nasfendas sinápticas. A anfetamina, contudo, obtém seu efeito liberando esto ques intracelulares de catecolaminas (Figura 10.9). Como a anfeta mina também inibe a MAO, níveis elevados de catecolaminas são V Figura 10.8 Farmacologia Ilustrada 127 Euforia Taquicardia 1 I ' /" - -- - Agitação Hipertensão Dispneia Convulsão Arritmias cardíacas Insuficiência respiratória Morte Principais efeitos do uso da cocaína.
- 138. 128 Clark, Finkel,Rey & Whalen m Sem anfetamina RESPOSTA l]J Com anfetamina Figura 10.9 RESPOSTA AUMENTADA Mecanismo de ação da anfetamina. facilmente liberados para as fendas sinápticas. Apesar da diferença no mecanismo de ação, os efeitos comportamentais da anfetamina e de seus derivados são similares aos da cocaína. 2. Ações a. SNC. Os principais efeitos comportamentais da anfetamina re sultam da liberação de dopamina e de norepinefrina. A anfeta mina estimula todo eixo cerebrospinal, córtex, tronco cerebral e bulbo. Isso aumenta o estado de alerta, diminui a fadiga e o apetite e causa insônia. Esses efeitos da anfetamina e seus derivados justificam seu uso no tratamento de crianças hipe rativas, para a narcolepsia e o controle do apetite. Em doses elevadas, a anfetamina pode causar psicoses e convulsões. b. Sistema nervoso simpático. Além da sua ação acentuada no SNC, a anfetaminaatua no sistema adrenérgico estimulando in diretamente os receptores com a liberação de norepinefrina. 3. Usos terapêuticos. Os fatores que limitam a utilidade terapêutica da anfetamina incluem a dependência psico e fisiológica similar à da cocaína e, com o uso crônico, o desenvolvimento de tolerância aos efeitos eufóricos e anorexígenos. a. Distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (DHDA). Algumas crianças jovens são hipercinésicas e não têm capaci dade de se concentrar em uma atividade por mais que poucos minutos.A dextroanfetaminae o derivado da anfetamina, metilfe nidato, são capazes de diminuirafalta de atenção e aliviarvários dos problemas comportamentais associados a essa síndrome, diminuindo também a hipercinesia que essas crianças apresen tam. A lisdexanfetamina é um pró-fármaco que é convertido no fármaco ativo dextroanfetamina depois da absorção no TGI. A lisdexanfetamina prolonga a atenção, permitindo melhor adapta ção à atmosfera escolar. A atomoxetina é um fármaco não esti mulante aprovado para o DHDA em crianças e adultos. (Nota: a atomoxetina não deve sertomada por indivíduos sob tratamento com IMAO e nem por pacientes com glaucoma de ângulo estrei to.) Ao contrário do metilfenidato, que bloqueia a captação de dopamina, a atomoxetinaé um inibidorda captação de norepine fri na, por isso, não causa vício e não é um fármaco controlado. b. Narcolepsia. A narcolepsiaé um distúrbio do sono relativamen te raro caracterizado por incontroláveis surtos de sono durante o dia. Algumas vezes, é acompanhado de catalepsia, perda do controle muscular, ou mesmo paralisia provocadas por emo ções fortes, como risadas. Contudo, é a sonolência do paciente que é combatida com fármacos como anfetamina ou metilfeni dato. Recentemente, novos fármacos, modafinila e seu deriva do enantiômero-R, armodafinila, se tornaram disponíveis para tratar a narcolepsia. A modafinila produz menos efeitos psico ativos e eufóricos, bem como menos alterações do humor, da percepção, do pensamento e das sensações, típicas em outros estimulantes do SNC. Ela provoca vigília. O seu mecanismo de ação permanece incerto, mas pode envolver os sistemas adre nérgicos e dopaminérgicos, embora tenha sido demonstrado ser diferente do mecanismo de ação da anfetamina. A moda finila é eficaz por via oral. Ela distribui-se por todo o organismo e sofre extensa biotransformação hepática. Os metabólitos são excretados na urina. Cefaleia, náusea e rinite são os efeitos ad-
- 139. versos primários. Háalgumas evidências indicando o potencial de abuso e dependência física para a modafinila. 4. Farmacocinética. A anfetamina é completamente absorvida noTGI, biotransformada no fígado e excretada na urina. (Nota: a administra ção de alcalinizantes da urina aumenta as moléculas não ionizadas e retarda a excreção.) Os adietas em anfetamina a administram por injeção IV ou afumam.A euforia causada pela anfetamina dura 4 a 6 horas, ou seja, 4 a 8 vezes mais do que o efeito da cocaína. 5. Efeitos adversos. As anfetaminas podem causar vício, levando à dependência, àtolerânciae ao comportamento compulsivo pelo fár maco. Além disso, ela tem os seguintes efeitos indesejáveis. a. Efeitos no SNC. Os efeitos indesejáveis da anfetamina incluem insônia, irritabilidade, fraqueza, tonturas, tremores e reflexos hiperativos (Figura 10.1O). A anfetamina também pode causar confusão, delírio, pânico e tendências suicidas, em especial nos pacientes doentes mentalmente. O uso crônico de anfetamina produz um estado de "psicose anfetamínica"que se parece com os episódios psicóticos associados com esquizofrenia. O uso prolongado de anfetamina está associado à dependência psí quica e física, mas a tolerância aos seus efeitos pode ocorrer dentro de poucas semanas. Doses excessivas de anfetamina são tratadas com clorpromazi na ou ha/operido/, que aliviam os sintomas do SNC, bem como a hipertensão, devido aos efeitos a-bloqueadores. O efeito anorexígeno da anfetamina é devido à sua ação no centro alimentar hipotalâmico lateral. b. Efeitos cardiovasculares. Além dos efeitos no SNC, a anfeta mina causa palpitações, arritmias cardíacas, hipertensão, dor anginosa e colapso circulatório. Cefaleia, calafrios e sudoração também podem ocorrer. Devido aos seus efeitos cardiovascula res, a anfetamina não deve ser administrada a pacientes com doença cardiovascular e aos que recebem inibidores da MAO. c. Efeitos noTGI. A anfetamina atua no TGI, causando anorexia, náuseas, êmese, cólicas abdominais e diarreia. A administração de bicarbonato de sódio aumentaa reabsorção de dextroanfeta mina dos túbulos renais para a circulação. d. Contraindicações. Não devem sertratados com anfetamina os pacientes com hipertensão, doença cardiovascular, hipertireoi dismo, glaucoma e nem os pacientes com história de abuso de fármacos ou quaisquer outros sob tratamento com IMAO. F. Metilfenidato Farmacologia Ilustrada 129 PA V Figura 10.1O o o Vertigem Hipertensão Insônia Confusão Potencial de abuso Náusea e êmese Diarreia O metilfenidato tem propriedades estimulantes do SNC similares às da Efeitos adversos das anfetaminas. anfetamina e também pode levar ao abuso, embora seu potencial de vi- ciar seja controverso. Ele é um fármaco da Relação 11.* Atualmente, o metilfenidato é um dosfármacos mais prescritos para crianças. Estima-se que 4 a 6 milhões de crianças tomam metilfenidato diariamente nos Esta- dos Unidos contra o DHDA. O isômerofarmacologicamente ativo, dexme- tilfenidato, também está aprovado nos EUA para o tratamento do DHDA. *N. deT. Refere-se ao controle de fármacos pela FDA nos Estados Unidos. No Brasil, o me tilfenidato é regulamentado pela Portaria SVS/MS nª 344, de 12 de maio de 1998, incluído na Lista A3, lista das substâncias psicotrópicas (sujeitas à Notificação de Receita "A").
- 140. 130 Clark, Finkel,Rey & Whalen 1 . Mecanismo de ação. Crianças com DHDA podem produzir fracos sinais de dopamina, sugerindo que atividades geralmente interes santes oferecem pouca gratificação a essas crianças.O metilfenida to é um inibidor do transporte de dopamina e pode atuar por meio do aumento de dopamina no espaço sináptico. (Nota: o metilfenida to pode ter menor potencial para abuso do que a cocaína, porque ele entra no cérebro mais lentamente do que a cocaína e, assim, não eleva os níveis de dopamina tão rapidamente.) 2. Usos terapêuticos. O metilfenidato é usado há décadas no trata mento do DHDA em crianças de 6 a 1 6 anos. Ele também é eficaz no tratamento da narcolepsia, mas o dexmetilfenidato não é indica do no tratamento da narcolepsia. 3. Farmacocinética. Ambos, metilfenidato e dexmetilfenidato, são fa cilmente absorvidos por via oral. O metilfenidato está disponível em uma formulação de cápsulas de liberação lenta e como adesivo cutâ neo. O produto desesterificado, ácido ritalínico, é excretado na urina. 4. Efeitos adversos. Os efeitos gastrintestinais são os mais comuns e incluem dor abdominal e náuseas. Outras reações incluem ano rexia, insônia, nervosismo e febre. Em pacientes convulsivos, o me tilfenidato parece aumentar a frequência das convulsões, especial mente se o paciente está usando antidepressivos. O metilfenidato é contraindicado em pacientes com glaucoma. 5. Interações de fármacos. Estudos mostraram que o metilfenidato pode interferir na biotransformação de varfarina, fenitoína, fenobar bital, primidona e dos antidepressivos tricíclicos. , Ili. ALUCINOGENOS Poucos fármacos têm, como ação primária, a capacidade de induzir estados alterados de percepção remanescentes de sonhos. Vários desses estados alterados são acompanhados de visões brilhantes e coloridas no ambiente e por uma plasticidade de alterações constantes deformas e cores. O indivíduo sob influência dessesfármacos é incapaz de tomardecisões normais, pois os fármacos interferem com o pensamento racional. Esses fármacos são conhe cidos como alucinógenos ou psicotomiméticos. A. Dietilamida do ácido lisérgico Vários locais no SNC são afetados pela dietilamida do ácido lisérgico (LSD), que apresenta atividade agonista da serotonina (SHT) nos recep tores pré-sinápticos 5HT1 do mesencéfalo e estimula os receptores 5HT2• A ativação do sistema nervoso simpático também ocorre, causando mi dríase, aumento da pressão arterial, piloereção e aumento datemperatu ra corporal. Por via oral, baixas doses de LSD podem induziralucinações com cores brilhantes.Também ocorre alteração do humor. Ocorrem tole rância e dependência física, mas dependência verdadeira é rara. Os efei tos adversos incluem hiper-reflexia, náuseas e fraqueza muscular. Doses elevadas podem produzir alterações psicóticas de longa duração nos indivíduos suscetíveis. O haloperidol e outros neurolépticos podem blo quear os efeitos alucinógenos do LSDe rapidamente abortara síndrome. B. Tetra-hidrocanabinol O principal alcaloide psicoativo contido na maconha é o li9-tetra-hidrocana binol (THC), que está disponível como dronabinol. Este fármaco é prescrito
- 141. Farmacologia Ilustrada 131 GABAouglutamato ºº º o n o receptor ativado modula a .----- li.li liberação dos neurotransmisso res inibitórios, como o GABA. º�''' ' � r--- _ _ _ ___.__ _ _____._____ o o � 3 Os endocanabinoides se ligam : aos receptores canabinoides - - no neurônio pré-sináptico que forma sinapse com o neurônio estimulado. Figura 10.11 NEURÔNIO PÓS-SINÁPTICO Endocanabinoides >...... Receptor de GABA ou glutamato Receptorcanabinoide. GABA = ácido 'Y-aminobutírico. Receptor canabinoide pré-sináptico Ca2+ o � Ca2+ D Aexcitação do neurônio pós-sináptico causa sua despolarização e um influxo de ca2+. Etil Níveis elevados de Ca2+ U estimulam a síntese e a liberação de endocanabinoides. v = = � Taquicardia V Hipertensão PA •-v' I v---=� Alucinações para tratar êmese e estimular o apetite. Dependendo da situação social, o THC pode produzir euforia, seguida de sonolência e relaxamento. Além de afetar adversamente a memória de curta duração e a atividade mental, o THC diminui a força muscular e impede atividade motora que exija perícia, como dirigir um automóvel. Sua ampla margem de efeitos inclui estimulação do apetite, xerostomia, alucinações visuais, ilusões e aumento da atividade sensitiva.Os receptores do THC, denominados receptores CB1, sãoencon trados em terminais nervosos pré-sinápticos inibidores que fazem sinapse com os neurônios piramidais. O CB1 está acoplado à proteína G. É interes sante que, como ocorreu com os ligantes endógenos dos receptores opioi des, foram identificados endocanabinoides no SNC. Esses compostos, que se ligam ao receptor CB1 , são derivados da membrana, sintetizados sob demanda e podem atuar como neuromoduladores locais (Figura 10.11). A ação do THC parece mediada pelos receptores CB1, mas isso permanece sob investigação. Os efeitos do THC aparecem logo depois que a droga é fumada, mas o efeito máximo demora cerca de 20 minutos para ocorrer. Cerca de três horas depois, o efeito praticamente desapareceu. O drona binol é administrado por via oral e tem pico em 2 a 4 horas. Seus efeitos psicoativos podem duraraté seis horas, mas o efeito estimulante do apetite persiste por 24 horas. Ele é altamente lipossolúvel e tem um grande volume de distribuição. O THCé extensamente biotransformado pelas oxidases de função mista. Sua eliminação ocorre principalmente porvia biliar. Os efeitos adversos incluem aumento da frequência cardíaca, redução da pressão ar terial e rubor das conjuntivas. Em doses elevadas, desenvolve-se psicose tóxica (Figura 10.12). Ocorretolerância e leve dependência física com o uso frequente e contínuo. O dronabinol é indicado como estimulante do apetite para pacientes com Aids que estão perdendo massa corporal. Ele também é usado algumas vezes contra a êmese grave causada por alguns fárma cos antineoplásicos. O antagonista do receptor CB1, rimonabanto, é eficaz no tratamento da obesidade por diminuir o apetite e a massa corporal em humanos. O rimonabanto não está disponível atualmente nos EUA, porque nas triagens clínicas, provocou distúrbios psiquiátricos, como ansiedade e depressão, o que pode limitarseu uso. Figura 10.12 Efeitos adversos do tetra-hidrocanabinol.
- 142. 132 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questão para estudo Escolha a resposta correta. C. Fenciclidina A fenciclidina (também conhecida como "pó dos anjos") inibe a captação da dopamina, da SHT e da norepinefrina. A fenciclidina tem atividade anticolinérgica, mas, surpreendentemente, causa hipersalivação. A fenci c/idina, que é análoga da cetamina, causa anestesia dissociativa (insen sibilidade à dor, sem perda de consciência) e analgesia. Nesse estado, ela produz dormência das extremidades, andar rígido, fala enrolada e rigidez muscular. Algumas vezes, ocorre comportamento hostil e bizarro. Em dosagens mais altas, pode ocorrer anestesia, estupor e coma, mas, estranhamente, os olhos permanecem abertos. A fenciclidina aumenta a sensibilidade aos estímulos externos, e as ações no SNC persistem por uma semana. Com frequência, desenvolve-se tolerância com uso conti nuado desse fármaco. A fenciclidina não tem aplicações terapêuticas, e sua fabricação nos EUA é ilegal. 10.1 Um rapaz muito agitado, trazido pela polícia, dá entrada no atendimento de emergência. O exame psiquiátrico re vela que ele cheirou cocaína váriasvezes nos últimos dias, sendo a última vez há cerca de 1O horas. Foi administrado um sedativo, e o paciente dormiu. Ofármaco que foi usado para controlar a aparente abstinência de cocaína desse paciente foi provavelmente: Resposta correta = B. As propriedades ansiolíticas dos benzodiaze pínicos, como o lorazepam, os tornam os fármacos de escolha no tratamento da ansiedade e agitação da abstinência de cocaína. O lorazepam também tem propriedades hipnóticas. O fenobarbital tem propriedades hipnóticas, mas as propriedades ansiolíticas são inferiores às dos benzodiazepínicos. A cocaína poderia controlar a agitação da abstinência, mas não é o tratamento adequado. A hidro xizina, um anti-histamínico, é eficaz como hipnótico e algumas vezes é usada paratrataraansiedade, especialmentese a êmese é um dos problemas. A fluoxetina é um antidepressivo sem efeitos imediatos na ansiedade. A. Fenobarbital B. Lorazepam C. Cocaína D. Hidroxizina E. Fluoxetina
- 143. , . nes es1cos 1.RESUMO A anestesia geral é um estado de depressão reversível do sistema nervoso central (SNC) que resulta em perda da resposta e da percepção aos estí mulos externos. Cinco vantagens para os pacientes submetidos à cirurgia e outros procedimentos médicos com anestesia: • Sedação e diminuição da ansiedade. • Perda da consciência e amnésia. • Relaxamento da musculatura esquelética. • Supressão dos reflexos indesejados. • Analgesia. Como nenhum fármaco apenas provoca todos os efeitos desejados, várias classes de fármacos são utilizadas em combinação para produzir uma anes tesia ótima (Figura 1 1 .1). A medicação pré-anestésica serve para acalmar o paciente, aliviar a dor e proteger contra os efeitos indesejados dos anesté sicos administrado na sequência ou no próprio procedimento cirúrgico. Os relaxantes musculares esqueléticos facilitam a entubação da traqueia e su primem o tônus muscular até o grau necessário para a cirurgia. Anestésicos gerais potentes são administrados por inalação e/ou por injeção intravenosa (IV). Com exceção do óxido nitroso, os analgésicos inalados modernos são hidrocarbonetos halogenados voláteis. Os anestésicos gerais IV consistem em inúmeros fármacos quimicamente não relacionados, usados comumente para a indução rápida da anestesia. li. FATORES DO PACIENTE QUE INFLUENCIAM A SELEÇÃO DA ANESTESIA Durante o planejamento pré-operatório, são selecionados fármacos que for necerão um regime anestésico seguro e eficiente com base na natureza do procedimento cirúrgico ou diagnóstico e no estado fisiológico, patológico e farmacológico do paciente. MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA Antiácidos Anticollnérgicos Antiemétlcos Anti-histamínicos Benzodiazepínicos Opioides . ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS Desflurano Halotano /soflursno Óxido nitroso Sevoflurano ANESTÉSICOS GERAIS INTRAVENOSOS Barbitúricos Benzodiazepínicos Dexmedetomldlna Etomldato Cetamlna Oploldes Propofol BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES (VER CAPITULO5) Ci satracúrio, pancurónlo, rocurónlo, succinilcollna, vecurónlo ANESTÉSICOS LOCAIS: AMIDAS Buplvacafna Lldocafna Meplvacafna Roplvacafna ANESTÉSICOS LOCAIS: ÉSTERES Figura 1 1.1 C/oroprocafna Procafna Tetracarna Resumo de fármacos comumente usa dos para anestesia.VerCapítulo 5 para o resumo dos fármacos bloqueadores neuromusculares.
- 144. 134 Clark, Finkel,Rey & Whalen Algumas funções dos adjuvantes na anestesia Diminuição da ansiedade (Benzodiazepínicos) Prevenção da secreção gástrica (Bloqueadores H2) Evitar reações alérgicas (Anti-histamínicos) Evitar a aspiração do conteúdo estomacal e náuseas e êmese no período pós-operatório (Antieméticos) Prover analgesia (Opioides) Evitar a bradicardia e a secreção de líquidos no trato respiratório (Fármacos anticolinérgicos) Facilitar a entubação e o relaxamento (Bloqueadores neuromusculares) Figura 1 1 .2 Componentes da anestesia balanceada. A. Situação dos sistemas orgânicos 1 . Sistema cardiovascular. Os anestésicos suprimem em graus va riados a função cardiovascular. Podem ocorrer lesões isquêmicas nos tecidos por todo o organismo em consequência da redução da pressão de perfusão se ocorrem episódios de hipotensão durante a anestesia. O tratamento com fármacos vasoativos pode ser neces sário. Alguns anestésicos, como o halotano, podem sensibilizar o coração aos efeitos arritmogênicos dos simpaticomiméticos. 2. Sistema respiratório. A condição do sistema respiratório do pa ciente deve ser considerada para todos os anestésicos. Por exem plo, asma ou anormalidades de ventilação ou perfusão complicam o controle na inalação do anestésico. Os anestésicos inalatórios de primem o sistema respiratório e atuam como broncodilatadores. Os anestésicos IV e os opioides deprimem a respiração. Esses efeitos na função pulmonar podem influenciar a ventilação e a oxigenação adequadas durante a cirurgia e no pós-operatório. 3. Fígado e rins. Como o fígado e os rins influenciam a distribuição e a eliminação em longo prazo dos fármacos anestésicos e também podem ser alvo de efeitostóxicos, o estado fisiológico desses órgãos deve ser considerado. A liberação de fluoreto, brometo e outros pro dutos metabólicos dos hidrocarbonetos halogenados podem afetar esses órgãos, especialmente se os metabólitos se acumulam com a administração repetida de anestésico ao longo de um curto período. 4. Sistema nervoso. A existência de distúrbios neurológicos (p. ex., epilepsia, miastenia grave, doença neuromuscular e comprometi mento da circulação cerebral) influencia a seleção do anestésico, assim como o fato de o paciente apresentar história sugestiva de sensibilidade à hipertermia maligna (ver p. 141). 5. Gravidez. Precauções especiais devem ser tomadas quando anes tésicos e fármacos adjuvantes forem administrados a umagestante. No início da gestação, a principal preocupação é com os possíveis efeitos na organogênese fetal. Foi relatado que o uso temporário de óxido nitroso causa anemia aplástica no feto. Palato aberto ocorreu em fetos de mulheres que receberam benzodiazepínicos no início da gestação. Os benzodiazepínicos não devem ser utilizados roti neiramente durante o trabalho de parto, pois resulta em hipotensão temporária e altera a termorregulação do recém-nascido. B. Uso simultâneo de fármacos 1 . Fármacos adjuvantes múltiplos. Comumente, os pacientes ci rúrgicos recebem um ou mais dos seguintes pré-anestésicos: blo queadores H2, como a famotidina ou ranitidina, para reduzir a acidez gástrica; benzodiazepínicos, como midazolam ou diazepam, para diminuir a ansiedade e facilitar a amnésia, opioides, como a fentani /a, para analgesia; anti-histamínicos, como difenidramina, para evitar reações alérgicas, antieméticos, como ondansetrona, para prevenir náuseas e a possível aspiração do conteúdo estomacal, e/ou antico linérgicos, como o glicopirrolato, para evitar a bradicardia e a secre ção de líquidos no trato respiratório (Figura 1 1 .2). Esses fármacos facilitam a indução suave da anestesia e, quando administrados jun tos, também reduzem a dose de anestésico necessária para manter o nível desejado de anestesia cirúrgica. No entanto, essa administra ção simultâneatambém pode acentuarefeitos anestésicos indesejá veis (p. ex., hipoventilação) e provocarefeitos negativos que não são observados quando cada fármaco é administrado individualmente.
- 145. 2. Uso simultâneode fármacos não anestésicos adicionais. Os pacientes cirúrgicos podem estar cronicamente expostos a fárma cos para o tratamento de doença associada, bem como a drogas de abuso que alteram a resposta aos anestésicos. Por exemplo, os alcoólatras apresentam elevados índices de enzimas microssômi cas hepáticas envolvidas na biotransformação dos anestésicos, e os adietas podem apresentar tolerância elevada aos opioides. Ili. ESTÁGIOS E PROFUNDIDADE DA ANESTESIA A anestesia geral pode ser dividida em três estágios: indução, manutenção e recuperação. A indução é definida como o período que inicia com a admi nistração do anestésico potente e segue até o desenvolvimento da efetiva anestesia cirúrgica no paciente. A manutenção assegura a continuidade da anestesia cirúrgica. A recuperação é o tempo desde que a administração do anestésico é suspensa até a recuperação da consciência e dos reflexos pro tetores fisiológicos. A indução da anestesia depende da velocidade com que concentrações eficazes do anestésico alcançam o cérebro, ao passo que a recuperação é essencialmente o inverso da indução e depende davelocidade com a qual o anestésico se difunde no cérebro. A profundidade da anestesia é a intensidade de depressão do SNC e é uma variável útil para individualizar a anestesia. A. Indução A anestesia geral em adultos normalmente é induzida por um anesté sico IV como o propofo/, que produz inconsciência em um período de 30-40 segundos após a injeção. Nesse período, outros fármacos adicio nais inalatórios e/ou IV que incluem a combinação anestésica seleciona da podem ser administrados para produzir a profundidade desejada de anestesia cirúrgica (Estágio Ili, ver adiante). (Nota: geralmente isso inclui a administração simultânea de relaxante muscular esquelético porvia IV, como rocurônio, vecurônio ou succinilcoli na, parafacilitara entubação e o relaxamento muscular.) Em crianças, quando não há acesso IV, é usada indução por inalação com fármacos não pungentes, como halotano ou sevoflurano, para induzira anestesia geral. B. Manutenção A manutenção é o período durante o qual o paciente está cirurgicamente anestesiado. Após administrar a combinação anestésica selecionada, os sinais vitais do paciente e sua resposta a variados estímulos são moni torados continuamente durante todo o procedimento cirúrgico para equi librar cuidadosamente a quantidade de fármaco inalado e/ou infundido à profundidade da anestesia. Normalmente, a anestesia é mantida pela administração de anestésicos voláteis que oferecem um bom controle da profundidade da anestesia. Frequentemente, opioides como a fentanila são utilizados para o controle da dorjuntamente com os anestésicos ina latórios, pois esses não são bons analgésicos. A infusão IV de vários fármacos também pode ser usada durante a fase de manutenção. C. Recuperação No pós-operatório, a misturaanestésica é suspensa, e o paciente monito rado quanto ao retorno à consciência. Para a maioria dos anestésicos, a recuperação é o inverso da indução; isto é, a redistribuição desde o local de ação (e não sua biotransformação) é responsável pela recuperação. Se o relaxante muscular esquelético não foi totalmente biotransformado, pode ser usado um fármaco que o reverta. O anestesiologista continua Farmacologia Ilustrada 135 1 Analgesia li Excitação Ili Anestesia cirúrgica IV Paralisia bulbar e morte Figura 1 1 .3 v=� Estágios da anestesia. S.C. = sala de . . c1rurg1a.
- 146. 136 Clark, Finkel,Rey & Whalen a monitorar o paciente para ter certeza de que ele está totalmente recu perado e com as funções fisiológicas normais (p. ex., respiração espon tânea, pressão arterial e frequência cardíaca aceitáveis e reflexos intac tos, etc.). Os pacientes são observados quanto a reações tóxicas tardias, como depressão respiratória pelos opioides administrados para controle pós-operatório da dor. D. Profundidade A profundidade da anestesia tradicionalmente é dividida em quatro está gios sequenciais. Cada estágio é caracterizado pelo aumento da depres são do SNC, causada pelo acúmulo do anestésico no cérebro (Figura 1 1 .3). (Nota: esses estágios foram diferenciados e definidos com o anes tésico original éter, que produz um início de ação lento da anestesia. Com os anestésicos modernos comumente utilizados, os estágios são difíceis de serem caracterizados claramente devido ao início de ação rápido da anestesia cirúrgica.) 1 . Estágio 1 - Analgesia. A perda da sensação de dor resulta da in terferência na transmissão sensorial no trato espinotalâmico. O pa ciente passa da consciência e capacidade de conversar para a so nolência. A amnésia e uma redução da consciência da dor ocorrem à medida que se aproxima o Estágio 11. 2. Estágio li - Excitação. O paciente vivencia delírio e possivelmente comportamento combativo. Há aumento e irregularidade na pressão arterial e na respiração, com risco de laringoespasmo. Para diminuir ou eliminar esse estágio da anestesia, é administrado um fármaco de ação rápida, como o propofol, por via IV, antes de iniciar o anes tésico inalatório. 3. Estágio Ili - Anestesia cirúrgica. Há perda gradual do tônus mus cular e dos reflexos conforme o SNC é deprimido. Nesse estágio, ocorrem respiração regular e relaxamento dos músculos esquelé ticos com eventual perda dos movimentos espontâneos. Esse é o , estágio ideal de anestesia para a cirurgia. E necessária a monito- ração contínua cuidadosa para evitar o avanço indesejado para o estágio IV. 4. Estágio IV- Paralisia bulbar. Durante esse estágio, ocorre depres são acentuada dos centros respiratórios e vasomotores. A morte pode ocorrer rapidamente, a não ser que sejam tomadas medidas para manter a circulação e a respiração. IV. ANESTÉSICOS INALATÓRIOS A inalação de gases é a base da anestesia, sendo utilizada primariamen te para a manutenção da anestesia após a administração de um fármaco IV. Nenhum anestésico único é superior aos demais, em todas as situações. Uma vantagem dos anestésicos inalatórios é que a profundidade da aneste sia pode ser rapidamente alterada se mudando a concentração inalada do fármaco. Os anestésicos gerais inalatórios têm curvas dose-resposta muito íngremes. Além disso, têm um índice terapêutico muito baixo (geralmente de 2 a 4), de modo que a diferença na concentração do fármaco que causa efei to nulo, anestesia cirúrgica e depressão cardíaca e respiratória acentuada é pequena. Não existem antagonistas. Para minimizar o desperdício e diminuir o custo, os anestésicos inalatórios potentes são oferecidos em sistemas de recirculação contendo absorventes que removem o dióxido de carbono e per mitem a re-respiração do anestésico.
- 147. A. Características comunsdos anestésicos inalatórios Os anestésicos inalatórios modernos são fármacos não inflamáveis e não explosivos que incluem o óxido nitroso, bem como um grande número de hidrocarbonetos halogenados voláteis. Como grupo, esses fármacos dimi nuem a resistência cerebrovascular, resultando em aumento da perfusão do cérebro. Eles também causam broncodilatação e diminuem o volume -minuto (volume de ar que se move para dentro ou para fora dos pulmões por unidade de tempo) e a vasoconstrição pulmonar hipóxica (aumento da resistênciavascularpulmonarem regiões malventiladas dos pulmões, o que permite o direcionamento do fluxo sanguíneo pulmonar para regiões com maior teor de oxigênio). O movimento desses fármacos desde os pulmões até os diferentescompartimentos corporais depende de sua solubilidade no sangue e nos tecidos, bem como no fluxo sanguíneo. Esses fatores desem penham importante papel não só na indução, mastambém na recuperação. B. Potência A potência dos anestésicos inalatórios édefinidaquantitativamente como a concentraçãoalveolar mínima (CAM). Essa é a concentração do gás anes tésico no ar expirado, necessária para eliminar o movimento em 50° / o dos pacientes submetidos a uma incisão cutânea padronizada. (Nota: a CAM é a dose eficaz média [DE50] do anestésico.) A CAM normalmente é ex pressa como a porcentagem de gás na mistura necessária para alcançar o efeito. Numericamente, a CAM é pequena para os anestésicos potentes, como o sevoflurano, e grande para os menos potentes, como o óxido nitro so (N02). Assim, o inverso da CAM é um índice de potência do anestésico. Osvalores da CAM são úteis na comparação de efeitos farmacológicos de diferentesanestésicos, porque um CAM alto é igual à baixa potência (Figu ra 1 1 .4). Note que só o óxido nitroso não consegue produzir umaanestesia completa, pois a mistura com oxigênio suficiente não consegue alcançar seu valor CAM. Quanto mais lipossolúvel é o anestésico, menor é a con centração necessária para produzir anestesia e, assim, maior é a potência do anestésico. Fatores que podem aumentar a CAM (e tornar o paciente menos sensível) incluem hipertermia (acima de 42°C), fármacos que au mentam as catecolaminas no SNC e abuso crônico de etanol. Fatores que podem reduzir a CAM (e tornar o paciente mais sensível) incluem aumen to da idade, hipotermia, gestação, sepse, intoxicação aguda com etanol, administração concomitante de anestésicos IV e agonistas de receptores a2-adrenérgicos (como a clonidina e a dexmedetomidi na). C. Absorção e distribuição dos anestésicos inalatórios O principal objetivo da anestesia por inalação é obter uma pressão parcial cerebral (Pcr) constante e ótima do anestésico inalado (pressão parcial de equilíbrio entre os alvéolos [PA] e o cérebro [Pcrl). Assim, os alvéolos são "ajanela para o cérebro"dos anestésicos inalados. A pressão parcial de um gás anestésico na origem da via respiratória é a força que leva o anestésico para o interiordo espaço alveolar e dali para o sangue, o qual transporta o fármaco para o cérebro e paravários outros compartimentos do organismo. Como os gases se movem de um compartimento para o outro de acordo com os gradientes de pressão parcial, o equilíbrio é al cançado quando a pressão parcial em cada um desses compartimentos é equivalente àquela da mistura inalada. (Nota: no equilíbrio, a pressão parcial alveolar= pressão parcial arterial = pressão parcial cerebral, ou PA = Pª = Per·) O tempo necessário para se alcançar esse estado de equilí brio é determinado pelos seguintes fatores: 1. Saturação alveolar (wash-in). Esse termo se refere à substituição dos gases pulmonares normais pela mistura anestésica inalada. O tempo necessário para esse processo é diretamente proporcional Farmacologia Ilustrada 137 Halotano Sevoflurano 2º/o Desflurano Óxido nitroso o 2 4 CAM 6 1 t ' 100 Porcentagemdegásanestésico Figura 11.4 Concentrações alveolares mínimas (CAM) dos gases anestésicos.
- 148. 138 Clark, Finkel,Rey & Whalen Maissolúvel nosangue Halo tano lso flurano Sevo f/urano Óxido Des ,........ __ nitroso f/urano Coeficientedepartição sangue/gás Figura 11.5 Coeficientes de partição sangue/gás de alguns anestésicos inalatórios. à capacidade residual funcional do pulmão (o volume de gás rema nescente nos pulmões nofinal da expiração normal) e inversamente proporcional à taxa ventilatória. Ele é independente das proprieda des físicas do gás.À medida que a pressão parcial se estabelece no interior do pulmão, inicia-se a transferência do anestésico. 2. Captação do anestésico. A captação do anestésico é produto da solubilidade do gás no sangue, do débito cardíaco e do gradiente anestésico entre a pressão parcial alveolar e no sangue. a. Solubilidade no sangue. A solubilidade é determinada por uma propriedade física da molécula anestésica denominada coefi ciente de partição sangue/gás, que é a relação da concentração do anestésico no sangue com a concentração do anestésico no gás quando o anestésico está em equilíbrio entre os dois com partimentos (Figura 1 1 .5). Paraanestésicos inalatórios considere o sangue como um reservatório farmacologicamente inativo. Fár macos com baixa ou alta solubilidade no sangue diferem na ve locidade com que induzem a anestesia. Porexemplo, quando um gás anestésico com baixa solubilidade sanguínea, como o óxido nitroso, difunde-se do alvéolo para a circulação, pouca quantida de do anestésico é dissolvida no sangue. Assim, o equilíbrio en tre o anestésico inalado e o sangue arterial ocorre rapidamente, e relativamente poucas moléculas adicionais de anestésico são necessárias para aumentar a pressão parcial anestésica arterial; dessaforma, o estadode equilíbrio é rapidamente alcançado.As sim, fármacos com baixa solubilidade no sangue rapidamente o saturam. Em contraste, um gás anestésico com alta solubilidade sanguínea, como o halotano, dissolve-se mais no sangue, sen do necessárias grandes quantidades de anestésico e um tempo mais longo para que a pressão parcial sanguínea se eleve. Isso resulta em tempo de indução e de recuperação mais longos e menos alterações na profundidade da anestesia em resposta a alterações na concentração do fármaco inalado. A solubilidade no sangue obedece à seguinte sequência: halotano > isoflurano > sevoflurano > óxido nitroso > desf/urano. b. Capacidade cardíaca. Odébito cardíaco (DC) afeta a remoçãodo anestésiconostecidos periféricosque nãosãooseu local de ação. Para os anestésicos inalatórios, DC elevados removem oanestési co dos alvéolos mais rapidamente (devido ao alto fluxo de sangue através dos pulmões) e assim reduzem a velocidade de aumento da concentração alveolar do gás. Em consequência, demora mais para o gás alcançar o equilíbrio entre o alvéolo e o local de ação no cérebro. Assim, para anestésicos inalados, DC altos = indução mais lenta. Outra vez, lembre-se de que o sangue é um reservató rio farmacologicamente inativo para os anestésicos inalados. Um DC baixo (choque) aceleraavelocidade de aumento daconcentra ção alveolardo gás, pois há menorcaptação (remoção para oste cidos periféricos) se opondo ao aumento. (Nota: para anestésicos IV, ver p. 144 para uma explicação dos efeitos do DC.) c. Gradiente de pressão parcial do anestésico de alveolar para venoso. Essa é a força motriz da distribuição anestésica. Para to dos os propósitos práticos, apressão parcial do anestésico nos ca pilares terminais alveolares pode ser considerada igual à pressão parcial alveolar do anestésico, se o paciente não apresenta uma doença grave de difusão pulmonar. A circulação arterial distribui o anestésico paravários tecidos, eo gradiente de pressão direciona ' o gás anestésico livre para o interior dos tecidos. A medida que a
- 149. circulaçãovenosa retorna osangue depletado de anestésico para o pulmão, mais gás se move do pulmão para o sangue de acor do com a diferença de pressão parcial. Quanto maior a diferença na concentração anestésica entre o sangue alveolar (arterial) e o venoso, maior a captação e mais lenta a indução. Com passar do tempo, a pressão parcial no sangue venoso se aproxima da pressão parcial na mistura inspirada, ou seja, não ocorre mais ab sorção adicional de anestésico no pulmão. 3. Efeito de diferentes tipos de tecido na distribuição do anesté sico. O tempo necessário para um determinado tecido alcançar um estado de equilíbrio com a pressão parcial de um gás anestésico na mistura inspirada é inversamente proporcional ao fluxo sanguíneo para aquele tecido (isto é, um fluxo mais rápido resulta em maior rapidez em alcançar o estado de equilíbrio). Ele também é direta mente proporcional à capacidade do tecido de acumular o anesté sico (isto é, uma maior capacidade resulta na necessidade de mais tempo para que seja alcançado o estado de equilíbrio). A capaci dade, por sua vez, é diretamente proporcional ao volume do tecido e ao coeficiente de solubilidade no tecido/sangue das moléculas do anestésico. Quatro compartimentosteciduais principais determinam o tempo de captação do anestésico. a. Cérebro, coração, fígado, rins e glândulas endócrinas. Es ses tecidos altamente irrigados alcançam rapidamente um esta do de equilíbrio com a pressão parcial do anestésico no sangue. b. Músculos esqueléticos. Essestecidos são pouco irrigados du rante a anestesia. Isso e o fato de possuírem um grande volume prolongam o tempo necessário para alcançar o estado de equi- 1íbrio. c. Gordura. Esse tecido também é pouco irrigado. No entanto, anestésicos gerais voláteis potentes são muito lipossolúveis. Assim, a gordura apresenta uma grande capacidade de arma zenar anestésico. Essa combinação de chegada lenta com um compartimento de grande capacidade prolonga o tempo neces sário para alcançar o estado de equilíbrio naquele tecido. d. Ossos, ligamentos e cartilagens. Esses são tecidos pouco vascularizados e apresentam uma capacidade relativamente baixa para armazenar anestésicos. Dessa forma, eles desem penham um pequeno papel no tempo de distribuição do anesté- . . s1co no organismo. 4. Remoção (wash-out). Quando a administração de um anestésico inalatório é interrompida, o organismo se torna a "origem" do anes tésico que vai para o espaço alveolar. Os mesmos fatores que in fluenciam a obtenção de um estado de equilíbrio com o anestésico inspirado determinam o tempo necessário para a sua eliminação do organismo. Assim, o óxido nitroso sai do organismo mais rapida mente do que o halotano (Figura 1 1 .6). D. Mecanismo de ação Não foi identificado nenhum receptor específico como o local de ação do anestésico geral. Sem dúvida, ofato de fármacos não relacionados quimi camente produzirem o estado anestésico argumenta contra a existência de tal receptor. O foco atual são as interações dos anestésicos inalatórios com as proteínas que integram os canais iônicos. Por exemplo, o anesté sico geral aumenta a sensibilidade dos receptores de GABAA ao neuro- _:100 as "C l! · - i e ...·- .!! o ola! CI) "" � l! as e .i � 50 "" e as o ::: u e as CI) "C � E o CI) o cn !! e � ... o Farmacologia Ilustrada 139 Indução Óxido nitroso Oesflurano Sevoflurano /sof/urano Halot.ano .s o -4-----------� 100 ãi ·e; ·- e ·- as ... "C as - E o CI) � cn- 50 !! as c .g � "" ... as o ... ri. 'E � e o u o 10 20 30 Minutos Recuperação Halot.ano lsoflurano Sevoflurano Óxido nitroso Oesflurano o --4-----------� o 10 20 30 Minutos Figura 11.6 Alterações nas concentrações de al guns anestésicos inalatórios no sangue alveolar ao longo do tempo.
- 150. 140 Clark, Finkel,Rey & Whalen a Sem anestésico o GABA + + Aligação do GABAcausa abertura do canal de íons cloreto, levando à hiperpolarização da célula. .-1 + + / ' 1 y· - - c1+ ft Na presença de anestésico lill inalatório Aligação do GABAé aumentada pelo anestésico inalatório, resultando em maior entrada de íons cloreto. � �- GABA + + + + + + Aentrada de CI- hiperpolariza a célula, tornando mais difícil a despolarização e, assim, reduzindo a excitabilidade neural. Figura 1 1 .7 Exemplo de modulação em um canal de membrana estimulado por ligante modulado por anestésicos inalatórios. GABA = ácido -y-aminobutírico; CI- = íons cloreto. transmissor GABA em concentrações clinicamente eficazes do fármaco. Isso causa um prolongamento da corrente inibitória de íons cloreto após um pulso de liberação de GABA, diminuindo, assim, a excitabilidade neu ronal pós-sináptica (Figura 1 1 .7). Outros receptores também são afetados pelos anestésicos voláteis. Por exemplo, a atividade dos receptores inibi tórios de glicina nos neurônios motores da medula espinal aumenta. Além disso, os anestésicos inalatórios bloqueiam a corrente pós-sináptica exci tatória dos receptores nicotínicos. O mecanismo pelo qual os anestésicos realizam essas funções moduladoras ainda não foi explicado. E. Halotano Esse fármaco é o protótipo com o qual os novos anestésicos inalatórios têm sido comparados. Quando o halotano foi introduzido, sua capacidade de induzir rapidamente o estado anestésico e permitir rápida recuperação -e o fato de não ser explosivo-tornaram-no o anestésico de primeira es colha. No entanto, com o reconhecimento dos efeitos adversos discutidos a seguir e a disponibilidade de outros anestésicos que causam menos complicações, o halotanofoi amplamentesubstituído nos Estados Unidos. 1. Usos terapêuticos. O halotano é um anestésico potente, mas é um analgésico relativamente fraco. Assim, normalmente ele é coadminis- , trado com óxido nitroso, opioides ou anestésicos locais. E um potente broncodilatador. O halotano relaxa os músculos esqueléticos e uterino e pode serutilizado em obstetríciaquando há indicaçãode relaxamen to uterino. Ele não é hepatotóxico em pacientes pediátricos (apesar do efeito potencial em adultos, vera seguir), fato que, combinado com seu odor agradável, o torna uma boa escolha para indução inalatória em crianças, embora o sevof/urano seja atualmente o fármaco de es colha para a indução inalatória, se o custo nãofor um fator limitante. 2. Farmacocinética. O halotano é biotransformado por oxidação em hidrocarbonetos tóxicos aos tecidos (por exemplo, trifluoretanol) e íon brometo. Essas substâncias podem ser responsáveis pela rea ção de toxicidade que alguns pacientes (especialmente mulheres) desenvolvem após a anestesia com esse fármaco. Essa reação inicia com febre, seguida de anorexia, náusea e êmese, e o pa ciente pode demonstrar sinais de hepatite. (Nota: embora a incidên cia dessa reação seja baixa - aproximadamente de 1 em 10.000 indivíduos -, 50° / o dos pacientes atingidos podem morrer por necro se hepática. Para evitar essa condição, a anestesia com halotano não é repetida em intervalos menores do que 2 a 3 semanas. Foi descrito que todos os anestésicos inalatórios halogenados causam hepatite, mas em uma incidência muito menordo que com halotano. Por exemplo, o isof/uranotem uma incidência de 1 :500.000.) 3. Efeitos adversos a. Efeitos cardíacos. Como outros hidrocarbonetos halogenados, o halotano é vagomimético e causa bradicardia atropina-sen sível. Além disso, ele apresenta a propriedade indesejável de causar arritmias cardíacas. (Nota: isso é especialmente grave quando se desenvolve hipercapnia [aumento na pressão par cial arterial de dióxido de carbono] devido à diminuição da ven tilação alveolar ou ao aumento da concentração plasmática de catecolaminas.) O halotano, como outros anestésicos haloge nados, produz hipotensão concentração-dependente. Se houver necessidade de combater um episódio de hipotensão excessiva durante a anestesia com halotano, é recomendado utilizar um vasoconstritor de ação direta, como a fenilefrina.
- 151. b. Hipertermia maligna(HM). Em uma pequena porcentagem de pacientes suscetíveis, a exposição a qualquer dos anestésicos hi drocarbonetos halogenados, bem como o bloqueador neuromus cular succinilcolina, têm potencial para induzir HM, uma condição ameaçadora à sobrevivência. Nos indivíduos suscetíveis, esses fármacos podem induzir um aumento drástico e descontrolado no metabolismo oxidativo dos músculos esqueléticos, o que supera a capacidade corporal de supriroxigênio, removerdióxido de carbo noe regularatemperatura corporal, eventualmente levandoaoco lapso circulatório e à morte se não for combatido imediatamente. Investigações recentes identificaram um grande aumento da con centração de íons cálcio no mioplasma. Fortes evidências indicam que a HM é devidaa um defeito no acoplamento excitação-contra ção. Vítimas de queimaduras e indivíduos portadores da distrofia muscularde Duchenne, de miotonia, de osteogênese imperfeita e dadoençado núcleo central são suscetíveis à HM.Asuscetibilida de à HM em geral é um distúrbio hereditário como um autossoma dominante. Quando um paciente demonstra os sintomas caracte rísticos de HM, administra-se dantroleno à medida que a mistura anestésica é retirada. Portanto, o dantrolenodeve estardisponível sempre para ser usado em uma emergência. O paciente deve ser monitorado cuidadosamente e receber apoio para os problemas respiratórios, circulatóriose renais. O uso de dantrolenoe o ato de evitaros agentes causadores (p. ex., os anestésicos voláteis halo genados e a succinilcolina) nos indivíduos suscetíveis reduziram acentuadamente a mortalidade desta condição. F. lsoflurano Esse anestésico halogenado tem sido amplamente utilizado nos Estados Unidos. Ele é uma molécula muito estável que sofre pouca biotransforma çãoe por isso não é hepatoou nefrotóxica. O isoflurano não induz arritmias cardíacas e nãosensibiliza ocoração àação das catecolaminas. No entan to, como outros gases halogenados, provoca hipotensão concentração-de pendente devido àvasodilatação periférica. O isofluranotem odor pungen te e estimula os reflexos respiratórios (p. ex., apneia voluntária, salivação, tosse e laringoespasmo) e, por isso, não é usado para a indução por ina lação. Com solubilidade sanguínea maior do que o desflurano e o sevof/u rano, o isoflurano é usado somente quando o custo é um fator limitante. G. Desflurano O desflurano promove início e recuperação anestésica muito rápidas devi do àsua baixa solubilidade no sangue, que é a menorentre os anestésicos voláteis. A rapidez com a qual o desfluranocausa anestesia e recuperação o tornou um anestésico bastante popular nas cirurgias ambulatoriais. En tretanto, ele apresenta baixa volatilidade e, assim, deve ser administrado utilizando-se um vaporizador aquecido especial. Como o isoflurano, ele di minui a resistência vascular e irriga muito bem os principais tecidos. Por ser irritante às vias aéreas e poder causar laringoespasmo, tosse e secre ções excessivas, o desflurano não é utilizado em induções por inalação. Como é relativamente caro, não é usado para manter anestesias de longa duração. Sua degradação é mínima, e, assim, a toxicidade tissularé rara. H. Sevoflurano O sevoflurano apresenta uma baixa pungência, permitindo rápida indu ção sem irritaras vias aéreas; assim, é possível o seu uso na indução por inalação em pacientes pediátricos. Para esse propósito, ele está substi tuindo o halotano. O fármaco tem início e recuperação rápidos devido à Farmacologia Ilustrada 141
- 152. 142 Clark, Finkel,Rey & Whalen Arritmias Voopamina + Norepinefrina + Epinefrina Sensibilidade àscatecolaminas 1 y Débitocardíaco V Halotano lsoflurano Desflurano Sevoflurano Aumentam Aumentam Diminui Diminuimenosdo quecomhalotano Diminuimenosdo quecomhalotano Diminuimenosdo quecomhalotano Pressãoarterial Diminuideacordo comadosagem Diminuideacordo comadosagem Diminuideacordo comadosagem Diminuideacordo comadosagem 1 ! ,,>r � � , - ! '"' ';f 1 - " r ._.. Reflexos respiratórios Toxicidade hepática V Figura 1 1 .8 Toxicidade renal Inibidos Algumrisco Baixorisco Características de alguns anestésicos inalatórios. Estimulação inicial Baixorisco Baixorisco Estimulação inicial Baixorisco Baixorisco Inibidos Baixorisco Algumrisco
- 153. baixa solubilidade nosangue. O sevofluranoé biotransformado nofígado, e os compostos formados no circuito anestésico podem ser nefrotóxicos se o fluxo de ar fresco é muito baixo. 1. Óxido nitroso Óxido nitroso ("gás hilariante") é não irritante e analgésico potente, mas um anestésico geral fraco. Porexemplo, com frequência, ele é empregado em concentrações de 30-50° / o em combinação com oxigênio para anal gesia, particularmente em odontologia. No entanto, o óxido nitroso a 80° / o (sem fármacos auxiliares) não produz anestesia cirúrgica. Por isso, comu mente é associado com outros fármacos mais potentes para obtenção de anestesia indolor. O óxido nitroso é pouco solúvel no sangue e em outros tecidos, fato que permite que ele se mova rapidamente para dentro e para fora do organismo. (Nota: como o óxido nitroso é rapidamente captado do gás alveolar, pode concentrar os anestésicos halogenados nos alvéolos quando são administrados simultaneamente. Esse fenômeno é conhecido como "efeito do segundo gás".) No interior de compartimentos fechados do organismo, o óxido nitroso pode aumentar o volume (p. ex., causando pneumotórax) ou aumentara pressão (p. ex., nas cavidades sinusais), isso porque ele substitui o nitrogênio nos vários espaços aéreos mais rapida mente do que o nitrogênio os abandona. Além disso, sua velocidade de movimentação lhe permite retardar a absorção de oxigênio durante a re cuperação, causando "hipoxia de difusão", a qual pode ser superada com a administração de concentrações significativas de oxigênio durante a re cuperação. Esse anestésico não deprime a respiração, nem produz rela xamento muscular. Nas circunstâncias habituais de coadministração com outros anestésicos, ele apresenta efeito de moderado a nulo sobre o siste ma cardiovascular ou sobre o aumento do fluxo sanguíneo cerebral, sendo o menos hepatotóxico dos anestésicos inalatórios. Assim, provavelmente, o óxido nitroso é o mais seguro dos anestésicos, desde que ele seja ad ministrado com pelo menos 20° / o de oxigênio simultaneamente. Algumas características dos anestésicos inalatórios são resumidas na Figura 1 1 .8. V. ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS Os anestésicos IV causam rápida indução da anestesia. Com frequência, isto é descrito como acontecendo dentro do "tempo de circulação braço-cérebro", ou o tempo que o fármaco gasta para ir do local de injeção (geralmente o braço) até o cérebro, onde tem seu efeito. A anestesia é, então, mantida com emprego de um fármaco inalatório apropriado. Os anestésicos IV podem ser usados como agentes únicos para procedimentos curtos ou administrados como infusão para auxiliar a manutenção da anestesia durante procedimen tos longos. Em dosagens baixas, podem ser usados para prover sedação. A. Indução Após entrar na circulação, parte do fármaco se liga às proteínas plasmáti cas, e o restante permanece sem ligação, ou "livre''. O grau de ligação às proteínas depende das características físicas de cadafármaco, como o grau de ionização ea lipossolubilidade.Ofármacoétransportadopelosangueve noso para o lado direito docoração, segue atravésda circulação pulmonare via o ladoesquerdo docoração para acirculaçãosistêmica.A maiorparte do debito cardíaco (70° / o) circula pelo cérebro, fígado e rins ("órgãos ricos em vasos"). Assim, uma alta proporção do bolus de fármaco inicial é entregue à circulação cerebral e então passa do sangue para o cérebro, de acordo com o gradiente de concentração. A velocidade desta transferência depen de da concentração arterial do fármaco livre, da lipossolubilidade e do grau de ionização do fármaco. As moléculas não ionizadas, lipossolúveis e não Farmacologia Ilustrada 143
- 154. 144 Clark, Finkel,Rey & Whalen ligadas atravessam a barreira hematencefálica mais rapidamente. Logo que ofármaco alcançou otecido do SNC, ele exerce seu efeito. Comoosanesté sicos inalatórios, o modo exato de ação dos anestésicos IV é desconhecido. B. Recuperação A recuperação dos anestésicos IV é devido à redistribuição a partir do SNC. Após a inundação inicial do SNC e de outros tecidos bem vascula rizados com as moléculas não ionizadas, o fármaco começa a difundir-se para outros tecidos com menor suprimento sanguíneo. Com esta cap tação tissular secundária, predominantemente pelos músculos esquelé ticos, a concentração do fármaco no plasma cai, permitindo a difusão para fora do SNC, de acordo com o gradiente de concentração invertido. Esta redistribuição inicial para outros tecidos leva à rápida recuperação observada após a dose única de um fármaco indutor. A biotransformação e a depuração plasmática só se tornam importantes após a infusão e administrações repetidas do fármaco. O tecido adiposo pouco contribui com a redistribuição inicial do fármaco livre após um bolus, devido à sua escassa vascularização. Entretanto, após dosificações repetidas ou infu são, o equilíbrio com o tecido adiposo forma um reservatório de fármaco, levando, com frequência, à recuperação demorada. C. Efeito do débito cardíaco diminuído Em circunstâncias nas quais o débito cardíaco (DC) está reduzido (p. ex., em pacientes em choque, idosos, doença cardíaca, etc.), o orga nismo compensa dirigindo uma proporção maior de DC para a circula ção cerebral, de modo a conservar o fluxo de sangue no cérebro. Nestas circunstâncias, uma maior proporção de qualquer fármaco vai entrar na circulação cerebral. Como resultado, a dosagem do fármaco indutor deve ser reduzida.Além disso, a redução no DC leva ao aumento do tempo de circulação. Isto é, conforme o DC global é reduzido, o tempo gasto para um fármaco indutor alcançaro cérebro e exercer seu efeito é prolongado. A lentatitulação de uma dosagem reduzida defármaco IV é a chave para a indução segura em pacientes com DC diminuído. D. Propofol O propofol é um fármaco sedativo/hipnótico IV utilizado na indução ou manutenção da anestesia. O propofol é largamente usado e substituiu o tiopentalcomo anestésico de primeira escolha para indução anestésica e sedação por produzir um sentimento de euforia no paciente e não causar náuseas e êmese no período pós-anestésico. 1 . Início. A indução da anestesia é suave e ocorre em 30 a 40 segun dos após a administração. Após um bolus IV, ocorre rápido equilíbrio entre o plasma e o tecido altamente perfundido do cérebro, como descrito. Os niveis plasmáticos diminuem rapidamente como resul tado da redistribuição, seguido de um período mais prolongado de biotransformação hepática e depuração renal. A meia-vida de redis tribuição inicial é de 2 a 4 minutos.A farmacocinética do propofolnão se altera por insuficiência hepática ou renal moderadas. 2. Ações. É necessária suplementação com narcóticos para analge sia. Embora o propofol facilite a depressão no SNC, às vezes ele é acompanhado por fenômenos excitatórias, como fasciculações musculares, movimentos espontâneos ou soluços. O propofol dimi nui a pressão arterial sem deprimir o miocárdio. Eletambém reduz a pressão intracraniana, principalmente por vasodilatação sistêmica. O propofol possui ação depressiva muito menor do que os anes tésicos voláteis sobre os potenciais evocados pelo SNC, como os
- 155. potenciais somatossensoriais evocados.Essa propriedade torna o propofol muito útil em cirurgias como a de ressecção de tumores espinais, nas quais os potenciais somatossensoriais evocados são monitorados para avaliar a função da medula espinal.O propofolé comumente infundido em dosagens baixas para obter sedação para pacientes ambulatoriais. A incidência de náusea e êmese pós-ope ratória é muito baixa com o uso de propofol. E. Fospropofol O fospropofol é um fármaco hidrossolúvel novo, aprovado só para seda ção. No organismo, o fospropofolé biotransformado em propofole os seus efeitos farmacológicos são atribuídos ao propofol (assim, o fospropofol é um pró-fármaco do propofo�. Por isso, a concentração de propofolno san gue, após a administração de um bolus de fospropofo/, alcança valores menores do que para uma dosagem equipotente de propofo/, e seu efeito crítico é mais demorado. Como o fospropofolé hidrossolúvel, os problemas associados com a formulação lipídica de propofol (como dor no local da injeção IV e maior probabilidade de contaminação bacteriana) são menos frequentes. Após a administração de fospropofo/, a perda de consciência ocorre em 4 minutos, comparável a um tempo de circulação do propofol. F. Barbitúricos O tiopental é um anestésico potente, mas um analgésico fraco. Ele é um barbitúrico de ação ultracurta com alta lipossolubilidade. Quando fármacos como o tiopental e o metoexitalsão administrados por via IV, eles entram rapidamente no SNC e deprimem sua função, em geral em menos de um minuto. Entretanto, a difusão para fora do cérebro também ocorre rapida mente devido à redistribuição dofármaco paraoutrostecidosdo organismo, incluindo os músculos esqueléticos e, por último, o tecido adiposo (Figura 11.9). A curta duração da ação anestésica é devida à diminuição da con centração de barbitúrico no cérebro para um nível inferior ao necessário para manteraanestesia. Essesfármacos podempermanecer no organismo por períodos relativamente longos após sua administração, já que somente cerca de 15° / o da dose de barbitúricos que penetra na circulação são bio transformados pelo fígado a cada hora. Assim, a biotransformação do tio pentalé muito mais lenta do que sua redistribuição tecidual. Os barbitúricos não possuem ação analgésica significativa e, assim, necessitam de algum tipo de analgesia suplementar durante a anestesia para evitar alterações indesejáveis na pressãoarterial e nasfunções autônomas. O tiopentalapre senta efeitos pouco significativos sobre o sistema cardiovascular, mas pode contribuirpara hipotensão grave em pacientes hipovolêmicosou em choque. Todos os barbitúricos podem causarapneia, tosse, espasmos da parede to rácica, laringoespasmoe broncoespasmo. (Nota: o último efeito adverso ne cessitaespecial consideraçãoem pacientesasmáticos.) Os barbitúricos são contraindicados em pacientes portadores de partiria intermitente ou outra. G. Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos são utilizados junto com anestésicos para sedar o paciente. O midazolam é o mais comumente empregado. São alterna tivos o diazepam e o lorazepam. Os três facilitam a amnésia ao mesmo tempo em que causam sedação, aumentando os efeitos inibitórios de vá rios neurotransmissores, particularmente o GABA. Efeitos depressores cardiovasculares mínimos são observados, mas todos são depressores respiratórios potenciais (especialmente quando administrados porvia IV). São biotransformados pelo fígado com meias-vidas de eliminação variá veis, e a eritromicina pode prolongar seus efeitos. Os benzodiazepínicos podem induzir uma forma temporária de amnésia anterógrada na qual o Farmacologia Ilustrada 145 � - - m 100 CQ ·- - u e:: ·- Sangue &.5 .� Ili - o � � O "O 'B. E Cérebro Músculo f! & 50 - m e _ CP e g B o ... o 8. - adiposo o 1 10 100 1.000 Minutos Figura 11.9 Redistribuição do tiopental do cérebro aos músculos e tecido adiposo.
- 156. 146 Clark, Finkel,Rey & Whalen paciente retém a memória de eventos passados, mas as novas informa ções não são transferidas para a memória de longa duração. Por isso, as informações importantes do tratamento devem ser repetidas ao paciente depois que os efeitos do fármaco desaparecem. H. Opioides Devido à sua propriedade analgésica, os opioides são empregados co mumente junto com anestésicos, como na associação com óxido nitroso ou os anestésicos voláteis halogenados. A escolha do opioide para uso peri-cirúrgico se baseia principalmente na duração de ação necessária. Os opioides mais comumente empregados são a fentanila e os congêne res sufentanila e remifentanila, pois eles induzem a analgesia com maior rapidez do que a morfina. Eles podem ser administrados por via IV, epi dural ou intratecal (no líquido cerebrospinal). Os opioides não são bons amnésicos, e todos podem causar hipotensão, depressão respiratória e rigidez muscular, bem como náuseas e êmese pós-anestésicos. Os efei tos dos opioides podem ser antagonizados pela naloxona (ver p. 178). 1. Etomidato O etomidato é utilizado na indução da anestesia. Ele é um fármaco hip nótico que não possui atividade analgésica. Ele é pouco hidrossolúvel, sendoformulado em uma solução de propilenoglicol.A indução é rápida, e o fármaco tem ação curta. O etomidato é utilizado somente em pacientes que apresentam doença coronariana ou disfunção cardiovascular, como choque. O etomidato é hidrolisado no fígado. Entre suas vantagens, está o efeito pequeno ou nulo sobre o coração e a circulação. Os efeitos adver sos incluem diminuição dos níveis plasmáticos de cortisol e aldosterona, que podem persistir por até oito horas. Esse efeito é aparentemente devi do à inibição da 1 1-[3-hidroxilase. O etomidato não deve ser infundido por um período longo, já que a supressão prolongada desses hormônios pode ser perigosa. Pode ocorrer dor venosa no local de injeção, e movimentos involuntários dos músculos esqueléticos não são incomuns. O último é tratado com a administração de benzodiazepínicos e opioides. J. Cetamina A cetamina é um anestésico não barbitúrico de ação curta, que induz um estado dissociativo, no qual o paciente fica inconsciente (mas pode parecer acordado) e não sente dor. Essa anestesia dissociativa promove sedação, amnésia e imobilidade. A cetamina interage com o receptor N -metil-D-aspartato (NMDA). Ela também estimula o efluxo simpático cen tral, o que, por sua vez, causa estimulação do coração com aumento da pressão arterial e do débito cardíaco. Essa propriedade é especialmente útil em pacientes em choque hipovolêmico ou cardiogênico, bem como em pacientes asmáticos. Por isso, a cetamina é utilizada quando a de pressão circulatória não é desejável. Por outro lado, esses efeitos impe dem o uso da cetamina em pacientes hipertensos ou infartados. O fár maco é lipofílico e penetra a circulação cerebral bem rapidamente. Como os barbitúricos, ele redistribui-se para outros órgãos e tecidos. A cetami na é biotransformada no fígado, mas pequenas quantidades podem ser excretadas inalteradas. Ela é empregada principalmente em crianças e idosos, em procedimentos de curta duração. No entanto, ela não é muito utilizada, pois aumenta o fluxo sanguíneo cerebral e induz alucinações pós-operatórias ("pesadelos"), particularmente em adultos. K. Dexmedetomidina A dexmedetomidina é uma medicação sedativa usada em unidades de tratamento intensivo e poranestesiologistas. Ela é relativamente única em
- 157. Desvantagens terapêuticas Figura 11.10 •Deve ser administrado com vaporizadorespecial • Anestesia incompleta • Não causa relaxamento muscular • Deve ser usado com outros anestésicos para se obter anestesia cirúrgica • Reduz o fluxo sanguíneo hepático e renal • Diminui a pressão arterial • Sensibiliza o miocárdio à ação das catecalominas • Toxicidade hepática • Arritmias • Possível toxicidade renal em fluxos baixos • Escassa analgesia • Causa náuseas significativas • Pouco relaxamento muscular • Laringoespasmo • Escassa analgesia Anestésicos inalatórios Desflurano Óxido nitroso Halotano /soflurano Sevoflurano Anestésicos intravenosos Tiopental Propofol Dexmedetomidina Desvantagens e vantagens terapêuticas de alguns anestésicos. sua capacidade de provocar sedação sem causar depressão respiratória. Como a clonidina, o mecanismo de ação é agonismo em receptores a2 em certas regiões do cérebro. A dexmedetomidi na tem efeitos sedativos, analgésico, simpaticolítico e ansiolítico que bloqueiam várias das respos tas cardiovasculares no período perioperatório. Ela reduz a necessidade de anestésico volátil, sedativos e analgésicos do paciente sem causar depressão respiratória significativa. Algumas vantagens e desvantagens terapêuticas dos agentes anestésicos são resumidas na Figura 1 1 .1 O. VI. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES/ PARALISANTES Os bloqueadores neuromusculares são usados para abolir reflexos visando a facilitar a entubação traqueal e para obter relaxamento muscular necessário para certos tipos de cirurgias. O mecanismo de ação é o bloqueio dos recep tores nicotínicos da acetilcolina na junção neuromuscular. Estes fármacos, que incluem cisatracúrio, pancurônio, rocurônio, succinilcoli na e vecurônio, são descritos nas p. 64-67. Farmacologia Ilustrada 147 Vantagens terapêuticas • Boa analgesia • Início e recuperação rápidos • Seguro, não irritante • Bom relaxamento muscular • Recuperação rápida • Débito cardíaco estável • Não aumenta a pressão intracraniana • Não sensibiliza o coração à epinefrina • Relaxamento da musculatura lisa brõnquica, bom para pacientes com asma • Início e recuperação rápidos • Não irritante, útil em crianças • Rápido início de ação • Anestesia potente • Náuseas improváveis • Início rápido • Diminui a pressão intracraniana • Não causa depressão respiratória • Bloqueia reflexos cardiovascu lares indesejados Figura 11.11 Estruturas representativas de anestési cos tipo éster e amida.
- 158. 148 Clark, Finkel,Rey & Whalen VII. ANESTÉSICOS LOCAIS Os anestésicos locais bloqueiam as sensações, e em concentrações mais ele vadas, a atividade motora de uma área limitada do organismo. Eles são apli cados ou injetados para bloquear a condução nervosa de impulsos sensoriais desde a periferia até o SNC. A anestesia local ocorre quando a propagação dos potenciais de ação é bloqueada, de modo que a sensação não pode ser transmitida desde o local de origem do estímulo até o cérebro. O anestésico local atua bloqueando os canais iônicos de sódio impedindo o aumento transi tório na permeabilidade da membrana do nervo ao sódio, o que é necessário para acontecer o potencial de ação. As técnicas de administração incluem aplicação tópica, infiltração, bloqueios em anéis, bloqueios de nervos periféri cos e neuroaxiais (espinais, epidural ou caudal). As pequenas fibras nervosas amielínicas que conduzem os impulsos de dor, temperatura e atividade autô noma são mais sensíveis à ação dos anestésicos locais. Estruturalmente, os anestésicos locais têm características fundamentais em comum, incluindo um grupo lipofílico ligado por uma amida ou ligaçãoéstera uma cadeia carbonada que, por sua vez, está unido a um grupo hidrofílico (Figura 1 1 . 1 1). Os fár macos mais amplamente utilizados são bupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína e tetracaína, sendo a lidocaína a mais comumente empregada. A bupivacaína se destaca porsua cardiotoxicidade.A mepivacaína não deve ser usada na anestesia de gestantes devido à sua toxicidade aos recém-nascidos. A. Biotransformação A biotransformação das amidas ocorre primariamente no fígado. A pri/o caína também é biotransformada no plasma e nos rins, e um dos seus metabólitos causa metemoglobinemia. Os ésteres são biotransformados pela colinesterase do plasma (pseudocolinesterase). Pode-se esperar que pacientes com deficiência de pseudocolinesterase biotransformam os anestésicos locais do tipo éster mais lentamente. Contudo, em dosa gens normais, isso tem pouco significado clínico. A redução da função hepática predispõe o paciente aos efeitos tóxicos, mas não aumenta sig nificativamente a duração de ação do anestésico local. B. Início e duração de ação O início e a duração da ação dos anestésicos locais são influenciadas por vários fatores, incluindo o pH do tecido, o pKª do fármaco, a morfologia do nervo, a concentração e a lipossolubilidade. Destes, os mais importantes são o pH do tecido e o pKª do fármaco. No pH fisiológico, estes compostos são ionizados. A forma ionizada interage com o receptor proteico do canal de sódio inibindosuafunção e produzindo a anestesia local. O pH pode cair em locais de infecção, o que causa retardo no início ou mesmo impede o efeito. Dentro de limites, maiores concentração ou lipossolubilidade melho ram o efeito em algum grau. A duração da ação depende do tempo que o anestésico permanece no nervo bloqueando os canais de sódio. C. Ações Os anestésicos locais causam vasodilatação, que leva à rápida difusão para fora do local de ação e resulta em duração breve quando estes fár macos são administrados sós. Acrescentando o vasoconstritor epinefrina ao anestésico local, a velocidade de difusão do anestésico e a absorção diminuem. Isso minimiza a toxicidade sistêmica e aumenta a duração de ação. A função hepática não afeta a duração de ação da anestesia lo cal, que é determinada pela redistribuição, e não por biotransformação. Alguns dos anestésicos locais conferem benefícios adicionais, como o efeito antiarrítmico da lidocaína quando administrada por via IV.
- 159. D. Reações alérgicas Oregistro de reações alérgicas aos anestésicos locais é comum, mas as investigações mostram que a maioria destas é de origem psicogênica. Reações psicogênicas com frequênciasão mal diagnosticadas como rea ções alérgicas e também podem mimetizá-las, com sinais como urticaria, edema e broncoespasmo. Alergias verdadeiras às amidas são muito ra ras, e o éster procaína é um pouco mais alergênico. A alergia a um éster exclui o uso de outro éster, porque o componente alergênico é o produto da biotransformação ácido p-aminobenzoico, e a biotransformação de to dos os ésteres resulta na produção deste composto. Em contraste, uma alergia a uma amida não exclui o uso de outra. O paciente pode ser alér gico a outros compostos do anestésico local, como os conservantes nos frascos de doses múltiplas. E. Administração a crianças e idosos Antes de administrar um anestésico local a uma criança, deve ser calcu lada a dose máxima com base na massa corporal da criança para evitar o risco de dosagem excessiva. Não há diferenças significativas na res posta aos anestésicos locais entre adultos jovens ou idosos, e as doses necessárias para cada bloqueio são as mesmas independentes da idade do paciente. Entretanto, é prudente permanecer bem abaixo da dosagem máxima recomendada em pacientes idosos que têm comprometimento da função hepática. Como pode haver certo grau de comprometimen to cardiovascular em pacientes idosos, a redução da dose de epinefrina pode ser prudente. Recomendações prévias, hoje consideradas incorre tas, excluiam o uso de anestésicos locais específicos em pacientes sus cetíveis à HM. Atualmente é bem aceito que todos os anestésicos locais são seguros para estes pacientes. F. Toxicidade sistêmica dos anestésicos locais As concentrações tóxicas do fármaco no sangue podem ser devidas a injeções repetidas ou ser resultado de uma injeção IV única e inadvertida. Biotransformação Rápidapelacolinesteraseplasmática Toxicidadesistêmica Poucoprovável Reaçõesalérgicas Possível-formaderivadosdoPABA Estabilidadeemsolução Hidrolisaemampolas(calor,sol) Iníciodeação Lentacomoregrageral MaiordoqueopHfisiológico(8,5-8,9) POT�NCIA INÍCIO Procaína Baixa Rápido C/oroprocaína Baixa Rápido Tetracaína Alta Lento Lidocaína Baixa Rápido Mepivacaína Baixa Moderado Bupivacaína Alta Lento Ropivacaína Alta Moderado Figura 11.12 Farmacologia Ilustrada 149 Lenta,hepática Maisprovável Muitorara Muitoestávelquimicamente Moderadaàrápida PróximodopHfisiológico(7,6-8,1) DURAÇÃO Curta Curta Longa(espinal) Intermediária Intermediária Longa Longa Resumo das propriedades farmacológicas de alguns anestésicos locais. PABA = ácido p-aminobenzoico.
- 160. 150 Clark, Finkel,Rey & Whalen A aspiração antes de cada injeção é fundamental para a segurança. Os sinais, os sintomas e o tempo da toxicidade sistêmica dos anestésicos locais são imprevisíveis. O passo mais importante no tratamento da toxi cidade dos anestésicos locais é consideraro diagnóstico em qualquer pa ciente com estado mental alterado ou instabilidade cardiovascular após a injeção do anestésico local. Os sintomas do SNC (seja excitação ou depressão do SNC) podem seraparentes, mas também podem ser sutis, não específicos ou ausentes. O tratamento da toxicidade sistêmica dos anestésicos locais inclui a manutenção davia aérea, o apoio à respiração e à circulação, o controle de convulsões e, se necessário, a ressuscitação cardiopulmonar. A administração por infusão de emulsão lipídica a 20° / o (tratamento de resgate lipídico) é conduta promissora no tratamento da toxicidade dos anestésicos locais. Ver Figura 1 1 .1 2 para um resumo das propriedades farmacológicas de alguns anestésicos locais. Questões para estudo Escolha a resposta correta. 1 1 .1 Qual dos seguintes fármacos é um potente analgésico, mas um anestésico fraco? A. Etomidato B. Halotano C. Midazolam D. Óxido nitroso E. Tiopental 1 1 .2 A potência dos anestésicos inalatórios é definida quantita tivamente como: A. Coeficiente de partição sangue/gás B. Resistência cérebro-vascular C. Concentração alveolar mínima D. Índice de volatilidade E. Fator de sensibilidade 1 1 .3 A recuperação por fármacos de indução IV ocorre por: A. Biotransformação hepática B. Ligação a proteínas C. Ionização D. Redistribuição a partir de locais no SNC E. Depuração plasmática 1 1 .4 Qual dos seguintes fármacos é um potente anestésico in travenoso, mas um analgésico fraco? A. Propofol B. Benzodiazepínicos C. Cetamina D. Etomidato E. lsoflurano 1 1 .5 Os anestésicos locais: A. Afetam somente as fibras nervosas pequenas e amielí- nicas B. Têm um grupo lipofílico e um hidrofílico C. Têm uma ligação amida e uma éster D. Não são afetados pelo pH do tecido nem pelo pK ª do fármaco E. Na sua forma ionizada, interagem com o receptor pro teico dos canais de cálcio Resposta correta = D. O etomidato é um fármaco hipnótico, mas ca rece de atividade analgésica. O midazolam é um sedativo/amnésti co comum. O halotano e o tiopental são anestésicos potentes com pouco efeito analgésico. O óxido nitroso proporciona boa analgesia, mas é um anestésico fraco que precisa ser associado com outros fármacos para completar a anestesia. Resposta correta = C. A potência dos anestésicos inalatórios é de finida pela CAM, equivalente à dose eficaz média (DE50) dos anes tésicos. A partição sangue/gás determina a solubilidade do gás no sangue. A resistência cérebro-vascular diminui com os anestésicos inalatórios. O índice de volatilidade e o fatorde sensibilidade nãosão termos associados com os anestésicos inalatórios. Resposta correta = D. Após a "inundação" inicial do SNC com as moléculas não ionizadas, elas difundem para outros tecidos. Com a captação tecidual secundária, a concentração plasmática diminui, permitindo que o fármaco difunda para fora do SNC. Esta redistribui ção inicial do fármaco para outros tecidos leva à rápida recuperação observada após uma dosificação simples de um fármaco indutor IV. A ligação às proteínas, a ionização e a lipossolubilidade afetam a velocidade de transferência. Respostacorreta =A. O propofol é um potente anestésico, mas é um analgésico fraco. Ele é o anestésico geral intravenoso mais ampla mente utilizado. Ele tem grande lipossolubilidade. As outras opções não atendem ao perfil. Resposta correta = C. As fibras nervosas pequenas e amielínicas que conduzem os impulsos de dor, temperatura e atividade autonô mica são as mais sensíveis à ação dos anestésicos locais, mas as outras fibras também são afetadas. Os anestésicos locais têm um grupo lipofílico unido por uma ligação amida ou éster a uma cadeia de carbono que, por suavez, se une a um grupo hidrofílico.O inícioe a duração de ação do anestésico local são influenciadas pelo pH do tecidoe pelo pKª dofármaco. Os anestésicos locais atuam bloquean do os canais de sódio.
- 161. , ar acos • ress 1vos 1.RESUMO Os sintomas da depressão são sensações intensas de melancolia, desespe rança e desespero, bem como incapacidade de sentir prazer em atividades usuais, alterações nos padrões de sono e apetite, perda de vigor e pensa mentos suicidas. A mania é caracterizada pelo comportamento oposto, ou seja, entusiasmo, pensamentos e fala rápidos, extrema autoconfiança e dimi nuição de autocrítica. (Nota: a depressão e a mania são diferentes da esqui zofrenia (ver p. 161), a qual provoca transtornos do pensamento.) li. MECANISMOS DOS FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS A maioria dos fármacos antidepressivos úteis clinicamente potencializa, direta ou indiretamente, as ações da norepinefrina e/ou serotonina no cérebro. (Ver Figura 12.1 para um resumo dos fármacos antidepressivos.) Isso, juntamente com outras evidências, levou à teoria das aminas biogênicas, que propõe que a depressão se deve às deficiências das monoaminas, como norepinefrina e serotonina, em certos locais-chave do cérebro. A teoria propõe que a mania é causada por produção excessiva desses neurotransmissores. Contudo, a teoria das aminas para depressão e mania é muito simplista. Ela não explica o motivo pelo qual os efeitos farmacológicos de qualquer antidepressivo e antimania na neurotransmissão ocorrem imediatamente, ao passo que a evo lução temporal para a resposta terapêutica precisa de várias semanas. Além disso, a potência dos antidepressivos no bloqueio dacaptação do neurotrans missor com frequência não se correlaciona com os efeitos antidepressivos observados clinicamente. Isso sugere que a diminuição da captação do neu rotransmissor é só o efeito inicial do fármaco, que pode não ser diretamente responsável pelos efeitos antidepressivos. Foi proposto que a densidade dos receptores inibitórios pré-sinápticos no cérebro diminui em 2 a 4 semanas com o uso do antidepressivo. Essa dessensibilização dos receptores inibitó rios permite maiorsíntese e liberação de neurotransmissores na fenda sináp tica e aumenta a sinalização nos neurônios pós-sinápticos, presumivelmente levando à resposta terapêutica. INIBIDORES SELETIVOS D A CAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISCS) Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina INIBIDORES DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINAE NOREPINEFRINA (IRSN) Desvenlafaxina Duloxeti na Venlafaxi na ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS Bupropiona Mirtazapina Nefazodone Trazodone ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT) Amitriptilina Amoxapina Clomi pramina Desipramina Doxepina lmipramina Maprotilina Nortriptilina Protriptilina Trimi pramina INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (IMAO) Figura 12.1 /socarboxazida Fenelzina Se/egili na Tranilcipromina Resumo dos antidepressivos (Continua na próxima pági na.)
- 162. 152 Clark, Finkel,Rey & Whalen FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR DISTÚRBIOS BIPOLARES E MANIA , Acido valproico Carbamazepina Lítio Figura 12.1 (Continuação) Resumo dos antidepressivos. FÁRMACO INIBIÇÃO DA CAPTAÇÃO Norepine- Serotonina frina Inibidores seletivos da captação de serotonina Fluoxetina o ++++ Inibidores da captação de noreplnefrlna e serotonlna Venlafaxlna ++* ++++ Duloxetlna ++++ ++++ Antidepressivo tricíclico lmipramlna ++++ +++ Figura 12.2 Especificidade relativa pelos recepto res de alguns fármacos antidepressi vos. ++++ = afinidade muito forte; +++ = afinidade forte; ++ = afinidade mode rada; + = afinidade fraca; O = pouca ou nenhuma afinidade. *A venlafaxina inibe a captação da no repinefrina apenas em doses altas. Figura 12.3 Administração de antidepressivo Depressão Início deação 2 a 12 semanas Efeito antidepressivo O início do efeito terapêutico dos princi pais antidepressivos precisa de várias semanas. - Ili. INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTAÇAO DE SEROTONINA Os inibidores seletivos da captação da serotonina (ISCSs) são um grupo de fármacos antidepressivos quimicamente heterogêneos que inibem especifica mente a captação da serotonina, apresentando uma seletividade 300 a 3.000 vezes maior para o transportador de serotonina do que para o de norepine frina. Isso contrasta com os antidepressivos tricíclicos (ADT, ver p. 155) que inibem não seletivamente a captação de norepinefrina e serotonina (Figura 12.2). Ambas as classes de antidepressivos pouco bloqueiam o transportador dedopamina.Além disso, os ISCSstêm escassa atividade bloqueadora em re ceptores muscarínicos, a-adrenérgicos e H1 histamínicos. Portanto, os efeitos adversos comuns associados aos ADT, como hipotensão ortostática, sedação, xerostomia e visão borrada, não são observados comumente com os ISCSs. Como têm menos efeitos adversos e são relativamente seguros, mesmo em dosagens excessivas, os ISCSs substituíram os ADT e os IMAO como fárma cos de escolha no tratamento da depressão. Os ISCSs incluem fluoxetina - o fármaco protótipo, citalopram, escitalopram, f/uvoxamina, paroxetina e sertrali na. O citalopram e a f/uoxetinasão misturas racêmicas, das quais os respecti vos S-enantiômeros são os inibidores mais potentes da bomba de captaçãode serotonina. O escitalopram é o S-enantiômero puro do citalopram. A. Ações Os ISCSs bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica e, finalmente, à maior atividade neuronal pós-sináptica. Os antidepressivos, incluindo os ISCSs, em geral precisam de duas semanas para produzir melhora signi ficativa no humor, e o benefício máximo pode demoraraté 12 semanas ou mais (Figura 12.3). Contudo, nenhum dos antidepressivos é uniformemen te eficaz. Cerca de 40° / o dos pacientes deprimidos tratados com doses adequadas defármaco antidepressivo durante 4 a 8 semanas não respon dem a ele. Os pacientes que não respondem a um antidepressivo podem responder a outro, e aproximadamente 80° / o ou mais respondem a pelo menos um antidepressivo. (Nota: em geral, esses fármacos não produzem estimulação do SNC, nem melhoram o humor em indivíduos normais.) B. Usos terapêuticos A indicação primária dos ISCSs é a depressão, para a qual eles são tão eficazes quanto os ADT. Vários outros transtornos psiquiátricos também respondem favoravelmente aos ISCSs, incluindo transtorno obsessivo -compulsivo, transtorno de pânico, transtornos de ansiedade generaliza da, de estresse pós-traumático, de ansiedade social, transtorno disfórico pré-menstrual e bulimia nervosa (para esta última indicação, só a fluoxe tina está aprovada). C. Farmacocinética Todos os ISCSs são bem absorvidos após administração oral. Os picos sé ricos ocorrem em média entre 2 e 8 horas. Alimentos tem pouca influência naabsorção (excetocom a sertralina, cujaabsorçãoaumentacoma alimen tação). Somente a sertralina sofre biotransformação de primeira passagem significativa. A maioria dos ISCSs tem meia-vida entre 16 e 36 horas. Ocor re extensa biotransformação pelo citocromo P450 (CIP450) e conjugação com glicuronídeo ou sulfato. (Nota: em geral, esses metabólitos não contri buem para o efeito farmacológico.) A fluoxetina difere dos outros membros da classe em dois aspectos. Primeiro, ela tem meia-vida muito maior (50 horas) e está disponível em uma preparação de liberação lenta, permitindo uma dosagem semanal única. Segundo, o metabólito do S-enantiômero, S-
- 163. -norfluoxetina, étão potentequantoocompostooriginal.A meia-vidado me tabólito é muito longa, alcançando 1O dias. A f/uoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CIP450 (CIP2D6) hepática responsável pela eliminação dos fármacos ADT, neurolépticos e alguns antiarrítmicos e antagonistas [3-adrenérgicos. (Nota: cerca de 7° /o da população branca não têm essa enzima P450 e, por isso, biotransformam a f/uoxetina e ou tros substratos dessa enzima muito lentamente. Esses indivíduos podem sercaracterizados na literatura como"maus metabolisadores".) Outrasenzi mascitocromais (CIP2C9/19, CIP3A4, CIP1A2) estãoenvolvidas com a bio transformação do ISCS e podemtambém serinibidasem vários graus pelos ISCS. Assim, eles podem afetar a biotransformação de múltiplos fármacos. A excreção dos ISCSs ocorre principalmente pelos rins, excetoa paroxetina ea sertralina, as quaistambém podem sofrerexcreçãofecal (35e 50%, res pectivamente). As dosagens de todos esses fármacos devem ser ajustadas para menos em pacientes com insuficiência hepática. D. Efeitos adversos Embora se considere que os ISCSs tenham efeitos adversos menos graves do que os ADT e os IMAO, eles não estão livres de efeitos ad versos desagradáveis, como cefaleia, sudoração, ansiedade e agita ção, efeitos gastrintestinais (náuseas, êmese e diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, alterações de massa corporal, distúrbios do sono (insônia e sonolência) e interações farmacológicas potenciais mencionadas (Figura 12.4). 1. Distúrbios do sono. A paroxetina e a fluvoxamina em geral são mais sedativas do que estimulantes e elas podem ser úteis em pa cientes que têm dificuldade em dormir. Pacientes que se sentem cansados ou se queixam de sonolência excessiva podem se bene ficiar de um dos antidepressivos mais estimulantes, como a fluoxeti na e a sertrali na. 2. Disfunções sexuais. Perda de libido, retardo na ejaculação e anor gasmia são efeitos adversos de que poucos se queixam, notado pelos clínicos com frequência, mas eles não são destacados na re lação dos efeitos adversos padrão. Uma opção para lidar com as disfunções sexuais induzidas pelos ISCSs é substituir o antidepres sivo causador por outro com menos efeitos adversos sexuais, como a bupropiona ou a mirtazapina. Alternativamente, a dosagem pode ser diminuída. Em homens com disfunções eréteis e depressão, o tratamento com sildenafila, vardenafila ou tadalafila (ver p. 363) pode melhorar a função sexual. 3. Uso em crianças e adolescentes. Os antidepressivos devem ser usados com cautela em crianças e adolescentes, pois cercade uma entre 50 crianças torna-se suicida em consequência do tratamento com ISCS. Pacientes pediátricos devem ser observados quanto ao agravamento da depressão e à tendência suicida sempre que um desses fármacos for iniciado ou sua dosagem for aumentada ou diminuída. Fluoxetina, sertralina e f/uvoxamina são aprovados pela FDA dos EUA, para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsi vo em crianças, e a fluoxetina, para tratar a depressão na infância. 4. Dosagem excessiva. Em geral, a ingestão elevada de ISCSs não causa arritmias cardíacas (comparado ao risco de arritmias dosADT), mas convulsões podem ocorrer porque todos os antidepressivos po dem reduzir o limiar convulsivo. Todos os ISCSs têm potencial para causar a síndrome da serotonina, que pode incluir sinais de hiperter mia, rigidez muscular, sudoração, mioclonia (abalos musculares clôni- Farmacologia Ilustrada 153 v = - ,.= o ===ti o Náusea V Ansiedade Sonolência Insônia Disfunção sexual v=� Interação de fármacos Figura 12.4 Alguns dos efeitos adversos comumen te observados com o uso dos inibidores seletivos de captação de serotonina.
- 164. 154 Clark, Finkel,Rey & Whalen O fármaco antide pressivo bloqueia a captação do NEURÔNIO neur ,,.. ot _ ra _ n _ sm _ i _ ss _ o _ r. _, PRÉ-SINÁPTICO Serotonina Norepineflina / _.....-Ven/afaxina O Duloxetina NEURÔNIO LJ=Ll FENDA SINÁPTICA PÓS- Resposta pós-sináptica -SINÁPTICO Figura 12.5 Mecanismo de ação proposto para os fármacos antidepressivos inibidores de captação de serotoninae norepinefrina. cos), alterações do estado mental e dos sinais vitais quando usados na presençade IMAO ou outrofármacoaltamente serotoninérgico. Por isso, deve-se obedecera longos períodos de eliminação de cada clas se de fármaco antes de administraro de uma nova classe. 5. Síndrome da interrupção. Embora todos os ISCS tenham poten cial paracausar a síndrome de interrupção quando retirados subita mente, os fármacos com as meias-vidas menores e com metabóli tos inativos apresentam maior risco de causar esse efeito adverso. A f/uoxetina tem o menor risco de causar a síndrome. Os possíveis sinais e sintomas da síndrome da interrupção relacionada à sero tonina incluem cefaleia, mal-estar e sintomas de gripe, agitação e irritabilidade, nervosismo e alterações no padrão de sono. - IV. INIBIDORES DA CAPTAÇAO DE SEROTONINA/ NOREPINEFRINA V enlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina inibem a captação de serotonina e norepinefrina (Figura 12.5). Esses fármacos, denominados inibidores de cap tação de serotonina e norepinefrina (ICSNs) seletivos, podem ser eficazes no tratamento de depressão em pacientes nos quais os ISCSs foram ineficazes. Além disso, a depressão com frequência é acompanhada de sintomas dolo rosos crônicos, como dor lombar e dor muscular, contra os quais os ISCSs são relativamente ineficazes. Essas dores são, em parte, moduladas por vias de serotonina e norepinefrina no SNC. Os ICSNs e os ADT, com sua dupla ação de inibira captação de serotonina e de norepinefrina, algumas vezes são eficazes no alívio dos sintomas físicos da dor neuropática, como a neuropatia periférica diabética. Contudo os ICSNs, ao contrário dos ADT, têm pouca ati vidade em receptores adrenérgicos, muscarínicos ou histamínicos e, assim, têm menos dos efeitos adversos mediados por esses receptores do que os ADT (ver Figura 12.2). A venlafaxina, a desvenlafaxina e a duloxetina podem causarsíndrome de interrupção se o tratamento é suspenso de modo súbito. A. Venlafaxina e desvenlafaxina A venlafaxina é um potente inibidor da captação de serotonina e, em do sagens médias e altas, é inibidor da captação de norepinefrina. Esse fár maco também é um inibidorfraco dacaptação de dopaminaem dosagens elevadas. A venlafaxina produz inibição mínima das isozimas CIP450 e é substrato da isoenzima CIP2D6. A meia-vida do composto original mais seu metabólito ativo é cerca de 1 1 horas. A desvenlafaxi na é o metabólito ativo, desmetilado da venlafaxina. Os efeitos adversos mais comuns da venlafaxina são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipação. Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. Considera-se que a desvenla faxina não tem efeitos clínicos e adversos comparado com a venlafaxi na. B. Duloxetina A duloxetina inibe a captação de serotonina e norepinefrina em todas as dosagens. Ela é biotransformada no fígado a numerosos metabólitos. A duloxetina não deve ser administrada em pacientes com insuficiência hepática. Os metabólitos são excretados na urina, e o uso da duloxetina não é recomendado em pacientes com doença renal em estágio terminal. Alimentos retardam a sua absorção. A sua meia-vida é de aproximada mente 1 2 horas. Efeitos adversos gastrintestinais são comuns com esse fármaco, incluindo náuseas, xerostomia e constipação. Diarreia e êmese são observados com menos frequência. Insônia, tonturas, sonolência e sudoração também são observadas. Também ocorre disfunção sexual e
- 165. o risco deaumento da pressão arterial ou dafrequênciacardíaca. A du/o xetina é um inibidor moderado das isoenzimas CIP2D6 e CIP3A4. V. ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS Os antidepressivos atípicos são um grupo misto de fármacos que têm ação em vários locais diferentes. Esse grupo inclui bupropiona, mirtazapina, nefa zodona e trazodona. Eles não são mais eficazes do que os ADT ou os ISCSs, mas seus perfis de efeitos adversos são diferentes. A. Bupropiona Esse fármaco atua como um fraco inibidor da captação de dopamina e norepinefina, aliviando os sintomas de depressão. Sua meia-vida curta pode exigir mais de uma dosagem por dia ou uma administração de for mulações de liberação lenta. A bupropiona ajuda a diminuir a compul são por nicotina e atenua os sintomas de abstinência dos usuários que tentam parar de fumar. Os efeitos adversos podem incluir xerostomia, sudoração, nervosismo, tremores, baixa incidência de disfunções sexuais e risco aumentado de convulsões em doses elevadas. A bupropiona é biotransformada pelavia CIP2D6 e é consideradacomo de baixo risco de interações com outros fármacos. A dosagem diária de bupropiona deve se manter dentro das recomendações do fabricante para minimizar o ris co de convulsões que podem ocorrer nas dosagens acima das recomen dadas. Seu uso deve ser evitado em pacientes sob risco de convulsões ou que sofrem de transtornos da alimentação (como a bulimia). B. Mirtazapina Esse fármaco aumenta a neurotransmissão por serotonina e norepinefrina bloqueando os receptores a2 pré-sinápticos. Além disso, parte da atividade antidepressiva é devida ao bloqueio de receptores 5HT2• Esse fármaco é sedativo devido à sua potente atividade anti-histamínica, mas não causa os efeitos adversos antimuscarínicos dosADT, nem interfere nafunçãosexual, como os ISCSs. Frequentemente ocorre aumento do apetite e da massa corporal (Figura 12.6). A mirtazapina é acentuadamente sedativa, o que é uma vantagem em pacientes deprimidos com dificuldade em dormir. C. Nefazodona e trazodona Esses fármacos são inibidores fracos da captação de serotonina. Seus efeitos terapêuticos parecem estar relacionados com a capacidade de bloqueio dos receptores 5HT2A pós-sinápticos. Com o uso crônico, esses fármacos podem insensibilizar autorreceptores pré-sinápticos SHT,A e, assim, aumentar a liberação de serotonina. Os dois fármacos são seda tivos, provavelmente devido à potente atividade bloqueadora H,. A trazo dona foi associada ao priapismo, e a nefazodona, ao risco de hepatoto xicidade. Ambos os fármacos são antagonistas leves a moderados nos receptores-a,, o que contribui para a ortostasia e tonturas. VI. ANTIDEPRESSIVOSTRICÍCLICOS Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurônio e, portanto, se fossem descobertos atualmente, po deriam ser adicionados aos ISCN, exceto pelas diferenças nos efeitos adver sos dessa nova classe de antidepressivos. Os ADTs incluem as aminas ter ciárias, imipramina (fármaco protótipo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e trimipramina. Os ADTs também incluem as aminas secundárias, desiprami na e nortriptilina (metabólitos N-desmetilados da imipramina e da amitri ptilina, Farmacologia Ilustrada 155 v==� V Figura 12.6 Zz z Aumento de massa corporal Sedação Alguns efeitos adversos comumente observados da mirtazapina.
- 166. 156 Clark, Finkel,Rey & Whalen Aumento de massa corporal Xerostomia Constipação Retenção urinária Visão borrada Taquicardia Arritmias Náuseas Sonolência Figura 12.7 V ,, V V V E li E o o Alguns dos efeitos adversos comumen te observados com os antidepressivos tricíclicos. respectivamente), e protriptilina. Maprotilinae amoxapinasão antidepressivos "tetracíclicos" e comumente são incluídos na classe geral dos ADTs. Todos têm eficácias terapêuticas similares, e a escolha do fármaco específico pode depender de questões como tolerância do paciente aos efeitos adversos, a respostas prévias, a condições médicas preexistentes e à duração de ação. Pacientes que não respondem a um ADT podem se beneficiar de outrofárma co desse grupo. Esses fármacos são uma alternativa valiosa para pacientes que não respondem aos ISCSs. A. Mecanismo de ação 1 . Inibição da captação do neurotransmissor. Os ADTs e a amoxa pina são potentes inibidores da captação neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal nervoso pré-sináptico. Em concentrações terapêuticas, eles não bloqueiam os transportadores de dopamina. Bloqueando a principal via de remoção de neurotransmissor, os ADTs causam aumento da concentração de monoaminas na fenda sináptica, resultando no efeito antidepressivo. Maprotilina e desipra mina são inibidores relativamente seletivos da captação de norepi nefrina. 2. Bloqueio de receptores. Os ADTs também bloqueiam os recep tores serotonérgico, a-adrenérgico, histamínico e muscarínico (ver Figura 12.3). Não é conhecido se alguma dessas ações é respon sável pelo efeito terapêutico. Contudo, as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos vários efeitos in desejados dos ADTs. A amoxapinatambém bloqueia os receptores 5-HT2 e D2• B. Ações Os ADTs melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade fí sica e reduzem a preocupação mórbida em 50 a 70° / o dos indivíduos com depressão. O início da melhora do humor é lento, necessitando de duas semanas ou mais (ver Figura 12.3). Em geral, esses fármacos não produ zem estimulação do SNC ou melhora do humor em indivíduos normais. Dependência física e psicológica é registrada raramente; contudo, isso requer retirada lenta para minimizar síndromes de interrupção e efeitos colinérgicos rebote. Esses fármacos, como todos os antidepressivos, po dem ser usados para o tratamento prolongado da depressão. C. Usos terapêuticos Os ADTs são eficazes no tratamento de depressão moderada à grave. Alguns pacientes com transtornos de pânico também respondem aos ADTs. A imipraminaé usada para controlar a micção de crianças na cama (com mais de 6 anos) por causar contração do esfíncter interno da bexi ga. Atualmente, ela é usada com cautela devido à indução de arritmias cardíacas e de outros problemas cardiovasculares graves. OsADTs, parti cularmente a amitri ptilina, têm sido usados para otratamento daenxaque ca e de síndromes de dor crônica (p. ex., dor neuropática) em inúmeras condições em que a causa da dor é desconhecida. Dosagens baixas de ADTs, especialmente doxepina, podem ser usados para tratara insônia. D. Farmacocinética OsADTs são bem absorvidos apósadministração oral. Porsua natureza li pofílica, eles são amplamente distribuídos e facilmente penetram o SNC. A lipossolubilidade também causa as variadas meias-vidas desses fármacos (p. ex., 4 a 17 horas para imipramina). Como consequência da biotransfor mação de primeira passagem muito variável, os ADTs têm biodisponibili-
- 167. dade baixa einconsistente. Por isso, a resposta do paciente e as concen trações no plasma podem ser usadas para ajustar a dosagem. O período inicial de tratamento geralmente é de 4 a 8 semanas. A dosagem pode ser reduzida gradualmente para melhorar a tolerância, a menos que ocorra recaída. Esses fármacos são biotransformados pelo sistema microssomal hepático (e assim podem sersuscetíveis aosfármacos que induzem ou ini bem as isoenzimas CIP450) e são conjugados com ácido glicurônico. Por fim, os ADTs são excretados como metabólitos inativos pelos rins. E. Efeitos adversos O bloqueio dos receptores muscarínicos leva à visão borrada, à xerosto mia, à retenção urinária, à taquicardia sinusal, à constipação e ao agrava mento do glaucoma estreito (Figura 12.7). Essesfármacos afetam também a condução cardíaca de modo similar à quinidi na, o que pode provocar arritmias que ameaçam a sobrevida, se for tomada uma dose excessiva de um dos fármacos. Os ADTs também bloqueiam os receptores a-adre nérgicos, causando hipotensão ortostática, tonturas e taquicardia reflexa. Na clínica, esse é o problema mais grave nos idosos. A imipramina é a mais provável, e a nortriptifina é a menos provável, de causar hipotensão ortostática. A sedação pode ser importante, especialmente durante as primeiras semanas do tratamento, e está relacionada com a capacidade desses fármacos de bloquear os receptores H1 histamínicos. O aumento de massa corporal é um dos efeitos adversos dos ADTs. Disfunção sexual, como evidenciado por disfunção erétil no homem e anorgasmia na mulher, ocorre em uma minoria significativa dos pacientes, mas a incidência é con siderada menordoque a de disfunções sexuais associadas com os ISCSs. 1. Precauções. Os ADTs (como todos os antidepressivos) devem ser usados com cautela nos pacientes com transtorno bipolar, mesmo durante seu estado depressivo, pois eles podem causar mudança no comportamento maníaco. Os ADTs têm índice terapêutico es treito; porexemplo, 5 a 6 vezes a dose máxima diária de imipramina pode ser letal. Os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses fármacos e ser mo nitorados de perto. Interações de fármacos com os ADTs são mos tradas na Figura 1 2.8. Os ADTs podem agravar certas condições médicas, como angina instável, hiperplasia prostática benigna, epi lepsia e arritmias preexistentes. Deve-se ter cautela também com seu uso em pacientes muito jovens ou muito idosos. VII. INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE A monoaminaoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial encontrada em nervos e outros tecidos, como fígado e intestino. No neurônio, a MAO funciona como "válvula de segurança", desaminando oxidativamente e inativando qualquer ex cesso de moléculas de neurotransmissor(norepinefrina, dopamina eserotonina) que possa vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio está em repouso. O inibidor de MAO (IMAO) pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzi ma, permitindo que as moléculas do neurotransmissor fujam da degradação e, assim, se acumulem no neurônio pré-sináptico e vazem para o espaço sináp tico. Acredita-se que isso causa a ativação dos receptores da norepinefrina e da serotonina e pode ser responsável pela ação antidepressiva indireta desses fármacos. Quatro IMAOs estão disponíveis atualmente para o tratamento da de pressão: fenelzina, tranilci promina, isocarboxazida e o selegilina. (Esse último fármaco era aprovado contra a doença de Parkinson, mas agora também está aprovado contra a depressão e é o primeiro antidepressivo disponível na forma de sistema de administraçãotransdérmica.) O uso de IMAO hoje é limitado devi do às complicadas dietas alimentares exigidas dos pacientes que os usam. Farmacologia Ilustrada 157 Aumento mútuo: hipertensão, hiperpirexia, convulsões e coma IMAO Potencializa efeitos das aminas biogênicas por evitar sua remoção dafenda sináptica Fármacos adrenérgicos de ação direta Antidepressivos tricíclicos Fármacos adrenérgicos de ação indireta Etanol e outros depressores do SNC Bloqueia os efeitos dos fármacos simpaticomiméticos de ação indireta evitando que o fármaco alcance seu local de Sedação ação intracelular tóxica Figura 12.8 Fármacos que interagem com os anti depressivos tricíclicos. SNC = sistema nervoso central; MAO = monoamina oxidase.
- 168. 158 Clark, Finkel,Rey & Whalen A Transmissão monoaminérgica normal AMAOinativaasmonoaminas (norepinefrina, serotoninae dopamina) quevazamda Vesícula vesículasináptica. sináptica • • • • • Metabólitos inativos • j Norepinefrina l Serotonina Dopamina • FENDA SINÁPTICA NEURÔNIO PÓS -SINÁPTICO Vesícula sináptica • • Respostapós-sináptica OsIMAOsevitamainativação dasmonoaminasnointeriordo neurônio,causandoadifusãode umexcessodeneurotransmissor paraafendasináptica. Metabólitos • inativos • j Norepinefrina l Serotonina �opamina • FENDA SINÁPTICA NEURÔNIO PÓS -SINÁPTICO Respostapós-sináptica Figura 12.9 Mecanismo de ação dos inibidores da monoamina oxidase (IMAOs). A. Mecanismo de ação A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, forma complexos estáveis com a enzima, causando inativação irreversível. Isso resulta em aumento dos estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina no interior dos neu rônios e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica. (Figura 12.9). Esses fármacos inibem não só a MAO no cérebro, mas também no fígado e no intestino, os quais catalisam de saminações oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente tóxi cas, como a tiramina, que é encontrada em certos alimentos. Por isso, os IMAOs mostram elevada incidência de interações com fármacos e com alimentos. A selegilina administrada na forma de adesivo transdérmico pode produzir menor inibição da MAO hepática e intestinal em dosagens baixas, porque se evita a biotransformação de primeira passagem. B. Ações Embora a MAO esteja completamente inibida após alguns dias de trata mento, a ação antidepressiva dos IMAOs, como a dos ISCSs e ADTs, é retardada em várias semanas. A se/egilinae a tranilcipromina apresentam efeito estimulante tipo anfetamina, o qual pode causar agitação e insônia. C. Usos terapêuticos Os IMAOs são indicados para pacientes deprimidos que não respondem ou são alérgicos aos ADTs ou que apresentam forte ansiedade. Os pa cientes com atividade psicomotora baixa podem se beneficiar das pro priedades estimulantes dos IMAOs. Essesfármacos também são úteis no tratamento de estadosfóbicos. Uma subcategoriaespecial de depressão, denominada depressão atípica, pode responderaos IMAOs preferencial mente.A depressão atípica é caracterizada por humor lábil, sensibilidade à rejeição e distúrbios de apetite. Devido ao risco de interações fármaco -fármaco e fármaco-alimento, os IMAOs são considerados os fármacos de última escolha em vários centros de tratamento. D. Farmacocinética Esses fármacos são bem absorvidos após administração oral, mas o efei to antidepressivo requer o mínimo de 2 a 4 semanas de tratamento. A regeneração de enzima, quando inativada irreversivelmente, varia, mas em geral ocorre várias semanas depois da administração do fármaco ser suspensa. Assim, quando houver troca de antidepressivos, deve haver um intervalo mínimo de duas semanas após o fim do tratamento com o IMAOe o início de outro antidepressivo de qualqueroutraclasse. Os IMA Os são biotransformados e excretados rapidamente na urina. E. Efeitos adversos Efeitosadversos graves, com frequência imprevisíveis, devido a interações com fármacos e alimentos limitam o amplo uso dos IMAOs. Por exemplo, a tiramina, que está presente em certos alimentos, como queijos envelhe cidos e carnes, fígado de aves, peixe em conservas ou defumado, como anchovas e sardinhas, e vinhos tintos, normalmente é inativada pela MAO no intestino. Indivíduos tratados com IMAO são incapazes de degradar a tiramina presente na dieta. A tiramina causa liberação de grande quanti dade de catecolaminas armazenadas nos terminais nervosos, resultando na denominada "crise hipertensiva" com sinais e sintomas como cefaleia occipital, rigidez no pescoço, taquicardia, náuseas, hipertensão, arritmias cardíacas, convulsões e possivelmente colapso. Os pacientes precisam, portanto, ser educados para evitar os alimentos contendo tiramina. A fen-
- 169. tolamina ou aprazosina são úteis no tratamento da hipertensão induzida portiramina. (Nota: o tratamento com IMAO pode ser perigoso em pacien tes gravemente deprimidos e com tendência suicida. O consumo proposi tal de alimentos contendo tiramina é uma possibilidade.) Outros possíveis efeitos adversos do tratamento com IMAO incluem sonolência, hipotensão ortostática, visão borrada, xerostomia, disúria e constipação. Os IMAOs e os ISCSs não devem sercoadministrados devido ao risco de"síndrome de serotonina" que ameaça a vida. Ambos os tipos de fármacos precisam do período de eliminação, de duas semanas no mínimo, antes da administra ção do fármaco do outro tipo, com exceção da fluoxetina, a qual deve ser suspensa no mínimo seis semanas antes de iniciaro IMAO. A associação de IMAOs com bupropiona pode causar convulsões. A Figura 12.1O resu me os efeitos adversos dos fármacos antidepressivos. VIII. TRATAMENTO DA MANIA E DO DISTÚRBIO BIPOLAR O tratamento do transtorno bipolar aumentou em anos recentes, devido ao maior reconhecimento do transtorno e também pelo aumento do número de medicamentos disponíveis para o tratamento, aprovados pelo FDA. A. Lítio Os sais de lítio são usados profilaticamente para o tratamento de pacien tes maníaco-depressivos e nos episódios de mania, e, por isso, são con siderados como "estabilizadores do humor". O lítio é eficaz no tratamento de 60 a 80° / o dos pacientes que exibem mania e hipomania. Emboravários processos celulares sejam alterados pelos sais de lítio, o seu mecanismo de ação segue desconhecido. (Nota: acredita-se que o lítio atenue os si nais via receptores acoplados ao sistema desegundo mensageiro bifosfa to de fosfatidilinositol [PIP2]. O lítio interfere com a ressíntese [reciclagem] do PIP2, levando à sua depleção relativa na membrana neuronal do SNC. Os níveis de PIP2 nas membranas periféricas não são afetados pelo lítio.) Ele é administrado por via oral, e o íon é excretado pelos rins. Os sais de lítio podem ser tóxicos. O fator de segurança e o índice terapêutico são extremamente baixos comparáveis aos da digoxina. Os efeitos adversos podem incluir cefaleia, xerostomia, polidipsia, polifagia, distúrbios gastrin testinais (o lítio deve ser administrado com alimentação), tremor fino nas mãos, tonturas, fadiga, reações dérmicas e sedação. Os efeitos adversos devidos a níveis plasmáticos mais elevados incluem ataxia, fala enrola da, tremores grosseiros, confusão e convulsões. Xerostomia, polidipsia e poliúria são queixas frequentes. (Nota: o diabetes insípido que resulta do uso do lítio pode ser tratado com amilorida.) A função tireoideana pode diminuir e deve ser monitorada. O lítio não causa efeitos observáveis em indivíduos normais. Ele não é um sedativo, euforizante ou depressor. B. Outros fármacos Vários fármacos antiepilépticos, incluindo de modo destacado carbama zepina, ácido valproico e lamotrigina, foram identificados como "estabili zadores do humor'', aprovados pelo FDA, e são usados com sucesso no tratamento do transtorno bipolar. Outros fármacos que podem amenizar os sintomas de mania incluem os antipsicóticos antigos (p. ex., clorpro mazina e haloperido� e novos. Os antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina, zi prasidona, aripiprazol, asenapina e quetiapina) também fo ram aprovados pelo FDA para o controle da mania. Os benzodiazepínicos são usados com frequência como auxiliares do tratamento para a esta bilização aguda dos pacientes com mania. (Ver os respectivos capítulos desses psicotrópicos para descrição mais detalhada.) Farmacologia Ilustrada 159 Distúrbios gastrintestinais Sedação;podeser útilcontraaagitação INIBIDORESSELETIvos DACAPTAÇÃO DESEROTONINA Citalopram - Escitalopram Fluoxetina . Fluvoxamina Paroxetina - - Sertralina - - INIBIDORESDACAPTAÇÃO DESEROTONINA ENOREPINEFRINA Duloxetina - - Venlafaxina - Desven/afaxina - - ANTIDEPRESSIVOs ATÍPICOS Bupropiona . . Mirtazapina � . Nefazodona - - Trazodona ANTIDEPRESSIVOs TRIC[CLICOSIPOLIC[CLICOS - Amitriptilina - Amoxapina Clomipramina Desipramina - Doxepina - - - - . lmipramina - - . Maprotilina Nortriptili na Protriptilina - Trimipramina INIBIDORESDA MONOAMINAOXIDASE Fene/zina Tranilcipromina Ganho de massa Potencialelevado parahipotensão ortostática corporal Figura 12.1O Efeitos adversos de alguns fármacos usados no tratamento da depressão.
- 170. 160 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 12.1 Um professor de 55 anos começa a mostrar alterações no humor. Ele está perdendo o interesse por seu trabalho e desinteressou-se pelo jogo diário de tênis. Preocupava-se com sentimentos de culpa, falta de valor e desesperança. Além dos sintomas psiquiátricos, o paciente se queixa de dores musculares pelo corpo. Exames físicos e laborato riais nada revelaram de significativo. Após seis semanas de tratamento com fluoxetina, os sintomas do paciente sumiram. Contudo, ele reclama de disfunção sexual. Qual dos seguintes fármacos deve ser útil para esse paciente? A. Fluvoxaminas B. Sertralina C. Citalopram D. Mirtazapina E. Lítio 12.2 Uma mulher de 25 anos tem longa história de sintomas de pressivos acompanhados de dores corporais. Os exames físico e laboratorial não apresentaram alterações signifi cativas. Qual dos seguintes fármacos pode ser útil nessa paciente? A. Fluoxetina B. Sertralina C. Fenelzina D. Mirtazapina E. Duloxetina 12.3 Uma mulher de 51 anos com sintomas de depressão tam bém apresenta glaucoma de ângulo estreito. Qual dos se guintes antidepressivos deve ser evitado nessa paciente? A. Amitriptilina B. Sertralina C. Bupropiona D. Mirtazepina E. Fluvoxamina 12.4 Um homem de 36 anos apresenta sintomas de comporta mento compulsivo. Se algo está fora de ordem, ele sente que "o trabalho não será realizado com eficácia ou eficiên cia". Ele está consciente de que seu comportamento está interferindo em sua capacidade de executar astarefas diá rias, mas não consegue se controlar. Qual dos seguintes fármacos será mais útil para esse paciente? A. lmipramina B. Fluvoxamina C. Amitriptilina D. Tranilcipromina E. Lítio Resposta correta = D. A mirtazapina é praticamente isenta de efeitos adversos sexuais. Entretanto, disfunções sexuais ocorrem comumen te com inibidores seletivos de captação de serotonina (fluvoxamina, sertralina e citalopram), bem como com antidepressivos tricíclicos e inibidores da captação de serotonina e norepinefrina. O lítio é usado no tratamento da mania e transtorno bipolar. Resposta correta = E. A duloxetina é um inibidor da captação de se rotonina e norepinefrina que pode ser usado em depressões acom panhadas de dorneuropática. Os inibidores seletivos de captaçãode serotonina (fluoxetina e sertralina), os inibidores da MAO (fenelzina) e os antidepressivos atípicos (mirtazapina) têm escassa atividade contra dor neuropática. Resposta correta = A. Devido à sua potente ação antimuscarínica, a amitriptilina não deve ser administrada em pacientes com glaucoma pelo risco de aumento agudo na pressão ocular. Os outros antide pressivos nãotêm atividade antagonista no receptormuscarínico. Resposta correta= B. Os ISCSs são particularmente eficazes notra tamento dotranstorno obsessivo/compulsivo;afluvoxaminaé aprova da para essa condição. Os outros fármacos citados são ineficientes no tratamento dotranstorno obsessivo/compulsivo.
- 171. , ar 1. RESUMO acos . ,. S ICO ICOS Os fármacos antipsicóticos (também denominados fármacos neurolépticos ou tranquilizantes maiores) são usados principalmente para tratar esquizofrenia, mas também são eficazes em outros estados psicóticos, incluindo estados de mania com sintomas psicóticos, como grandiosidade ou paranoia, alucina ções e delírio. O uso de medicação antipsicótica envolve o difícil limite entre o benefício de aliviar os sintomas psicóticos e o risco de uma ampla variedade de transtornos pelos efeitos adversos. Os antipsicóticos não são curativos e nem eliminam o transtorno crônico do pensamento, mas com frequênciadimi nuem a intensidade das alucinações e ilusões, permitindo que a pessoa com esquizofreniafuncione em um ambiente que lhe apoie. li. ESQUIZOFRENIA A esquizofrenia é um tipo particularde psicose (ou seja, um transtorno mental causado por alguma disfunção inerente do cérebro). Caracteriza-se por ilu sões, alucinações (com frequência, na forma de vozes) e transtornos de fala ou pensamento. Esse transtorno mental é uma aflição comum, ocorrendo em cerca de 1o/ o da população. A doença inicialmente afeta as pessoas no final da adolescência ou início davida adulta e é um transtorno crônico e incapaci tante. A esquizofrenia tem forte componente genético e provavelmente reflete alguma anormalidade bioquímicafundamental, possivelmente uma disfunção das vias neuronais dopaminérgicas mesolímbicas ou mesocorticais. Ili. FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS Os fármacos antipsicóticos são divididos em primeira e segunda gerações (Figura 13.1). O fármacos da primeira geração são subdivididos em "de alta" e "de baixa potência", não só para indicar a eficácias clínica do fármaco, mas também para indicar sua afinidade pelo receptor D2 da dopamina, o que, por sua vez, influencia o seu perfil de efeitos adversos. ANTIPSICÓTICOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO (baixa potência) Clorpromazina Proclorperazina Tioridazina ANTIPSICÓTICOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO (alta potência) Flufenazina Haloperidol Pimozida Tiotixeno ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO Figura 13.1 Aripiprazol Asenapina C/ozapina lloperidona Lurasidona Olanzapina Quetiapina Pali peridona Risperidona Ziprasidona Resumo dos fármacos antipsicóticos.
- 172. 162 Clark, Finkel,Rey & Whalen • • • • • • • Dopamina Fármacos+ neurolépticos ft Dopamina Figura 13.2 Receptorde dopamina bloqueado ' . ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' .. ...1 '. 1 ·-· RESPOSTA INTRACELULAR DIMINUÍDA Ações bloqueadoras da dopamina dos fármacos neurolépticos. A. Antipsicóticos de primeira geração Os antipsicóticos de primeira geração (também denominados antipsicóticos tradicionais, típicos ou convencionais) são inibidores competitivos em vários receptores, mas seu efeito antipsicótico reflete o bloqueio competitivo dos receptores D2 da dopamina. Estes fármacos estão mais associados com distúrbios do movimento, particularmente para fármacos que se ligam fir memente aos neurorreceptores dopaminérgicos, como o haloperido/, e é menos verdadeiro para aqueles que se ligam fracamente, como a clorpro mazi na. Clinicamente nenhum desses fármacos é mais eficaz do que outro. B. Antipsicóticos de segunda geração A segunda geração de fármacos antipsicóticos (também referida como an tipsicóticos "atípicos") têm menos sintomas extrapiramidais (SEP) do que os de primeira geração, mas são associados com maior risco de efeitos adversos metabólicos, como diabetes, hipercolesterolemia e aumento de massa corporal.A segunda geraçãode fármacos deve sua atividade singu lar ao bloqueio dos receptores da serotonina e dopamina (e talvez outros). 1. Seleção do fármaco. O tratamento antipsicótico atual comumente compreende um fármaco da segunda geração para minimizar o risco de transtornos debilitantes do movimento associados com os fárma cos da primeira geração, que atuam primariamente no receptor D2 da dopamina.Todos os antipsicóticos de segunda geração exibem eficá cia equivalente e ocasionalmente excedem à dos de primeira geração. Contudo, foram detectadas diferenças consistentes na eficácia tera pêutica entre os fármacos de segunda geração e a resposta indivi dual do paciente, bem como as comorbidades, que devem ser usadas como guia na escolhado fármaco. Osantipsicóticos de segunda-gera ção nãodevem serconsiderados intercambiáveis, porque os pacientes podem responderdiferentemente a cada fármaco desta classe. 2. Pacientes refratários. Cerca de 20° / o dos pacientes com esquizo frenia apresenta resposta insuficiente a todos os antipsicóticos de primeira e segunda gerações. Para estes pacientes, a clozapina re vela-se um antipsicótico eficazcom riscos mínimos de SEP.A cloza pina pode causarsupressão da medula óssea, convulsões e efeitos cardiovasculares. O risco de agranulocitose grave requer frequente contagem de leucócitos. C. Mecanismo de ação 1. Atividade bloqueadora do receptor da dopamina no cérebro. Todos os antipsicóticos de primeira e a maioria dos de segunda ge ração bloqueiam os receptores dadopamina no cérebro e na perife ria (Figura 13.2). A eficácia clínica do neuroléptico típico correlacio na-se intimamente com sua habilidade de bloquearo receptor D2 no sistema mesolímbico do cérebro. As ações dos fármacos antipsicó ticos são antagonizadas pelos fármacos que aumentam a concen tração de dopamina na sinapse (p. ex., levodopa e anfetaminas), ou mimetizam a dopamina nos locais de ligação pós-sinápticos (p. ex., bromocriptina). 2. Atividade bloqueadora do receptor de serotonina no cérebro. A maioria dos fármacos de segunda geração parece exercer parte da sua ação singular pela inibição de receptores de SHT, em particular 5HT2A. Assim, a clozapina tem alta afinidade pelos receptores D1, 04, 5HT2, muscarínicos e a-adrenérgicos, mas também é um anta gonista fraco no receptor D2 (Figura 13.3). A risperidona bloqueia o receptor 5HT2A mais intensamente do que o receptor D2, assim
- 173. como a olanzapina.O antipsicótico de segunda geração, ari pipra zol é um agonista parcial nos receptores D2 e 5HT1A, bem como bloqueia os receptores SHT2A' A quetiapina bloqueia os receptores D2 de modo mais potente do que os SHT2A, mas é um bloqueador relativamente fraco em ambos os receptores. O seu baixo risco de efeitos extrapiramidais também pode estar relacionado com o tem po de ligação ao receptor D2 relativamente curto. B. Ações As ações antipsicóticas dos antipsicóticos parecem refletir o bloqueio dos receptores de dopamina e/ou serotonina. Contudo, vários desses fármacos também bloqueiam receptorescolinérgicos, adrenérgicose histamínicos (Fi gura 13.4). Não éconhecido que função, se existiralguma, essas açõestêm no alívio dos sintomas de psicose. Contudo, os efeitos adversos desses fár macos com frequência são o resultado de ações nesses outros receptores. 1. Ações antipsicóticas. Todos os antipsicóticos podem diminuir as alucinações e ilusões (sintomas "positivos") associadas à esquizo frenia, bloqueando os receptores de dopamina no sistema mesolím bico do cérebro. Os sintomas "negativos", como falta de afeto, ane donia (não ter prazerem estímulos normalmente prazerosos), apatia e falta da atenção, bem como déficit cognitivo, não respondem ao tratamento particularmente com os antipsicóticos de primeira gera ção. Vários fármacos de segunda geração, como a clozapina, ali viam os sintomas negativos em alguma extensão.Todos osfármacos também têm um efeito calmante e reduzem os movimentos físicos espontâneos. Contrastando com os depressores do SNC, como os barbitúricos, os antipsicóticos não deprimem tanto a função intelec tual do paciente, e a dificuldade de coordenação motora é mínima. Os efeitos antipsicóticos em geral demoram vários dias e até se manas para acontecer, sugerindo que os efeitos terapêuticos estão relacionados com alterações secundárias nas vias corticoestriatais. 2. Efeitos extrapiramidais. Distonias (contrações sustentadas dos músculos levando a posturas distorcidas), sintomas tipo Parkinson, acatisia (intranquilidade motora) e discinesia tardia (movimentos in voluntários de língua, lábios, pescoço, tronco e membros) ocorrem FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS Farmacologia Ilustrada 163 Afinidadesrelativasnosreceptores02 C/ozapi na Clorpromazina Haloperidol Baixa afinidade Alta afinidade Amaioriadosneurolépticostem afinidadespelosreceptores dopaminérgicos02proporcionais à potênciaclínica. Aclozapinasediferenciados neurolépticostípicosporapresen tarafinidadesimilarpelosrecep toresdopaminérgicos01 e02• Afinidadesrelativasnosreceptores01 C/ozapina C/orpromazina D Haloperidol D Baixa afinidade Figura 13.3 Alta afinidade Afinidades relativas da clozapina, da clorpromazina e do haloperidol nos re ceptores dopaminérgicos D1 e D2• Particular- mente tioridazina, c/orpromazina Particularmente c/orpromazina Todos,mas particularmente haloperidol, f/ufenazina, tiotixeno Risperidona, c/ozapina Particularmente c/orpromazina, c/ozapina ,,. o �'�-�� 'V Colinérgico (receptor muscarínico) Figura 13.4 Receptor «-adrenérgico ,,. o Receptorde dopamina Receptorde serotonina Receptorde histaminaH1 ReceptorGABA Os fármacos antipsicóticos bloqueiam os receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos, bem como os adrenérgicos, colinérgicos e histamínicos. GABA = ácido 'Y-aminobenzoico.
- 174. 164 Clark, Finkel,Rey & Whalen . . . Vertigens Contraas náuseas devidaa. • . ,, . . . Doençado movimento Contraas náuseas o o devidaa. • . . . . Quimioterapia docâncer Contraas náuseas devidaa. • . . . . Radioterapia Figura 13.5 o o Mec/i zina Dimenidrinato Escopolamina Prometazina o o o o Domper idônio Ha/oper idol Metoc/opramida Proc/operazina Tietilperazina Domperidônio Aplicações terapêuticas dos fármacos antieméticos. com o tratamento crônico. O bloqueio dos receptores de dopamina na via nigroestriatal provavelmente causa esses movimentos inde sejados. Os antipsicóticos de segunda geração exibem menor inci dência desses sintomas. 3. Efeito antiemético. Com a exceção da aripiprazo/, a maioria dos antipsicóticos tem efeito antiemético mediado pelo bloqueio dos re ceptores D2dopaminérgicos da zona quimiorreceptora disparadora bulbar. (Ver p. 357 para uma discussão sobre êmese.) A Figura 13.5 resume o uso antiemético dos antipsicóticos, junto com as aplica ções terapêuticas dos outros fármacos que combatem a náusea. (Nota: os antipsicóticos de segunda geração não são usados como 4. 5. antieméticos.) Efeitos anticolinérgicos. Alguns dos antipsicóticos, particularmen te tioridazina, clorpromazina, clozapina e olanzapina, produzem efeitos anticolinérgicos, incluindo visão borrada, sedação, xerosto mia (com exceção da clozapina, que aumenta a salivação), confu são e inibição do músculo liso do TGI e urinário, levando à consti pação e à retenção urinária. Esses efeitos anticolinérgicos podem reduziro risco de SEP destes fármacos. Outros efeitos. O bloqueio dos receptores a-adrenérgicos causa hi potensão ortostática e cefaleia leve. Os antipsicóticos também alte ram os mecanismos de regulação datemperatura e podem produzir poiquilotermia (condição na qual a temperatura corporal varia com o ambiente). Na hipófise, os antipsicóticos bloqueiam os receptores D2, levando ao aumento da liberação de prolactina. Esse aumento é menos provável com os antipsicóticos de segunda geração. Se dação ocorre com os neurolépticos que são potentes bloqueadores dos receptores de histamina H,, incluindo clorpromazinal, olanzapi na, quetiapina e clozapina. Também pode ocorrer disfunção sexual com os neurolépticos devido a suas características de ligação com vários receptores. C. Usos terapêuticos 1. Tratamento da esquizofrenia. Os antipsicóticos são considerados como os únicos fármacos eficazes no tratamento da esquizofrenia. Nem todos os pacientes respondem a eles, e a completa normali zação do comportamento raramente é alcançada. Os antipsicóticos de primeira geração são mais eficazes no tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia (ilusões, alucinações, processamento das ideias e agitação). Os novos fármacos com atividade bloque adora do receptor 5HT2A podem ser eficazes em muitos pacien tes que resistem aos neurolépticos tradicionais, especialmente no tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia (isolamento social, comprometimento das emoções, ambivalência e diminuição da capacidade de se relacionar com as pessoas). Contudo, mesmo os antipsicóticos de segunda geração não melhoram os sintomas negativos da esquizofrenia consistentemente mais do que os fár macos típicos. 2. Prevenção da náusea e êmese graves. Os antipsicóticos anti gos (mais comumente a proclorperazi na) são úteis no tratamento da náusea induzida por fármacos (ver p. 358). Contudo, a náusea originada do movimento deve ser tratada com sedativos, anti-hista mínicos e anticolinérgicos, em vez dos antipsicóticos, que são mais potentes. (Nota: a escopolamina, administrada porviatransdérmica, é o fármaco de escolha contra a doença do movimento.)
- 175. 3. Outros usos.Os antipsicóticos podem ser usados como tranqui lizantes para lidar com o comportamento agitado e inconveniente secundário a outros transtornos. Os antipsicóticos são associados com os narcóticos analgésicos contra a dor crônica com ansiedade grave. A clorpromazina é usada para tratar o soluço intratável. Em bora a prometazina não seja um bom antipsicótico, ela é usada no combate ao prurido, devido às suas propriedades anti-histamínicas. A pimozida é indicada primariamente no tratamento dos tiques tô nicos e motores da doença de Tourette. Todavia, a risperidona e o haloperidoltambém são prescritos comumente contra estes tiques. A ri speridona e o aripiprazol estão aprovados para lidar com o com portamento inconveniente e a irritabilidade secundárias ao autismo. D. Absorção e biotransformação Após administração oral, os antipsicóticos mostram absorção variável que não é afetada pelo alimento (exceto a ziprasidona e a paliperidona, cujas absorções aumentam com a alimentação). Esses fármacos pas sam facilmente para o cérebro, têm amplo volume de distribuição, ligam -se a proteínas plasmáticas e são biotransformados, em geral pelo siste ma CIP450 no fígado, em várias substâncias diferentes, particularmente as isoenzimas CIP2D6, CIP1A2 e CIP3A4. Alguns metabólitos são ati vos. Decanoato de f/ufenazina, decanoato de haloperido/, microesferas de risperidona, palmitato de pali peridona e pamoato de olanzapina são formulações injetáveis de antipsicóticos de ação longa administrados por via intramuscular profunda nos glúteos ou deltoides. Essas formulações têm duração terapêutica de duas a quatro semanas e por isso são usa dos com frequência para tratar pacientes ambulatoriais e indivíduos que não aderem à medicação oral. Contudo, os pacientes podem continuar desenvolvendo SEP, mas o risco é menor com estas formulações inje táveis de longa duração comparados com suas respectivas formulações orais. Os antipsicóticos produzem alguma tolerância, mas pouca depen dência física. E. Efeitos adversos Os efeitos adversos dos antipsicóticos ocorrem em praticamente todos os pacientes e são significativos em cerca de 80° / o (Figura 13.6). Embora esses fármacos tenham uma série de efeitos adversos, o seu índice tera pêutico é elevado. 1. Efeitos adversos extrapiramidais. No estriado, os efeitos inibitó rios dos neurônios dopaminérgicos normalmente são equilibrados pelas ações excitatórias dos neurônios colinérgicos. O bloqueio dos receptores de dopamina altera esse equilíbrio, causando um exces so relativo da influência colinérgica, que resulta em efeitos moto res extrapiramidais. O risco máximo de aparecimento de distúrbios do movimento depende do tempo e da dosagem, com as distonias ocorrendo dentro de poucas horas até dias de tratamento, acom panhadas das acatisias ocorrendo dentro de dias a semanas. Os sintomas tipo Parkinson, de bradicinesia, rigidez e tremores, costu mam ocorrer dentro de semanas a meses do início do tratamento. A discinesia tardia, que pode ser irreversível, pode ocorrer após me ses ou anos de tratamento. a. Efeito dos fármacos anticolinérgicos. Se a atividade colinér gica também for bloqueada, estabelece-se um novo equilíbrio mais próximo do normal, e os efeitos extrapiramidais são mini mizados. Isso pode ser obtido com a administração de um an ticolinérgico, como a benztropina. O "negócio" terapêutico terá Farmacologia Ilustrada 165 Zz z v-=----.. Figura 13.6 Retenção . , . unnana Aumento de massa corporal Convulsões Sedação Sintomas extrapiramidais Hipotensão postural Disfunção sexual Arritmias e morte cardíaca súbita Xerostomia Efeitos adversos comumente observa dos em indivíduos tratados com antipsi cóticos.
- 176. 166 Clark, Finkel,Rey & Whalen menos SEP em troca de efeitos adversos do bloqueio do recep tor muscarínico. (Nota: algumas vezes, as ações tipo Parkinson permanecem, apesar do uso do anticolinérgico.) Os fármacos que apresentam forte atividade anticolinérgica, como a tioridazi na, mostram menos distúrbios extrapiramidais, pois a atividade colinérgica é fortemente deprimida. Isso contrasta com o ha/o peridol e a flufenazina, que têm pouca atividade anticolinérgica e produzem efeitos extrapiramidais mais frequentes, devido ao bloqueio preferencial da transmissão dopaminérgica sem blo quear a atividade colinérgica. A acatisia pode responder melhor aos 13-bloqueadores ou aos benzodiazepínicos do que a medi cação anticolinérgica. 2. Discinesia tardia. Os tratamentos de longa duração com os an tipsicóticos podem causar essa disfunção motora. Os pacientes exibem movimentos involuntários, incluindo movimentos faciais e bilaterais da mandíbula e movimentos de "caça à mosca" com a língua. A interrupção prolongada do uso do antipsicótico pode diminuir ou fazer desaparecer os sinais dentro de poucos meses. Contudo, em muitos indivíduos, a discinesia tardia é irreversível e persiste mesmo com a interrupção do tratamento. Postula-se que a discinesia tardia resulta do aumento do número de receptores de dopamina que são sintetizados como resposta compensatória ao bloqueio do receptor por tempo muito prolongado. Isso torna os neurônios supersensíveis às ações da dopamina e faz com que os estímulos dopaminérgicos nessa estrutura superem os estímulos colinérgicos, causando o movimento excessivo no paciente. A me dicação tradicional anti-SEP geralmente não melhora a discinesia tardia e pode até piorar a condição. 3. Síndrome do antipsicótico maligno. Essa reação potencialmente fatal aos antipsicóticos é caracterizada por rigidez muscular, febre, alteração do estado mental, estupor, pressão arterial instável e mio globinemia. O tratamento necessita da interrupção do antipsicótico e de tratamento de apoio. A administração de dantroleno ou bromo cri ptina pode ser útil. 4. Outros efeitos. Ocorre sonolência devido à depressão do SNC e aos efeitos anti-histamínicos, em geral durante as primeiras sema- , nas de tratamento. As vezes observa-se confusão. Os neurolépticos com atividade antimuscarínica potente, com frequência, produzem xerostomia, retenção urinária, constipação e perda de acomodação. Outros podem bloquear os receptores a-adrenérgicos, resultando em redução da pressão arterial e hipotensão ortostática. Os anti psicóticos deprimem o hipotálamo, afetando a termorregulação e causando amenorreia, galactorreia, ginecomastia, infertilidade e impotência. Aumento significativo da massa corporal com frequên cia é motivo para a não aderência ao tratamento. Também é reco mendado controlar a glicemia e lipidemia dos pacientes que tomam antipsicóticos de segunda geração, pois eles têm o potencial de au mentar estas variáveis laboratoriais e exacerbar diabetes melito ou hiperlipidemia preexistente. 5. Cautela e contraindicações. A agitação intensa que acompanha a abstinência do álcool ou de outros fármacos pode ser agravada pe los antipsicóticos. A estabilização com sedativos simples, como um benzodiazepínico, é o tratamento preferido. Todos os antipsicóticos podem baixaro limiaràs convulsões e devem ser usados com caute la em pacientes com distúrbios convulsivos. Portanto, os antipsicóti cos podem agravara epilepsia preexistente e devem ser usados com
- 177. Farmacologia Ilustrada 167 cautelaem pacientes epilépticos.A alta incidência de agranulocitose com clozapina pode limitar seu uso em pacientes que são resisten tes a outros fármacos. Todos os antipsicóticos de segunda geração recebem a advertência de que aumentam o risco de mortalidade se usados em pacientes idosos com transtornos comportamentais relacionados à demência e psicose. O uso de antipsicóticos em pa cientes com transtornos do humor deve ser monitorado quanto ao seu agravamento e às ideias e comportamentos suicidas. � 100 '#. - Pacientesrecebendooneuroléptico atípicorisperidonaapresentam menosrecaídasdoqueostratados comha/operidol,umneuroléptico típicodealtapotência. Risperidona a/operidol F. Tratamento de manutenção Pacientes que apresentaram dois ou mais episódios psicóticos secundá rios à esquizofrenia devem receber tratamento de manutenção por pelo menos cinco anos, e alguns especialistas preferem indicartratamento por tempo indefinido. Há grande ênfase em pesquisar e praticar a identifica ção e trataragressivamente o primeiro episódio psicótico para determinar o benefício dos antipsicóticos nessa população. Doses baixas de anti psicóticos não são tão eficazes como as doses maiores no tratamento de manutenção para prevenir recorrências. A taxa de recaídas pode ser menorcom os fármacos da segunda geração (Figura 13.7).A Figura 13.8 resume os usos terapêuticos de alguns dos antipsicóticos. º'---'--'--'--'--'--'--'---''-'--'--'-'--'--'--'--' o Dias 800 Figura 13.7 Taxas de recaídas entre pacientes com esquizofreniaapós tratamentode manu tenção com risperidona ou haloperidol. C/orpromazina Flufenazi na Haloperidol :. • • : • :. : : • Ar i pi prazo/ Asenapina C/ozapina O/anzapina Paliperidona Quetiapina Risperidona Ziprasidona Figura 13.8 Potencial moderadoaaltoparaSEP; potencialmoderadoaaltoparaaumentodemassacorporal, ortostasia,sedaçãoeefeitos antimuscarínicos. Aformulaçãooraltemaltopotencial paraSEP; baixopotencial paraaumentode massacorporal,sedaçãoeortostasia; potencial baixoamoderadoparaefeitosantimuscarínicos; ousocomumé daformulaçãoLAI administradaa cada2a3 semanasem pacientescomesquizofreniaeanamnesedenãoaderênciaaos regimesantipsicóticosorais. Altopotencial paraSEP; baixopotencialparaaumentodemassacorporal; baixopotencial paraefeitosantiadrenérgicos(ortostasia) eantimuscarínicos; baixopotencial paraaumentodemassacorporal ousedação; disponível emformulações LAI administradoa cada4semanas. Baixopotencial paraSEP; baixopotencial paraperdademassacorporal; baixopotencial parasedaçãoeefeitosantimuscarínicos; aprovadotambém paraotratamento dotranstornobipolar;aprovadotambémparaotranstornoautistaemcriançasecomo adjuvantenotratamentocontra depressão. Baixo potencialpara SEP; baixo potencial paraperda de massacorporal; baixoamoderado potencial parasedação; baixo potencialparaortostasia; aprovadotambém paraotratamentodotranstornobipolar; disponívelemformulaçãosublingual. Potencial muitobaixoparaSEP; riscodediscrasiasdosangue(p. ex., agranulocitose= -1° /o); riscodeconvulsões; riscode miocardite; altopotencialpara:sialorreia, aumentodemassacorporal, efeitosantimuscarínicos, ortostasiaesedação. BaixopotencialparaSEP; potencialmoderadoaaltoparaaumentodemassacorporal esedação; baixopotencial paraortostasia; aprovadotambém paraotratamentodotranstorno bipolar; disponível comformulaçãoLAI administradaa cada2a4semanas. Baixoamoderadopotencial paraSEP; baixopotencial paraaumentodemassacorporal; baixopotencialparasedação; disponívelcomoformulaçãoLAI administradaacada4semanas;aprovadatambém parausoemtranstornosesquizoafetivos. BaixopotencialparaSEP; potencial moderadoparaaumentodemassacorporal; potencial moderadoparaortostasia; potencial moderadoa altoparasedação; aprovadotambém paraotratamentodetranstornobipolarecomotratamentoauxiliarcontraa depressão. Potencial baixoamoderado paraSEP; potencial baixoamoderadoparaaumentodemassacorporal; potencial baixoamoderado paraortostasia; potencial baixo amoderadoparasedação; aprovadotambém paraotratamentodotranstornobipolar; aprovado tambémparaotranstornoautistaemcrianças; disponívelcomoformulaçãoLAI administradaa cada2meses. Baixopotencialparaefeitosextrapiramidais; contraindicadaem pacientescomanamnesede arritmiascardíacas; aumentode massacorporal mínimo. Usadonotratamentodadepressãobipolar. Resumo dos fármacos antipsicóticos comumente usados para tratar a esquizofrenia. SEP = sinais extrapiramidais; LAI = longa ação, injetável.
- 178. 168 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 13.1 Um menino adolescente foi recém-diagnosticado com es quizofrenia. Qual dos seguintes antipsicóticos pode melho rar sua apatia e baixa afetividade? A. Clorpromazina B. Flufenazina C. Haloperidol D. Risperidona E. Tioridazina 13.2 Qual dos seguintes antipsicóticos é um agonista parcial nos receptores 02 da dopamina? A. Aripiprazol B. Clozapina C. Haloperidol D. Risperidona E. Tioridazina 13.3 Um homem de 21 anos iniciou recentemente tratamento com pimozida contra a síndrome de Tourette. Ele é trazido à emergência porseus pais, que descrevem que ele come çou a ter''tiques diferentes", como contrações prolongadas dos músculos da face. Durante o exame, ele apresentou opistótono (espasmo corporal no qual a cabeça e calca nhares são dobrados para trás e o corpo é arqueado para frente; um tipo de efeito extrapiramidal). Qual dos seguin tes fármacos seria benéfico na redução desses sinais? A. Benztropina B. Bromocriptina e. Lítio D. Proclorperazina E. Risperidona 13.4 Uma mulher de 28 anos com transtorno afetivo esquizoide e dificuldade em dormir poderia ser beneficiada com qual dos seguintes fármacos? A. Aripiprazol B. Clorpromazina C. Haloperidol D. Risperidona E. Ziprasidona Respostacorreta= D.A risperidonaé o únicoantipsicóticoda relação que tem alguma utilidade em aliviar os sintomas negativos da esqui zofrenia.Todos os fármacos têm potencial de diminuiras alucinações e os processos ilusórios. Resposta correta = A. Aripiprazol é o fármaco que atua como ago nista parcial nos receptores 02• Teoricamente, esse fármaco deve aumentar a ação nesses receptores, quando há baixa concentração de dopamina, e deve bloquear as ações de concentrações elevadas de dopamina. Os demais fármacos são somente antagonistas nos receptores 02, sendo o haloperidol especialmente potente. Resposta correta = A. O paciente está apresentando sinais extrapi ramidais devidos à pimozida, e um antagonista muscarínico como a benztropina deve ser eficaz na redução dos sinais. Os outros fárma cos nãoterão efeitoou, nocasoda proclorperazina, podem aumentar os sinais. Resposta correta = B.A clorpromazina tem significativa atividade se dativa, bem como propriedades antipsicóticas. Das opções, ela é o fármaco mais capaz de aliviar a principal queixa da paciente, incluin do sua insônia.
- 179. • • 101 1. RESUMO Controlarador é um dos maiores desafios da clínica médica. A doré definida como uma sensação desagradável, que pode ser aguda ou crônica, e é con sequência de complexos processos neuroquímicos nos sistemas nervosos periférico e central. A doré subjetiva, e o clínico deve basear-se na percepção e na descrição do paciente. O alívio da dor depende do tipo específico da dor: nociceptiva ou neurogênica. Em muitos casos, por exemplo, na dor artrí tica leve à moderada (dor nociceptiva), os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs; ver Capítulo 42) são eficazes. A dor neurogênica responde melhor aos anticonvulsivantes (p. ex., pregabalina; ver p. 188), aos antidepressivos tricíclicos (p. ex., amitri ptilina; ver p. 156) ou aos inibidores da captação de serotonina/norepinefrina (p. ex., duloxetina; ver p. 14) do que aos AINEs ou aos opioides. No entanto, na dor maligna ou não maligna, intensa ou crô nica, geralmente os opioides são os fármacos de escolha. Os opioides são compostos naturais ou sintéticos que produzem efeitos semelhantes aos da morfina. (Nota: o termo "opiato" é reservado para fármacos, como morfina e codeína, obtidos do extrato da papoula.) Todos os fármacos dessa categoria agem se ligando a receptores específicos de opioides no SNC para produzir efeitos que imitam a ação de neurotransmissores peptídeos endógenos (p. ex., endorfinas, encefalinas e dinorfinas). Embora os opioides apresentem um amplo espectro de efeitos, sua utilização principal é para aliviar a dor intensa, independentemente da dor ser de cirurgia ou resultante de lesão ou doença, como o câncer. Entretanto, sua ampla disponibilidade levou ao abuso de opioides capazes de produzir euforia. Os antagonistas que podem reverter as ações dos opioides também são muito importantes clinicamente para o uso em casos de dosagem excessiva. A Figura 14.1 lista os agonistas e anta gonistas opioides discutidos neste capítulo. li. RECEPTORES OPIOIDES Os opioides interagem de forma estéreo-específica com receptores proteicos na membrana de certas células do SNC, de terminais nervosos na periferia e AGONISTAS POTENTES Alfentanila Fentanila Heroí na Hidrocodona Hidromorfona Meperidina Metadona Morfi na Oxicodona Oxymor phone Remifentanila Sufentanila Tapendatol AGONISTAS MODERADOS/FRACOS Codeí na AGONISTAS-ANTAGONISTAS MISTOS E AGONISTAS PARCIAIS Buprenorfina Butorfanol Nalbufina Pentazoeina ANTAGONISTAS Nalmefeno Naloxona Naltrexona OUTROS ANALGÉSICOS Tramado/ Figura 14.1 Resumo dos analgésicos opioides e antagonistas.
- 180. 170 Clark, Finkel,Rey & Whalen Aativaçãodoreceptordeopioide diminuioinfluxodeCa2•em respostaaopotencialdeação. Issodiminuialiberaçãode neurotransmissoresexcitatórios, comooglutamato. NEURÔNIO PRÉ-SINÁPTICO Vesícula sináptica o o Resposta excitatória K• o � K• Aativaçãodoreceptor deopioideaumentao efluxodeK•ediminuia respostadoneurônio pós-sinápticoaos neurotransmissores excitatórios. NEURÔNIO PÓS-SINÁPTICO Figura 14.2 t Mecanismo de ação do agonista do re ceptor µ, de opioide na medula espinal. de células doTGI e de outras regiões anatômicas. Os efeitos mais importantes dos opioides são mediados portrês principais famílias de receptores, designa das pelas letras gregas µ, (mü), K (capa) e S (delta). Cada família de receptor apresenta uma especificidade diferente para os fármacos com os quais ela se liga. As propriedades analgésicas dos opioides são mediadas principalmente pelos receptores µ,; no entanto, os receptores K do corno dorsal também con tribuem (p. ex., butorfanole nalbufina) e devem seu efeito analgésico principal mente à ativação do receptor K. As encefalinas interagem mais seletivamente com os receptores S na periferia. Os três receptores opioides são membros da família de receptores acoplados à proteína G e inibem a adenililciclase. Eles também estão associados a canais iônicos, aumentando o efluxo pós-sináp tico de K+ (hiperpolarização) ou reduzindo o influxo pré-sináptico de Ca 2 +, im pedindo, assim, o disparo neuronal e a liberação do transmissor (Figura 14.2). Ili. AGONISTAS POTENTES A morfina é o principal fármaco analgésico presente no ópio bruto, sendo o protótipo do agonista potente. A codeína também está presente, em menores concentrações, e é menos potente, tornando-a protótipo dos agonistas opioi des fracos. A morfina e vários outros opioides têm afinidade pelos receptores µ,, e outros têm afinidades variáveis pelos receptores S e K. A. Morfina 1. Mecanismo de ação. Os opioides exercem seus efeitos principais interagindo com os receptores opioides no SNC e em outras es truturas anatômicas, como o TGI e a bexiga. Eles causam hiper polarização das células nervosas, inibição da descarga nervosa e inibição pré-sináptica da liberação de neurotransmissor. A morfi na age nos receptores K nas lâminas 1 e li do corno dorsal da medula espinal e reduz a liberação da substância P, que modula a percep ção da dor na medula espinal. Ela também parece inibir a liberação de vários neurotransmissores excitatórias dos terminais nervosos que levam a estímulos nociceptivos (dolorosos). 2. Ações a. Analgesia. A morfi na produz analgesia (alívio da dorsem perda de consciência). Os opioides aliviam a dor elevando o limiar de dor na medula espinal e, o que é mais importante, alterando a percepção de dor do cérebro. Os pacientes tratados com morfi na ainda têm consciência da presença da dor, mas a sensação não é desagradável. Entretanto, quando a morfina é administra da em um indivíduo sem dor, os efeitos podem ser desagradá veis e causar náuseas e êmese. A eficácia analgésica máxima dos agonistas típicos é mostrada na Figura 14.3. b. Euforia. A morfina produz umaforte sensação de contentamen to e bem-estar.A euforia pode sercausada peladesinibição dos neurônios que contêm DA do tegumento ventral. e. Respiração. A morfina causa depressão respiratória pela des sensibilização ao dióxido de carbono dos neurônios do centro respiratório. Esse efeito pode ocorrer com doses normais de morfi na em pacientes "virgens" para morfina e acentuar à me dida que a dose aumenta até que, por fim, a respiração cessa. A depressão respiratória é a causa mais comum de morte nos casos de superdose aguda de opioides.A tolerância a este efei to se desenvolve rapidamente com dosificações repetidas o que
- 181. permite o usoseguro da morfi na para otratamento dadorquan do a dosagem é titulada corretamente. d. Depressão do reflexo da tosse. A morfina e a codeína pos suem propriedades antitussígenas. Em geral, a supressão da tosse não se correlaciona bem com as propriedades analgési cas e de depressão respiratória dos opioides. Os receptores en volvidos naação antitussígena parecem serdiferentes daqueles envolvidos na analgesia. e. Miose. A pupila puntiforme, característica do uso da morfina, resulta do estímulo dos receptores µ. e K. A morfina estimula o núcleo de Edinger-Westphal do nervo oculomotor, o que cau sa aumento da estimulação parassimpática para o olho (Figura 14.4). Há pouca tolerância ao efeito, e todos os dependentes de morfina apresentam pupilas puntiformes. (Nota: esse fato é importante para o diagnóstico, já que muitas outras causas de coma e depressão respiratória causam dilatação da pupila.) f. Êmese. A morfi na estimula diretamente a zona quimiorrecepto ra disparadora na área postrema que causa êmese. g. Trato gastrintestinal. A morfina alivia a diarreia e a disenteria, diminuindo a motilidade e aumentando o tônus do músculo liso circular intestinal. Elatambém aumenta o tônus do esfíncteranal. De uma maneira geral, a morfina e outros narcóticos provocam constipação, com pouco desenvolvimento de tolerância. (Nota: a associação laxante de venda livre do amolecedor de fezes do cusato com o laxante estimulante senna tem sido usado com sucesso para tratar esta constipação induzida por opioides.) A morfina também pode aumentar a pressão no trato biliar devido à contração da vesícula biliar e à constrição do esfíncter biliar. h. Cardiovascular. A morfi na não exerce grandes efeitos sobre a pressão arterial ou a frequência cardíaca, exceto em doses ele vadas, na qual podem ocorrer hipotensão e bradicardia. Devido à depressão respiratória e à retenção de dióxido de carbono, os vasos cerebrais se dilatam e aumentam a pressão do líquido ce rebrospinal. Assim, normalmente, a morfinaestá contraindicada em indivíduos com lesão grave na cabeça ou no cérebro. i. Liberação de histamina. A morfina provoca liberação de hista mina dos mastócitos, causando urticária, sudoração e vasodila tação. Como pode causar broncoconstrição, pacientes asmáti cos não devem receber o fármaco. j. Ações hormonais. A morfina aumenta a liberação de hormônio do crescimento e aumenta a secreção de prolactina. Elaaumen ta o hormônio antidiurético, levando, assim, à retenção urinária. (Nota: como a morfina também pode inibir o reflexo de esvazia mento da bexiga urinária, pode ser necessária a cateterização.) k. Parto. A morfina pode prolongar o segundo estágio do trabalho de parto diminuindotemporariamente a força, a duração e a fre quência das contrações uterinas. 3. Usos terapêuticos a. Analgesia. Mesmo com numerosas pesquisas, foram desenvol vidos poucos fármacos tão eficazes quanto a morfi na no alívio da dor. Os opioides induzem o sono e, em situações clínicas Farmacologia Ilustrada 171 Alfentanila Fentanila Hidrocodona Meperidina Metadona Morfina Oxi codona Ramifentanila Sufentanila Buprenorfina Nalbufina Pentazoeina Codeína Figura 14.3 Baixa Alta Comparação da eficácia máxima dos analgésicos narcóticos comumente uti lizados. Figura 14.4 A morfi na causa aumento da estimula ção parassimpática no olho, resultando na pupila puntiforme.
- 182. 172 Clark, Finkel,Rey & Whalen v===l PA Hipotensão ,, Disforia (ansiedade, depressão e mal-estar) ,, Sedação ,, Constipação Retenção urinária Náusea v= V Potencial para dependência (vício) Depressão respiratória Figura 14.5 �'' Z z o o Efeitos adversos comumente observa dos em indivíduostratados com opioides. b. e. nas quais há dor e o sono é necessário, eles podem ser utili zados para complementar a propriedade indutora de sono das benzodiazepinas, como o temazepam. (Nota: normalmente os sedativos-hipnóticos não são analgésicos e podem ter seu efei to sedativo diminuído na presença de dor.) Tratamento da diarreia. A morfina reduz a motilidade e au menta o tônus da musculatura lisa circular intestinal. (Nota: isso pode causar constipação. Produtos contendo morfina, como a tintura de ópio e a tintura canforada de ópio [paregórico], têm sido usados contra a diarreia.) Alívio da tosse. Ainda que a morfina suprima o reflexo da tosse, a codeína ou o dextrometorfano são mais utilizados com esse objetivo. A codeína apresenta maior ação antitussígena do que a morfina. d. Tratamento do edema pulmonar agudo. A morfi na por via IV alivia a dispneia causada por edema pulmonar associado à fa lência ventricular esquerda - possivelmente pelo seu efeito va sodilatador. 4. Farmacocinética a. Administração. Por causa da significativa biotransformação de primeira passagem da morfina no fígado, as injeções IM, SC ou IV produzem as respostas mais confiáveis. A absorção da mor fina doTGI é lenta e errática. Quando a morfina é usada por via oral, em geral é administrada em uma forma de liberação lenta , para obter níveis plasmáticos mais consistentes. E importante notar que a morfi na tem perfil farmacocinético linear. Este com portamento farmacocinético permite que a dosagem seja mais previsível e flexível. (Nota: nos casos de dor crônica associada à doença neoplásica, é comum utilizar os comprimidos orais de liberação lenta ou bombas que permitem ao paciente controlar a dor pela autoadministração.) b. Distribuição. A morfina entra rapidamente em todos os teci dos do organismo, inclusive no feto, e não deve ser utilizada para analgesia durante o trabalho de parto. Recém-nascidos de mães adietas apresentam dependência física de opioides, manifestando sintomas de abstinência se o opioide não for ad ministrado. Somente uma pequena fração de morfina atravessa a barreira hematencefálica, já que a morfinaé o fármaco menos lipofílico dos opioides comuns. Nesse aspecto, a morfina con trasta com os opioides mais lipossolúveis, como a fentanila, e a metadona, que penetram rapidamente o cérebro. e. Destino. A morfina é conjugada com ácido glicurônico no fí gado. A morfina-6-glicuronato é um analgésico muito potente, e o conjugado na posição 3 (morfina-3-glicuronato) não tem atividade opioide, mas parece causar efeitos neuroexcitatórios observados com doses altas de morfi na. Os conjugados são excretados primariamente na urina e pequenas quantidades aparecem na bile. A duração de ação da morfina é de 4 a 6 ho ras quando administrada sistemicamente em indivíduos nunca expostos, e é consideravelmente mais longa quando injetada por via epidural, porque sua baixa lipofilicidade retarda a redis tribuição do espaço epidural. (Nota: a idade do paciente pode influenciar a resposta à morfina. Pacientes idosos são mais sen síveis ao efeito analgésico, possivelmente devido à diminuição
- 183. do metabolismo oua outros fatores, como a diminuição da mas sa corporal, da função renal, etc. Eles devem receber dosagens menores. Os neonatos não devem receber morfinadevido à sua baixa capacidade de conjugação.) 5. Efeitos adversos. Pode ocorrer grave depressão respiratória e re sultar em óbito o envenenamento agudo com opioides. Um efeito grave é a parada das trocas respiratórias em pacientes com enfise ma ou corpulmonale. (Nota: se a morfina for utilizada nesses indi víduos, a respiração deve ser cuidadosamente monitorada.) Outros efeitos incluem êmese, disforia e efeitos hipotensivos acentuados por histamina (Figura 14.5). A elevação da pressão intracraniana, particularmente em lesões na cabeça, pode ser grave. A morfina aumenta a isquemia cerebral e espinal. Na hiperplasia prostática benigna, a morfina pode causar retenção urinária aguda. Pacien tes com insuficiência suprarrenal ou mixedema podem apresentar efeitos dos opioides mais intensos ou prolongados. A morfi na deve ser utilizada com cautela nos pacientes com asma brônquica, insu ficiência hepática ou comprometimento da função renal. 6. Tolerância e dependência física. O uso repetido da morfina pro duz tolerância aos seus efeitos depressor respiratório, analgésico, eufórico e sedativo. No entanto, normalmente não se desenvolve tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de constipação. De pendência física e psicológica ocorre rapidamente com a morfina e com alguns dos outros agonistas (ver Figura 14.3). A retirada pro duz umasérie de respostas autônomas, motoras e psicológicas que incapacitam o indivíduo e causam sintomas graves (quase insupor táveis). Entretanto, é muito raro que os efeitos sejam tão intensos a ponto de levar a óbito. (Nota: a desintoxicação de indivíduos depen dentes de morfina normalmente é alcançada pela administração via oral de metadona, buprenorfina [ver adiante] ou clonidina.) 7. Interações farmacológicas. As interações de fármacos com morfi na parecem ser raras, contudo as ações depressivas da morfi na são acentuadas pelas fenotiazinas, pelos inibidores da monoamina oxida se (1MAO) e pelos antidepressivos tricíclicos (ver Figura 14.6). B. Meperidina A meperidina é um opioide sintético estruturalmente não relacionado à morfi na. Ela é utilizada contra a dor aguda. 1. Mecanismo de ação. A meperidi na se liga aos receptores de opioi des, particularmente aos receptores µ. Também se liga de modo eficaz aos receptores K. 2. Ações. A meperidina causa depressão da respiração de forma se melhante à morfina, mas não apresenta ação cardiovascular signifi cativa quando administrada por via oral. Na administração IV, a me peridina produz diminuição na resistência periférica e aumento no fluxo sanguíneo periférico e pode aumentar a frequência cardíaca. Como ocorre com a morfi na, a meperidina dilata os vasos cerebrais, aumenta a pressão do líquido cerebrospinal e contrai a musculatura lisa (esse último menos intensamente do que a morfina). A meperi dina não causa pupila puntiforme, mas dilatação das pupilas devido a uma ação anticolinérgica. 3. Utilização terapêutica. A meperidina produz analgesia, mas não é recomendada para uso prolongado, porque seu metabólito ativo, normeperidina tem propriedades neurotóxicas significativas. Ao Farmacologia Ilustrada 173 Contraindicação absoluta para meperidina e contraindicação relativa para outros analgésicos narcóticos devido à alta incidência de coma hiperpiréxico Maior depressão do SNC, particularmente depressão respiratória Inibidores Sedativos- da MAO -hi nóticos Antidepressivos Fármacos tricíclicos neurolépticos Maiorsedação;efeitosvariáveis sobreadepressãorespiratória Figura 14.6 1nteração de fármacos com analgési cos narcóticos. SNC = sistema nervoso central; MAO = monoamina oxidase. Legenda Morfina Meperidina Fentanila Figura 14.7 Tempoparaopicodeefeito Duraçãodeação 15 minutos 2 a 4 horas 5 minutos 15 a 30 minutos Tempo para o pico de efeito e duração de ação de vários opioides administra dos porvia IV.
- 184. 174 Clark, Finkel,Rey & Whalen Abuprenorfina é usada na desintoxi caçãode opioide, pois tem sintomas de abstinência menos graves e de duração mais curta comparado com a metadona. i.-----""!'llr-Heroína, Buprenorfina Metadona 5 10 Diasdesdeaúltimadosificação Os sintomas duram maiscom a metadona, mas são menos intensos do que os da abstinência de heroína. Figura 14.8 15 Gravidade dos sintomas de abstinência ao opioide após suspenção abrupta de dosagens equivalentes de heroína, bu prenorfina e metadona. contrário da morfi na, a meperidina não é útil clinicamente no trata mento da diarreia ou da tosse. Ela produz menos retenção urinária do que a morfina. 4. Farmacocinética. A meperidina é bem absorvida noTGI e está dis ponível para administração oral. No entanto, a meperidina é admi nistrada com maior frequência por via parenteral. Sua duração de ação é de 2 a 4 horas, que é inferior à da morfina (Figura 14.7). No fígado, a meperidina sofre N-desmetilação em normeperidina e é excretada na urina. 5. Efeitos adversos. Doses elevadas ou repetidas de meperidina podem causar ansiedade, tremores, espasmos musculares e, rara mente, convulsões devido ao acúmulo do metabólito normeperidi na. O fármaco difere dos opioides porque, quando administrado em doses elevadas, dilata a pupila e causa reflexos hiperativos. Pode ocorrer hipotensão grave quando o fármaco é administrado no pós -operatório. Devido à sua ação antimuscarínica (anticolinérgica), os pacientes podem sentir a boca seca e a visão borrada. Quando o fármaco é utilizado em conjunto com os principais antipsicóticos, a depressão é muito aumentada. A administração a pacientes que também utilizam IMAO ou dextrometorfano pode provocar reações graves, como convulsões e hipertermia. A meperidi na é considera da inadequada para uso em pacientes geriátricos e naqueles com função renal insuficiente devido ao acúmulo de normeperidina. De vido à toxicidade associada com o uso de meperidi na em idosos, esta medicação foi incluida na relação de Beers desenvolvida para identificar os fármacos que devem ser evitados em pacientes ido sos. Os efeitos adversos associados com normeperidina não são reversíveis com administração de naloxona. C. Metadona A metadona é um opioide sintético, eficaz por via oral, com potência equianalgésica variável comparada à da morfi na, e a conversão entre os dois fármacos não é linear. A metadona causa menos euforia e tem duração de ação pouco maior. 1. Mecanismo de ação. As ações da metadona são mediadas pelos receptores µ.. Além disso, a metadona é um antagonista do receptor NMDA, o que é útil no tratamento da dor neurogênica. 2. Ações. A metadona é bem absorvida quando administrada por via oral, diferente da morfi na, que é apenas parcialmente absorvida no TGI. Como a morfi na, a metadona aumenta a pressão biliare causa constipação (mas menos do que a morfi na). 3. Utilização terapêutica. A metadona é usada como analgésico nas dores nociceptivas e neurogênicas, bem como é usada na retirada controlada dos dependentes de heroína e morfi na. Por via oral, ela substitui o opioide injetável. O paciente então vai recebendo doses gradualmente menores de metadona. A metadona causa síndrome de abstinência mais suave, contudo mais longa (dias a semanas), do que a de outros opioides (Figura 14.8). 4. Farmacocinética. A metadona é bem absorvida após a adminis tração via oral. O fármaco é biotransformado no fígado e excretado , quase exclusivamente nas fezes. E importante entender a farma- cocinética da metadona ao usar este fármaco devido às múltiplas variáveis associadas. A metadona é muito lipossolúvel, levando ao
- 185. acúmulo nos tecidosgordurosos. A liberação lenta destes tecidos faz a meia-vidavariar de 12 a 40 horas e foi registrado que pode se estender até 150 horas. A duração efetiva da analgesia varia de 4 a 8 horas.Após dosificações repetidas, os níveis de metadona podem acumular devido a longa meia-vida terminal, levando à toxicidade. A biotransformação é variável, pois depende de múltiplas enzimas CIP450, algumas das quais são afetadas por polimorfismo genético conhecido e são suscetíveis a várias interações por fármacos. 5. Efeitos adversos. A metadona pode produzir dependência física, similar à da morfina, mas causa menos neurotoxicidade do que ob servado com morfi na, porque nãotem metabólitos ativos.A metado na pode causar torsade depointesem certas situações. A dosagem excessiva pode acontecer quando quem prescreve não está atento para a tolerância cruzada incompleta entre a metadona e outros opioides, à longa meia-vida associada com a metadona e às nor mas próprias de titulação, para evitar o acúmulo, além das múltiplas interações com fármacos que podem ocorrer com a metadona. D. Fentanila A fentanila, quimicamente relacionada à meperidina, apresenta 100 ve zes a potência analgésica da morfi na, sendo utilizada na anestesia. Ela é altamente lipofílica e apresenta rápido início de ação, mas curta duração (15 a 30 minutos). Normalmente elaé administrada porvia IV, epidural ou intratecal. A fentanila é utilizada por via epidural para induzir anestesia (ver p. 146) e para analgesia pós-operatória e durante o parto. Também estão disponíveis uma preparação oral transmucosa e um adesivo trans dérmico do fármaco.A preparação transmucosa é utilizada no tratamento de pacientes com câncerque apresentam dor súbita e são tolerantes aos opioides (Figura 14.9). O adesivo transdérmico deve ser utilizado com cautela, pois se sabe que pode ocorrer óbito devido à hipoventilação. (Nota: o adesivo transdérmico cria um reservatório do fármaco na pele. Assim, o início da ação é retardado por 12 horas, e a duração é prolon gada.) Frequentemente a fentanila é usada durante cirurgias cardíacas, já que ela tem efeitos negligenciáveis na contratilidade do miocárdio. A fentanila é biotransformada em metabólitos inativos pelo sistema CIP450 3A4, e os fármacos que inibem essa isoenzima podem potencializar os seus efeitos. A maior parte da fentanila e seus metabólitos são elimi nados pela urina. Os seus efeitos adversos são semelhantes aos dos agonistas de receptores µ... Devido à hipoventilação com risco de vida, o adesivo de fentanila é contraindicado no tratamento da dor aguda e pós-operatória ou da dor que pode ser reduzida com outros analgésicos. Diferentemente da meperidi na, a fentanila causa constrição pupilar. E. Sufentanila, alfentanila e remifentanila Três fármacos relacionados à fentanila - sufentanila, alfentanila e remi fentanila -diferem em potência e destino metabólico. A sufentanila é ain da mais potente do que a fentanila, e os outros dois são menos potentes e têm ação mais curta. F. Heroína A heroína não existe naturalmente. Ela é produzida pela diacetilação da morfina, que leva à triplicação dasua potência. Sua maior lipossolubilida de permite-lhe atravessar a barreira hematencefálica mais rapidamente do que a morfi na, causando euforia mais exagerada quando injetada. A heroína é convertida em morfina no organismo, mas seus efeitos duram a metade do tempo. Ela não tem utilização médica aprovada nos Estados Farmacologia Ilustrada 175 Aformatransmucosadafentani/aé aplicada namucosabucalnaformadepastilhaque opacientechupa. Mucosa oral -+- Tecido vascular Figura 14.9 Matriz contendo fentanila . .. Matriz contendo fentanila '-------.1 -- Saliva Aplicação transmucosa de fentanila. As pastilhas são usadas somente em pa cientes tolerantes aos opioides, como pacientes com câncer que sentem do res episódicas. A absorção da forma transmucosa bucal garante rápida ab sorção e um efeito mais prolongado do que quando administrado pelo sistema gastrintestinal após deglutição.
- 186. 176 Clark, Finkel,Rey & Whalen ,, Dor Analgesia ,, Sedação Euforia Tosse seca Figura 14.10 Algumas ações da codeína. Zz z Unidos, mas é usada terapeuticamente em outros países contra a dor grave do câncer.* G. Oxicodona e oximorfona A oxicodona é um derivado semissintético da morfi na. Ela é ativa por via oral e, algumas vezes, formulada com ácido acetilsalicílico (AAS) ou com paracetamol. A oxicodona é usada no tratamento da dor moderada a intensa, apresentando muitas propriedades em comum com a morfina. O efeito analgésico oral é aproximadamente o dobro da morfi na. Ela é bio transformada via CIP450 206 e 3A4. A excreção é por via renal. O abuso das preparações de liberação lenta (ingestão dos comprimidos pulveriza- , dos) é associado a muitos óbitos. E importante que as formas com maior dose desse tipo de preparação sejam utilizadas apenas por pacientes com tolerância a opioides. A oximorfona é um narcótico analgésico com potência similar à da hidromorfona (ver adiante). Está disponível em for mulações de liberação estendida e de ação intermediária. Não ocorrem interações de fármacos clinicamente relevantes associadas com o siste ma enzimático CIP450 comparado com a oxicodona. H. Hidromorfona e hidrocodona Hidromorfona e hidrocodona são ativas por via oral e análogos semisin téticos da morfi na e codeína, respectivamente. A hidromorfona por via oral é cerca de 8 a 1O vezes mais potente do que a morfina oral como analgésico e é usada mais frequentemente para tratar a dor grave. A hi dromorfona é preferida ante a morfi na em pacientes com disfunção renal devido ao menor acúmulo de metabólitos ativos comparado à morfina. A hidrocodona é o éter metílico da hidromorfona, mas é um analgésico mais fraco do que a hidromorfona. A potência analgésica da hidrocodona oral é aproximadamente a da morfi na. A hidrocodona é associada com paracetamol ou ibuprofeno para tratar dor moderada a intensa. Ela tam bém é usada como antitussígeno. A hidrocodona é biotransformada no fígado a vários metabólitos, um dos quais é a hidromorfona por ação da CIP450 206 que pode ser afetada por interações com outros fármacos. IV. AGONISTAS MODERADOS A FRACOS A. Codeína A ação analgésica da codeína deriva da sua conversão à morfi na pelo sistema enzimático CIP450 206, e os efeitos antitussígenos são devi dos à própria codeína. Portanto, a codeína é um analgésico muito menos potente do que a morfina. A potência analgésica da codeína é cerca de 30° / o daquela da morfina. A codeína apresenta boa atividade antitussí gena em doses que não são analgésicas. Nas dosagens usadas comu mente, ela apresenta menor potencial para abuso do que a morfi na. Ela é utilizada frequentemente em combinação com ácido acetilsalicílico ou com paracetamol. (Nota: na maioria das preparações contra tosse que não necessitam de receita, a codeína é substituída por fármacos como o dextrometorfano, um depressor da tosse sintético que relativamente não possui propriedades analgésicas e tem relativo baixo potencial de abuso, nas doses antitussígenas usuais.) A Figura 14.1O lista algumas ações da codeína. * N. deT. A heroína não tem utilização médica aprovada no Brasil.
- 187. V. AGONISTAS-ANTAGONISTAS EAGONISTAS PARCIAIS Os fármacos que estimulam um receptore bloqueiam outro são denominados agonistas-antagonistas. Os efeitos desses fármacos dependem da exposição prévia a opioides. Em indivíduos que não receberam opioides recentemente, os agonistas-antagonistas apresentam atividade agonista e são utilizados no alívio da dor. No paciente dependente de opioides, os fármacos agonistas -antagonistas podem apresentar principalmente efeitos bloqueadores (i.e., produzem sintomas de abstinência). A. Pentazocina A pentazoci na age como agonista nos receptores K e é um antagonista fraco nos receptores µ e S. Ela promove analgesiaativando receptores na medula espinal e é empregada no alívio da dor moderada. Pode ser ad ministrada porvia oral ou parenteral.A pentazoci na produz menos euforia quando comparada à morfina. Em doses mais altas, provoca depressão respiratória e reduz a atividade doTGI. Doses altas aumentam a pressão arterial e podem causar alucinações, pesadelos, distaria, taquicardia e tontura (devido a esses últimos efeitos, o uso de pentazocina diminuiu). Na angina, a pentazocina aumenta a pressão aórtica média e a pressão arterial pulmonare, assim, aumenta otrabalho do coração. O fármaco re duz ofluxo plasmático renal. Apesar de sua ação antagonista, apentazo cina não antagoniza a depressão respiratória causada pela morfina, mas pode provocar a síndrome de abstinência no dependente desse fármaco. Desenvolvem-se tolerância e dependência com o uso continuado. B. Buprenorfina A buprenorfina é classificada como agonista parcial e atua no receptor µ. Ela atua como a morfina em pacientes que não usaram morfina, mas pode precipitar a síndrome de abstinência em viciados em morfina. Um de seus principais usos é na desintoxicação dos adietas de opioides, pois provo ca sintomas de abstinência mais suaves e curtos em comparação com a metadona (Figura 14.08 e 14.1 1). Ela causa pouca sedação, depressão respiratória e hipotensão, mesmo em doses elevadas. Em contraste com a metadona, disponível apenas em clínicas especializadas, a buprenorfina é aprovada paradesintoxicação ou manutenção ambulatorial. A buprenorfina é administrada por via sublingual, parenteral ou transdérmica e tem longa duração de ação devido à sua forte ligação ao receptor µ. Os comprimidos desse fármaco são indicados no tratamento da dependência dos opioides e estão disponíveis como monopreparado de buprenorfina (Subutex) e também em associação com naloxone (Suboxone). A naloxona foi adicio nada à buprenorfina para evitar o abuso de buprenorfima via injeção IV. Não há efeito clínico com uso de naloxona oral, mas na administração IV ocorre antagonismo opoide e o paciente experimenta a abstinência. A for ma injetável e o adesivo transdérmico de uso semanal são indicados para o alívio da dor moderada a intensa. A buprenorfina é biotransformada pelo fígado e excretada na bile e na urina. Os efeitos adversos incluem depres são respiratória que não é facilmente revertida pela naloxona e redução (ou, raramente, aumento) da pressão arterial, náuseas e tontura. C. Nalbufina e butorfanol A nalbufina e o butorfanol, como a pentazoci na, têm um papel limitado no tratamento da dor crônica. Nenhum desses fármacos está disponível para administração oral. Sua predisposição para causar efeitos psicoto miméticos (ações que mimetizam os sintomas de psicose) é menor do que a da pentazocina. A nalbufina não afeta o coração nem aumenta a pressão arterial, em contraste com pentazoci na e butorfanol. A vantagem rJ 100 o 'B. as ::::1 50 - e o Q. o 100 o 'B. .ã 50 e � o Farmacologia Ilustrada 177 Compulsãoporopioide Piacebo I Buprenorfina 1 2 3 Semanas Impressãodoindivíduo sobreoestadogeral 4 o ��������� o 100 o •Ili u. .ã 50 e o Q. o o 1 2 3 Semanas Impressãodoclínico sobreoestadogeral Semanas 1 2 3 Figura 14.11 4 4 Pontuação da compulsão por opioide e do estado geral em pacientes adietas de opioide inscritos para tratamento em consultóriocom buprenorfinaou placebo.
- 188. 178 Clark, Finkel,Rey & Whalen Agonista opioide Wlfíf�ff? 'CJjYX, ctY:J-- ---------- - __J � Receptor deopioide Receptor deopioide Aligaçãodanaloxonanãoativa oreceptor;porisso,elareverte osefeitosdosagonistasopioides, comoamorfinaeaheroína. Figura 14.12 Competição da naloxona com os ago nistas opioides. dos três fármacos é a propriedade de eles apresentarem um efeito limite na depressão respiratória. VI. OUTROS ANALGÉSICOS A. Tramado! O tramado/ é um analgésico de ação central que se liga ao receptor opioide µ.. O fármaco sofre extensa biotransformação via CIP450 206, re sultando em um metabólito ativo com afinidade muito maior pelo receptor µ. do que o composto original. Além disso, ele inibe fracamente a capta ção de norepinefrinae serotonina. Esse fármaco é utilizado no manejo da dor moderada a moderadamente intensa. Sua atividade depressora do sistema respiratório é menor do que a da morfina. A naloxona (ver a se guir) só reverte parcialmente a analgesia provocada pelo tramado/ou seu metabólito ativo. Foram relatadas reações anafilactoides. Podem ocorrer interações entre fármacos, como com os inibidores seletivos da capta ção de serotonina e os antidepressivos tricíclicos ou dosagem excessiva, resultando em excitação e convulsões. O tramado/ deve ser evitado em pacientes que utilizam inibidores da monoamina oxidase. B. Tapentadol O tapentadol é um analgésico de ação central que se liga ao receptor opioide µ. e é também um inibidor da captação de norepinefrina, ao que se atribui um efeito aditivo à ação opioide.Tem sido usado para combater dor moderada a intensa, crônica e aguda. As interações de fármacos são limitadas com o tapentado/, pois parece que seu perfil farmacocinético não inibe ou induz o sistema CIP450, já que é biotransformado princi palmente por glicuronidação. Como o tapentadol não produz metabólitos ativos, não é necessário o reajuste de dosagem em insuficiências renais leves a moderadas. O tapentadoldeve ser evitado em pacientes sob tra tamento com IMAO, inclusive nos últimos 14 dias. Atualmente o tapenta dol está disponível em formulação para liberação imediata. VII. ANTAGONISTAS Os antagonistas opioides se ligam com alta afinidade aos receptores opioi des, mas não ativam a resposta mediada pelo receptor. A administração de antagonistas opioides não produzefeitos significativos em indivíduos normais. No entanto, em pacientes dependentes de opioides, os antagonistas revertem rapidamente o efeito dos agonistas, como a morfina e outros agonistas µ. to tais, e precipitam os sintomas de abstinência de opioides. A. Naloxona A naloxona é utilizada para reverter o coma e a depressão respiratória da dose excessiva de opioides. Ela rapidamente desloca todas as molé culas opioides ligadas ao receptor e, assim, é capaz de reverter o efeito da dose excessiva de morfina (Figura 14.12). Dentro de 30 segundos da injeção IV de naloxona, a depressão respiratória e o coma característicos da superdose de morfi na são revertidos, reanimando o paciente etornan do-o alerta.A naloxona tem meia-vidade 30 a 81 minutos. (Nota: devido à duração de ação relativamente curta da naloxona, um paciente deprimido que tenha sido tratado e recuperado pode voltar a apresentar depressão respiratória.) A naloxona é um antagonista competitivo nos receptores µ., K e õ, com afinidade 1O vezes maior pelos receptores µ. do que pelos K. Isso pode explicar a razão pela qual a naloxona reverte rapidamente a
- 189. depressão respiratória comapenas uma reversão mínima da analgesia resultante da estimulação dos receptores K pelo agonista na medula es pinal. A naloxona não produz efeitos farmacológicos em indivíduos nor mais, mas precipita os sintomas de abstinência nos adietas de opioides. A Figura 14.13 resume alguns dos sinais e sintomas da abstinência aos opioides. Não se observam efeitos clínicos com naloxona por via oral, mas por administração IV, ocorre antagonistmo opioide e o paciente exi be abstinência. Isso explica o uso associado da naloxona com opioides orais para deter o abuso de droga por via IV. B. Naltrexona A naltrexona tem ações similares às da naloxona. Ela apresenta duração de ação mais longa do que a naloxona, e uma única dose oral de naltre xona bloqueia o efeito da heroína injetada por até 48 horas. A naltrexona associada à clonidina (e, algumas vezes, à buprenorfina) é usada na de sintoxicação rápida de opioides. Ainda que também possa ser útil no trata mento do alcoolismo crônico por meio de um mecanismo desconhecido, as benzodiazepinas e a clonidi na são preferidas.A naltrexona é hepatotóxica. Estágio 1: até 8 horas V ,, Estágio li: 8 a 24 horas Ansiedade Suplicando pela "droga" ,, ,, �) Ansiedade Insônia Distúrbios GI Rinorreia Estágio Ili: até 3 dias v =-- - ..... 0 ........ o ,, PA Taquicardia Náusea, êmese Hipertensão Diarreia Calafrios Tremores Convulsões Figura 14.13 Síndrome da abstinência aos opioides. GI = gastrintestinal. Farmacologia Ilustrada 179 Midríase Diaforese V 98,6---t Febre V Espasmos musculares
- 190. 180 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 14.1 Um jovem foi trazido para a emergência inconsciente e apresentando constrição pupilar e depressão respiratória. Observam-se marcas de picadas de agulhas nas pernas. Você administra naltrexona, e o rapaz acorda. O fármaco foi eficaz porque: A. o paciente estava sofrendo de dose excessiva de um benzodiazepínico. B. a naltrexona antagoniza os opioides no receptor. C. a naltrexona é um estimulante do SNC. D. a naltrexona se liga ao opioide, inativando-o. E. ele estava sob efeito de dosagem excessiva de mepe ridina. 14.2 Uma adieta de heroína ingressou em um programa de rea bilitação que exige a utilização de metadona. A metadona é eficaz nessa situação porque: A. é um antagonista nos receptores de morfina. B. é um fármaco não narcótico. C. tem maior duração de ação do que a heroína, resultan do em abstinência mais suave do que com a heroína. D. não causa constipação. E. não causa dependência. 14.3 Qual dasseguintes afirmações sobrea morfinaestá correta? A. É utilizada terapeuticamente no alívio da dor causada por lesões graves na cabeça. B. Os sintomas de sua retirada podem ser aliviados pelo uso da naloxona. C. Causa diarreia. D. É mais eficaz quando administrada por via oral. E. Penetra rapidamente nos tecidos do organismo, inclu sive no feto em mulheres grávidas. 14.4 A dorde um paciente portador de câncer ósseo foi comba tida com uma bomba de morfina. No entanto, ele se tornou tolerante à morfina. Qual dos seguintes fármacos pode ser indicado para o controle de sua dor? A. Meperidina B. Codeína C. Fentanila D. Metadona E. Buprenorfina Resposta correta = B.As indicações são de que o paciente está sob ação de dose excessiva de um opioide, como a heroína. A naltrexo na antagoniza o opioide deslocando-o do receptor. Sua utilização é preferida ante a naloxona devido ao maior tempo de ação, agindo, assim, durante o tempo que o opioide permanecer no organismo. A meperidina causa dilatação da pupila. Respostacorreta = C.A metadona é utilizadanos programas de rea bilitação como substituta da heroína. Ela tem ação analgésica e eu forigênica similar à heroína, é ativa porvia oral e pode sercontrolada facilmente. Mais importante: tem ação longa, e a síndrome de absti nência vivida pela paciente à medida que o fármaco é gradualmente retirado é muito mais suave do que seria com a heroína.A metadona é um opioide sintético eficaz porvia oral e age nos receptores µ.. Ela causaconstipação e pode causar dependência. Resposta correta = E. A morfina provoca um aumento na pressão do líquido cerebrospinal secundário à dilatação dos vasos cerebrais, e seu uso está contraindicado em lesões graves na cabeça. A naloxo na é um antagonista de opioide e pode precipitar sintomas de abs tinência em indivíduos adictos de morfina. A morfina é administrada por via parenteral, pois sua absorção do TGI é irregular. Ela causa constipação. Resposta correta = C. A fentanila é utilizada na anestesia. Ela provo ca analgesia e, normalmente, é injetada por via epidural. No entanto, sua ação analgésicatambém é benéfica em pacientes portadores de câncer. Elaestá disponível em adesivotransdérmico e em preparação transmucosa oral. A meperidina e a codeína apresentam tolerância cruzada com a morfina, e, assim, não serão eficazes.A buprenorfina, como a metadona, é utilizada na desintoxicação poropioides, poden do precipitar síndrome de abstinência.
- 191. • s1a 1. RESUMO A epilepsiaafeta aproximadamente 3° / o dos indivíduos quando eles alcançam 80 anos de idade. Cerca de 10° / o da populaçãotem pelo menos uma convulsão durante sua vida. Globalmente, a epilepsia é o terceiro distúrbio neurológico maiscomum, logo atrás da doença cérebro-vasculare da doença deAlzheimer. A epilepsia não é uma entidade simples. Ao contrário, é um conjunto de dife rentestipos de convulsões e síndromes originadas porvários mecanismos que têm em comum a descarga repentina, excessiva e sincronizada dos neurônios cerebrais. Essa atividade elétrica anormal pode resultar em uma variedade de eventos, incluindo perda de consciência, movimentos anormais, compor tamento atípico ou desigual ou percepção distorcida de duração limitada em geral, mas recorrente se não tratada. O local de origem dos disparos neuronais anormais determina os sintomas produzidos. Por exemplo, se o córtex motor estiver envolvido, o paciente pode sofrer de movimentos anormais ou convul são generalizada. Ataques originados nos lobos parietal ou occipital podem incluir alucinações visuais, auditivas e olfatórias. O tratamento por fármaco ou porestimulação do nervo vagai são os meios mais eficazes para ocontrole dos pacientes com epilepsia.A expectativaé de controlaros ataques completamen te em cerca de 70 a 80° /o dos pacientes com uma medicação. Estima-se que aproximadamente 1O a 15° / o dos pacientes necessitem mais de um fármaco e talvez 10° / o possam não alcançar controle completo dos ataques. Um resumo dos fármacos anticonvulsivantes é apresentado na Figura 15.1 . li. CONVULSÕES IDIOPÁTICAS E SINTOMÁTICAS , Na maioria dos casos, a epilepsia não tem causa identificável. Areas focais funcionalmente anormais podem ser ativadas por alterações em fatores fisio lógicos, como alteração nos gases sanguíneos, pH, eletrólitos e glicemia, e alterações em fatores ambientais, como privação do sono, ingestão de álcool e estresse. A descarga neuronal resulta do disparo de uma pequena popu lação de neurônios em alguma área específica do cérebro que é denomina da ''foco primário". Anatomicamente, essa área focal pode parecer comple- Figura 15.1 Carbamazepina Diazepam Divalproex Etosuximida Felbamato Fenitoí na Fenobarbital Fosfenitoína Gabapentina Lacosamida Lamotrigina Levetiracetam Lorazepam Oxcarbazepina Pr imidona Rufinamida Ti agabina Topiramato Vigabatrin Zonisamida Resumo dos fármacos (em ordem al fabética) utilizados no tratamento da epilepsia.
- 192. 182 Clark, Finkel,Rey & Whalen Podeserutilizadatomografiadecoerência deemissãoúnicadefótonpara medirofluxosanguíneoregionalno cérebro.Aimagemmostraumaumento dofluxosanguíneonolobotemporal esquerdoassociadoaoestabelecimento deumacrisenamesmaárea. Figura 15.2 Região do cérebro de um indivíduo epiléptico mostrando aumento do fluxo sanguíneo durante uma crise. CRISES - PARCIAIS (preservação da consciência) ,_ Simples(consciêncianormal) -Complexas(consciência alterada/semmemória) - GENERALIZADAS (perda da consciência/sem memória) ,_Tônico-clônicas ,_Crisesdeausência ,_Mioclônicas -Espasmoinfantil -Estadoepiléptico Estado Epiléptico - Generalizado (convulsivo ou não convulsivo) - Estado Epiléptico Parcial (perda da consciência/sem memória) Figura 15.3 Classificação de crises epilépticas. tamente normal. No entanto, progressos tecnológicos, como as técnicas de neuroimagens como imagens por ressonância magnética (IRM), tomografia por emissão de pósitron (TEP) e tomografia de coerência de emissão de fó ton simples (TCEFS), melhoraram a capacidade de detectar anormalidades (Figura 15.2). A epilepsia pode ser denominada idiopática, se a etiologia é desconhecida, ou sintomática, se é secundária a uma condição identificável. Ainda que haja múltiplas síndromes epilépticas específicas que incluem ou tros sintomas além das crises, não é objetivo deste capítulo discuti-las. A. Epilepsia idiopática Quando não há evidência de causa anatômica específica para as crises, comotraumatismo ou neoplasia, o diagnóstico pode ser de epilepsia idio pática ou criptogênica (primária). Essas crises podem resultar de uma anormalidade herdada no SNC. Os pacientes são tratados cronicamente com fármacos anticonvulsivantes ou estimulantes vagais. A maioria dos casos de epilepsia são idiopáticas. B. Epilepsia sintomática Inúmeras causas, como o uso de fármacos ilícitos, tumores, traumatismo encefálico, hipoglicemia, infecção meníngea e a retirada rápida de álcool em um indivíduo alcoólatra, podem desencadearas crises. Quando ocor rem duas ou mais convulsões, o paciente pode ser diagnosticado com epilepsia sintomática (secundária). O tratamento crônico com fármacos anticonvulsivantes, a estimulação do nervo vago e a cirurgia são trata mentos apropriados e podem ser usados sozinhos ou em associação. Em alguns casos, quando a causa de uma convulsão simples pode ser determinada e corrigida, o tratamento não é necessário. Por exemplo, a convulsão causada por hipotensão temporária ou por reação a fármaco não é epilepsia e não requer tratamento crônico. Em outras situações, fármacos anticonvulsivantes podem ser administrados até que a causa primária das crises seja corrigida. - Ili. CLASSIFICAÇAO DAS CRISES , E importante classificar corretamente as crises para determinar o tratamento apropriado. As crises são classificadas pelo local de origem, etiologia, corre lação eletrofisiológica e apresentação clínica. A lnternational Leaque Against Epilepsy desenvolveu uma nomenclatura para descrever as crises. Esta clas sificação é considerada como padrão para descrever crises e síndromes epi lépticas (Figura 15.3). As crises são classificadas em dois grupos gerais: par ciais (ou focais) e generalizadas. O diagnóstico pode incluir a classificação da crise em epilepsia parcial ou generalizada dependendo do início. A. Parciais A crise parcial envolve somente uma porção do cérebro, normalmente parte de um lobo de um hemisfério. Os sinais de cadatipo de crise depen dem do local da descarga neuronal e da extensão que a atividade elétrica se espalha nos demais neurônios do cérebro. Em geral, preserva-se a consciência. Crises parciais podem evoluir, tornando se crises tônico-clô nicas generalizadas. 1. Parciais simples. Essas crises são causadas por um grupo de neurônios hiperativos que apresentam atividade elétrica anormal, a qual fica confinada em um local do cérebro. A descarga elétrica não se alastra, e o paciente não perde a consciência. Com frequência, o paciente apresenta atividade anormal em um dos membros ou em
- 193. um grupo muscularcontrolado pela região cerebral que apresenta o distúrbio. O paciente também pode apresentar distorções senso riais. A atividade pode se alastrar. Crises parciais simples podem ocorrer em qualquer idade. 2. Parciais complexas. Essas crises provocam alucinações senso riais complexas e distorção mental. A disfunção motora pode envol ver movimentos mastigatórios, diarreia e/ou micção. A consciência se altera. A crise parcial simples pode se alastrar, tornar-se comple xa e então evoluir para uma convulsão generalizada secundária. As crises parciais podem ocorrer em qualquer idade. B. Generalizadas As crises generalizadas podem iniciar localmente e então avançar, in cluindo descargas elétricas anormais pela totalidade de ambos os he misférios cerebrais. As crises generalizadas primárias podem ser con vulsivas ou não convulsivas, e o paciente normalmente apresenta perda imediata daconsciência. 1. Tônico-clônicas. Estas crises resultam em perda da consciência, seguida das fases tônica (de contração contínua) e clônica (de con tração rápida e relaxamento). A crise pode ser seguida por um pe ríodo de confusão e exaustão devido à depleção de glicose e dos estoques energéticos. 2. Ausências. Essas crises envolvem uma perda breve, abrupta e au tolimitante da consciência. Em geral, inicia-se em pacientes de 3 a 5 anos de idade e perdura até a puberdade ou mais. O paciente permanece com o olhar fixo e pisca rapidamente, o que dura de 3 a 5 segundos. A crise de ausência têm um padrão de descarga de três picos e ondas por segundo no eletroencefalograma (EEG). 3. Mioclônicas. Essas crises consistem em episódios curtos de con tração muscular que podem ocorrer novamente por vários minutos. Em geral, elas ocorrem após o despertar e se revelam como bre ves contrações espasmódicas dos membros. As crises mioclônicas ocorrem em qualqueridade, mas em geral iniciam na puberdade ou no adultojovem. 4. Crises febris. Crianças jovens podem desenvolver crises com en fermidades acompanhadas de febre elevada. Essa tendência pode ocorrer também em irmãos. A crise febril consiste em convulsões tônico-clônicas generalizadas de curta duração e não necessaria mente levam ao diagnóstico de epilepsia. 5. Estado epiléptico. No estado epiléptico, duas ou mais crises ocor rem sem recuperação plena daconsciência entre elas. Essas crises podem ser parciais ou generalizadas primárias, convulsivas ou não convulsivas. O estado epiléptico é ameaçador à sobrevida e exige tratamento de emergência. e. Mecanismo de ação dos fármacos antiepiléticos Os fármacos que reduzem as crises realizam essa ação por meio de mecanismos como: bloqueio dos canais voltagem-dependentes (Na+ ou Ca2+), potenciação dos impulsos inibitórios GABAérgicos ou interferência na transmissão excitatória do glutamato. Alguns anticonvulsivantes pa recem ter múltiplos alvos no SNC, ao passo que o mecanismo de ação de outros permanece mal definido. Os anticonvulsivantes suprimem as crises, mas não "curam" ou "previnem" a epilepsia. Farmacologia Ilustrada 183 Diagnósticodeumanovaepilepsia • Considere iniciar otratamento a partirda segunda crise. , Fármacodeprimeiraescolha • Escolha o fármaco apropriado para o tipo de crise do paciente. - Considere a toxicidade dosfármacos. - Considere as características do paciente. • Titularadosagemgradualmente ao máximotoleradoe/ouqueproduzo controleidealdas cr ises. ' • • As crisespersistem As crisesdesaparecem ' Fármacodesegundaescolha • Osegundofármaco étitulado até aconcen- tração quecontrola as convulsões antes de reduzireinterromperofármaco anticonvulsivante original. • Se opr imeiro fármaco está associado com efeitosadversos significativos, eledeveser reduzido gradualmente enquantoo segundo fármacoestásendo introduzido. - • As crisespersistem As crises desaparecem • Associação Tratamento racionalde - - farmacológico doisfármacos alternativo • • As cr ises persistem As crises desaparecem ' • Considerea estimulação donervovago Figura 15.4 Estratégias terapêuticas para controle de uma epilepsia diagnosticada.
- 194. 184 Clark, Finkel,Rey & Whalen Chave: Nomsdofármaco Inicialmenteconsidere com base nas características do paciente, no diagnóstico e sintomase leveem consideração problemas médicosconcorrentes. EPILEPSIAPARCIAL Parcial simples, parcial complexa com ou sem generalização secundária Paciente idoso Lamotrigina Levetiracetam Topiramato Lamotrigina 1Nome do fármaco J Considere esta opçãose as crises persistem ou se os efeitosadversos do 1°fármaco impedem o uso. 1Nome do fármaco1 Considereestaalternativa se as crises persistem ou osefeitos adversos impedem otratamento. Diva/proex Carbamazepina Gabapentina ---:>...... Oxcarbazepina Fenitoina Lacosamida . Pregabalina ········->..... Zoni samida Tiagabina 1Estimulaçãovagai1 Considere quando aadesão aotratamento, as interações farmacológicasou os efeitos adversos impedem otratamento farmacológico. ·······--->·..·!Estimulação vagai]........ ---':>......1Gabapentina ]...._ _ __, :>......(Carbamazepinal-·.....---':>·....1Estimulação vagait....... EPILEPSIAGENERALIZADAPRIMÁRIA Ausência Mioclônica Tônico-clônica Estado epilético Divalproex Lamotrigina Divalproex Levetiracetam Lamotrigina Levetiracetam Topiramato Benzo.. dlazeplnas Fosfenitofna SÍNDROMEEPILÉPTICA Rolãndica benigna Espasmos infantis (síndrome de West) Lennox-Gastaut Figura 15.5 · Gabapentina Lamotrigina Corticotropina Vigabatrina Divalproex Lamotrigina Toplramato ----.>......[Topiramato ]...._ _ __, >..····[ Etosuximida �................................................................... _ _ ____. :>...... Lamotrigina Topiramato ""- D iva/proex - - - v ......,__ Z o - n - i s _ a _ m _ id - a - --< ---:>······ El����a����nas.................................................................... - - - - - - - - - - - - - - ---.,.,.-........[Estimulação vagai,....... ----.:>·····�Eléirllituratoi> ]··························································································································· Carbamazepína ·······->..···· Levetiracetam Topiramato Benzodiazepinas ·······--->..··· Diva/proex Topiramato 1LevetiracetamJ --->..···r--- R _ uft _ n _ a _ m _ id _ a _ -< V igabatrina Zoni samida . ---:>······������ina ···································································· ->..···· Lamotrigina Zonísamida _ _ ____. ""-...... Elenzodiazepinas .......- - ----' ""- 1 1 v - - - v·.... Estimulação vagair...... Felbamato Indicações terapêuticas para os fármacos anticonvulsivantes. Benzodiazepinas = diazepam e /orazepam. IV. SELEÇÃO DO FÁRMACO A escolha do tratamento farmacológico se baseia no tipo específico de crise a ser combatida, variáveis específicas do paciente (p. ex., idade, condições mórbidas simultâneas, estilo de vida e preferências pessoais) e características do fármaco, incluindo custos e interações com outros fármacos. Por exemplo, ataque parcial de crises são tratadas com medicamentos diferentes dos utili zados nas crises generalizadas primárias ainda que a relação de fármacos efi cazes se sobreponha. Muitos fármacos anticonvulsivantes podem ter a mesma
- 195. eficácia. A toxicidadedo fármaco e as características do paciente são as prin cipais considerações ao se selecionar o fármaco e o plano de tratamento. Em pacientes novos, recém-diagnosticados, é instituído tratamento com um único fármaco (monoterapia) até que as crises sejam controladas ou que ocorram si nais detoxicidade (Figura 15.4). Comparados àqueles que recebem tratamento associado, os pacientes submetidos à monoterapia apresentam maior adesão e menor número de efeitos adversos. Se as crises não forem controladas com o primeiro fármaco, deve ser considerada a monoterapia com um anticonvul sivante alternativo ou vários ou a estimulação do nervo vago (Figura 15.5). O conhecimentodos anticonvulsivantes disponíveis, e seus mecanismos de ação, farmacocinética, potencial de interação com outros fármacos eefeitos adversos é essencial para o tratamento bem-sucedido do paciente. Há pacientes que requerem a associação de medicamentos para o controle das convulsões. V. FÁRMACOS ANTIEPILÉTICOS PRIMÁRIOS Durante os últimos vinte anos, a Administração de Fármacos e Alimentos dos EUA (FDA) aprovou muitos novos antiepiléticos. Alguns destes fármacos têm vantagens em comparação com os anticonvulsivantes aprovados antes de 1990 emtermos de farmacocinética, tolerânciae riscode interaçõesfármaco-fármaco. A relação de fármacos aprovados desde 1990 inclui gabapentina, /acosamida, lamotrigi na, /evetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, rufinamida, tiagabina, topiramato e zonisamida. Estes são denominados de "segunda geração" quan do comparados com os antigos antiepiléticos, como carbamazepi na, divalproex, etosuximida, fenobarbital, fenitoína e ácido valproico. Contudo, os estudos clíni cos falharam em fornecerevidências que os fármacos de segunda geração são significativamente melhores do que os fármacos antigos em termos de eficácia e ausência de efeitos adversos. Por essa razão, os fármacos mais comumen te usados são descritos em ordem alfabética, em vez de tentar ordená-los por eficácia. A Figura 15.6 mostra os efeitos adversos comuns dos antiepiléticos. Os fármacos que têm aumento do risco de comportamento e de pensamentos suicidas trazem uma advertência do FDA em tarja preta na bula. A. Benzodiazepínicos Os bezodiazepínicos se ligam aos receptores GABA inibitórios para redu zira taxa de disparos. Diazepam e lorazepam são usados com maior fre quência como fármacos auxiliares nas crises mioclônicas, bem como nas crises parciais e nas tônico-clônicas generalizadas. O lorazepam (ver p. 1 1 4) tem meia-vida farmacocinética menor, mas permanece mais tempo no cérebro do que o diazepam. O di azepam está disponível para admi nistração retal para evitar ou interromper crises ou salvas tônico-clônicas generalizadas prolongadas. Outros benzodiazepínicos podem ser usados no tratamento de várias epilepsias, mas devem ser empregados somente depois que a tentativa com monoterapia ou associação da maioria dos outros fármacos anticonvulsivantes falharem. B. Carbamazepina A carbamazepina reduz a propagação dos impulsos anormais no cérebro, bloqueando os canais de sódio, inibindo, assim, a geração de potenciais de ação repetitivos no foco epiléptico e evitando seu alastramento. Ela é eficaz notratamentodas crises parciais e das tônico-clônicas generalizadas secundárias. Ela também é usada no tratamento da neuralgia do trigêmio e no distúrbio bipolar. A carbamazepina tem absorção lenta e errática após administração via oral e pode variar de genérico para genérico, resultando em amplas variações de concentração sérica. Ela induz sua própria bio transformação e tem um metabólito ativo. A carbamazepina é substrato da CIP3A4 com menor biotransformação pela CIP1A2 e CIP2C8. O metabólito Farmacologia Ilustrada 185 V =- ==:::= º =ti º v==� V a+ V Figura 15.6 Náuseas e êmese Sedação e sonolência Ataxia Hiponatremia Ganho ou perda de massa corporal Teratogenicidade Osteoporose Principais efeitos adversos dos fárma cos anticonvulsivantes.
- 196. 186 Clark, Finkel,Rey & Whalen CIP1A2 CIP2C8 CIP2C9 CIP2C19 CIP3A4 Carbamazepina Carbamazepina Carbamazepina Diva/proex Fenobarbital Fenitoí na Diva/proex Felbamato Fenobarbital Fenitoína Zonisamida Carbamazepina Etosuximida Ti agabina Zonisamida UDP-glicurosoniltransferase Figura 15.7 Diva/proex Lamotrigina Lorazepam Biotransformação dos fármacos anti convulsivantes pelas CIP. epóxido corresponde a 25° / o da dose, é ativo e pode ser inibido por fárma cos que inibem a UDP-glicuronosiltransferase (UGT), levando à toxicidade (Figura 15.7). A carbamazepina é um indutor das famílias de isoenzimas CIP1A2, CIP2C eCIP3Aedaenzima UGT, que pode aumentaradepuração e reduzir a eficácia dos fármacos que elas biotransformam. Ela não é bem tolerada por idosos da mesmaforma que outros anticonvulsivantes disponí veis. Pode serdetectada hiponatremiaem alguns pacientes, particularmente em idosos, o que pode indicara necessidade de troca de fármaco. Erupção cutânea característica pode se desenvolver no início do tratamento, mas não exige troca de fármaco. A carbamazepina não deve ser prescrita para pacientes com crises de ausência, porque ela pode aumentá-las. C. Etosuximida A etosuximida reduz a propagação da atividade elétrica anormal no cé rebro, mais provavelmente inibindo os canais de cálcio tipoT. Ela é eficaz somente no tratamento das crises de ausência generalizadas primárias (ver Figura 15.5.). O uso da etosuximida é limitado devido ao seu espec tro muito estreito. D. Felbamato O felbamato apresenta um amplo espectro de ação anticonvulsivante. Múl tiplos mecanismos são propostos para sua ação, incluindo 1) bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem; 2) competição pelo local de li gação do coagonista glicina no receptor de NMDA; 3) bloqueio dos canais de cálcio e 4) potenciação das ações do GABA. O felbamato é um inibidor dos fármacos biotransformados pela CIP2C19 e [3-oxidação (Figura 15.7) e induzosfármacos biotransformados pelo CIP3A4. Ele é reservado para uso em epilepsias refratárias (particularmente a síndrome Lennox-Gastaut) de vidoao risco de anemia aplástica (cercade 1 :4.000) e insuficiência hepática. E. Gabapentina A gabapentina é um análogo do GABA. Contudo, ela não atua nos re ceptores GABA, não potencializa as suas ações e nem é convertida em GABA. Seu mecanismo de ação preciso segue desconhecido. Ela é apro vada como tratamento auxiliar para crises parciais e no tratamento da neuralgia pós-herpética. A gabapentina apresenta farmacocinética não linear (ver p. 14) devido à sua captação do intestino por um sistema de transporte saturável. Ela não se liga às proteínas plasmáticas e é excreta- , da inalterada pelos rins. E necessário diminuir suadosagem nas doenças renais. A gabapentina é bem tolerada pela população idosa com crises parciais devido aos seus efeitos adversos relativamente leves. Ela é tam bém uma boa escolha para os pacientes idosos devido a poucas ou total ausência de interações farmacocinéticas. F. Lacosamida A lacosamida in vitro afeta canais de sódio disparados por voltagem re sultando na estabilização de membranas neuronais hiperexcitadas e ini bição de disparos neuronais repetitivos. A /acosamida se liga à proteína 2 mediadora da resposta colapsina (P2MRC), uma fosfoproteína expressa princiaplmente no sistema nervoso e envolvida nadiferenciação neuronal e controle do crescimento axonal.A função da ligação da P2MRC no con trole das convulsões é desconhecido. A /acosamida está aprovada para o tratamento auxiliar de convulsões parciais. Em triagens clínicas, causou euforia similar à produzida pelo alprazolam e é rotulada como fármaco controlado (Relação V). Está disponível como uma formulação injetável. O efeito adverso mais comum que limita o tratamento inclui tonturas, ce faleia e fadiga.
- 197. G. Lamotrigina A lamotriginabloqueia os canais de sódio, bem como os canais de cálcio altavoltagem-dependentes. Ela éeficaz em umavariedade de tipos de con vulsões, incluindo crises parciais, generalizadas, crises de ausência típicas e síndrome de Lennox-Gestaut. Elatambém é aprovada para uso no distúr bio bipolar. A lamotrigina é biotransformada principalmente a N2 glicuroní deo pela via da UGT. A sua meia-vida (de 24 a 35 horas) é reduzida pelos fármacos indutores de enzimas (p. ex., a carbamazepina e a f enitoína) e aumentada em mais de 50° / o pelo acréscimo de valproato. A dosagem de lamotrigina deve ser reduzida ao adicionaro valproato ao tratamento, a me nos que o valproato esteja sendo acrescentado em pequena dosagem para reforçar a concentração sérica de lamotrigina. Foi registrado que a eleva ção rápidada concentração séricade lamotrigi nacausaerupções cutâneas, que, em alguns pacientes, pode evoluirpara uma reação grave, ameaçadora à vida. A lamotrigina também é bem tolerada pela população idosa com crises parciais devido aos seus efeitos adversos relativamente pequenos. H. Levetiracetam O leveti racetam é aprovado para o tratamento auxiliarde crise de ataque parcial, crises mioclônicas e crises tônico-clônicas primárias generaliza das em adultos e crianças. O mecanismo exato de ação anticonvulsivante é desconhecido. O fármaço demonstra alta afinidade por uma proteína vesicularsináptica (SV2A). Em camundongos, isso foi associado com po tente ação anticonvulsiva. Ele é bem absorvido por via oral e excretado na urina e com a maior parte (66° / o) inalterada. O levetiracetam não inte rage com os sistemas metabólicos CIP ou UGT. Os efeitos adversos mais frequentes incluem tontura, distúrbios do sono, cefaleia e fraqueza. 1. Oxcarbazepina A oxcarbazepina é um pró-fármaco que é rapidamente reduzido ao meta bólito 10-monoidróxi (MHD), responsável pela atividade anticonvulsivante. O MHD bloqueia canais de sódio prevenindo o alastramento das descargas anormais. A modulação dos canais de cálciotambém é uma das hipóteses. A oxcarbazepina está aprovada para uso em adultos e crianças com crises de ataque parcial. Ela é uma indutora menos potente do CIP3A4 e do UGT doquea carbamazepina. O perfil de efeitosadversos ésimilarao dos outros antiepiléticos. Pode causar náusea, êmese, cefaleia e distúrbiosvisuais. J. Fenobarbital O fenobarbitalfoi sintetizado em 1902 e introduzido no mercado em 1912 por Bayer. Seu mecanismo de ação primário é a potenciação dos efeitos inibitórios dos neurônios mediados por GABA (ver p. 113). Em epilepsia, o fenobarbital deve ser usado primariamente no tratamento do estado epiléptico. K. Fenitoína e fosfenitoína A fenitoína bloqueia os canais de sódio voltagem-dependentes, ligando -se seletivamente ao canal no estado inativo e tornando lenta a sua re cuperação. Em concentrações muito elevadas, a fenitoína pode bloquear também os canais de cálcio voltagem-dependentes e interferir na libe ração de neurotransmissores monoaminérgicos. A fenitoína é eficaz no tratamento das crises parciais, das tônico-clonicas generalizadas e no tratamento do estado epiléptico (Figura 15.5). Ela se liga em 90° / o à al bumina do plasma e é indutora dos sistemas enzimáticos CIP2C, CIP3A e UGT acelerando a biotransformação dos fármacos que são substrato desses sistemas. A fenitoína apresenta biotransformação enzimática que ::J � 30 ::1. - m u ;:! •m � 20 - e. o 'B. � 10 e B e 8 o Farmacologia Ilustrada 187 Quandoosistemade hidroxilação hepáticosetornasaturado, pequenosaumentosnadosede fenitoínaprovocamumgrande aumentonaconcentração plasmáticadofármaco. 400 Dosagemdefenitoína(mg/dia) 800 Figura 15.8 Efeito não linear da dosagem de fenitoí nasobre a sua concentração plasmática.
- 198. 188 Clark, Finkel,Rey & Whalen Figura 15.9 Hiperplasia gengival em paciente trata do com fenitoína. satura em baixas concentrações plasmáticas; por isso, ter conhecimento da farmacocinética de ordem zero e das variáveis da população é impor tante parafazero ajuste da dosagem. Pequenos aumentos na dose diária podem produzir grande aumento na concentração plasmática, resultando em toxicidade induzida (Figura 15.8). Ocorre depressão do SNC, parti cularmente no cerebelo e no sistema vestibular, causando nistagmo e ataxia. Os idosos são muito suscetíveis a este efeito. Hiperplasia gengival pode levar ao crescimento da gengiva sobre os dentes (Figura 15.9). O uso portempo prolongado pode levarao desenvolvimento de neuropatias periféricas e osteoporose. Embora a fenitoina seja o fármacos mais usa do contra a epilepsia mundialmente devido ao seu baixo custo por com primido, o custo dotratamento pode ser muito maiorquando se considera o seu potencial para grave toxicidade e efeitos adversos. A fosfenitoína é um pró-fármaco que rapidamente é convertido em feni toína no sangue, alcançando altos níveis de fenitoína em poucos minu tos. A fosfenitoína também pode ser administrada por via IM. Entretanto, a fenitoína sódica nunca deve ser administrada por essa via, pois pode causar lesão tissular e necrose. A fosfenitoína é o fármaco de escolha, e o padrão para a administração, IV e IM. Devido a denominações com sons e apresentações similares, há risco de ocorrerem erros de prescrições. A denominação registrada da fosfenitoína é Cerebyx® que pode ser confun dida facilmente com Celebrex®, um inibidor de ciclooxigenase-2, ou com Celexa®, um antidepressivo. L. Pregabalina A pregabalina se liga ao local a2-õ, uma subunidade auxiliar do canal de cálcio disparado por voltagem no SNC, inibindo a liberação do neu rotransmissor excitatório. A função exata que isso tem no tratamento é desconhecida, mas o fármaco comprovou eficácia nas crises de ataque parcial, dor neuropática associada com a neuropatia periférica diabética, neuralgia pós-herpética e fibromialgia. Mais de 90° / o da pregabalina é eli minada porvia renal, sem indicação de envolvimento do CIP. Sonolência, visão borrada, aumento de massa corporal e edema periférico foram ob servados. M. Rufinamida A rufinamida in vitro atua nos canais de sódio. Está aprovada para o tratamento auxiliar de convulsões associadas com a síndrome Lennox -Gastaut em crianças com mais de 4 anos e em adultos. A rufinamida é um inibidor fraco da CIP2E1 e um indutorfraco da CIP3A4. Os alimentos aumentam a absorção e a concentração pico no soro. As concentrações séricas de rufinamida são afetadas por outras medicações anticonvulsi vas. Ela é induzida por carbamazepina e fenitoína e inibida quando ad ministrada com valproato. Mulheres usando anticoncepcionais devem ser alertadas da possível ineficácia quando usado simultâneo com rufinami da. Os efeitos adversos incluem o potencial para diminuição do intervalo QT. Pacientes com síndrome familiar de QT curtos não devem ser trata dos com rufinamida. N. Tiagabina A tiagabina bloqueia a captação de GABA pelos neurônios pré-sináp ticos, permitindo que haja uma maior quantidade de GABA disponível para ligação com o receptor; assim, aumenta a atividade inibitória. A tia gabina é eficaz na diminuição do número de crises em pacientes com epilepsia de ataques parciais. A ligação à albumina e à glicoproteína-a1 ácida é maior que 95° / o. A biotransformação é feita principalmente pela família CIP3Ade enzimas. Os efeitos adversos incluem cansaço, tonturas
- 199. e distúrbios gastrintestinais.Há indicações da vigilância após o início da comercialização, que ocorreram crises em pacientes que não apresenta vam epilepsia quandoo fármacofoi usado. A tiagabina não foi aprovada e nem deve ser usada para nenhuma outra indicação. O. Topiramato O topiramato possui várias ações que devem contribuir no seu amplo es pectro de atividade anticonvulsivante. Ele bloqueia canais de sódio volta gem-dependentes e demonstrou-se que aumenta afrequência de abertura dos canais de cloro ligando-se ao receptor GABAA. Correntes de cálcio de alta voltagem (tipo L) são reduzidas pelo topiramato. Ele é um inibidor de anidrase carbônica e pode atuar em receptores glutamato (NMDA). O topiramatoé eficaz eaprovado para uso em epilepsias parciais e primárias generalizadas. Ele também é aprovado no tratamento da enxaqueca. O to piramato é eliminado porvia renal e também tem metabólitos inativos. Ele inibe a CIP2C19 e é induzido pela fenitoína e carbamazepina. Foi descrito que a lamotrigina causa aumento da concentração de topiramato. A coad ministração do topiramato diminui o etinilestradiol. Por isso, mulheres que recebem estefármaco devem ser aconselhadas ausar métodos adicionais para controle da natalidade. Os efeitos adversos incluem sonolência, per da de massa corporal e parestesias. Foi descrita uma maior incidência de cálculos renais do que na população não tratada. Glaucoma, oligo-hidrose e hipertermia também foram observados. O último está especificamente relacionado com a atividade da anidrase carbônica. , P. Acido valproico e divalproex O ácido valproico está disponível como ácido livre. O divalproex sódico é a associação de valproato de sódio e ácido valproico que é convertido em valproato quando alcança o TGI. Ele foi desenvolvido para melhorar a tolerância gastrintestinal do ácido valproico. Todos os sais disponíveis são equivalentes em eficácia (ácido valproico e valproato de sódio). Os produtos comerciais estão disponíveis em formulações com múltiplos sais, dosagens e com liberação prolongada. Por isso, o risco de erros de medicação é elevado, sendo essencial estar familiarizado com todas as preparações. O mecanismo de ação proposto inclui o bloqueio de canais de sódio, bloqueio de transaminase GABA e ação no canais de cálcio do tipo T. Estes variados mecanismos proporcionam um amplo espectro de atividadecontra as crises. Estes fármacos são eficazes para o tratamento de crises parciais e generalizadas primárias. O valproato inibe o metabo lismo dos sistemas CIP2C9, UGT e epóxido hidrolase (ver Figura 15.7). O valproato se liga à albumina (mais de 90° / o), o que causa uma interação significativa com outros fármacos que se ligam fortemente a proteínas. Toxicidade hepática rarapode causaraumento das enzimas hepáticas no plasma, que devem ser monitoradas frequentemente. A teratogenicidade também é uma grande preocupação. As mulheres em idade de gestação devem sertratadas com outros fármacos e ser informadas sobre o poten cial de defeitos genéticos, incluindo anormalidades comportamentais e cognitivas (Figura 15.1O) e defeitos de tubo neural. Q. Vigabatrina A vigabatrina atua como inibidor irreversível da ácido 'Y-aminobutírico transaminase (GABAT). A GABAT é a enzima responsável pela meta bolização do GABA. A vigabatrina está associada com efeitos adversos como a perda leve a moderada do campo visual em 30o/ o ou mais dos pacientes. A vigabatrina só está disponível por meio de farmácias que participam do Programa SHARE (1 88845 SHARE). Os médicos devem se registrar no SHARE para prescrever a vigabatrina. Farmacologia Ilustrada 189 QI médio Carbamazeplna • 97 Lamotrlglna Fenitoína V alproato • 100 80 85 90 95 100 105 QImédioaos3 anos 98 87 Aexposiçãoaovalproaton o ú t e r oestá associadaaoaumentodoriscodo comprometimentodasfunções cognitivasaos 3 anosdeidade,quando comparadocomoutrosfármacos antiepiléptlcoscomumenteusados. Ovalproatonãodeveserusadoem mulherescompotencialdeengravidar. Figura 15.1O Função cognitiva aos 3 anos de idade depois de exposição fetal a altas do sagens de fármacos antiepilépticos. A média (quadrado preto) e 95% do in tervalo de confiança (linhas horizontais) são mostrados para QI de crianças em função dos fármacos antiepilépticos. QI = quociente de inteligência.
- 200. 190 Clark, Finkel,Rey & Whalen rJ o m Umgeradordepulsos implantadoconectaaos eletrodosquecirculam onervovago. Oestimuladordonervovago gerapulsoselétricosque estimulamonervovago. Gerador depulsos *-- Eletrodos___, -. Nervovago_J Essaestimulaçãoelétricaprevine aatividadeelétricaanormalque podecausarascrises. Opacienteativaoestimulador quandopressenteacrise. �-;·) � .... ir ,,, Biscoito Tirasdeespagueti • Figura 15.11 Estimulação do nervo vago. A. Localiza ção doestimulador implantado. B. Tama nho do aparelho. R. Zonisamida A zonisamida é um derivado sulfonamida com amplo espectro de ação. Tem múltiplos efeitos no sistema neuronal, aceitos como envolvido na geração das crises, incluindo bloqueio dos canais de sódiosvoltagem-de pendentes e correntes de cálcio tipo-T. Ela tem atividade limitada sobre a anidrase carbônica. A reação cruzada com outras sulfonamidas deve ser revisada, e seu emprego monitorado em pacientes com registro de aler gias. A zonisamida está aprovada para pacientes com crise parcial. Ela é biotransformada pela isoenzima CIP3A4 e pode, em menor extensão, serafetado pela CIP3A5 e CIP2C19.Além dos efeitos adversos típicos no SNC, ofármaco pode causarcálculos renais. Foi registradaoligo-hidrose, e os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento natemperatu ra corporal e redução da sudoração. - VI. ESTIMULAÇAO DO NERVO VAGO A estimulação vagai (EV) requer o implante cirúrgico de um pequeno gera dor de impulsos com bateria e eletrodos para estimulação (Figura 15.11). O aparelho é implantado e os eletrodos enrolados no nervo vago do paciente. Este tratamento foi aprovado em 1997. O aparelho também está aprovado para tratamento da depressão. O mecanismo de ação é desconhecido. Como há o envolvimento difuso com circuitos neuronais, há uma variedade de me canismos pelos quais ele pode exercer seu efeito no controle de crises. A EV é eficaz no tratamento das crises de ataques parciais e permite a redução do tratamento farmacológico em alguns casos. Ela é uma alternativa para pacientes que se revelam refratários a vários fármacos, naqueles que são sensíveis aos vários efeitos adversos dos anticonvulsivantes e nos que têm dificuldade em aderir ao esquema de tratamento. Contudo, a EV é um proce dimento invasivo e dispendioso. - VII. ESTIMULAÇAO CEREBRAL PROFUNDA A estimulação cerebral profunda (ECP) usa um aparelhotipo marca-passo para lançarestímulos elétricos ao núcleo anteriordotálamo.O tratamento está apro vado pelo FDA em condição de tratamento auxiliarpara convulsões em adultos com epilepsia refratária a medicamentos. A ECP também está aprovada pelo FDA para o tratamento do mal de Parkinson avançado e o tremor essencial. - VIII. EPILEPSIA NA GESTAÇAO Mulheres epilépticas com frequência se preocupam com a gestação e com o efeito que a medicação podeter no desenvolvimento fetal. O planejamento é o componente mais importante.Todas as mulheres que consideram a gestação devem receber dosagens elevadas de ácido fálico antes da concepção. Dival proexe os barbitúricos devem ser evitados. O tratamento das mulheres com divalproexe barbitúricos deve sertrocado para outro fármaco antes da gesta ção, se possível. Se as crises estão controladas, a medicação de manutenção pode ser reduzida, se possível, para a menordosagem que garanta o controle. Se as crises não estão controladas, a medicação e as dosagens devem ser ajustadas antes da gestação, se possível. A frequência e a gravidade das cri ses pode se alterar durante a gestação. É importante ser acompanhada pelo obstetra e pelo neurologista. Nos EUA, todas as gestantes com epilepsia são estimuladas para registrar-se no AED (Antiepileptic drug) Pregnancy Registry. A Figura 15.12 resume mecanismos, efeitos adversos e comentários clínicos dos fármacos antiepiléticos.
- 201. Farmacologia Ilustrada 191 •• FÁRMACO MECANISMO DE AÇÃO EFEITOS ADVERSOS E COMENTÁRIOS Carbamazepina Divalproex Etosuximida ,. Felbamato I• Fenitoína Gabapentina Lacosamida Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Pregabalina Rufinamida Tiagabina Topiramato Vigabatrina Zonisamida Figura 15.12 Bloqueia canais de Na• Mecanismo múltiplo Bloqueia canais de Ca2• Hiponatremia, sonolência, fadiga, tonturas evisão turva. O usotambém está associado com síndrome de Steven-Johnson. Discrasias do sangue: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia eanemias. Aumento de massa corporal, facilidade de lesões, náuseas, tremores, queda de pelos, distúrbios TGI, lesão hepática, alopecia e sedação. Foram observados insuficiência hepática, pancreatite e efeitosteratogênicos. Amplo espectro de atividade anticonvul.siva. Sonolência, hiperatividade, náuseas, sedação, distúrbios TGI, aumento de massa corporal, letargia, LES e erupções. Podem ocorrer discrasias do sangue; deve serfeito HCG periódico. A interrupção abrupta pode causar convulsões. Insônia, tonturas, cefaleia, ataxia, aumento de massa corporal e irritabilidade. Anemia Mecanismos múltiplos de ação aplástica e insuficiência hepática. Amplo espectro de atividade anticonvulsiva. Requer o consentimento do paciente por escrito autorizando o uso. Bloqueia canais de Na• Desconhecido Mecanismos múltiplos de ação Mecanismos múltiplos de ação Mecanismos múltiplos de ação Bloqueia canais de Na• Mecanismos múltiplos de ação Desconhecido Receptor GABA Mecanismos múltiplos de ação Ligação irreversível do GABA-T Mecanismos múltiplos de ação Hiperplasia gengival, confusão, fala enrolada, visão dupla, ataxia, sedação, tonturas e hirsutismo. Síndrome de StevensJohnson, potencialmente fatal. Não recomendado ' para uso crônico. E o tratamento primário para o estado epilético (fosfenitoína). Leve sonolência, tonturas, ataxia, aumento de massa corporal e diarreia. Poucas interações de fármacos. Cem porcento eliminados porvia renal. Tonturas, fadiga e cefaleia. Poucas interações de fármacos. RelaçãoV (dos EUA). Náusea, sonolência, tonturas, cefaleia ediplopia. Urticária (síndrome de Stevens-Johnson, potencialmentefatal), Amplo espectro de atividade antioonvulsiva. Sedação, tonturas, cefaleia, anorexia, fadiga, infecções e sintomas comportamentais. Poucas interações com fármacos. Amplo espectro de atividade anticonvulsiva. Náuseas, urticária, hiponatremia, cefaleia, sedação, tonturas, vertigens, ataxia e diplopia. Aumento de massa corporal, sonolência, tonturas, cefaleia, aumento de massa corporal, diplopia e ataxia. Cem por cento de eliminação renal. Diminui o intervalo QT. Interações múltiplas com outros fármacos. Sedação, aumento de massa corporal, fadiga, cefaleia, tremor, tonturas e anorexia. Múltiplas interações com outros fármacos. Parestesia, perda de massa corporal, nervosismo, depressão, anorexia, ansiedade, tre . mores e queixas cognitivas, cefaleia, oligoidrose. Poucas interações entre fármacos. Amplo espectro de atividade anticonvulsiva. Perda de visão, sonolência, fadiga, neuropatia periférica, aumento de massa corporal. Disponível somente através do programa SHARE1• Náuseas, anorexia, ataxia, confusão, dificuldade de concentração, sedação parestesia e oligo-hidrose. Amplo espectro de atividade anticonvulsiva. Resumo dos fármacos antiepilépticos. HGM = hemograma completo; GABA = ácido -y-aminobutírico;TGI = trato gastrin testinal; LES = lúpus eritematoso sistêmico. 1 Programa nos EUA que autoriza o médico a usar este fármaco.
- 202. 192 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 15.1 Um menino com 9 anos de idade foi encaminhado para avaliação neurológica devido a episódios de aparente "confusão". Desde o último ano a criança vem sofrendo episódios durante os quais apresenta olhar vago e não responde aos questionamentos. Alem disso, parece levar vários minutos até que se recupere dos episódios. Qual das denominações a seguir melhor descreve as crises desse paciente? A. Parciais simples B. Parciais complexas c. Tônico-clônicas D. De ausências E. Mioclônicas 15.2 Qual dos seguintes tratamentos seria o mais apropriado para o paciente descrito na questão anterior? A. Etosuximida B. Carbamazepina C. Diazepam D. Carbamazepina mais primidona E. Observar e aguardar 15.3 O paciente descrito na Questão 15.1 foi tratado durante seis meses com carbamazepina, mas recentemente voltou a apresentar crises e com maior frequência. Considera-se acrescentar um segundo fármaco ao regime medicamen toso do paciente. Qual dos seguintes fármacos menos pro vavelmente apresentará interação farmacocinética com a carbamazepina? A. Topiramato B. Tiagabina C. Levetiracetam D. Lamotrigina E. Zonisamida Resposta correta = B. O paciente apresenta episódios de crises par ciais complexas. Esse tipo de crise prejudica a consciência e pode ocorrer em qualquer faixa etária. Em geral, o olhar vago é acom panhado de comprometimento da consciência e da evocação. Se questionado, o paciente pode responder de forma inapropriada ou ininteligível. Movimentos automáticos são associados à maioria das crises parciais complexas e envolvem a boca e a face (movimentos de compressão dos lábios, mastigação degustação e deglutição), membros superiores (movimentos de tatear, cutucar, dedilhar ou apertar), vocalização (resmungos ou repetição de palavras e frases) ou atos mais complexos (como caminhar ou misturar comida no pra to), podem estar presentessinais sutis de lateralização (comosorriso assimétrico). Resposta correta = B. O paciente sofreu várias crises, e o risco de não iniciar o tratamento é substancialmente maior do que o risco de tratar suas crises. Comoo menino apresentacomprometimento daconsciên ciaduranteascrises, elecorre risco de lesão duranteo episódio.Amo noterapia com fármacos primários é preferida para a maioria dos pa cientes. As vantagens da monoterapia incluem redução na frequência deefeitosadversos, ausência de interações entrefármacosanticonvul sivantes, menorcusto e maioradesão ao tratamento. Aetsuximida e o diazepam não são indicados para as crises parciais complexas. Resposta correta = C. Dos fármacos citados, todos são aprovados como auxiliares no tratamento de crises parciais complexas recorren tes, somente o levetiracetam não afeta a farmacocinética dos outros anticonvulsivantes; nem as suas propriedades farmacocinéticas são alteradas por outros fármacos significativamente. Entretanto, qual quer dos fármacos listados pode ser acrescentado dependendo do , planejamento e das características do paciente. E melhor considerar a troca da carbamazepina pela lamotrigina, se existe a possibilidade do paciente ter epilepsia primária generalizada, pois não há referên cia ao eletroencefalograma na Questão 15.1. O tratamento da epi lepsia é complexo, e o diagnóstico se baseia na anamnese e pode requerer reavaliação quando o tratamento medicamentoso falha ou as crises aumentam.
- 203. . . �. nsu 1c1enc1a , 1aca 1. RESUMO A insuficiência cardíaca (IC) é uma alteração progressiva complexa na qual o coração é incapaz de bombearsangue suficiente para supriras necessidades do organismo. Seus principais sintomas são dispneia, fadiga e retenção de líquido. A IC é decorrente de uma redução da capacidade do coração em en cher-se de sangue e/ou de ejetá-lo de forma adequada. Ela é frequentemente acompanhada por aumento anormal do volume de sangue e de líquido in tersticial (por isso, o termo IC"congestiva", pois os sintomas incluem dispneia devida à congestão pulmonar na IC esquerda e edema periférico na IC direi ta). As causas subjacentes da IC incluem doença cardíaca arteriosclerótica, infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva, doençavalvularcardíaca, cardiomiopatia dilatada e doença cardíaca congênita. A disfunção sistólica esquerda secundária à doença arterial coronariana é a causa mais comum de IC, atingindo cerca de 70° / o de todos os casos. O número de pacientes recém-diagnosticados com IC é crescente, pois mais indivíduos sobrevivem atualmente ao infarto agudo do miocárdio. A. Papel dos mecanismos fisiológicos compensatórios na evolução da IC A ativação crônica do sistema nervoso simpático e do eixo renina-angio tensina-aldosterona está associada à remodelação do tecido cardíaco, caracterizada pela perda de miócitos, hipertrofia e fibrose. Geometrica mente, o coração se torna menos elíptico e mais esférico, o que interfere na sua capacidade de funcionar de forma eficiente como uma bomba. Isso inicia a ativação neuro-humoral adicional, criando um círculo vicioso que, se permanecer sem tratamento, leva à morte. B. Objetivos da intervenção farmacológica na IC Os objetivos são de aliviar os sintomas, tornar lenta a progressão da doença e aumentara sobrevivência. De acordo com esses objetivos, seis classes de fármacos têm se mostrado eficazes: 1) os inibidores do siste ma renina-angiotensina; 2) os bloqueadores de (3-adrenorreceptores; 3) INIBIDORES DA ECA Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Quinapril Ramipril BLOQUEADORESDORECEPTOR DEANGIOTENSINA Candesartana Losartana Telmi sartana Valsartana P·BLOQUEADORESDEADRENORRECEPTORES Atenolol Carvedilol Metopro/oi DIURÉTICOS Bumetanida Furosemida Hidroc/ortiazida (HCTZ) Metolazona Figura 16.1 Resumo dos fármacos usados no tra tamento da insuficiência cardíaca. ECA = enzima conversora de angiotensina. (Continua na próxima página.)
- 204. 194 Clark, Finkel,Rey & Whalen VASODILATADORES DIRETOS Hidralazina Dinitrato de isossorbida Mononitrado de i sossorbida Nitroprusseto de sódio FÁRMACOS INOTRÓPICOS Digoxina Dobutamina lnanrinona (antes anri nona) Milrinona ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA Eplerenona Espironolactona Figura 16.1 (Continuação) Resumo dos fármacos usados notrata mento da insuficiência cardíaca. os diuréticos; 4) os vasodilatadores diretos; 5) os fármacos inotrópicos e 6) os antagonistas da aldosterona (Figura 16.1). Dependendo da gravida de da IC e defatores individuais do paciente, umaou mais classes de fár macos são utilizadas. Os efeitos benéficos da intervenção farmacológica incluem redução da carga no miocárdio, diminuição do volume de líquido extracelular, aumento da contratilidade cardíaca e redução davelocidade de remodelamento cardíaco. O conhecimento da fisiologia da contração do músculo cardíaco é essencial para o entendimento da resposta com pensatória evocada pelo coração insuficiente, bem como para o entendi mento das ações dos fármacos usados no tratamento da IC. - li. FISIOLOGIA DA CONTRAÇAO MUSCULAR O miocárdio, como o músculo liso e o esquelético, responde à estimulação pela despolarização da membrana, aqual éseguidapeloencurtamentodas proteínas contráteis e termina com relaxamento e retorno ao estado de repouso.Todavia, diferente do músculo esquelético, que mostra contração graduada dependendo do número de células musculares que são estimuladas, as células musculares cardíacas são interconectadas em grupos que respondem ao estímulo como uma unidade, contraindojuntas, mesmo que uma única célula seja estimulada. A. Potencial de ação As células musculares cardíacas são eletricamente excitáveis. Contudo, diferente de células de outros músculos e nervos, as células do múscu lo cardíaco mostram um ritmo intrínseco espontâneo gerado por células "marca-passo" especializadas, localizadas nos nós sinoatrial e atrioven tricular (AV). As células cardíacas apresentam também um longo poten cial de ação incomum, que pode ser dividido em cinco fases (0-4). A Fi gura 16.2 ilustra os principais íons que participam na despolarização e polarização das células cardíacas. Esses íons passam através de canais no sarcolema e, assim, criam uma corrente. Os canais abrem e fecham em tempos diferentes durante o potencial de ação.Alguns respondem pri mariamente a mudanças na concentração iônica, e outros são sensíveis ao trifosfato de adenosina ou à voltagem da membrana. B. Contração cardíaca A maquinaria contrátil da célula miocárdica é essencialmente a mesma dos músculos estriados. A força de contração do músculo cardíaco rela ciona-se diretamente com a concentração de cálcio livre (não ligado) no citosol. Assim, fármacos que aumentam os níveis desse cálcio (ou que aumentam a sensibilidade da maquinaria contrátil ao cálcio) aumentam a força de contração (efeito inotrópico). (Nota: os fármacos inotrópicos aumentam a contratilidade do coração por alterar direta ou indiretamente o mecanismo que controla a concentração de cálcio intracelular.) 1. Fontes de cálcio intracelular livre. O cálcio é proveniente de vá rias fontes. A primeira é externa à célula onde a abertura de canais de cálcio voltagem sensíveis causa um aumento imediato no cálcio citosólico livre. O cálcio pode entrar também em troca de sódio. O retículo sarcoplasmático e a mitocôndria também liberam cálcio, o que aumenta adicionalmente sua concentração no citoplasma (Fi gura 16.3). 2. Remoção do cálcio citosólico livre. Se os níveis de cálcio citosólico livre se mantivessem elevados, o músculocardíaco permaneceria em constante estado de contração, em vez de mostrar uma contração periódica. Os mecanismos de remoção incluem duas alternativas.
- 205. +50 > E - - as o · - u e GI õ a. ·50 FASEO: DESPOLARIZAÇÃORÁPIDA •CanaisdeNa•abertos("canaisrápidos")resul· tandoemumacorrenterápidaparaointerior. • Adespolarizaçãoterminaquandooscanais deNa•sãorapidamenteinativados. • Acorrentedesódioébloqueadaporfármacos antiarrítmicos,comoaquinidina. 2 o 3 0,5 Tempo(segundos) Membrana FASE3:REPOLARIZAÇÃO celular • CanaisdeCa2•fechados. Ca2• • CanaisdeK•abertos,resultando K• emumacorrenteparaforaque levaà repolarizaçãodamembrana. • O resultadofinaldessaaçãonesse pontoéoganhodeNa•eaperda deK•.Essedesequilíbrioé Lado Lado corrigidopelaNa•tK•-ATPase. externo interno Figura 16.2 Farmacologia Ilustrada 195 FASE1: REPOLARIZAÇÃOPARCIAL • Afaserápidainicialdarepolarizaçãodecorrede: K• 1)inativaçãodoscanaisdeNa•. 2)canaisdeK•queabremefechamrapidamente, causando umacorrentetransitóriaparafora. 4 1,0 K• K• FASE2:PLATÔ • CanaisdeCa2•voltagem-sensíveisabertos, resultandoemumacorrentelentaparao interior(despolarização)queequilibraa saídalentadeK•(polarização). Ca2• Ca2• Lado externo Membrana celular Lado interno Ca2• FASE4:CORRENTEESPONTÂNEA • O aumentodadespolarização resultadoincrementogradualna permeabilidadeaosódio. • Adespolarizaçãoespontânea automaticamentelevaacélulaao limiardonovopotencialdeação. Potencial de ação de uma fibra de Purkinje. ATPase = adenosina trifosfatase.
- 206. 196 Clark, Finkel,Rey & Whalen Canais lentos de Ca2+ voltagem-sensíveis Ca2• � OCa2•éremovidoporcaptaçãoparaoretículo -----... E:Jlll sarcoplasmáticoeporextrusãodacélulapela trocaentreCa2•1Na•. ft Oequilíbriodesódio U érestabelecidopela -......_--" Na•tK··ATPase. Ca2• ------•llJi Ca2• Na• ------•llJi2Na• K Figura 16.3 ReservasdeCa2• (retículosarco plasmático) f Ca2•livre Miofibrilas D AentradadeCa2•proveniente doladoexternodacéluladispara aliberaçãode maiorquantidade deCa2•doretículo sarcoplasmático. Aconcentraçãoaumentada deCa2•iniciaoprocesso contrátil. Movimentos de íons durante a contração do músculo cardíaco. ATPase = adenosina trifosfatase. a. Troca sódio-cálcio. O cálcio é removido por uma reação de trocasódio-cálcio que reversivelmente troca íons cálcio por íons sódio através da membrana celular (ver Figura 16.3). Essa inte ração no movimento dos íons cálcio e sódio é significativa, pois as mudanças intracelulares de sódio podem afetar os níveis ce lulares de cálcio. b. Captação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático e pela mi tocôndria. O cálcio também é captado pelo retículo sarcoplas mático e pela mitocôndria. Mais de 99° / o do cálcio intracelular estão localizados nessas organelas, e mesmo uma pequena al teração entre esses estoques e o cálcio livre pode levar a gran des alterações na concentração do cálcio citosólico livre. C. Resposta fisiológica compensatória na IC O coração insuficiente evoca três mecanismos compensatórios principais para aumentar o débito cardíaco (Figura 16.4). Embora inicialmente be néficas, essas alterações, aofinal, resultam em comprometimento adicio nal dafunção cardíaca. 1. Aumento da atividade simpática. Os barorreceptores detectam a diminuição da pressão arterial e ativam o sistema nervoso simpá tico. Em uma tentativa de manter a perfusão dos tecidos, esta esti mulação dos receptores J3-adrenérgicos resulta em um aumento da frequência cardíaca e da força de contração do músculo cardíaco (ver Figura 16.4). Além disso, a vasoconstrição (mediada por a, ) aumenta o retorno venoso e a pré-carga cardíaca. Essas respostas compensatórias aumentam o trabalho do coração, o que, em longo prazo, contribui para o declínio adicional na função cardíaca.
- 207. 2. Ativação dosistema renina-angiotensina. A queda no débito car díaco diminui o fluxo sanguíneo aos rins, induzindo a liberação de renina, com o resultante aumento na formação de angiotensina li e liberação de aldosterona. Isso resulta no aumento da resistência periférica e retenção de sódio e água. O volume de sangue aumen ta, e mais sangue retorna ao coração. Se o coração é incapaz de bombear esse volume extra, a pressão venosa aumenta e ocorre edema periférico e pulmonar (ver Figura 16.4). Essa resposta com pensatória aumenta o trabalho do coração e, dessa forma, pode contribuir para o declínio posterior na função cardíaca. 3. Hipertrofia miocárdica. O coração aumenta em tamanho, e as câmaras dilatam e se tornam mais globulares. Inicialmente, o es tiramento do músculo cardíaco leva a uma contração mais forte do coração. Contudo, o alongamento excessivo das fibras resulta no enfraquecimento das contrações, e a geometria diminui a capacida de de ejetaro sangue. Essetipo de insuficiência é denominado insu ficiência sistólica e resulta da incapacidade do ventrículo bombear de forma eficiente. Menos comumente, os pacientes com IC podem apresentar disfunção diastólica - um termo aplicado quando a ca pacidade do ventrículo em relaxar e receber sangue é prejudicada por mudanças estruturais, como a hipertrofia. O engrossamento da parede ventricular e a subsequente redução no volume ventricular diminuem a capacidade do músculo cardíaco relaxar. Nesse caso, o ventrículo não enche adequadamente, e a inadequação do débito cardíaco é denominada IC diastólica- umacondição particularmen te comum de IC em mulheres idosas. A disfunção diastólica na sua forma pura se caracteriza por sinais e sintomas de IC na presença de função normal do ventrículo esquerdo. Todavia, as disfunções sistólica e a diastólica comumente coexistem na IC. D. IC descompensada Se os mecanismos de adaptação restabelecem adequadamente o débito cardíaco, a IC é dita compensada. Contudo, essas compensações au mentam o trabalho do coração e contribuem para o seu posteriordeclínio na performance. Se os mecanismos adaptativos não conseguem manter o débito cardíaco, a IC é dita descompensada. E. Estratégias terapêuticas na IC A IC crônica é tratada normalmente com redução da atividade física, die ta com baixa ingestão de sódio (< 1 .500 mg/dia), tratamento das con dições mórbidas coexistentes e uso criterioso de diuréticos, inibidores do sistema renina-angiotensina e fármacos inotrópicos. Os fármacos que podem precipitarou agravara IC, como anti-inflamatórios não esteroides, álcool, bloqueadores de canais de cálcio, altas dosagens de �-bloquea dores e alguns antiarrítmicos, devem serevitados, se possível. Pacientes com IC queixam-se de dispneia de esforço, ortopneia, dispneia noturna paroxística, fadiga e edema. Ili. INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA A IC causa ativação do sistema renina-angiotensina por meio de dois meca nismos: 1) aumento da liberação de renina pelas células justaglomerulares nas arteríolas aferentes renais em resposta à diminuição da pressão de per fusão renal, resultante do coração insuficiente e 2) liberação de renina pelas células justaglomerulares promovida por estimulação simpática e ativação dos receptores �·A produção de angiotensina li, um potente vasoconstritor, e Pressão venosa Farmacologia Ilustrada 197 1nsuflciêncla cardíaca Débito cardíaco Atividade simpática Pressão sanguínea Filtração capilar Figura 16.4 Fluxo sanguíneo renal Renina, angiotensinali Aldosterona Retençãode sódioeágua Consequências cardiovasculares da in suficiência cardíaca.
- 208. 198 Clark, Finkel,Rey & Whalen Angiotensinogênio (°2-globulina no sangue) Renina (do rim) Inibidores Anglotenslna 1 (Inativa) da ECA 1 , Anglotenslna li diminuída a subsequente estimulação da liberação de aldosterona que causa retenção de sal e água levam ao aumento da pré-carga e da pós-carga, que é carac terístico da insuficiência cardíaca. Além disso, os níveis aumentados de an giotensina li e de aldosterona têm efeitos prejudiciais diretos no músculo car díaco, favorecendo o remodelamento, a fibrose e as alterações inflamatórias. A. Inibidores da enzima conversora de angiotensina Os inibidores da enzimaconversorade angiotensina (ECA) são os fárma cos de escolha na IC. Esses fármacos bloqueiam a enzima responsável pelatransformação de angiotensina 1 no potentevasoconstritorangioten sina li (Figura 16.5). Eles também diminuem a velocidade de inativação da bradicinina. (Nota: a vasodilatação resulta da combinação dos efeitos de redução davasoconstrição causada pela diminuição dos níveis de an giotensina li e de aumento do potente efeito vasodilatador da bradicini na.) Pela redução dos níveis de angiotensina li circulante, os inibidores da ECA também diminuem a secreção de aldosterona, resultando em menor retenção de sódio e de água. 1. Ações sobre o coração. Os inibidores da ECA diminuem a resistên ciavascular, otônus venosoe a pressão arterial. Estesfármacos dimi nuem a pré e a pós-carga, resultando em aumento do débito cardíaco (ver Figura 16.5). Os inibidores da ECAtambém abrandam o aumento de epinefrina e aldosterona mediado pela angiotensina li, observado na IC. Os inibidores da ECA melhoram os sinais clínicos e sintomas em pacientes que recebem concomitantemente diuréticos tiazídicos ou de alça e/ou digoxina. O uso de inibidores da ECA no tratamento da IC diminuiu significativamente a morbidade e a mortalidade. Por exemplo, a Figura 16.6 mostraque o inibidorda ECA enalaprildiminuiu a mortalidade cumulativa em pacientes com IC congestiva. (Nota: a re duçãoda mortalidade se deve primariamente à diminuiçãodas mortes causadas pela IC progressiva.) O tratamento com enalapriltambém reduz arritmias fatais, infarto do miocárdio e derrame. Resultados se melhantes são obtidos com outros inibidores da ECA. 2. Indicações. Os inibidores da ECA podem ser considerados para tra tamento com fármaco único em pacientes que apresentam dispneia leve de esforço e que não apresentam sinais ou sintomas de sobre carga de volume (edema). Importante: o uso de inibidores da ECA está indicado em pacientesemtodosos estágiosde insuficiênciaven tricular esquerda. Os pacientes com as menores frações de ejeção Estimulação do sistema nervoso simpático Vasodilatação de músculo liso vascular Nível de bradicinina V�.. 1 - - - ---= ::::::: -;;;;-1 '-- � � � � � � � __j • Os inibidores da ECA diminuem --------"1/ os níveis circulantes de angio- Inibidores lnibibe a degradação .. tensina li, quetêm os quatro da ECA de bradicinina principais efeitos mostrados. Figura 16.5 Retenção de sódio e água Aumento do débito cardíaco Efeitos dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). (Nota: a diminuição da retenção de sódio e água resultade duas causas: diminuição da produção e liberação de aldosterona e diminuição de angiotensina li, que aumenta a reabsorção de sódio atuando nos rins.)
- 209. apresentam os maioresbenefícios com uso dos inibidores da ECA. Na IC, dependendo dagravidadedadoença, os inibidoresda ECApo dem ser usados associados com diuréticos, [3-bloqueadores, digoxi na e antagonistas da aldosterona. Pacientes que tenham tido infarto do miocárdio recente também se beneficiam com o tratamento de longo prazo com inibidor da ECA. É recomendado que o inibidor da ECA seja iniciado imediatamente após o infarto do miocárdio (Ver p. 234 para o uso de inibidores da ECA no tratamento da hipertensão.) 3. Farmacocinética. Todos os inibidores da ECA são absorvidos de forma adequada, mas não completamente, após a administração via oral. Como a presença de alimento pode diminuir a absorção dos fármacos, eles devem ser tomados com estômago vazio. Com exceção do captopri/, os inibidores da ECA são pró-fármacos que necessitam de ativação por hidrólise pelas enzimas hepáticas. A eliminação renal da molécula ativa é importante para a maioria dos inibidores da ECA, sendo exceção o fosinopril. A meia-vida plasmá tica dos compostos ativos varia de 2 a 12 horas, embora a inibição da ECA possa ser muito maior. Os compostos novos como ramipril e fosinopril requerem somente uma única dosagem por dia. 4. Efeitos adversos. Incluem-se hipotensão postural, insuficiência renal, hiperpotassemia, angioedema e tosse seca persistente. A possibilida de de hipotensão sintomática com o uso de inibidores da ECA requer monitoração cuidadosa. Os inibidores da ECA não devem ser usados em mulheres gestantes, pois estes fármacos sãotóxicos para ofeto. B. Bloqueadores de receptor de angiotensina Os bloqueadores de receptor de angiotensina (BRAs) são compostos não peptídicos ativos por via oral que são antagonistas competitivos ex tremamente potentes do receptor tipo 1 de angiotensina. O /osartana é o fármaco protótipo. Os BRAs têm a vantagem teórica de bloqueio mais completo da ação da angiotensina, pois os inibidores da ECA inibem so mente uma enzima responsável pela produção de angiotensina li. Além disso, eles não afetam os níveis de bradicinina.Apesarde os BRAsterem ações semelhantes às dos inibidores da ECA, eles não são terapeutica mente idênticos. Mesmo assim, os BRAs são substitutos dos inibidores da ECA nos pacientes que não conseguem tolerar os inibidores. 1. Ações sobre o sistema cardiovascular. Todos os BRAs são apro vados para o tratamento da hipertensão com base na sua eficácia clínica em reduzir a pressão arterial e diminuira morbidade e a mor talidade associadas à hipertensão. Como indicado, seu uso na IC é como substituto dos inibidores da ECA nos pacientes com tosse intensa ou angioedema. 2. Farmacocinética. Todos os fármacos BRAs são ativos por via oral e requerem somente uma administração por dia. O losartana, o primeiro membro aprovado da classe, difere dos demais, pois so fre extensa biotransformação de primeira passagem pelo fígado, incluindo a conversão em seu metabólito ativo. Os demais fárma cos apresentam metabólitos inativos. A eliminação de metabólitos e compostos originais ocorre na urina e nas fezes; a proporção depende de cada fármaco individualmente. Todos sofrem elevada ligação com proteínas plasmáticas (mais de 90° / o) e, exceto o can desartana, apresentam grande volume de distribuição. 3. Efeitos adversos. Os BRAs têm perfil de efeitos adversos seme lhante ao dos inibidores da ECA, mas não provocam tosse. Como com os inibidores da ECA, eles são contraindicados na gestação. Farmacologia Ilustrada 199 100 � '#. 80 - m .ii!: Placebo 1ii - :::1 E 60 :::1 u -! 40 Enalapril m "O · - - m t: o 20 ::& o o 3 6 9 12 Tempo(meses) Figura 16.6 Efeitos do enalapril na mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- 210. 200 Clark, Finkel,Rey & Whalen O metopro/olreduz a 20 mortalidade em pacientes com insuficiência � cardíaca. #. � �����---..... m .ii!: 15 1ií - :::J E :::J u 10 i 't:I · - g 5 :li o Placebo 6 12 Acompanhamento(meses) Figura 16.7 18 Mortalidade cumulativa em pacientes com insuficiência cardíaca tratados com placebo ou metoprolol. IV. p-BLOQUEADORES Embora pareça contraditório administrar fármaco com atividade inotrópica ne gativa ao paciente com IC, vários estudos clínicos têm claramente demonstrado a melhora do funcionamento sistólico e a reversão do remodelamento cardíaco em pacientes que recebem [3-bloqueadores. Esses benefícios ocorrem apesar do eventual agravamento inicial dos sintomas. O benefício dos [3-bloqueadores é atribuído, em parte, à sua propriedade de prevenir as mudanças que ocorrem em virtude da ativação crônica do sistema nervoso simpático, incluindo dimi nuição da frequência cardíaca e inibição da liberação de renina. Além disso, os [3-bloqueadores previnemtambémosefeitos prejudiciaisdiretosda norepinefrina na fibra muscularcardíaca, diminuindo o remodelamento, a hipertrofia ea morte celular. Dois [3-bloqueadores são aprovados para uso na IC: o carvedilol e o me toprolol de ação prolongada. Ocarvedilol é um antagonistade [3-adrenorreceptor não seletivo que também bloqueia [3-adrenorreceptores, o metoprolol é um anta gonista [31 seletivo. (Nota: a farmacologia dos [3-bloqueadores está descrita em detalhes no Capítulo 7.) O bloqueio f3 é recomendado para todos os pacientes com doença cardíaca, exceto aqueles que apresentam alto risco, mas nãoapre sentam sintomas, ou aqueles com IC aguda. O carvedilol e o metoprolol dimi nuem a morbilidade e a mortalidade associada a IC. O tratamento deve iniciar com baixas dosagens e gradualmente ser titulada a dosagem eficaz com base natolerância dopaciente.Obviamente, o pacienteque étambém hipertensoterá um benefício adicional com [3-bloqueadores.A Figura 16.7 mostra o efeito bené fico do tratamento com metoprolol em pacientes com IC. V. DIURÉTICOS Os diuréticos aliviam a congestão pulmonar e o edema periférico. Esses fár macos também são úteis na redução dos sintomas da sobrecarga de volume, incluindo ortopneia e dispneia paroxística noturna. Os diuréticos diminuem o volume plasmático e, subsequentemente, diminuem o retorno venoso ao cora ção (pré-carga). Isso diminui a cargade trabalho cardíaco e a demanda de oxi gênio. Os diuréticos podem diminuir também a pós-carga pela redução do vo lume plasmático, reduzindo, assim, a pressão arterial. Os diuréticos tiazídicos são relativamente fracos e perdem eficácia em pacientes com depuração de creatinina inferiora 50 mUmin. Os diuréticos de alça são usados em pacientes que necessitam diurese intensa e em pacientes com insuficiência renal. Os diuréticos de alça são os diuréticos mais comumente usados na IC. (Nota: a dosagem excessiva dos diuréticos de alça pode levarà hipovolemia profunda.) VI. VASODILATADORES DIRETOS A dilatação devasos sanguíneos venosos levaa uma diminuição na pré-carga cardíaca pelo aumento da capacitância venosa; dilatadores arteriais reduzem a resistência arteriolar sistêmica e diminuem a pós-carga. Os nitratos são os dilatadores venosos comumente usados em pacientes com IC congestiva. Se o paciente é intolerante aos inibidores da ECA ou aos [3-bloqueadores, ou se é necessária uma resposta vasodilatadora adicional, pode ser usada a associação de hidralazina e di nitrato de isossorbida. Esta associação é muito eficaz em pacientes negros com IC. A hidralazi na diminui a pós-carga e o ni trato orgânico reduz a pré-carga. (Nota: os bloqueadores de canais de cálcio devem ser evitados em pacientes com IC.) VII. FÁRMACOS INOTRÓPICOS Fármacos inotrópicos positivos aumentam a contratilidade do músculo car díaco e, dessa forma, aumentam o débito cardíaco. Embora esses fármacos
- 211. atuem por diferentesmecanismos, em todos os casos a ação inotrópica é o resultado do aumento da concentração de cálcio citoplasmático, o qual au menta a contratilidade do músculo cardíaco. A. Glicosídeos digitálicos Os glicosídeos cardíacos são frequentemente chamados digitálicos ou glicosídeos digitálicos, pois a maioria dos fármacos é proveniente da planta digita/is (dedaleira). Eles são um grupo de compostos quimica mente similares que podem aumentar a contratilidade do músculo car díaco e, em vista disso, são amplamente usados no tratamento da IC. Como osfármacos antiarrítmicos descritos no Capítulo 17, os glicosídeos cardíacos influenciam os fluxos de íons sódio e cálcio no músculo car díaco e, dessa forma, aumentam a contração do miocárdio atrial e ven tricular (ação inotrópica positiva). Os glicosídeos digitálicos têm somente uma pequena margem entre a dosagem terapeuticamente eficaz e a que é tóxicaou mesmo fatal. Portanto, os fármacos têm um índice terapêutico reduzido. O digitálico mais amplamente usado é a digoxina. 1. Mecanismo de ação a. Regulação da concentração de cálcio citosólico. A concentra ção de cálcio livre no citosol nofinal da contração precisa diminuir para que o músculo cardíaco relaxe. O trocador Na+1ca 2 + desem penha um papel importante nesse processo, promovendo a saída de Ca 2 + do miócito em troca de Na+ (Figura 16.8). O gradiente de concentração para ambos os íons é o principal determinante do movimento iônico geral. Inibindo a capacidade do miócito em bombear ativamente o Na+ da célula, os glicosídeos cardíacos diminuem o gradiente de concentração de Na+ e, consequente mente, a capacidade do trocador Na+/Ca 2 + em promover a saída de cálcio da célula. Além disso, o nível celular elevado de Na+ é trocado porCa 2 +extracelularpela bomba Na+/Ca 2 +, aumentando o cálcio intracelular. Como mais Ca 2 + fica retido no espaço intrace lular, ocorre um pequeno, mas importante, aumento fisiológico de Ca 2 + livre, que fica disponível para o próximociclode contraçãodo músculocardíaco, aumentando, dessaforma, a contratilidade car díaca. Como a Na+/K+ATPase troca 2 Na+por 1 K+, ela restabele ce a concentração iônica e o potencial de repouso da membrana. Quando a Na+/K+ATPase é fortemente inibida pela digoxina (e por Na•1ca2•trocador ' t Ca2• livre Miofibrilas Figura 16.8 Ca2• .. n A concentraçãointracelularde Na•aumenta,e E';:ll ogradientedeconcentração,atravésda membrana,diminui. � OaumentodoNa•diminuiaforçamotrizdotrocador E:,111 deNa·1ca2••Então,hádiminuiçãodaexclusãodeCa2• paraoespaçoextracelular. Mecanismo de ação da digoxina. ATPase = adenosina trifosfatase. Farmacologia Ilustrada 201 D Osdigitãlicosinibem astrocasNa•1K• pelaNa·1K··ATPase.
- 212. 202 Clark, Finkel,Rey&Whalen oCORAÇÃO NORMAL • Dentro de limites, quando o músculo cardíaco é estirado, sua força de contração aumenta, e, com isso, o débito cardíaco aumenta. • Todavia, se o ventrículo for superestirado, o efeito da contração ventricular diminui. • O é o ponto normal de funcionamento no coração sadio. o � ·- 2. longo tempo), o potencial de repouso da membrana pode aumen tar (- 70 mV em vez de - 90 mV), o que torna a membrana mais excitável, aumentando o risco de arritmias (toxicidade). b. Aumento da contratilidade do músculo cardíaco. A adminis tração de glicosídeos digitálicos aumenta a força de contração cardíaca, causando um débito cardíaco mais próximo ao do co ração normal (Figura 16.9). Um aumento na contração do mio cárdio leva à redução do volume diastólico final, aumentando, dessa forma, a eficiência da contração (aumento da fração de ejeção). A consequente melhora da circulação leva à redução da atividade simpática, que, então, reduz a resistência periférica. Juntos, esses efeitos causam reduçãoda frequência cardíaca. O tônus vagai também é aumentado; então, a frequência cardíaca diminui, e a demanda de oxigênio pelo miocárdio é reduzida. A digoxina retarda a velocidade de condução através do nó AV, o que é responsável pelo seu uso na fibrilação atrial. (Nota: no co ração normal, o efeito inotrópico positivo dos glicosídeos digitáli cos é neutralizado pelos reflexos autônomos compensatórios.) Usos terapêuticos. O tratamento com digoxina está indicado em pacientes com disfunção sistólicaventricularesquerdagrave depois de iniciado o tratamento com inibidor da ECA e diurético. A digoxina não está indicada em pacientes com IC diastólica ou direita. A prin- o TRATAMENTO COM DIGOXINA • A administração de digoxina desloca a curva defunção ventricular para próximo do normal. • A maior contratilidade ([3para (!]) leva ao aumento do débito cardíaco. • A diminuição dos reflexos simpáticos e do tônus vascular causa diminuição na pressão ventricular diastólica final ([il para �). Normal 'O 8 o � -- -- - - -- rn � · - ..... - rn...t: IC tratada com digioxina Figura 16.9 - :s i! Sintomasde � débitoinadequado, comofadiga IC não tratada Pressão ventricular diastólicafinal INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DESCOMPENSADA • Redução inicial da contratilidade ( rJpara 0) devido à IC. • Sintomas de débito cardíaco baixo se desenvolvem - por exemplo, dispneia e edema. Sintomas de pressão venosa excessiva � INSUFICIÊNCIA CARDÍACA � COMPENSADA • Aumento da pressão ventricular diastólica final ( m para [3) no esforço de manter um débito cardíaco adequado. • O aumento da pressão ventricular diastólica final causa sintomas de congestão - por exemplo, dispneia. Curvas de função ventricular no coração normal, na insuficiência cardíaca (IC) e na IC tratada com digoxina.
- 213. cipal indicação dadigoxina é na IC com fibrilação atrial. A dobuta mina, outro fármaco inotrópico, pode ser administrada porvia IV no hospital, mas, até o momento, não existe outro fármaco inotrópico ativo por via oral tão eficaz quanto a digoxi na. Pacientes com IC leve a moderada frequentemente responderão ao tratamento com inibidores da ECA e diuréticos, não necessitando da digoxina. 3. Farmacocinética. Todos os glicosídeos digitálicos possuem as mes mas ações farmacológicas, mas variam em potência e farmacocinéti ca (Figura 16.1O). A digoxina é o único glicosídeo digitálico disponível nos EUA. A digoxi na é muito potente, com índice terapêutico estreito e longa meia-vida de cerca de 36 horas. A digoxina é eliminada princi palmente de forma inalterada pelos rins, exigindo ajuste de dosagem com base na depuração de creatinina. Ela tem amplo volume de dis tribuição porque acumula nos músculos.A dosagem de digoxina é ba seada na massacorporal magra. É usado o regime de dose de ataque quando é necessária digitalização aguda. A digitoxina tem tempo de meia-vida muito mais longo e é extensamente biotransformada pelo fígado antes da excreção nas fezes, e os pacientes com doença he pática podem necessitar de redução das doses. Isso cria dificuldades para controlarofármaco, resultando na suasubstituição pela digoxi na. 4. Efeitos adversos. A toxicidade da digoxina é uma das reações adversas a fármacos mais comumente encontradas. Os efeitos ad versos podem ser controlados suspendendo o uso do glicosídeo cardíaco, medindo o nível sérico de potássio (a diminuição do K+ aumenta o potencial de cardiotoxicidade), e, se indicado, adminis trando suplementos de potássio. Em geral, a diminuição dos níveis séricos de potássio predispõe o paciente à toxicidade à digoxina. Os níveis de digoxina devem ser cuidadosamente monitorados na presença de insuficiência renal, e o ajuste de dosagem pode ser necessário. A intoxicação grave que resulta em taquicardia ventricu lar pode necessitar da administração de antiarrítmicos e do uso de anticorpos à digoxi na (digoxina imuno Fab), que se ligam e inativam o fármaco. Os tipos de efeitos adversos são citados a seguir. a. Efeitos cardíacos. O efeito adverso cardíaco comum é a arrit mia, caracterizado por tornar lenta a condução atrioventricular associado com arritmias atriais. A diminuição do potássio in tracelular é o fator predisponente primário nesses efeitos. b. Efeitos gastrintestinais. Anorexia, náusea e êmese são os efeitos adversos comumente encontrados. c. Efeitos sobre o sistema nervoso central. Inclui cefaleia, fadi ga, confusão, visão borrada, alteração da percepção de cores e halos em objetos escuros. 5. Fatores predisponentes à toxicidade por digoxina a. Distúrbios eletrolíticos. A hipopotassemia pode precipitargra ves arritmias. A redução dos níveis de potássio sérico é mais frequentemente observada em pacientes que recebem diuréti cos tiazídicos ou de alça, o que pode, em geral, serevitado pelo uso de diuréticos poupadores de potássio ou por suplementa ção com cloreto de potássio. Hipercalcemia e hipomagnesemia também predispõem à toxicidade da digoxina. Farmacologia Ilustrada 203 Digoxina Digitoxina Ligação à proteína Iníciode ação Meia -vida o o o Figura 16.1O 1 50 Percentual 20 40 Minutos 2 3 Dias 100 60 4 5 Comparação das propriedades da di goxina e da digitoxina. Podeocorreraumento daconcentraçãode digoxina nodecorrer dotratamento Amiodarona Eritromicina Quinidina Tetraciclina Verapamil Maior potencial de cardiotoxicidade Níveisreduzidosde potássiosérico Corticosteroides Diuréticostiazídicos Diuréticosdealça b. Fármacos. Quinidina, verapamil e amiodarona, para citar al- guns, podem causar intoxicação por digoxina, deslocando-a dos Figura 16.11 locais de ligação na proteína tecidual ou por competição com Fármacos que interagem com digoxina.
- 214. 204 Clark, Finkel,Rey & Whalen - CanaislentosdeCa2• voltagem-sensíveis Ca2• Ca2• p Miofibrilas ela pela excreção renal. Como consequência, os níveis de di goxina plasmática podem aumentar de 70 a 100° / o, necessitan do redução de dosagem. Diuréticos espoliadores de potássio, corticosteroides e uma variedade de outros fármacos também podem aumentara toxicidade da digoxina (Figura 16.11). Hipoti reoidismo, hipoxia, insuficiência renal e miocardite também são fatores predisponentes à toxicidade por digoxina. B. Agonistas Jl-adrenérgicos A estimulação [3-adrenérgica melhora o desempenho cardíaco, causando efeitos inotrópicos positivos e vasodilatação. A dobutamina é o fármaco inotrópico mais comumente usado além da digoxi na. Ela aumenta o mono fosfato cíclico de adenosina (AMPc) intracelular, o que resulta na ativação da proteína-quinase. Os canais lentos de cálcio constituem um local impor tante de fosforilação pela proteína-quinase. Quandofosforilados, a entrada de íon cálcio nas células miocárdicas aumenta, estimulando, assim, a con tração (Figura 16.12). A dobutaminadeve seradministrada por infusão IV e é usada primariamente no tratamento de IC aguda em ambiente hospitalar. C. Inibidores da fosfodiesterase lnanrinona (anteriormente anrinona) e milrinona são inibidores da fos fodiesterase que aumentam a concentração intracelular de AMPc (ver Figura 16.12). Isso resulta no aumento intracelular de cálcio e, dessa forma, na contratilidade cardíaca, como discutido para os agonistas [3-adrenérgicos. O tratamento prolongado com inamri nona ou milrinona pode ser associado ao aumento substancial do risco de mortalidade. En tretanto, o uso IV da milri nona por período curto não está associado a aumento da mortalidade, e podem ser obtidas algumas vantagens sinto máticas quando ela for usada em pacientes com IC refratária. r:11 Afosforilaçãodocanaldecálcio � aumentaofluxodecálciopara dentrodacélula,causandoaumento daforçadecontraçãodomúsculo cardíaco. D Aligaçãodeumagonista 13-adrenérgico,comodopaminaou dobutamina,ativaaadenililciclase, 'Localdefosforilação aumentaofluxo de Ca2•parao interiordacélula queproduzAMPc. Receptor p-adrenérgico � ------n��?f!lff f ; Proteína-quinase+-----.. (ativa) Proteína-quinase ------'. (inativa) r;'I OAMPcativaaproteína-quinase, U que,porsuavez,fosforilao canaldecálcio. AMPc ATP ....,. O <·•11111111111111111111 Inibidoresda AMP fosfodiesterase (p.ex.,milrinona) Aumentodaforça decontração R Osinibidoresdafosfodiesteraseimpedema Ili.li hidrólisedoAMPce,assim,prolongama açãodaproteína-quinase. Figura 16.12 Locais de ação para os agonistas adrenérgicos no músculo cardíaco. AMP = monofosfato de adenosina; ATP = trifosfato de adenosina; AMPe = monofosfato cíclico de adenosina; P = fosfato.
- 215. ESTÁGIOB ESTÁGIOA Doença Risco altosemcardíaca sintomas estruturalsem sintomas ESTÁGIOC Doençacardíaca estrutural com sintomas . . prev1os oucorrentes Farmacologia Ilustrada 205 � "" V� Restriçãodesódionadieta;diuréticosedlgoxlna - - � InibidoresdaECAep-bloqueadoresemtodosospacientes 7 � InibidoresdaECAouBRAsemtodosospacientes;p-bloqueadoresempacientesselecionados � � Tratarhipertensão,diabetes,dislipidemia;inibidoresdaECAouBRAsemalgunspacientes � Reduçãodosfatoresderisco,educaçãodopaciente Figura 16.13 Opções de tratamento para vários estágios da insuficiência cardíaca. ECA = enzima conversora de angiotensina; BRAs = bloqueadores de receptores da angiotensina. O estágio D (sintomas refratários que exigem intervenções especiais) não é mostrado. VIII. ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA Pacientes com doença cardíaca avançada apresentam níveis elevados de al dosterona devido à estimulação da angiotensina 11 e à redução da depuração hepática do hormônio. A espironolactona é um antagonista direto da aldos terona; dessa forma, ela previne a retenção de sal, a hipertrofia miocárdica e a hipopotassemia. O tratamento com espironolactona deve ser reservado para os casos mais avançados de IC. Como ela promove retenção de potás sio, os pacientes não devem receber suplementação de potássio. Os efeitos adversos incluem distúrbios gástricos, como gastrite e úlcera péptica, efeitos sobre o SNC, como letargia e confusão, e alterações endócrinas, como gine comastia, diminuição de libido e irregularidades menstruais. A eplerona é um antagonista competitivo da aldosterona nos receptores mineralocorticoides. Embora tenha ação similar a espironolactona no receptor da aldosterona, a eplerona apresenta menor incidência de efeitos adversos endócrinos devido à sua menor afinidade pelos receptores de glicocorticoides, androgênios e progesterona. A eplerenona reduz a mortalidade em pacientes com disfunção ventricular esquerda sistólica e IC após infarto agudo do miocárdio. IX. ORDEM DOTRATAMENTO Os especialistas classificam a IC em quatro estágios, do menos grave ao mais grave. A Figura 16.13 mostra uma estratégia de tratamento usando essa classificação e os fármacos descritos neste capítulo. Note que à me dida que a doença progride, é iniciada a politerapia. Pacientes com IC ma nifesta com frequência recebem primeiro diuréticos de alça para alívio dos sinais ou sintomas do excesso de volume, como dispneia e edema periférico. São acrescentados inibidores de ECA ou, se estes não são tolerados, BRAs depois da otimização do tratamento diurético. A dosagem deve ser titulada gradualmente até o máximo tolerado e/ou a que produz os efeitos ideais no débito cardíaco. São iniciados os �-bloqueadores depois que o paciente esteja estabilizado com os inibidores da ECA e, novamente, iniciado com dosagens baixas e titulado até os níveis ótimos. A digoxina é iniciada em pacientes que continuam a ter sintomas de IC, apesar dos vários fármacos já iniciados. Por exemplo, a Figura 16.14 mostraque o tratamento com digoxina mais um diurético e mais um inibidorda ECA em pacientes com IC é superior aotratamento com diurético isolado ou um diurético mais um digitálico ou um inibidor da ECA. Pacientes que recebem tratamento triplo são menos propensos a apresentar agravamento da insuficiência cardíaca quando comparados com qualquer um dos outrostrêsgrupos de tratamento. Digoxina + diurético + Inibidor da E C A s 100 ; li B � .!! 80 ... 'E! gi B .g .!! ! � 60 > !! = u E oi= G> ãl gi.5 40 .. .. �'O � 20 t Dlgoxlna + diurético ,# Inibidor da ECA + diurético t Diuré t ico o -'-------r--�-�----r-- o 30 60 90 120 Dias após o Início do tratamento Figura 16.14 Uso de vários fármacos no tratamento da insuficiência cardíaca. ECA = enzi ma conversora de angiotensina.
- 216. 206 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 16.1 A digoxina apresenta um intenso efeito nas concentrações intracelulares de Na+, K+ e Ca2+ no miócito. Esses efeitos são causados pela digoxina inibindo: A. a Ca2+ATPase do retículo sarcoplasmático. B. a Na+/K+ATPase da membrana do miócito. C. a fosfodiesterase cardíaca. D. o receptor 131 cardíaco. E. a liberação justaglomerular de renina. 16.2 O aumento compensatório na frequência cardíaca e na liberação de renina que ocorre na insuficiência cardíaca pode ser atenuado com qual dos seguintes fármacos? A. Milrinona B. Digoxina C. Dobutamina D. Enalapril E. Metoprolol 16.3 Um homem de 58 anos é admitido em um hospital com insuficiência cardíaca aguda e edema pulmonar. Qual dos seguintes fármacos seria mais útil no tratamento do ede ma pulmonar? A. Digoxina B. Dobutamina C. Furosemida D. Minoxidil E. Espironolactona 16.4 Um homem de 46 anos dá entrada na emergência. Ele in geriu mais de 90 comprimidos de digoxina (0,25 mg cada), aproximadamente três horas antes do atendimento. Seu pulso está entre 50 e 60 batimentos por minuto, e o eletro cardiograma mostra bloqueio cardíaco de terceiro grau. A concentração de K+ no soro está normal. Qual dos seguin tes tratamentos é o mais importante para iniciar o trata mento do paciente? A. Digoxina imuno Fab B. Sais de potássio C. Lidocaína D. Fenitoína E. Amiodarona Resposta correta = B. A digoxina se liga à Na•/ K•ATPase e bloqueia suaação. Isso leva a um aumento desódio intracelular.Adiminuiçãodo gradiente de sódio resulta em menos Ca2• sofrendo extrusão da célula viatroca Na•1ca2•. A digoxina não se liga à Ca2•ATPase não tem efeito diretosobrefosfodiesterase, receptores �1 ou liberação de renina. Resposta correta= E.O metoprolol, um antagonista �,-seletivo, impede o aumento da frequência cardíaca e a liberação de renina resultantes da estimulação simpática, que ocorre compensatoriamente à redução do débito cardíaco na insuficiência cardíaca. O enalapril é um inibidor da ECA que aumenta a liberação de renina. A dobutamina aumenta a contratilidade cardíaca, mas não diminui a frequência, nem interfere na liberação de renina. A digoxina diminui a frequência cardíaca, por seu efeitovagomimético, masnãodiminui a liberação de renina. Respostacorreta= C.Afurosemidatem a capacidade de dilatarvasos no contexto da insuficiência cardíaca aguda. Ela também mobiliza o líquido do edema e promove sua excreção. A dobutamina aumenta a contratilidade, mas não alivia de forma significativa o edema pulmo nar. A digoxina atua muito lentamente e não apresenta efeito vasodi latador. O minoxidil diminui a pressão arterial e causa taquicardia re flexa. A espironolactona nãocausa alívio do edemapulmonar agudo. Respostacorreta = A. No paciente gravemente intoxicado, a redução da concentração plasmática de digoxina é primordial e pode ser ob tida com a administração de anticorpos antidigoxina. A concentração de potássio, se baixa, pode ser elevada. Os antiarrítmicos são úteis quando necessários, mas não sãonesse caso. A amiodarona pioraa intoxicação por digoxina por deslocá-la da ligação com as proteínas teciduais e competindo com ela pela excreção renal. O verapamil au menta a frequência cardíaca.
- 217. , ar acos • ICOS 1. RESUMO Emcontraste ao músculo esquelético, que só contrai quando recebe um es tímulo, o coração contém células especializadas que apresentam automa ticidade; isso significa que podem gerar potenciais de ação rítmicos intrin secamente na ausência de estímulo externo. Essas células "marca-passo" diferem de outras células miocárdicas, devido à despolarização espontânea lenta durante a diástole (Fase 4), causada por uma corrente positiva para o seu interior transportada por fluxos de íons sódio e cálcio. Essa despolariza ção é mais rápida no nó sinoatrial (SA) (local normal de início do potencial de ação) e diminui ao longo das vias de condução normal, passando pelo nó atrioventricular (AV) aos feixes de His e ao sistemade Purkinje. Disfunções da geração ou da condução do impulso em qualquer dos vários locais no cora ção podem causar anormalidade no ritmo cardíaco. A Figura 17.1 resume os fármacos usados no tratamento das arritmias cardíacas. li. INTRODUÇÃO ÀS ARRITMIAS As arritmias são conceitualmente simples. Disfunções causam anormalidades na formação e condução de impulsos no miocárdio. Entretanto, na clínica, as arritmias se apresentam como uma família complexa de distúrbios com uma variedade de sintomas. Por exemplo, as arritmias cardíacas podem levar o coração a bater muito lentamente (bradicardia) ou muito rapidamente (taqui cardia) e bater regularmente (taquicardia sinusal ou bradicardia sinusal) ou ir regularmente (fibrilação atrial).A cavidade cardíaca onde inicia a arritmia con fere sua denominação: taquicardia atrial para a arritmia rápida originada nos átrios. Impulsos que se originam de outros locais que não o nó SA e impulsos que se deslocam ao longo de vias acessórias (extra) que causam despolari zações de desvio (reentradaAV, síndrome deWolff-Parkinson-White) também podem causar arritmias. Para dar sentido a esse grande grupo de distúrbios, é útil organizar as arritmias em grupos de acordo com o local anatômico da anormalidade - o átrio, o nó AV ou os ventrículos. A Figura 17.2 resume vá rias arritmias atriais, da junção AV e ventriculares que ocorrem comumente. + CLASSE 1(Bloqueadores de canais deNa ) Disopiramida (IA) Flecainida (IC) Lidocaína (18) Mexiletina (18) Procainamida (IA) Propafenona (/C) Quinidina (IA) CLASSE li (bloqueadores deJJ-adrenorreceptor) Esmolo/ Metopro/oi Propranolol + CLASSE Ili (bloqueadores de canais de K ) Amiodarona Dofetilida Dronedarona Sotalol + CLASSE IV (bloqueadores decanais deCa ) Diltiazem Verapamil OUTROS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS Figura 17.1 Adenosina Digoxi na Resumo dos fármacos antiarrítmicos.
- 218. 208 Clark, Finkel,Rey & Whalen Essaarritmiacomumenvolvefocosectópicos múltiplosdecélulasatriais,criandoummovi mentocaóticodeimpulsosatravésdoátrio. Arespostaventricularérápida(100a150 batimentosporminuto)eirregular.Odébito cardíacoestádiminuídoeaintolerânciaao exercícioécomum. Os�-bloqueadoressãousadosnafibrilação atrialporquediminuemafrequênciacardíaca epromovemaconversãoaoritmosinusal. Otratamentodelongaduraçãoedosagem baixacomanticoagulantereduzoriscode ataquecardíacoqueestáassociadocoma fibrilaçãoatrial. FÁRMACOSANTIARRÍTMICOS TIPODE ARRITMIA ARRITMIAS ATRIAIS PALPITAÇÃO .......... (FLU1TER)ATRIAL FIBRILAÇÃO ATRIAL TAQUICARDIAS SUPRAVENTRICULARES REENTRADANO NÓAV ...... ,__ Classe1 Quinidina Classli ClasseIli Propranolol Amlodarona Propranolol Dofetilida Propranolol ClasseIV Outros Verapamll ··· ·· ,_ [_ o _ ; g _ o _ '}( _ i n _ a __, ] .......[..... _ 0 1 _ · 1t _ i a z _ em _ _,}......... Tratamento antlcoagulante .. · .....· · [ Digoxina ] Acondução éretardada atravésdo nóAV com propranolol, verapamíl oudigoxina. TAQUICARDIA . '- SUPRAVENTRICULAR Adenosina ·······································································································� ll' era,,amil �-········· AGUDA TAQUICARDIAS VENTRICULARES TAQUICARDIA VENTRICULAR AGUDA FIBRILAÇÃO VENTRICULAR (quenãoresponde à desfibrilaçãoelétrica) Lldocafna ...........[ Lidocaína J..................................... � - - - � Amlodarona Amlodarona Essaarritmiaéacausacomumdemorteempacientesquetiveram infartodomiocárdio.Odébitocardíacoestácomprometido,ea taquicardiapodeevoluirparafibrilaçãoventricular.Portanto,a taquicardiaventricularexigecuidadoimediato. Figura 17.2 Legenda: Eplnefrlna Nomedo fármaco Fármacocomumente usado !N o m e d o fármaco : Fármacoalternativo Indicações terapêuticas para algumas arritmias comumente encontradas. AV = atrioventricular.
- 219. Embora não mostradoaqui, cada uma das anormalidades pode ser dividida em subgrupos, dependendo dos achados no eletrocardiograma (ECG). A. Causas de arritmias A maioria das arritmias resultade aberrações na geração do impulso (au tomaticidade anormal) ou de um defeito na condução do impulso. 1. Automaticidade anormal. O nó SA tem a maior velocidade de despolarização de Fase 4 e, por isso, exibe maior frequência de descarga comparada com a automaticidade exibida em outras cé lulas marca-passo. Assim, o nó SA normalmente estabelece o ritmo de contração do miocárdio, e marca-passos latentes são despola rizados pelos impulsos provenientes do nó SA. Contudo, se outros locais do coração que não o nó SA aumentam sua automaticidade, eles podem gerar estímulos competitivos e causar arritmias. Auto maticidade anormaltambém pode ocorrer se as células miocárdicas forem lesadas (p. ex., por hipoxia ou desequilíbrio de potássio). Es sas células podem permanecer parcialmente despolarizadas duran te a diástole e, assim, alcançaro limiarde disparo antes das células SA normais. Desse modo, ser induzidas descargas automáticas • anormais. 2. Efeito dos fármacos sobre a automaticidade. A maioria dos fár macos antiarrítmicos suprime a automaticidade pelo bloqueio dos canais de Na+ ou Ca 2 +, reduzindo a proporção desses íons em re lação ao K+. Isso diminui a inclinação da despolarização da Fase 4 (diastólica) e/ ou aumenta o limiar de descargas para uma volta gem menos negativa. Os antiarrítmicos diminuem a frequência de descargas. Esse efeito é mais acentuado nas células com atividade marca-passo ectópico do que nas células normais. 3. Anormalidades na condução de impulso. Os impulsos provenien tes dos marca-passos mais altos normalmente são conduzidos por vias que se bifurcam para ativar toda a superfície ventricular (Fi gura 17.3). Pode ocorrer um fenômeno denominado reentrada se um bloqueio unidirecional causado por lesão miocárdica ou por pro longamento do período refratário resultar em uma via de condução anormal. A reentrada é a causa mais comum das arritmias e pode ocorrer em qualquer nível do sistema de condução cardíaca. Por exemplo, considere uma única fibra de Purkinje com duas vias de condução ao músculo ventricular. Um impulso normalmente transita por ambos os ramos da via de condução. Todavia, se a lesão mio cárdica resultar em um bloqueio unidirecional, o impulso somente pode serconduzido pelavia 1 (ver Figura 17.3). Se o bloqueio davia 2 é somente para a frente, o impulso pode transitar de forma retró grada pela 2 e reentrar no ponto de bifurcação. Esse curto-circuito resulta em reexcitação do músculo ventricular, causando contração prematura ou arritmia ventricular sustentada. 4. Efeitos de fármacos nas anormalidades de condução. Os fár macos antiarrítmicos impedem a reentrada, reduzindo a velocidade de condução (fármacos da classe 1) e/ou aumentando o período re fratário (fármacos daclasse Ili). Dessa forma, convertem o bloqueio unidirecional em bloqueio bidirecional. B. Fármacos antiarrítmicos Como descrito, os fármacos antiarrítmicos podem modificar a geração e a condução de impulsos. Mais de uma dúzia de fármacos que são poten cialmente úteis no tratamento de arritmias estão disponíveis. Entretanto, Farmacologia Ilustrada 209 A. Normal Impulso nervoso Parede ventricular B. Bloqueio unidirecional Oimpulsoé bloqueado emuma direção Figura 17.3 Oimpulsodesloca-se nadireçãoretrógrada e reentranaviade condução,causando umbatimentocardíaco extraouirregular. Representação esquemática da reen trada.
- 220. 21O Clark, Finkel,Rey & Whalen IA 18 IC li Ili IV Figura 17.4 somente um número limitado desses fármacos é benéfico clinicamente no tratamento de arritmias específicas. Porexemplo, a resolução imediata de taquicardia ventricular pela /idocaína ou de taquicardia supraventricu lar por adenosina ou verapamilsão exemplos nos quais o tratamento an tiarrítmico resulta em diminuição da morbidade. Em contraste, vários dos fármacos antiarrítmicos apresentam ações pró-arrítmicas, ou seja, cau sam arritmias perigosas. A eficácia de muitos antiarrítmicos permanece sem comprovação em triagens randomizadas controladas com placebo. (Nota: o implante de desfibriladores cardioversores está setornando mais usado no tratamento dessas condições.) Ili. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE 1 Os fármacos antiarrítmicos podem ser classificados de acordo com seu efeito predominante sobre o potencial de ação (Figura 17.4). Embora essa classifi cação seja conveniente, ela não é inteiramente definida, pois vários fármacos apresentam ações relacionadas com mais de uma classe ou podem apre sentar metabólitos ativos com ação em uma classe diferente. Os fármacos antiarrítmicos da classe 1 atuam bloqueando canais de sódio (Na+) sensíveis à voltagem, pelo mesmo mecanismo dos anestésicos locais. A diminuição da velocidade de entrada de sódio reduz a velocidade de elevação da Fase O do potencial de ação. (Nota: em doses terapêuticas, esses fármacos apresentam pouco efeito na membrana em repouso completamente polarizada devido à sua maior afinidade pelos canais ativos e inativos do que pelos canais em repouso.) Os antiarrítmicos daclasse 1, portanto, geralmente causam diminui ção da excitabilidade e da velocidade de condução. O uso dos bloqueadores de canais de sódio vem declinando continuamente devido aos seus possíveis efeitos pró-arritmogênicos, particularmente em pacientes com função ventri cular esquerda reduzida e doença cardíaca isquêmica. A. Uso-dependência Os fármacos da classe 1 ligam-se mais rapidamente aos canais de sódio abertos ou inativados do que os completamente repolarizados após a re cuperação do ciclo de despolarização prévio. Portanto, esses fármacos apresentam maior grau de bloqueio em tecidos que são frequentemente despolarizados (p. ex., durante a taquicardia, quando os canais de sódio abrem com frequência). Essa propriedade é denominada dependência -de-uso (ou dependência-de-estado), e ela possibilita que essesfármacos Bloqueador de canais de Na• Bloqueador de canais de Na• Bloqueador de canais de Na• Bloqueador de p-adrenorreceptor Bloqueador de canais de K• Bloqueador de canais de Ca2• Torna lenta a despolarização de Fase O nas fibras musculares dos ventrículos. Encurta a repolarização de Fase 3 nas fibras musculares dos ventrículos. Torna muito lenta a despolarização de Fase O nas fibras musculares dos ventrículos. Inibe a despolarização de Fase 4nos nós SA e AV. Prolonga a repolarização de Fase 3 nas fibras musculares dos ventrículos. Inibe o potencial de ação nos nós SA e AV. Ações de fármacos antiarrítmicos. SA = sinoatrial; AV = atrioventricular.
- 221. bloqueiem células queestão disparando em umafrequênciaanormalmen te elevada, sem interferir com a frequência normal baixa de batimentos cardíacos. Os fármacos da classe 1 são subdivididos em três grupos de acordo com seus efeitos na duração do potencial de ação.Os fármacos da classe IA reduzem a velocidade de despolarização do potencial de ação (reduzindo, assim, a velocidade de condução), prolongam o potencial de ação e aumentam o período refratário efetivo do ventrículo. Eles apre sentam uma velocidade intermediária de associação aos canais de sódio ativados/inativados e uma velocidade intermediária de dissociação dos canais em repouso. O prolongamento da duração do potencial de ação e o aumento no período eficaz ventricularsãodevidos à atividadede classe Ili simultânea. Os fármacos da classe IB apresentam poucos efeitos na velo cidade de despolarização; eles diminuem a duração do potencial de ação encurtando a repolarização. Eles interagem rapidamente com os canais de sódio. Os fármacos da classe IC deprimem acentuadamente a veloci dade dedespolarização do potencial de ação da membrana. Dessa forma, eles causam redução acentuada na velocidade de condução, mas têm pouco efeito na duração do potencial de ação da membrana ou no período refratário efetivo ventricular. Eles se ligam lentamente aos canais de sódio. B. Arritmias A inibição dos canais de potássio (atividade de classe 111) alarga o poten cial de ação, levando ao prolongamento do intervalo QT no ECG. Esse efeito aumenta o risco de desenvolver taquiarritmias ventriculares fatais (torsade de pointes). A causa mais comum do prolongamento QT é a indução por fármacos, embora também possa ser genética. O prolonga mento QTnão é observado só com antiarrítmicos da classe Ili. Fármacos como cisaprida, grepafloxacino, terfenadina e astemizol foram retirados do mercado devido a arritmias graves e fatais. Eritromicina, claritromici na, pentamidina, moxifloxacino, levofloxacino, imipramina, desipramina, amitriptilina, doxepina, tioridazina, mesoridazina, haloperido/, risperido na, zoprasidona e quetiapina são alguns dos fármacos que prolongam o intervalo QT. Deve-setercautela ao associardiversosfármacos com efei to no intervalo QT (p. ex., quinidi na com /evofloxacino) ou usando esses fármacos associados com antifúngicos azóis (fluconazol e itraconazo�. Esse último inibe a biotransformação de fármacos causando grande au mento nas concentrações plasmáticas. e. Quinidina A quinidi na é o fármaco protótipo da classe IA. Devido à sua atividade de classe Ili simultânea, ela pode desencadeararritmias como a taquicardia ventricular polimórfica (torsade de pointes), que podem degenerar em fibrilação ventricular. Devido ao potencial tóxico da quinidina, os anta gonistas de canais de cálcio, como a amiodarona e o verapamil, estão substituindo de forma crescente a quinidina no uso clínico. 1. Mecanismo de ação. A quinidina se liga aos canais de sódio aber tos e inativados, impedindo o influxo de sódio e reduzindo, dessa forma, a velocidade de entrada rápida durante a Fase O (Figura 17.5). Ela também diminui a inclinação de despolarização espontâ nea da Fase 4 e inibe as trocas de potássio. Devido a essas razões, ela diminui a velocidade de condução e aumenta a refratariedade. 2. Usos terapêuticos. A quinidi na é usada no tratamento de uma grande variedade de arritmias, incluindo taquiarritmias atrial, jun cional AV e ventricular. A quinidina é usada para manter o ritmo sinusal após cardioversão com corrente diretada palpitação (flutter) ou fibrilação atrial e para evitar taquicardia ventricular frequente. Farmacologia Ilustrada 211 OsfármacosdaclasseIAtornam lentaadespolarizaçãodaFaseO. Alémdisso,elesprolongamo potencialdeaçãodevidoàsua atividadedeclasseIli. - - - - - - - --as lll� Período l� tár10 efe t � �e3(�) l11terior K+ Correntes K+ diastólicas K+ Na+ Correntes K+ depotencial deação Membrana - ......______ - 2+ r I Ca Ca2• a2• e Ca2• Ca2• Quinidina,procainamidae disopiramidabloqueiamos canaisde sódioabertosou inativados.Essesfármacos apresentamvelocidade intermediáriadeassociação comcanaisdesódio. Figura 17.5 Diagrama dos efeitos de fármacos da classe IA. INa e IK são correntes trans membrana decorrentes do movimento de Na+ e K+, respectivamente.
- 222. 212 Clark, Finkel,Rey & Whalen 3. Farmacocinética. O sulfato de quinidi na é rápido e quase comple tamente absorvido após administração via oral. Ele sofre extensa biotransformação porenzimas hepáticas citocromo P450, formando metabólitos ativos. 4. Efeitos adversos. O efeito adverso potencial da quinidina (ou de qualquer fármaco antiarrítmico) é o desenvolvimento de arritmia (torsades de pointes). A quinidi na pode causar bloqueio SA e AV ou assistolia. Em concentrações tóxicas, pode induzir taquicardia ventricular. Náusea, êmese e diarreia são observados comumente. Doses elevadas de quinidina podem induzir sintomas de cinchonis mo (p. ex., visão turva, zumbido, cefaleia, desorientação e psicose). O fármaco apresenta uma leve ação bloqueadora o:-adrenérgica, bem como efeitos do tipo atropina. A quinidi na pode aumentar a concentração de equilíbrio da digoxina deslocando-a dos sítios de ligação tecidual (efeito menor) e diminuindo sua depuração renal (efeito principal). D. Procainamida 1 . Ações. Esse fármaco da classe IA é um derivado do anestésico local procaína e tem ações semelhantes às da quinidina. 2. Farmacocinética. A procainamida é bem absorvida após a admi nistração via oral. (Nota: a via IV é usada raramente, pois causa hipotensão se a infusãofor muito rápida.) Aprocainamida apresenta uma meia-vida relativamente curta, de 2 a 3 horas. Parte do fár maco é acetilada no fígado em N-acetilprocainamida (NAPA), que apresenta pouco efeito na polarização máximadasfibras de Purkin je, mas prolonga a duração do potencial de ação. Assim, a NAPA tem as propriedades e os efeitos adversos de um fármaco daclasse Ili. A NAPA é eliminada pelos rins, e as dosagens de procainamida precisam ser ajustadas em pacientes com insuficiência renal. 3. Efeitos adversos. Com o uso crônico, a procainamida causa uma elevada incidência de efeitos adversos, incluindo síndrome do tipo lúpus eritematoso reversível, que se desenvolve em 25 a 30° / o dos pacientes. As concentrações tóxicas de procainamida podem cau sar assistolia ou indução de arritmias ventriculares. Os efeitos ad versos no SNC incluem depressão, alucinação e psicose. Com esse fármaco, a intolerância gastrintestinal é menos frequente do que com quinidi na. E. Disopiramida 1 . Ações. Esse fármaco da classe IA apresenta ações similares às da quinidina. A disopiramida produz efeito inotrópico negativo maior do que o fraco efeito exercido por quinidina e procainamida, e, ao contrário desses dois, a disopiramida causa vasoconstrição pe riférica. Ela pode produzir diminuição clinicamente importante na contratilidade miocárdica em pacientes com comprometimento pre existente da função ventricular esquerda. A disopiramida é usada no tratamento de arritmias ventriculares, como uma alternativa à procainamida ou quinidi na. Como a procainamida e a quinidina, ela apresenta atividade de classe Ili. 2. Farmacocinética. Aproximadamente metade do fármaco ingerido por via oral é excretado inalterado pelos rins. Cerca de 30° / o do fár maco são convertidos no fígado ao metabólito mono-N-desalquilado menos ativo.
- 223. 3. Efeitos adversos.A di sopiramida mostra efeitos de atividade anti colinérgica (p. ex., xerostomia, retenção de urina, visão embaçada e constipação). F. Lidocaína A lidocaína é um fármaco da classe 18. Os fármacos da classe 18 se associam e se dissociam rapidamente nos canais de sódio. Assim, as ações dos fármacos da classe 18 se manifestam quando a célula car díaca está despolarizada ou disparando rapidamente. Os fármacos da classe 18 são particularmente úteis no tratamento de arritmias ventricula res. A lidocaína foi o fármaco de escolha para o tratamento emergencial de arritmias cardíacas. 1. Ações. A lidocaína, um anestésico local, encurta a repolarização de Fase 3 e diminui a duração do potencial de ação (Figura 17.6). 2. Usos terapêuticos. A lidocaína é útil no tratamento de arritmias ventriculares que aparecem durante a isquemia miocárdica, como a vivenciada durante o infarto do miocárdio. Ela não reduz a velo cidade de condução de forma marcante e, dessa forma, apresenta poucos efeitos nas arritmias atrial ou juncional AV. 3. Farmacocinética. A lidocaína é administrada por via IV devido à extensa biotransformação de primeira passagem no fígado, que im pede a administração oral. O fármaco é desalquilado e eliminado quase completamente pelo fígado; consequentemente, o ajuste de dosagem pode ser necessário em pacientes com disfunção hepá tica, ou em pacientes que estão usando fármacos que reduzem o fluxo sanguíneo hepático, como o propranolol. 4. Efeitos adversos. A /idocaína apresenta uma ampla relação entre efeito tóxico e efeito terapêutico. Ela pouco interfere na função ven tricular esquerda e nãotem efeito inotrópico negativo. Os efeitos so bre o SNC incluem sonolência, fala enrolada, parestesia, agitação, confusão e convulsões. Pode ocorrertambém arritmia cardíaca. G. Mexiletina e tocainida Esses fármacos da classe 18 têm ações semelhantes às da lidocaína e podem seradministrados porvia oral. A mexiletinaé usada notratamento crônico de arritmias ventriculares associadas ao infarto do miocárdio pré vio. A tocainida é usada no tratamento de taquiarritmias ventriculares e apresenta toxicidade pulmonar, que pode levar à fibrose pulmonar. H. Flecainida A flecainida é um fármaco da classe IC. Esses fármacos se dissociam lentamente dos canais de sódio em repouso e têm efeitos proeminentes, mesmo em frequências cardíacas normais. Eles são aprovados nas ar ritmias ventriculares refratárias, na prevenção da fibrilação/f/utter atrial paroxística associada com sintomas desabilitantes e na taquicardia su praventricular paroxística. Entretanto, resultados recentes lançaram sé rias dúvidas na segurança dos fármacos da classe IC. 1. Ações. A flecainida suprime a ascensão da Fase O nas fibras de Purkinje e miocárdicas (Figura 17.7). Isso causa redução acentuada da velocidade de condução em todo o tecido cardíaco, com pouco efeito na duração do potencial de ação e no período refratário. A automaticidade é reduzida pelo aumento do potencial limiar, em vez da diminuição na inclinação da despolarização na Fase 4. Farmacologia Ilustrada 213 OsfármacosdaclasseIB encurtamarepolarização deFase3ediminuema duraçãodopotencial deação. �Srn� l� Odo retra �I ef et ivo o Correntes te+ te+ diastóllcas Correntes K+ depotencial deação Membrana - - -- - , _ - - - r Ca2• Ca2• Ca2+ Ca2• Ca2• Lidocaína mex iletlna e tocalnlda bloqueiamos canaisdesódio abertosouinativados. Essesfármacosapresentam velocidaderápidadeassociação comcanaisdesódio. Figura 17.6 Diagrama dos efeitos dos fármacos da Classe 18. INa e IK são correntes trans membranas decorrentes do movimento de Na+ e K+, respectivamente.
- 224. 214 Clark, Finkel,Rey & Whalen OsfármacosdaclasseIC tornamadespolarizaçãode FaseO marcadamentelenta. - - l� do refrat � efetivo - - - - - - - - - Correntes ...... ... Inter/o K+ � diastólicas Correntes K': depotencial deação Ca2• Ca2• 2' Ca• c82. Ca2• Flecainida epropafenona bloqueiamoscanaisdesódio abertosouinativados.Esses fármacosapresentamveloci dadebaixadeassociaçãoaos canaisdesódio. Figura 17.7 Diagrama dos efeitos dos fármacos da classe IC. INa e IK são correntes trans membranas decorrentes do movimento de Na+ e K+, respectivamente. 2. Usos terapêuticos. A flecainida é útil no tratamento de arritmias ventriculares refratárias. Ela é particularmente útil na supressão de contração ventricular prematura. A flecainida apresenta efeito ino trópico negativo e pode agravar a insuficiência cardíaca congestiva. 3. Farmacocinética. A flecainida é absorvida por via oral, sofre bio transformação mínima e tem meia-vida de 16 a 20 horas. 4. Efeitos adversos. A flecainida pode causar tontura, visão emba çada, cefaleia e náusea. Como outros fármacos da classe IC, a f/e cainida pode agravar arritmias preexistentes ou induzir taquicardia ventricular potencialmente fatal e é resistente ao tratamento. 1. Propafenona Esse fármaco da classe IC tem ações semelhantes às da flecainida. A propafenona, como a flecainida, reduz a velocidade de condução em todos os tecidos cardíacos e é considerado um antiarrítmico de amplo espectro. IV. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE li Osfármacos daclasse 11 são antagonistas adrenérgicos. Eles reduzem a des polarização de Fase 4, deprimem, assim, a automaticidade, prolongam a con dução AV e diminuem a frequência e a contratilidade cardíacas. Os fármacos da classe li são úteis no tratamento de taquiarritmias causadas por aumento da atividade simpática. Eles também são usados contra palpitação e fibrilação atrial e contra a taquicardia de reentrada no nó AV. (Nota: em contraste com os bloqueadores de canais de sódio, os bloqueadores e os compostos da classe Ili, como sotalole amiodarona, têm uso crescente.) A. Propranolol O propranolol reduz a incidência de arritmias súbitas fatais depois do infarto do miocárdio (a causa mais comum de morte nesse grupo de pa cientes). Ele reduz a taxa de mortalidade no primeiro ano após um ata que cardíaco, significativamente, em parte devido à sua capacidade de prevenir arritmias ventriculares. B. Metoprolol O metoprololé o antagonista J3-adrenérgico mais amplamente usado no tratamento de arritmias cardíacas. Comparado ao propranolol, ele reduz o risco de broncoespasmo. Como o propranolol, é extensamente bio transformado e tem ampla penetração no SNC. C. Esmolol O esmolo/ é um J3-bloqueador de ação muito curta usado por via IV no tratamento de arritmias agudas que ocorrem durante cirurgias ou situa ções emergenciais. V. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE Ili Osfármacos da classe Ili bloqueiam os canais de potássio (K+) e, assim, dimi nuem o efluxo de potássio durante a repolarização das células cardíacas. Es ses fármacos prolongam a duração do potencial de ação sem alterar a Fase O de despolarização ou o potencial de repouso da membrana (Figura 17.8).
- 225. Ao contrário, elesprolongam o período refratário efetivo aumentando a refra tariedade.Todos os fármacos da classe Ili têm potencial de induzir arritmias. A. Amiodarona 1. Ações. A amiodarona contém iodo e é estruturalmente relacionada com a tiroxina. Ela apresenta efeitos complexos, mostrando ações de fármacos das classes 1, li, Ili e IV. Seu efeito dominante é o pro longamento da duração do potencial de ação e do período refratá rio. A amiodarona tem atividade antianginosa e antiarrítmica. 2. Usos terapêuticos. A amiodarona é eficaz no tratamento de ta quiarritmias supraventriculares e ventriculares refratárias graves. A amiodarona tem sido a base do tratamento da fibrilação atrial (FA). A amiodarona revelou-se eficaz em manter o ritmo sinusal. Apesar do seu perfil de efeitos adversos, ela é o antiarrítmico mais comu mente empregado. 3. Farmacocinética. A amiodarona é absorvida incompletamente após a administração oral. O fármaco é incomum por apresentar meia-vida de várias semanas e se distribui extensamente no tecido adiposo. Os efeitos clínicos completos podem não ser obtidos até seis semanas após o início do tratamento, a menos que sejam em pregadas doses de ataque. 4. Efeitos adversos. A amiodarona apresenta umavariedade de efei tos tóxicos. Após o uso prolongado, mais da metade dos pacientes apresentam efeitos adversos que são suficientemente graves para suspender o uso.Todavia, o uso de dosagens baixas diminui a toxi cidade e mantém a eficácia clínica. Alguns dos efeitos adversos são fibrose intersticial pulmonar, intolerância gastrintestinal, tremores, ataxia, tontura, hiper ou hipotireoidismo, toxicidade hepática, fotos sensibilidade, neuropatia, fraqueza muscular e coloração azulada da pele causada pelo acúmulo cutâneo de iodeto. B. Dronedarona A dronedarona é um derivado benzofurano da amiodarona que é menos lipofílico, tem menor acúmulo tecidual e meia-vida sérica menor que a amiodarona. Não tem moléculas de iodo que são responsáveis pelas dis funções tireóideas associadas com a amiodarona. Como a amiodarona, a dronedarona tem ações das classes 1, 11, 111 e IV. A maioria dos efeitos adversos é de natureza GI e inclui náuseas, êmese e diarreia. Um recen te estudo de 7 meses em pacientes com fibrilação atrial revelou que a dronedarona é menos eficaz que a amiodarona em diminuir a recorrência de FA, mas tem perfil de segurança maiorespecificamente com relação a eventos tireóideos e neurológicos e não interage com os anticoagulantes orais. Entretanto, são necessários mais estudos comparativos de longa duração com a amiodarona para definiro papel da dronedarona no trata mento da fibrilação atrial. C. Sotalol O sotalo/, embora sendo um fármaco da classe Ili de antiarrítmicos, também apresenta atividade J3-bloqueadora não seletiva e potente. O sotalol tem dois estereoisômeros com diferentes atividades farmaco lógicas. O isômero levorotatório (isotalo� é responsável pela atividade J3-bloqueadora, e o d-sotalo/, pela ação antiarrítmica de classe Ili. Está bem estabelecido que os J3-bloqueadores reduzem a mortalidade asso ciada ao infarto agudo do miocárdio. Farmacologia Ilustrada 215 OsfármacosdaclasseIli prolongamarepolarização deFase3,semalterar aFaseO. Período refratário efetivo - - _ ...____,._ - - - - - - Fase 3 (IK)- Exteriorj �l Membrana ...... ... Interior Ca2• Na• Correntes ic+ lc+ diastólicas -.::---- lc+ lc+ Correntes depotencial deação Amiodarona, dofetilida e sotalolbloqueiamos canaisdepotássio. Figura 17.8 Diagrama dos efeitos dos fármacos da classe 111. INa e IK são correntes trans membranas decorrentes do movimento de Na+ e K+, respectivamente.
- 226. 216 Clark, Finkel,Rey & Whalen 100 Figura 17.9 Outrosfármacos: lmipramina Mexiletina Procainamida Propafenona Quinidina 2 Ano 3 Sotalol 4 Comparação do sotalol com cinco ou tros fármacos com relação aos óbitos decorrentes de arritmias cardíacas. 1 . Ações. O sotalol bloqueia a corrente de saída rápida de potássio, conhecida como retificação retardada. Esse bloqueio prolonga a despolarização e a duração do potencial de ação, prolongando, as sim, o período refratário efetivo. 2. Usos terapêuticos. Os �-bloqueadores são usados no tratamento de longa duração para diminuir a taxa de morte súbita após infarto agudo do miocárdio. Os �-bloqueadores têm habilidade modesta em suprimir os batimentos ectópicos e reduzir a demanda miocár dicade oxigênio. Eles apresentam potente efeito antifibrilatório, par ticularmente no miocárdio isquêmico. O sotalol é mais eficaz em prevenir a recorrência de arritmia e em diminuir a mortalidade do que imipramina, mexiletina, procainamida, propafenona e quinidina em pacientes com taquicardia ventricularsustentada (Figura 17.9). 3. Efeitos adversos. O sotalol apresenta a menor frequência de efei tos adversos agudos ou de longo prazo. Como todos os fármacos que prolongam o intervalo QT, a síndrome torsade de pointes é um potencial efeito adverso grave, observado em 3 a 4° / o dos pacientes. D. Dofetilida A dofetilida pode ser usada como fármaco antiarrítmico de primeira linha em pacientes com fibrilação atrial persistente e insuficiência cardíaca ou em pacientes com doença arterial coronariana com comprometimento da função ventricular esquerda. Devido ao risco de pró-arritmia, o início do uso de dofetilida é limitado ao paciente hospitalizado e restrito para prescritores que completaram a sessão de treinamento específica com o fabricante. Junto com amiodarona e �-bloqueadores, a dofetilida é o úni co antiarrítmico recomendado pelos especialistas para o tratamento da fibrilação atrial em ampla faixa de pacientes. A meia-vida é de 1 O horas. Sua excreção é na urina, sendo 80° / o naforma inalterada e 20° / o na forma de metabólitos inativos ou minimamente ativos. VI. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE IV Os fármacos da classe IV são bloqueadores de canais de cálcio (ver p. 236). Eles diminuem a corrente de entrada do cálcio (Ca 2 +), resultando em diminui ção da velocidade de despolarização espontânea da Fase 4. Eles também diminuem a velocidade de condução em tecidos que dependem de correntes de cálcio, como o nó AV (Figura 17.1O). Embora haja canais de cálcio volta gem-sensíveis em muitos tecidos diferentes, o principal efeito dos bloqueado res de canais de cálcio ocorre no músculo liso vascular e no coração. A. Verapamil e diltiazem O verapamil apresenta maior ação no coração do que no músculo liso vascular, ao passo que o nifedi pino, um bloqueador de canal de cálcio usado no tratamento da hipertensão (ver p. 236), exerce um efeito mais intenso no músculo liso vasculardo que no coração. O diltiazemtem uma ação intermediária. 1. Ações. O cálcio entra nas células porcanais voltagem-sensíveis e por canais operados por receptores que são controlados pela ligação de agonistas, como as catecolaminas, a receptores de membrana. Os
- 227. bloqueadores de canaisde cálcio, como verapamil e diltiazem, são mais eficazes sobre os canais voltagem-sensíveis, causando diminui ção na corrente lenta para o interiorda célula que dispara a contração cardíaca. Verapamil e diltiazem somente se ligam a canais abertos despolarizados, impedindo a repolarização até que o fármaco se dis socie do canal. Portanto, esses fármacos são "uso-dependentes", ou seja, eles bloqueiam mais efetivamente quando o coração está baten do rapidamente, pois, no coração batendo normalmente, os canais de cálcio têm tempo para repolarizar, e o fármaco ligado se dissocia do canal antes do próximo pulso de condução. Diminuindo a corrente de cálcio para o interior, verapamil e diltiazem reduzem a velocidade de condução e prolongam o período refratário efetivo em tecidos depen dentesdecorrentes de cálcio, como o nóAV. Portanto, essesfármacos são eficazes no tratamento de arritmias que precisam passar por teci dos cardíacos dependentes de cálcio. 2. Usos terapêuticos. O verapamil e o diltiazem são mais eficazes contraarritmias atriais do que contra asventriculares. Eles são úteis no tratamento de taquicardia supraventricular de reentrada e na re dução da frequência ventricular na palpitação (flutter) e fibrilação atriais (redução davelocidade ventricular). Além disso, esses fárma cos são usados no tratamento de hipertensão e angina. 3. Farmacocinética. O verapamil e o diltiazem são absorvidos após administração via oral. O verapamil é extensamente biotransforma do pelo fígado: portanto, deve-se ter cuidado quando esse fármaco é administrado em pacientes com disfunção hepática. 4. Efeitos adversos. Overapamile o diltiazemtêm propriedade inotrópi ca negativa e, por isso, podem sercontraindicados em pacientes com função cardíaca deprimida preexistente. Ambos os fármacos também podem diminuir a pressão arterial devido à vasodilatação periférica - um efeito que é até benéfico notratamento da hipertensão. VII. OUTROS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS A. Digoxina A digoxina diminui o período refratário nas células miocárdicas atriais e ventriculares ao mesmo tempo em que aumenta o período refratário efetivo e diminui a velocidade de condução no nódulo AV. A digoxina é usada no controle davelocidade de respostaventricular nafibrilação e na palpitação atrial. Em concentrações tóxicas, a digoxina causa batimentos ventriculares ectópicos que podem resultar em taquicardia e fibrilação ventriculares. (Nota: essa arritmia normalmente é tratada com /idocaína ou fenitoína.) B. Adenosina A adenosina é um nucleosídeo de ocorrência natural que, em doses altas, diminui a velocidade de condução, prolonga o período refratário e diminui a automaticidade no nó AV.A adenosina porvia IV é ofármaco de escolha para abolir taquicardia supraventricular aguda. Ela tem baixa toxicidade, mas causa rubor, dor torácica e hipotensão. A adenosina tem uma dura ção de ação extremamente curta (aproximadamente 15 segundos). Farmacologia Ilustrada 217 OsfármacosdaclasseIVtornam lentaadespolarizaçãodeFase4 espontâneaediminuema velocidadedeconduçãoem tecidosdependentesdecorrentes decálcio,comoonóAV. Selll fárl'llac� 0 rnv - - - - - - - Fase o - - - - - - - - ITQ;J� t Notar Açãodo Exterior Na• PerrOdo refratá . efet· rio l/o Correntes depotencial deação Qrupo IV K+ Correntes diastólicas r Verapamil, diltiazem e nifedipino bloqueiam oscanaisdecálcio abertosouinativados. 1 � Na• Figura 17.1O Diagrama dos efeitos dos fármacos da classe IV. lca e IK são correntes trans membranas decorrentes do movimento de ca+ e K+, respectivamente.
- 228. 218 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 17.1 Um homem de 66 anos teve um infarto do miocárdio. Qual dos seguintes fármacos deveria ser o tratamento antiarrít mico profilático apropriado? A. Lidocaína B. Metoprolol C. Procainamida D. Quinidina E. Verapamil 17.2 A supressão de arritmias resultantes de um foco de reen trada é mais provável de ocorrer se o fármaco: A. apresenta efeitos vagomiméticos no nó AV. B. é um 13-bloqueador. C. converte um bloqueio unidirecional em um bloqueio bi direcional. D. reduz a velocidade de condução através do átrio. E. apresenta efeitos tipo atropina no nó AV. 17.3 Um homem de 57anos está sendo tratado de uma arritmia atrial. Ele se queixa de cefaleia, tontura e zumbido. Qual dos seguintes fármacos antiarrítmicos é o mais provável de causar esses sintomas? A. Amiodarona B. Procainamida C. Propranolol D. Quinidina E. Verapamil 17.4 Uma mulher de 58 anos está sendo tratada para a supres são crônica de uma arritmia ventricular. Após dois meses de tratamento, ela se queixa de cansaço o tempo inteiro. O exame revela uma frequência cardíaca de repouso de 1O batimentos por minuto abaixo de sua frequência cardíaca prévia. Sua pele está fria e úmida. Os resultados dos tes tes laboratoriais indicam níveis de tiroxina baixo e de hor mônio estimulante da tireoide elevado. Qual dos fármacos antiarrítmicos a seguir é a causa provável desses sinais e sintomas? A. Amiodarona B. Procainamida C. Propranolol D. Quinidina E. Verapamil Resposta correta = B. Os �-bloqueadores, como metoprolol, previ nem arritmias cardíacas que ocorrem subsequentes ao infarto do miocárdio. Nenhum dos outros fármacos se mostrou particularmente eficaz naprevenção de arritmias pós-infarto. Resposta correta = C. Ateoria atual afirma que a arritmia de reentrada é causada por lesão do músculo cardíaco, de forma que a velocidade decondução através da área lesada é reduzida em uma única direção. Um fármaco que previna aconduçãoem ambas asdireçõesatravésda área lesionada interrompe aarritmiade reentrada. Os antiarrítmicosda classe 1, como a lidocaína, são capazes de produzirbloqueio bidirecio nal. As outras escolhas não apresentam qualquer efeito direto na dire ção do bloqueio decondução através do músculocardíaco lesionado. Resposta correta = D. O grupo de sintomas de cefaleia, tontura e zumbido é característico de cinchonismo, que é causadopelaquinidi na. Os outros fármacos apresentam efeitos adversos característicos, mas não esse grupo de efeitos em particular. Resposta correta = A. A paciente exibe sintomas de hipotireoidismo, que frequentemente está associado ao uso de amiodarona. O pro pranolol poderia reduzir a frequência cardíaca, mas não produziria mudanças na função da tireoide. É improvável que um dos outros antiarrítmicos causem hipotireoidismo.
- 229. , ar acos • 1 nosos 1.RESUMO A doença aterosclerótica das artérias coronárias, também denominada doença das artérias coronárias ou doença do coração isquêmico, é a cau sa mais comum de mortalidade em todo o mundo. Os pacientes comumente morrem por insuficiência da bomba devido a um infarto do miocárdio (necrose tecidual) ou devido à arritmia fatal. A doença das artérias coronárias pode se apresentar de diferentes formas, como angina de peito, síndrome coronária aguda, arritmias, respiração curta e outras.Anginapectoris (ou angina de pei to) é um quadro repentino e grave caracterizado por dor comprimindo o peito que se irradia pelo pescoço, pela mandíbula, pelas costas e pelos braços. Ela é causada pelo fluxo sanguíneo coronariano que é insuficiente para suprir a demanda de oxigênio do miocárdio, levando à isquemia. O desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio pode resultar de esforço, de espasmo do músculo liso vascular ou pela obstrução de vasos sanguíneos por lesões ateroscleróticas. Esses episódios transitórios (15 segundos a 15 minutos) de isquemia miocárdica não causam morte celular, como ocorre no infarto do miocárdio. A isquemia crônica pode levar à deterioração da função cardíaca, levando, por sua vez, à insuficiência cardíaca, a arritmias e à morte súbi ta. Três classes de fármacos, usados isoladamente ou em associação, são usados comumente no tratamento de pacientes com angina estável: nitratos orgânicos, �-bloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio (Figura 18.1). Esses fármacos diminuem a demanda de oxigênio pelo coração afetando a pressão arterial, o retorno venoso, a frequência e a contratilidade cardíacas. Mudanças no estilo de vida e nos fatores de risco, especialmente parar de fumar, também são importantes no tratamento da angina. (Nota: além dos fármacos para o tratamento da angina, outras opções incluem a angioplastia e as pontes de safena nas artérias coronárias.) li. TIPOS DE ANGINA A angina pectoris apresenta três padrões sobrepostos: 1) angina induzida por esforço, estável, clássica ou típica; 2) angina instável e 3) angina de repouso, NITRATOS ORGÂNICOS • • Di nitrato de isossorbida Mononitrato de isossorbida Nitroglicerina P-BLOQUEADORES Acebutolol Atenolol Metoprolol Propranolol BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO Amlodipino Diltiazem Felodipi no Nicardipino Nifedipino Verapamil BLOQUEADOR DE CANAIS DE SÓDIO Ranolazi na Figura 18.1 Resumo dos fármacos antianginosos.
- 230. 220 Clark, Finkel,Rey & Whalen Nitratos administrados ) Nitritos Figura 18.2 ) Óxido nítrico ) GMPc ) Desfosforilação dascadeiasleves ) J demiosina - Relaxamento do músculo lisovascular Efeitos de nitratos e nitritos sobre o músculo liso. GMPe = monofosfato-3'-5'-cíclico de guanosina. vasoespástica, variante ou Prinzmetal. Elas são causadas por várias combina ções de aumentoda demanda miocárdica e diminuiçãode perfusão miocárdica. A. Angina induzida por esforço, clássica ou estável A angina clássica é a forma mais comum de angina e, por essa razão, é denominada também angi na pectoris típica. Ela é caracterizada por uma sensação de queimação, peso ou pressão no peito de curta duração. Ela é causada pela redução da perfusão coronariana devida à obstrução fixa da artéria coronária produzida por aterosclerose. Devido à obstrução fixa, o suprimento de sangue não consegue aumentar, e o coração se torna vulnerável à isquemia quando há aumento da demanda, como a produzida durante exercício físico, excitação emocional ou qualquer outra causa que aumente a carga de trabalho cardíaco. A angina pectori s típica é aliviada de imediato com repouso ou nitroglicerina, o que diminui a demanda do miocárdio por oxigênio. Quando o padrão da dor torácica e a intensidade do esforço necessário para iniciaras dores torácicas não se alteram de um dia para outro ou de semana para outra, a angina é denominada "angina estável". Alguns episódios isquêmicos podem não estar associados com dor (angina silente). (Nota: o diagnóstico é feito com monitoração Holter.) B. Angina instável A angina instável é classificada entre a angina estável e o infarto do mio cárdio. Na angina instável, a dor torácica ocorre com maior frequência, duração e intensidade e é desencadeada pelo esforço progressivamente menor. Qualquerepisódio de angina de repouso com mais de 20 minutos, qualquer novo aparecimento de angina ou aumento da angina (crescen do), e mesmo o desenvolvimento súbito de falta de ar, é sugestivo de angina instável. Os sintomas não aliviam com repouso ou nitrogliceri na. A angina instável exige hospitalização e tratamento mais agressivo para evitar a morte e a evolução ao infarto do miocárdio. C. Angina de Prinzmetal, variante, vasoespástica ou de repouso A angina de Prinzmetal é um padrão incomum de angina episódica que ocorre em repouso e resulta de espasmo da artéria coronária. Os sinto mas são causados pela diminuição do fluxo sanguíneo ao músculo car díaco pelo espasmo da artéria coronária. Emboraos indivíduos com essa forma de angina possam apresentar aterosclerose coronariana signifi cativa, os ataques de angina não são relacionados com atividade física, frequência cardíaca ou pressão arterial. A angina de Prinzmetal em geral responde prontamente aos vasodilatadores coronários como nitrogliceri na e bloqueadores de canais de cálcio. D. Formas mistas de angina Pacientes com doença coronária avançada podem apresentarepisódios de angina durante esforço, bem como em repouso, sugerindo a presença de obstruçãofixa associada com disfunção arterial e doença vasoespástica.
- 231. E. Síndrome coronarianaaguda A síndrome coronariana aguda é umaemergênciaque resulta comumen te da ruptura de uma placa aterosclerótica e trombose parcial ou com pleta de uma artéria coronária. A maioria dos casos decorre da ruptura de uma lesão aterosclerótica tipificada por um grande grupo de lipídeos, numerosas células inflamatórias e umacapa fina efibrosa (placaflexível). Este evento é seguido de ativação das plaquetas da cascata de coagu lação e vasoconstrição. O processo culmina em trombose intraluminal e oclusão vascular. Se o trombo obstrui a maior parte do vaso e se a oclu são não é combatida, pode ocorrer necrose do músculo cardíaco (infarto do miocárdio). A síndrome coronariana aguda pode se apresentar como infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (sigla em inglês, STEMI), infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI) ou como angina instável, onde não estão presentes aumento das enzi mas ou de biomarcadores da necrose do miocárdio. Ili. NITRATOS ORGÂNICOS Os nitratos orgânicos (e nitritos) usados notratamento da anginapectori ssão ésteres simples de ácido nítrico e nitroso com glicerol. Eles diferem em volati lidade. Porexemplo, o di nitrato de isossorbida e o mononitrato de isossorbida são sólidos na temperatura ambiente, a nitroglicerina é apenas moderada mente volátil, e o nitrato de amila é extremamente volátil. Esses compostos causam rápida redução nademanda miocárdia de oxigênio, seguido por alívio rápido dos sintomas. Eles são eficazes na angina estável e na instável, bem como na angina pectoris vari ante. A. Mecanismo de ação Os nitratos inibem avasoconstrição ou o espasmo coronariano aumentan do a perfusão do miocárdio e assim aliviam a angina vasoespástica. Além disso, os nitratos relaxam as veias (venodilatação), diminuindo a pré-car ga e o consumo cardíaco de oxigênio. Devido a esta ação, os nitratos são eficazes no tratamento da angina de esforço (angina clássica). Os nitratos orgânicos, como a nitroglicerina, também conhecida como trinitrato de glicerila, parecem relaxar o músculo liso vascular por sua conversão in tracelular em íons nitrito, e, então, a óxido nítrico, que, por sua vez, ativa a guanilato-ciclase e aumenta o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)1• O GMPc aumentado leva à desfosforilação das cadeias leves de miosina, resultando em relaxamento do músculo liso vascular (Figura 18.2). B. Efeitos sobre o sistema cardiovascular Todos esses fármacos são eficazes, mas diferem no início de ação e na velocidade de eliminação. Para o alívio imediato de um ataque de angina em andamento, provocado por exercício ou estresse emocional, o fárma co de escolha é a nitrogliceri na sublingual (ou na forma de nebulizador). Em doses terapêuticas, a nitroglicerina tem dois efeitos principais. Pri meiro, ela causa dilatação de grandes veias, resultando em acúmulo do sangue nas veias. Isso diminui a pré-carga (retornovenoso ao coração) e reduz o trabalho do coração. Segundo, a nitrogli cerina dilata os vasos co ronarianos, proporcionando aumento naoferta de sangue parao músculo cardíaco. A nitroglicerina diminui o consumo de oxigênio pelo miocárdio em virtude da diminuição do trabalho cardíaco. � 1Ver Bioquímica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para discussão sobre � função do óxido nítrico na produção do GMPc. Legenda: Farmacologia Ilustrada 221 Iníciodeação Duraçãodeação Nitroglicerina Comprimido sublingualou nebulização Oral, liberação sustentada Transdérmica 2 minutos 25 minutos 35 minutos 30 minutos Dinitrato de isossorbida Sublingual Oral, liberação lenta 30 minutos Mononitrato de isossorbida Oral, liberação prolongada Figura 18.3 30 minutos Tempo para o pico de efeito e a dura ção de ação de algumas preparações comuns de nitratos orgânicos.
- 232. 222 Clark, Finkel,Rey & Whalen Obstruçãode50"/o Potencialpara angina A.Vasoespasmofranco Obstruçãode99% Anginaemrepouso B.Tônus vascular aumentado (p.ex., duranteexercício) Obstruçãode70"/o Anginainduzida porexercício e.Tônus vascular diminuído (p.ex., com o uso de vasodilatadores) Obstruçãode30"/o ( Semangina ) Figura 18.4 Fluxo de sangue na artéria coronária parcialmente bloqueado com placas ateroscleróticas. C. Farmacocinética O tempo de estabelecimento da ação varia de um minuto para a nitro glicerina a mais de uma hora para o mononitrato de isossorbida (Figu ra 18.3). A nitroglicerina sofre significativa biotransformação de primeira passagem no fígado. Dessa forma, é comum a sua utilização por via su blingual ou adesivo transdérmico, evitando, assim, essa via de elimina ção. O mononitrato de isossorbida deve a sua maior biodisponibilidade e a longa duração de ação à sua estabilidade frente a hidrólise hepática. O dinitrato de isossorbida porvia oral sofre desnitratação a dois mononitra tos, ambos com atividade antianginosa. D. Efeitos adversos O efeito adverso mais comum da nitroglicerina, bem como dos demais nitratos, é a cefaleia. De 30 a 60° / o dos pacientes que recebem tratamento intermitentecom nitratos de longa ação desenvolvem cefaleia. Doses altas de nitratos orgânicos também podem causar hipotensão postural, rubor facial e taquicardia. Os inibidores de fosfodiesterase V como sildenafila, tardenafila e vardenafila potencializam a ação dos nitratos. Para evitar a perigosa hipotensão que pode ocorrer, essa associação é contraindicada. E. Tolerância IV. A tolerância às ações dos nitratos se desenvolve rapidamente. Os vasos sanguíneos se tornam dessensibilizados à vasodilatação. A tolerância pode ser evitada estabelecendo-se um dia de "intervalo livre de nitrato" para res tabelecer a sensibilidade ao fármaco. Esse intervalo é de 1O a 12 horas, em geral à noite, pois a demanda sobre o coração está diminuída nesse período. O adesivo de nitroglicerina é usado por 12 horas e, então, é remo vido por 12 horas. Entretanto, a angina de Prinzmetal se agrava no início da manhã, provavelmente pelo aumentocircadiano dascatecolaminas. Portan to, o intervalo livre de nitrato nesses pacientes deve ocorrer nofinal datarde. Os pacientes que continuam apresentando angina, apesar do tratamento com nitrato, podem se beneficiar com acréscimo de um fármaco de outra classe. BLOQUEADORES p-ADRENÉRGICOS Os bloqueadores [3-adrenérgicos diminuem a demanda de oxigênio do miocár dio reduzindo a frequência e a força de contração do coração. Eles suprimem a ativação do coração bloqueando os receptores [31 e reduzem o trabalho do coraçãodiminuindoafrequência, a contratilidadee odébitocardíaco ea pressão arterial. Com os [3-bloqueadores, a demanda de oxigênio pelo miocárdio se re duz durante o exercício e o repouso. Por estes efeitos, os [3-bloqueadores são os fármacos de escolha para tratar a angina de esforço. Os [3-bloqueadores di minuem a frequência e a gravidade dos ataques de angina. Os [3-bloqueadores são ineficazes contra a angina vasoespástica e não devem ser usados. O pro pranolol é o protótipo dessa classe de compostos, mas não é cardiosseletivo. Por isso, outros [3-bloqueadores, como metoprolol e atenolol, são preferidos. (Nota: todos os [3-bloqueadores em doses elevadas são não seletivos e podem inibir receptores [32• Isso é particularmente importante de ser lembrado no caso de pacientes asmáticos.) Fármacos com atividade simpaticomimética intrínse ca (p. ex., pindolol) são menos eficazes e devem ser evitados na angina. De modo semelhante, os [3-bloqueadores isentos de atividade simpaticomimética intrínseca são particularmente úteis no tratamento de pacientes com infarto do miocárdio e prolongam a sobrevivência (p. ex., metoprolo�. Em pacientes com angina clássica (angina de esforço), os [3-bloqueadores podem ser usados com nitratos para aumentar a duração do exercício e a tolerância. Eles são, todavia,
- 233. contraindicados em pacientescom asma, diabetes, bradicardia grave, doença vascular periférica e doença pulmonar obstrutiva crônica. (Nota: é importante não interromper abruptamente o uso do [3-bloqueador. A dosagem deve ser re duzidagradualmente por2 a 3semanas para evitar rebotes deangina, infarto do miocárdio e hipertensão.) V. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO O cálcio é essencial para a contração muscular. O influxo de cálcio aumenta na isquemia devido à despolarização da membrana provocada pela hipoxia. Isso, porsuavez, promove a atividade de várias enzimas que consomem trifosfatode adenosina, esgotando, assim, os estoques de energia e agravando a isquemia. Os bloqueadores de canais de cálcio protegem o tecido inibindo a entrada de cálcio nas células cardíacas e musculares lisas dos leitos arteriais coronarianos e sistêmicos.Todos os bloqueadores de canais de cálcio são, portanto, vasodi latadores arteriolares que causam diminuição do tônus dos músculos lisos e da resistência vascular. (Ver na p. 236 a descrição do mecanismo de ação desse grupodefármacos.) Em doses clínicas, essesfármacos afetam primariamente a resistênciade músculos lisos arteriolares coronarianos e periféricos. Seu uso no tratamento da angina de esforço depende da redução do consumo de oxigênio pelo miocárdio resultante da diminuição da pós-carga. Sua eficácia na angina vasoespástica é devido ao relaxamento das artérias coronárias. (Nota: o vera pamilafeta principalmente o miocárdio, e o nifedipi no exerce maior efeito nos músculos lisos nos vasos periféricos. O diltiazemapresenta ação intermediária.) Todos os bloqueadores de canais de cálcio reduzem a pressão arterial. Eles podem agravar a insuficiência cardíaca devido ao seu efeito inotrópico negativo. (Nota: a angina variante causada por espasmo coronariano espontâneo, seja em trabalho ou repouso [Figura 18.4] e não por aumento da demanda de oxi gênio pelo miocárdio, é controlada pelos nitratos orgânicos ou bloqueadores de canais de cálcio. Os [3-bloqueadores são contraindicados.) A. Nifedipino O nifedi pino, um derivado da di-hidropiridina, funciona principalmente como vasodilatador arteriolar. Esse fármaco apresenta efeito mínimo na condução e na frequência cardíacas. O nifedipino é administrado por via oral, normalmente naforma de comprimidos de liberação prolongada. Ele sofre biotransformação hepática em produtos que são eliminados com a urina e fezes. O efeito vasodilatador do nifedipino é útil no tratamento da angina de Prinzmetal causada por espasmo coronariano espontâneo. O nifedi pino pode causar rubor, cefaleia, hipotensão e edema periféri co como efeitos adversos decorrentes de sua atividade vasodilatadora. Como com todos os bloqueadores de canais de cálcio, a constipação é um problema. Como apresenta pouca ou nenhuma ação antagonista simpática, o nifedi pinopode causartaquicardia reflexa se avasodilatação periférica é intensa. (Nota: o consenso geral é que as di-hidropiridinas de ação curta devem ser evitadas na doença arterial coronariana devido a evidências de aumento de mortalidade após infarto do miocárdio e au mento de infartos do miocárdio agudo em pacientes hipertensos.) B. Verapamil A difenil-alquilamina verapamil reduz diretamente a velocidade de con dução atrioventricular (AV) cardíaca, diminui a frequência e contratilidade cardíaca, a pressão arterial e a demanda de oxigênio. O verapamilcausa maior efeito inotrópico negativo do que o nifedi pino, mas é um vasodilata dor mais fraco. Como é extensamente biotransformado pelo fígado, deve -se ter cuidado em ajustar a dosagem em pacientes com disfunção hepá tica. O verapamilé contraindicado em pacientes com depressão da função Farmacologia Ilustrada 223
- 234. 224 Clark, Finkel,Rey & Whalen DOENÇA CONCOMITANTE FÁRMACOS NORMALMENTE USADOS NO TRATAMENTO DA ANGINA NENHUMA , INFARTODOMIOCARDIO RECENTE ASMA,DPOC HIPERTENSÃO DIABETES DOENÇA - RENALCRONICA Figura 18.5 Nitratosdeação longa Nitratosdeação longa Nitratosdeação longa Nitratosdeaçãolonga Nitratosdeação longa Nitratosdeação longa [ Legenda: 13-Bloqueadores 13-Bloqueadores JJ-Bloqueadores 13-Bloqueadores ] Classedofármaco Bloqueadores decanais deca2• Bloqueadores decanais deca2• Bloqueadores decanais deca2• Bloqueadores de canais deca2• Bloqueadores de canais deca2• [Classe do fármaco] Fármacoscomumenteusados Fármacosmenoseficazes Tratamento da angina em pacientes com doenças concomitantes. DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica. cardíaca preexistente ou anormalidades de conduçãoAV. Ele também cau saconstipação. O verapamildeve ser usado com cautela em pacientes que estão tomando digoxina, pois ele aumenta os níveis desse fármaco. C. Diltiazem O diltiazem apresenta efeitos cardiovasculares que são similares aos do verapamil. Ambos os fármacos diminuem a velocidade de condução AV e reduzem ataxa de disparos do nó marca-passo sinusal.O diltiazem reduz a frequência cardíaca, embora em menor extensão do que o verapamil, e também diminui a pressão arterial. Além disso, o diltiazem pode aliviar o espasmo coronariano e, portanto, é particularmente útil em pacientes com angina variante. Ele é extensamente biotransformado nofígado.A in cidência de efeitos adversos é baixa (a mesmados demais bloqueadores de canais de cálcio). As interações com outros fármacos são as mesmas indicadas para o verapamil. , VI. BLOQUEADORES DE CANAIS DE SODIO A. Ranolazina A ranolazina inibe a últimafase dacorrente de sódio (INatardia) melhoran do a equação suprimento-e-demanda de oxigênio. A inibição da INatardia reduz a sobre-carga intracelular de sódio e cálcio, melhorando, assim, a disfunção diastólica. A ranozalinaé indicada para o tratamento da angina crônica e pode ser usada só ou em combinação com outros tratamentos tradicionais, mas, mais frequentemente, é usada como opção nos pacien tes em que outros tratamentos anginosos falharam. A ranozalina não é usada no tratamento de ataque agudo de angina.
- 235. A Figura 18.5resume otratamento daangina em pacientes com doenças concomitantes e a Figura 18.6 fornece normas de tratamento para pa cientes com angina estável. Nitroglicerinadeaçãobreveparao alíviodossintomasagudos (sublingualoubucalconforme necessário).Naausênciade contraindicação,todosospacientes devemsertratadoscomdoses baixasdeácidoacetilsalict1ico, 75a162 mgpordia. t Aanamnesesugereangina vasoespástica(Prinzmetal). Não t Sim ' Sim BloqueadordecanaldeCa2• Nitratodelongaação. Osjl-bloqueadoressãocontraindicados? (OsJl-bloqueadoresnãosão recomendadosnospacientescom asma,DPOC,diabetes,doençavascular periféricasintomática,bloqueio cardíacodeprimeirograu.) BloqueadordecanaisdeCa2•. Figura 18.6 Não . t IniciartratamentocomJl-bloqueador comfármacocardiosseletivo,como atenololoumetoprolol. Não ', Iniciartratamentocombinado: acrescentebloqueadorde canais deCa2•ounitratodeaçãolonga. Não ', Iniciarotratamentotriplo: Acrescenteousubstituaaranozalina. • • Ossintomassão controladosapós otimizaçãodadosagem. Não ', Iniciartratamentocombinado acrescentandonitratodeação longaouranozalina. • Ossintomassão controladosapós otimizaçãodadosagem. Ossintomassão controladosapós otimizaçãodadosagem. Sim Sim - Farmacologia Ilustrada 225 Sim '. Acompanheregularmente paraavaliarfatoresde riscoearesposta aotratamento. Acompanheregularmente paraavaliarfatoresde riscoearesposta aotratamento. Acompanheregularmente paraavaliarfatoresde riscoearesposta ao tratamento. Normas para o tratamento visando à redução dos sintomas de pacientes com angina estável. DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica.
- 236. 226 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 18.1 Um paciente de 56 anos se queixa de dor no peito após a realização de qualquer exercício contínuo. O diagnósti co é de angina aterosclerótica. Foi prescrita nitroglicerina sublingual para o tratamento da dor aguda no peito. Qual entre os seguintes efeitos adversos pode ocorrer nesse paciente? A. Hipertensão B. Cefaleia pulsante C. Bradicardia D. Disfunção sexual E. Anemia 18.2 O paciente descrito na Questão 1 8.1 recebe também a prescrição de propranolol para prevenir os episódios de angina. O [3-bloqueador é adicionado ao tratamento para evitar qual dos efeitos adversos da nitroglicerina sublin gual? A. Tontura B. Metemoglobinemia C. Cefaleia pulsante D. Taquicardia reflexa E. Edema 18.3 Um homem de 68 anos vem sendo tratado com sucesso contra uma angina induzida por exercício durante vários anos. Recentemente ele tem se queixado de acordar du rante a noite com dor no peito. Qual dos seguintes fárma cos poderia ser mais útil na prevenção da angina noturna do paciente? A. Nitrato de amila B. Nitroglicerina (sublingual) C. Nitroglicerina (transdermal) D. Esmolol E. Hidralazina Resposta correta = B. A nitroglicerina causa cefaleia pulsante em 30 a 60o/ o dos pacientes que estão tomando o fármaco. As outras alter nativas são incorretas. Respostacorreta= D.A nitroglicerinapodecausartaquicardia reflexa em decorrência de suas propriedades vasodilatadoras. Esse reflexo é bloqueado pelo propranolol. Os demais efeitos adversos ou não são evitados pelo propranolol ou não são causados pela nitroglice rina (edema). Reposta correta = C. A nitroglicerina transdérmico pode manter os níveis séricos por períodos de até 24 horas. Entretanto, como ocorre tolerância, é recomendado queo adesivoseja removidoapós 1O a 12 horas para recuperar a sensibilidade. Nitrato de amila, nitroglicerina sublingual e esmolol têm curta duração de ação. A hidralazina pode precipitar um ataque de angina.
- 237. , ar acos • • 1er ens 1vos 1. RESUMO A hipertensão é definida como uma pressão sanguínea sistólica contínua maior do que 140 mmHg e/ou uma pressão sanguínea diastólica contínua maior do que 90 mmHg. A hipertensão resulta do aumento do tônus do mús culo liso arteriolar vascular periférico, que leva ao aumento da resistência arteriolar e à redução da capacitância do sistema venoso. Na maioria dos casos, a causa do aumento do tônus vascular é desconhecida. A pressão arterial elevada é uma alteração extremamente comum, afetando cerca de 15° / o da população dos Estados Unidos (60 milhões de pessoas). Embora muitos desses indivíduos não apresentem sintomas, a hipertensão crônica (tanto sistólica quanto diastólica) pode levar à acidente vascular encefálico (derrame), à insuficiência cardíaca congestiva, ao infarto do miocárdio e à lesão renal. A morbidade e a mortalidade diminuem significativamente quan do a hipertensão é diagnosticada precocemente e tratada de modo adequa do. Os fármacos usados no tratamento da hipertensão são citados na Figura 19.1 . Reconhecendo o caráter progressivo da hipertensão, ela é classificada em quatro categorias com o objetivo de orientar o tratamento (Figura 19.2). Figura 19.1 a-BLOQUEADORES Doxazosina Prazosina Terazosina OUTROS Clonidi na Diazoxido Hidralazina Labeta/oi a-Meti/dopa Minoxidil Nitroprussiato desódio INIBIDORES DE RENINA Alisquireno BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO Anlodipino Diltiazem Felodipino lsradipino Nicardipino Nifedipino Nisoldi pino Verapamil Resumo dos fármacos anti-hipertensivos. ECA = enzima conversora de angiotensina. DIURÉTICOS Amilorida Bumetanida C/ortalidona Eplerenona Furosemida Hidroc/orti azida Meto/azona Espironolactona Tr iantereno P·BLOQUEADORES Atenolol Carvedilol Labeta/oi Metoprolol Nado/oi Nebivolol Propranolol Timo/oi INIBIDORES DA ECA Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Monoexipril Quinapril Ramipril BLOQUEADORES DE RECEPTOR DAANGIOTENSINA li Ali sartana medoxomil Candesartana Eprosartana lrbesartana Losartana Olmesartana Telmisartana Valsartana
- 238. 228 Clark, Finkel,Rey & Whalen Sistólica Diastólica mmHg mmHg Normal <120 e <80 Pré-hipertensão 120- ou 80- 139 89 Estágio1 140- 159 ou 90- 99 Estágioli > 160 ou > 100 Figura 19.2 Classificação da pressão arterial com base no trabalho do 7° Relatório da Joint National Committee on Preven tion, Detection, Evaluation, and Treat ment of High Blood Pressure (JNC7). PRESSÃO ARTERIAL Controladapor DÉBITO CARDÍACO RESISTÊNCIA PERIFÉRICA Frequência cardíaca Controladapor Pressãode enchimento Tônus arteriolar Contratilidade Controlada por Volumede Tônus sangue venoso Figura 19.3 Principais fatores que influenciam a pressão arterial. - li. ETIOLOGIA DA HIPERTENSAO Embora a hipertensão possa ocorrer secundariamente a outras doenças, mais de 90° / o dos pacientes apresentam hipertensão essencial, uma alte ração de origem desconhecida que afeta os mecanismos de regulação da pressão arterial. A existência de hipertensão na família aumenta a probabi lidade de que o indivíduo terá uma pressão arterial maior do que a normal e desenvolverá doença hipertensiva. A incidência de hipertensão essencial é quatro vezes maiorentre negros do que entre brancos e ocorre mais frequen temente em homens de meia idade do que em mulheres de meia idade e a prevalência aumenta com a idade e a obesidade. Fatores ambientais, como estilo de vida estressante, ingestão elevada de sódio com a dieta e fumo, au mentam a predisposição do indivíduo à hipertensão. - Ili. MECANISMOS DE CONTROLE DA PRESSAO ARTERIAL A pressão arterial é regulada dentro de uma faixa estreita para prover perfu são adequada aos tecidos sem causar lesões ao sistema vascular, particu larmente à túnica íntima arterial (endotélio). Ela é diretamente proporcional ao débito cardíaco e à resistência vascular periférica (Figura 19.3). O débito cardíaco e a resistência periférica são controlados principalmente por dois mecanismos sobrepostos de controle: os barorreflexos e o sistema renina-an giotensina-aldosterona (Figura 1 9.4). A maioria dos fármacos anti-hipertensi vos diminui a pressão arterial, reduzindo o débito cardíaco e/ou diminuindo a resistência periférica. A. Barorreceptores e sistema nervoso simpático Os barorreflexos atuam alterando a atividade do sistema nervoso sim pático. Por isso, são responsáveis pela regulação rápida, momento a momento, da pressão arterial. Uma queda da pressão determina que os neurônios sensíveis à pressão (barorreceptores do arco aórtico e seios carotídeos) remetam menos impulsos aos centros cardiovasculares na medula espinal. Isso determina uma resposta reflexa imediata de au mento do estímulo simpático e diminuição parassimpática ao coração e aos vasos, resultando em vasoconstrição e aumento do débito cardíaco. Essas mudanças resultam em um aumento compensatório da pressão sanguínea (ver Figura 1 9.4). B. Sistema renina-angiotensina-aldosterona Os rins são responsáveis pelo controle da pressão arterial em lon go prazo ajustando o volume sanguíneo. Os barorreceptores nos rins respondem à pressão arterial reduzida e à estimulação simpática de adrenorreceptores-�,. liberando a enzima renina (ver Figura 19.4). lnges tão baixa e aumento da perda de sódio também aumentam a liberação de renina. Essa peptidase converte angiotensinogênio em angiotensina 1, que é convertida, por suavez, em angiotensina li na presença da ECA. A angiotensina li é um vasoconstritor mais potente, contraindo arteríolas e veias, causando aumento na pressão arterial. A angiotensina 11 exerce ação vasoconstritora preferencial nas arteríolas eferentes do glomérulo renal, aumentando a filtração glomerular. Além disso, a angiotensina 11 estimula a secreção de aldosterona, levando ao aumento da reabsorção renal de sódio e ao aumento dovolume sanguíneo, o que contribui para o aumento adicional da pressão arterial. Esses efeitos são mediados pela estimulação dos receptores AT1 da angiotensina li.
- 239. Respostamediadapelosistemanervososimpático Atividade simpática Fluxo sanguíneorenal Velocidadede filtraçãoglomerular Ativaçãode adrenorreceptores-111 nocoração Ativaçãode adrenorreceptores-a1 nosmúsculoslisos Ativaçãodos adrenorreceptores-111 nosrins Renina Retençãode sódioeágua Aldosterona Respostamediadapelosistemarenina-angiotensina-aldosterona Figura 19.4 Débito cardíaco Aumentodo retornovenoso Resistência periférica Angiotensinali Volume sanguíneo Farmacologia Ilustrada229 Resposta do sistema nervoso autônomo e do sistema renina-angiotensina-aldosterona à diminuição da pressão arterial. IV. ESTRATÉGIAS DETRATAMENTO O objetivo do tratamento anti-hipertensivo é reduzir a morbidade cardiovascu lar e renal e a mortalidade. A relação entre a pressão arterial e o risco de um eventocardiovascularé contínua e, assim, mesmo reduzindo a pressão arterial moderadamente elevada, reduz-se a doença cardiovascularsignificativamente. A nova classificação, "pré-hipertensão", reconhece essa relação e enfatiza a necessidade de diminuir a pressão arterial na população geral com medidas educativas e adoçãode condutas de redução da pressão.A hipertensão mode rada pode sercontrolada algumas vezes com um únicofármaco, mas a maioria dos pacientes requer mais de um fármaco para obter o controle. As recomen dações atuais são de iniciar o tratamento com um diurético tiazídico, a menos que haja razão que determine o emprego de outra classe de fármaco (Figura 19.5). Se a pressão arterial não é controlada adequadamente, é acrescentado um segundo fármaco, selecionado com base nos efeitos adversos mínimos do regime combinadoe procurando uma pressão arterial apropriada (Figura 19.6). Pode ser acrescentado um 13-bloqueador, se o fármaco inicial foi um diurético, e vice-versa. Um vasodilatador pode ser acrescentado como terceiro fármaco para aqueles pacientes que continuam sem alcançar uma pressão arterial vi sada. Quando são usados inibidores da enzima conversora de angiotensina li ou bloqueadores de receptorAT1 da angiotensina li para iniciar otratamento, o diurético é o segundo fármaco acrescentado mais comumente. A. Cuidados individualizados Certos subgrupos da população hipertensa respondem melhor a uma classe de fármacos do que à outra. Por exemplo, pacientes negros res pondem bem aos diuréticos e bloqueadores de canais de cálcio, mas o monotratamento com 13-bloqueadores ou inibidores da ECA com fre quência é menos eficaz. De modo similar, bloqueadores de canais de
- 240. 230 Clark, Finkel,Rey & Whalen � DOENÇA CONCOMITANTE CLASSESDEFÁRMACOSINDICADOSNOTRATAMENTODAHIPERTENSÃO ANGINA PECTOR/S [ Diuréticos l [3-Bloqueadores Inibidores da ECA Bloqueadores - de canais de ca2+ DEALTORISCO - DIABETES 1 Diuréticos 1 [[3-Bloqueadores ] Inibidores da ECA 1 BRAs 1 Bloqueadores de canais de ca2+ ,__ AVERECORRENTE [ Diuréticos l Inibidores da ECA 1 1 1 1 INSUFICIENCIACARDÍACA Diuré t icos [3-Bloqueadores Inibidores da ECA BRAs Antagonistas de ,__ receptor de aldosterona INFARTODO Antagonistas de ,__ MIOCÁRDIOPRÉVIO [3-Bloqueadores Inibidores da ECA receptor de aldosterona '- DOENÇA RENALCRÔNICA Inibidores da ECA 1 BRAs 1 Figura 19.5 Tratamento da hipertensão em pacientes com doenças concomitantes. As classes de fármacos em caixas azuis asse guram melhor resultado (p. ex., diabetes ou doença renal) independente da pressão arterial. (Nota: os bloqueadores de receptores de angiotensina [SRA] são uma alternativa aos inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA]. AVE = acidente vascularencefálico. Angina Diabetes Hiperlipidemia Insuficiência cardíaca Infartodo miocárdioprévio Alteraçãorenal Asma Figura 19.6 o 5 10 15 Porcentagemdepacientes hipertensoscomadoença concomitanteindicada Frequência de doenças concomitantes entre a população de pacientes hiper tensos. cálcio, inibidores da ECA e diuréticos são apropriados para o tratamento da hipertensão em pacientes idosos, ao passo que os 13-bloqueadores e os a-antagonistas são menos tolerados. Além disso, a hipertensão pode coexistir com outras doenças que podem ser agravadas por alguns dos fármacos anti-hipertensivos. Nesses casos, é importante encontraro me lhorfármaco anti-hipertensivo para cada paciente em particular. A Figura 19.5 mostra o tratamento preferido em pacientes hipertensos com várias doenças concomitantes, e a Figura 1 9.6 mostra a frequência de doenças concomitantes na população de pacientes hipertensos. B. Adesão do paciente ao tratamento anti-hipertensivo A falta de adesão do paciente é a causa mais comum para a falha do tratamento anti-hipertensivo. O paciente hipertenso normalmente é assin tomático e é diagnosticado por triagem de rotina, antes da ocorrência de lesão óbvia sobre um órgão-alvo. Dessa forma, o tratamento em geral é direcionado para evitar as sequelas futuras da doença, em vez de aliviar algum desconforto atual no paciente. Os efeitos adversos associados ao tratamento anti-hipertensivo podem influenciar mais os pacientes do que as vantagens futuras. Por exemplo, os 13-bloqueadores podem diminuir a libido e induzirdisfunções eréteis em homens, particularmente os de meia -idade e idosos. Essa disfunção sexual induzida pelo fármaco pode levar o paciente a interromper o tratamento. Assim, é importante aumentar a adesão do paciente selecionando cuidadosamente o regime de fármacos que reduz osefeitos adversos e minimiza o número de dosificações neces sárias cadadia. A associação de dois ou trêsfármacos em um comprimido único, em associação dose-fixa, revelou melhorar a adesão ao tratamento e o número de pacientes que alcançaram a pressão arterial desejada. A Figura 19.7 mostra as normas do tratamento contra a hipertensão.
- 241. Farmacologia Ilustrada 231 Hipertensãorecém-diagnosticada ', Modificaçãodoestilodevida •'Peso'-manteramassacorporalnormal (IMC 18,5-24,9) • Dieta-TCHD-ricaemfrutas,vegetais,grãos, produtoslácteosdesnatados,semgordura, colesterolesódio •Sais- reduziroNa+nadietaparamenosde 2,4g/diaou6 g/diaNaCI • Exercício-atividadeaeróbiaregularcomocaminhar(30min/dia namaioriadosdias) •Álcool-limitara menosde2drinques/diaparahomense 1 drinque/diaparamulheres ' ' • • Alcançou o Nãoalcançoua pressãoarterial pretendida(<140/90mmHg) valorpretendido (<130/80 mmHgparaaquelescomdiabetesoudoençarenal crônica) . , Monitorar • ' HipertensãoEstágio1 (PAS 140-159mmHg) ou PAD90-99mmHg) • Diuréticodotipotiazidapara amaioriadospacientes • Considereinibidoresda ECA, BRA, �-bloqueadores, BCCaou umaassociação ' • Alcançadooobjetivo ' ' Monitorar Figura 19.7 ' f Escolhadofármac.oinicial • • Semcondiçõesagravantes ' • HipertensãoEstágioli (PAS;;;. 160mmHgou PAD;;;. 100 mmHg) •Associaçãodedoisfármacos paraamaioriadospacientes •Considereum diuréticotipo tiazidamais inibidoresdaECA, BRA, �-bloqueadoresou BCCa ' • Alcançadooobjetivo • ' Monitorar - Sem alcançarapressãoarterialdesejada - - - • ' Otimizarasdosagense/ou acrescentarfármaco adicional atéalcançara pressãoarterial pretendida. ' , Comcondiçõesagravantes '• Fármacosparacondições agravantes (verFigura19.5) • Insuficiência cardíaca • Pós-infartodo miocárdio • Doençacoronáriadealtorisco • Diabetes • Doençarenalcrônica • PrevençãodeAVE recorrente ' Alcançadooobjetivo ' Monitorar Normas para o tratamento da hipertensão. TCHD = tentativa de controlar a hipertensão por meio de uma dieta. BCCa = bloqueador de canais de cálcio; BRA = bloqueador de receptor de angiotensina; ECA = enzima conversora de angioten sina; PAD = pressão arterial diastólica; PAS = pressão arterial sistólica; AVE = acidente vascular encefálico. V. DIURÉTICOS Os diuréticos podem ser usados como tratamento farmacológico de primeira escolha para hipertensão, a menos que alguma razão obrigue a escolha de outro fármaco. O tratamento com doses baixas de diuréticos é seguro, barato e eficaz na prevenção de derrame, infarto do miocárdio e insuficiência car díaca congestiva, todos os quais podem causar morte. Resultados recentes sugerem que os diuréticos são superiores aos bloqueadores para tratar a hipertensão em idosos. A. Diuréticos tiazídicos Todos os diuréticos orais são eficazes notratamento da hipertensão, mas os tiazídicos têm sido os mais amplamente usados.
- 242. 232 Clark,Finkel,Rey& Whalen Diuréticos tiazídicos a Res.istência periférica a a Retençãode sódioeágua Volume sanguíneo Débito cardíaco Diminuiçãona pressãosanguínea Figura19.8 J Alguns efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos. 1. Ações. Os diuréticos tiazídicos, como a hidroc/orotiazida e a clor talidona, diminuem a pressão arterial inicialmente por aumentar a excreção de sódio e água. Isso causa uma redução do volume ex tracelular, resultando em diminuição do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo renal (Figura 19.8). Com tratamento prolongado, o volu me plasmático volta ao valor normal, mas a resistência periférica diminui. Os diuréticos poupadores de potássio são frequentemen te associados aos tiazídicos para reduzir a espoliação do potássio causada pelos tiazídicos. 2. Usos terapêuticos. Os diuréticos tiazídicos diminuem a pressão ar terial tanto na posição supina quanto de pé, e raramente é observada hipotensão postural, exceto em pacientes idosos com redução de vo lemia. Essesfármacos neutralizam a retenção de sódioe água obser vada com os outros fármacos usados no tratamento da hipertensão (p. ex., hidralazina). Os tiazídicos são, portanto, úteis no tratamento combinado com uma variedade de outros fármacos anti-hipertensi vos, incluindo �-bloqueadores, inibidores da ECA, bloqueadores de receptor de angiotensina (BRA) e diuréticos poupadores de potássio. Os diuréticos tiazídicos são particularmente úteis no tratamento de pacientes negros ou idosos. Com exceção da metazoli na, os diuréti cos tiazídicos não são eficazes em pacientes com função renal ina dequada (depuração de creatinina menor que 50 mUmin). Nesses pacientes, podem ser necessários diuréticos de alça. 3. Farmacocinética. Os diuréticos tiazídicos são ativos por via oral. Asvelocidades deabsorção e eliminaçãovariam consideravelmente, embora nenhuma vantagem nítida exista entre eles.Todos os tiazídi cos são substrato para o sistema secretor de ácido orgânico do ne fron e, como tal, podem competircom o ácido úrico pela eliminação. 4. Efeitos adversos. Os diuréticos tiazídicos induzem hipopotassemia e hiperuricemia em 70° / o dos pacientes e hiperglicemia em 10° / o. Po dem causar ataque agudo de gota. Hipomagnesemia pode ocorrer também. Os níveis séricos de potássio devem ser cuidadosamen te monitorados em pacientes predispostos a arritmias cardíacas (particularmente indivíduos com hipertrofia ventricular esquerda, doença cardíaca isquêmica ou insuficiência cardíaca crônica) e nos pacientes que estão sendo tratados concomitantemente com diuré ticos tiazídicos e digoxina. A incidênciade efeitos adversos se reduz quando empregada dosagem baixa de diurético (6,25 a 25 mg/dia de hidroclortiazida). B. Diuréticos de alça Os diuréticos de alça (furosemida, bumetanida e torsemida) atuam rapi damente, mesmo em pacientes com função renal pobre ou naqueles que não responderam aos tiazídicos ou a outros diuréticos. Os diuréticos de alça causam diminuição da resistênciavascular renal e aumento do fluxo sanguíneo renal. (Nota: os diuréticos de alça aumentam o conteúdo de Ca 2 + na urina, os diuréticos tiazídicos o diminuem.) C. Diuréticos poupadores de potássio Amilorida e triantereno (inibidores do transporte de sódio epitelial nos duetos distais e coletores), bem como espironolactona e eplerenona (an tagonistas de receptor da aldosterona) reduzem a perda de potássio na urina. A espironolactona tem a vantagem adicional de diminuira remode lação cardíaca que ocorre na insuficiência cardíaca. (A discussão com pleta dos diuréticos se encontra no Capítulo 22.)
- 243. VI. AGENTES BLOQUEADORESDE P-ADRENORRECEPTORES Atualmente os J3-bloqueadores são recomendados como tratamento de primeira escolha contra a hipertensão quando está presente umadoença concomitante (ver Fig. 19.5), por exemplo, em pacientes com infarto do miocárdio ou com infarto prévio. Esses fármacos são eficazes, mas apre sentam algumas contraindicações. A. Ações Os J3-bloqueadores reduzem a pressão arterial primariamente pela dimi nuição do débito cardíaco (Figura 1 9.9). Eles também podem diminuir o efluxo simpático do SNC e inibira liberação de reninados rins, reduzindo, assim, a formação de angiotensina li e a secreção de aldosterona. O pro tótipo dos J3-bloqueadores é o propranolo/, que atua em receptores-J31 e J32• Bloqueadores seletivos de receptores J31, como metoprolole atenolol, estão entre os J3-bloqueadores mais comumente prescritos. O nebivololé um bloqueador seletivo de receptores J31 que aumenta também a produ ção de óxido nítrico, levando à vasodilatação. Os J3-bloqueadores seleti vos devem ser administrados cautelosamente em pacientes hipertensos que também têm asma. Os J3-bloqueadores não seletivos, como propra nolol e nado/o/, são contraindicados devido ao bloqueio da broncodilata ção mediada por J32• (Ver p. 222 para a discussão sobre J3-bloqueadores.) Os J3-bloqueadores devem ser usados com cautela no tratamento de pa cientes com insuficiência cardíaca aguda ou doença vascular periférica. B. Usos terapêuticos 1. Subgrupos de população hipertensa. Os J3-bloqueadores são mais eficazes no tratamento de pacientes brancos do que de negros, sen do também mais eficazes em pacientes jovens do que em idosos. (Nota: condições que desaconselham o uso de J3-bloqueadores [p. ex., doença pulmonar obstrutiva crônica grave, insuficiência cardíaca con gestiva crônicaedoençavascularperiféricaoclusivasintomáticagrave] são mais comumente encontradas em pacientes idosos e diabéticos.) 2. Pacientes hipertensos com doenças concomitantes. Os J3-blo queadores são úteis no tratamento de condições que podem coexis- Bloqueadoresde p-adrenorreceptores Figura 19.9 Ativaçãode adrenorreceptores 131 nocoração Débitocardíaco Resistência periférica t a Renina l Angiotensinali [J D Aldosterona __, J/ Retençãode sódioeágua -----+[) Volume sanguíneo Efeitos dos fármacos bloqueadores dos J3-adrenorreceptores. Farmacologia Ilustrada 233
- 244. 234 Clark, Finkel,Rey & Whalen v=� v---.. v- - Figura 19.1O Hipotensão Bradicardia Fadiga Insônia Disfunção sexual Alguns efeitos adversos dos fármacos �-bloqueadores. tir com hipertensão, como taquiarritmia supraventricular, infarto do miocárdio prévio, angina pectoris e insuficiência cardíaca crônica. Os �-bloqueadores são usados também para prevenir a enxaqueca e a cefaleia em salvas. C. Farmacocinética Os �-bloqueadores são ativos porvia oral. O propranololsofre biotransfor mação de primeira passagem extensa e altamente variável. Os bloqueado res podem demorarvárias semanas até desenvolverem seu efeito pleno. D. Efeitos adversos 1. Efeitos comuns. Os �-bloqueadores podem causar bradicardia e efeitos colaterais no SNC, como fadiga, letargia, insônia e alucina ções. Esses fármacos também podem causar hipotensão (Figura 19.1O). Os �-bloqueadores podem diminuir a libido e causar impo tência. (Nota: a disfunção sexual provocada pode reduzir acentua damente a adesão do paciente ao tratamento.) 2. Alterações nos padrões lipídicos séricos. Os �-bloqueadores po dem desregular o metabolismo lipídico, diminuindo a lipoproteína de alta densidade colesterol e aumentando os triglicérides plasmáticos. 3. Retirada do fármaco. A retirada abrupta dos �-bloqueadores pode causar angina, infarto do miocárdio e mesmo a morte súbita de pa cientes com doença cardíaca isquêmica. Por isso, a dosagem desses fármacos deve ser reduzida gradualmente ao longo de duas atrês se manas em pacientes com hipertensão e doença cardíaca isquêmica. VII. INIBIDORES DA ECA Os inibidores da ECA, como enalaprilou lisinopril, são recomendados quando os fármacos de primeira escolha (diuréticos e �-bloqueadores) estão con traindicados ou são ineficazes, ou se existem razões que os indicam como no diabetes melito. A. Ações Os inibidores da ECA diminuem a pressão arterial reduzindo a resistên cia vascular periférica sem aumentar reflexamente o débito, a frequência ou a contratilidade cardíaca. Esses fármacos bloqueiam a ECA que hidro lisa a angiotensina 1 para formar o potente vasoconstritor angiotensina li (Figura 19.11). A enzima conversora também é responsável pela degra dação da bradicinina que aumenta a produção de óxido nítrico e pros taciclinas nos vasos sanguíneos. Ambos, óxido nítrico e prostaciclinas, são potentes vasodilatadores. Os inibidores da ECA diminuem os níveis de angiotensina li e aumentam os de bradicinina. Ocorre vasodilatação de arteríolas e veias como resultado da combinação de efeitos de vaso constrição diminuída causada pela redução dos níveis de angiotensina li e potente vasodilatação devido ao aumento da bradicinina. Reduzindo os níveis de angiotensina li circulante, os inibidores da ECA também di minuem a secreção de aldosterona, resultando em menor retenção de sódio e água. Os inibidores da ECA diminuem a pré-carga e a pós-carga cardíaca, reduzindo, assim, o trabalho cardíaco. B. Usos terapêuticos Como os �-bloqueadores, os inibidores da ECA são mais eficazes em pacientes hipertensos brancos e jovens.Todavia, quando associados com
- 245. Angiotensinogênio (globulina a2 nosangue) [J Estimulação do l sistema nervoso simpático Renina (�s rins) D ECA Vasodilatação J do músculo liso vascular Angiotensina 1 - .... 1 -- • Angiotensina li (inativa) O diminuída ..........__ Produção de .., [J �;�gJi � o Figura 19.11 ......_ aldosterona ---t p • "' e água reduzida - --= - - - -' - Inibição da degradação t Níveis de InibidoresdaECA - - -- :..... - .....;:; __ ....;... _ __. . . _ _ b _ ra _ d _ ic _ in _ in _ a _ _, de bradicinina Efeitos dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). um diurético, sua eficáciaé semelhante em pacientes hipertensos brancos e negros. Junto com os BRA, os inibidores da ECA retardam a progressão da nefropatia diabética, diminuem a albuminúria e são, assim, indicação obrigatória para pacientes com nefropatia diabética. Os efeitos benéficos na função renal podem resultar da diminuição da pressão intraglomerular devido àvasodilatação daarteríola eferente. Os inibidores da ECAsão pa drão no cuidado de pacientes após o infarto do miocárdio e são fármacos de primeira escolha no tratamento de pacientes com disfunções sistólicas. O tratamento é iniciado 24 horas após o fim do infarto. O tratamento crôni co com inibidores da ECA obtém redução sustentada da pressão arterial, regressão da hiperttrofia ventricular esquerda e prevenção do remodela mento ventricular, após infarto do miocárdio. Os inibidores da ECA são os fármacos de primeira escolha no tratamento da insuficiência cardíaca, paratratarpacientes hipertensos com doença renal crônica e para pacien tes com risco elevado de doença arterial coronariana. C. Efeitos adversos Os efeitos adversos comuns incluem tosse seca, exantema, febre, altera ção do paladar, hipotensão (em estados hipovolêmicos) e hiperpotassemia (Figura 19.12). A tosse seca, que ocorre em aproximadamente 10°/o dos pacientes, parece ser devida ao aumento dos níveis de bradicinina na ár vore pulmonar e ocorre mais frequentemente em mulheres e não fumantes e com inibidores da ECA de longa duração. A tosse desaparece poucos dias apósa descontinuação dotratamento.Os níveis de potássio devem ser monitorados. São contraindicados a suplementação de potássio (ou dietas ricas em potássio) e o uso de diuréticos poupadores de potássio. O níveis de creatinina no soro devem ser monitorados, particularmente em pacientes com doença renal subjacente. O angioedema é raro, mas é potencialmente fatal e também pode ser atribuído ao aumento dos níveis de bradicinina. Pode ocorrer insuficiência renal reversível em pacientes com estenose bi lateral na artéria renal tratados com inibidor da ECA. Os inibidores da ECA podem induzir malformações fetais e não devem ser usados em gestantes. VIII. BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA li Os BRA são alternativos aos inibidores da ECA. Esses fármacos bloqueiam os receptores AT1 diminuindo a ativação desses receptores pela angiotensina li. A losartana é o protótipo dos BRAs e, correntemente, há seis outros BRAs. Seus efeitos farmacológicos são similares aos dos inibidores da ECA por pro duzirem dilatação arteriolare venosa e bloqueio da secreção de aldosterona, Farmacologia Ilustrada 235 Tosseseca Hiperpotassemia Erupção cutânea Hipotensão Febre Figura 19.12 Diminuição da pressão arterial a Alguns efeitos adversos comuns dos inibidores da enzima conversora de an giotensina.
- 246. 236 Clark, Finkel,Rey & Whalen Ir.ti Dilataçã _ o de vasos W coronar1anos Nifedipino 1 Verapamil 1 Diltiazem 1 1 1 Ação Ação fraca forte m Condução AV Poucoefeito Nifedipino ]� Verapamil 1 '----- ;:::::! Diltiazem 1 .____. Diminuída Aumentada f'!!I Frequência de .:.1 efeitos adversos Nifedipino 1 1 18°/o :=: = = = ==:- - � Verapamil ._ l_ _ _ __, I 9°/o Diltiazem D 2°/o Infrequente Figura 19.13 Frequente Ações dos bloqueadores de canais de cálcio. AV = atrioventricular. reduzindo, assim, a pressão arterial e diminuindo a retenção de sal e água. Os BRAs não aumentam os níveis de bradicinina. Eles diminuem a nefro toxicidade do diabetes, sendo, assim, um tratamento atraente a diabéticos hipertensos. Seus efeitos adversos são semelhantes aos dos inibidores da ECA, embora o risco de tosse e angioedema seja significativamente menor. Os BRAs também são fetotóxicos e não devem ser usados por mulheres ges tantes. (Nota: os BRAs são discutidos no Capítulo 16.) IX. INIBIDORES DE RENINA O inibidor seletivo de renina, ali squireno, está disponível para o tratamento da hipertensão. O a/isquireno inibe diretamente a renina e, assim, atua mais pre cocemente no sistema renina-angiotensina-aldosterona do que os inibidores de ECA ou BRAs. Ele reduz a pressão arterial com eficácia similar aos BRAs, inibidores da ECA e tiazidas. O alisquireno pode ser associado com outros anti-hipertensivos, como diuréticos, inibidores da ECA, BRAs ou bloqueado res de canais de cálcio. O alisquireno pode causar diarreia, em especial em dosagens elevadas. Ele também pode causar tosse e angioedema, mas pro vavelmente com menos frequência do que os inibidores da ECA. Como os ini bidores da ECA e os BRA, o a/iquireno é contraindicado durante a gestação. O alisquireno está disponível em associação de doses fixas com valsartana, bem como com hidroclortiazida. A hiperpotassemiafoi significativamente mais comum em pacientes que receberam alisquireno e valsartana. O aliquireno é biotransformado pela CIP3A4 e é sujeito a interações de fármacos. X. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO Os bloqueadores de canais de cálcio são recomendados quando os fárma cos de primeira escolha estão contraindicados ou são ineficazes. Eles são eficazes no tratamento da hipertensão em pacientes com angina ou diabetes. Doses elevadas de bloqueadores de canais de cálcio de curtaduração devem ser evitadas devido ao maior risco de infarto do miocárdio por vasodilatação excessiva e acentuada estimulação cardíaca reflexa. A. Classes de bloqueadores de canais de cálcio Os bloqueadores de canais de cálcio são divididos em três classes quími cas, cada uma com propriedades farmacocinéticas e indicações clínicas diferentes (Figura 19.13). 1. Difenilalquilaminas. O verapamil é o único representante dessa classe aprovado nos Estados Unidos atualmente. O verapamil é o menos seletivo dos bloqueadores de canais de cálcio e apresenta efeitos significativos nas células cardíacas e do músculo liso vascu lar. Ele é usado também notratamento da angina, das taquiarritmias supraventriculares e para prevenir a enxaqueca e a cefaleia em sal vas. Bloqueio atrioventricular de primeiro grau e constipação são efeitos adversos dose-dependentes do verapamil. 2. Benzotiazepina. O diltiazem é o único membro dessa classe que está aprovado nos Estados Unidos atualmente. Como o verapamil, o dilti azem afeta tanto as células cardíacas quanto do músculo liso vascular, mas apresenta efeito inotrópico cardíaco negativo menos pronunciado comparado ao efeito do verapamil. O diltiazem apre senta um perfil de efeitos adversos favorável. 3. Di-hidropiridinas. Essaclasse de bloqueadores de canais de cálcio em rápida expansão inclui o nifedipino de primeira geração e cinco
- 247. Farmacologia Ilustrada 237 fármacosde segunda geração para o tratamento de doença cardio vascular: anlodipino, felodi pino, isradipino, nicardi pino e nisoldipi no. Esses bloqueadores de canais de cálcio de segunda geração diferem na farmacocinética, nos usos aprovados e nas interações farmacológicas.Todas as di-hidropiridinas apresentam muito maior afinidade pelos canais de cálcio vasculares do que pelos canais de cálcio do coração. Elas são, por isso, particularmente atrativas no tratamento da hipertensão. As di-hidropiridinas têm a vantagem de interagir pouco com outros fármacos cardiovasculares, como a di goxina ou a varfarina, que são frequentemente usados em conjunto com bloqueadores de canais de cálcio. B. Ações A concentração intracelular de cálcio tem um papel importante na ma nutenção do tônus da musculatura lisa e na contração do miocárdio. O cálcio entra nas células musculares através de canais de cálcio voltagem -sensíveis. Isso dispara a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático e da mitocôndria, que aumenta adicionalmente o nível de cálcio citosó lico. Os antagonistas de canais de cálcio bloqueiam a entrada de cálcio por se ligarem aos canais de cálcio do tipo L no coração e nos músculos lisos dos vasos arteriolares coronarianos e periféricos. Isso causa o rela xamento do músculo liso vascular, dilatando principalmente as arteríolas. Os bloqueadores de canais de cálcio não dilatam veias. C. Usos terapêuticos Os bloqueadores de canais de cálcio apresentam um efeito natriurético intrínseco e, dessa forma, normalmente não requerem a adição de um diurético. Esses fármacos são úteis no tratamento de pacientes hiper tensos que tem também asma, diabetes, angina e/ou doença vascular periférica (Figura 19.14). Pessoas negras hipertensas respondem bem aos bloqueadores de canais de cálcio. - INDICAÇOES - TERAPEUTICAS BLOQUEADORESDECANAISDECÁLCIOAPROVADOS HIPERTENSÃO Verapamll Dlltiazem ANGINA Verapamll Dlltiazem TAQUIARRITMIA SUPRAVENTRICULAR Verapamll Dlltiazem SEGURONAIC LEVEAMODERADA SEGUROCOM 13-BLOQUEADORES [ Díltíazem J LEGENDA: Fármaco [ Fármaco l Indicaçãoaprovada Usocomcautela Figura 19.14 Nlfedlplno Felodlplno Nlfedlplno Felodípíno Nifedlpino Felodlplno Isradlplno Anlodlplno Anlodiplno lsradí píno Anlodí píno lsradiplno Anlodlplno Algumas aplicações terapêuticas dos bloqueadores de canais de cálcio. IC = insuficiência cardíaca. Nlcardiplno Nlcardiplno Nlcardiplno
- 248. 238 Clark, Finkel,Rey & Whalen ,, _ ___.. Rubor ,, Constipação Vertigem Cefaleia Fadiga Hipotensão Figura 19.15 Alguns efeitos adversos comuns dos bloqueadores de canais de cálcio. D. Farmacocinética A maioria desses fármacos apresenta meia-vida curta (3 a 8 horas) após a administração via oral. Preparações de liberação sustentada estão dis poníveis e permitem dosificação única por dia. O anlodipino tem meia -vida muito longa e não requerformulação de liberação estendida. E. Efeitos adversos Constipação ocorre em cerca de 10° / o dos pacientes tratados com vera pamil. Tontura, cefaleia e sensação de fadiga causada pela redução da pressão arterial ocorrem com di-hidropiridinas mais frequentemente (Fi gura 19.15). O verapamil deve ser evitado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou com bloqueio atrioventricular devido aos efeitos inotrópicos (força de contração do músculo cardíaco) e dromotrópicos (ve locidade de condução) negativos. A nifedipina causa crescimento gengival. XI. AGENTES BLOQUEADORES DE ADRENORRECEPTORES a Prazosina, doxazosina e terazosina produzem bloqueio competitivo de adrenorreceptores-ex1• Eles diminuem a resistência vascular periférica e re duzem a pressão arterial por relaxarem os músculos lisos de artérias e veias. Esses fármacos causam mudanças mínimas no débito cardíaco, fluxo san guíneo renal e velocidade de filtração glomerular. Por isso, não ocorre taqui cardia no tratamento prolongado, mas retenção de sal e água. Pode ocorrer hipotensão postural em alguns indivíduos. Os ex-bloqueadores podem ser usados para tratar hipertensão leve a moderada e são prescritos associados ao propranolol e/ou a um diurético para efeitos aditivos. Taquicardia reflexa e síncope na primeira dose são efeitos adversos praticamente universais. O uso concomitante de um �-bloqueador pode ser necessário para abrandar a taquicardia reflexa de curto prazo. Devido ao perfil de efeitos adversos, ao de senvolvimento de tolerância e ao advento de anti-hipertensivos mais seguros, os ex-bloqueadores são usados raramente no tratamento da hipertensão. A tansu/osina tem sido usada no tratamento da hiperplasia benigna de próstata por ser um bloqueador-ex1 com maior seletividade pelo músculo prostático. XII. FÁRMACOS BLOQUEADORES DE ADRENORRECEPTORES a E p O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores ex1, �1 e �2• O carvedilol, embora eficaz como anti-hipertensivo é usado principalmente no tratamento da insuficiênciacardíaca.O carvedilo/, bem como o metoprolol, um antagonis ta �1 seletivo, revelaram ser capazes de reduzir a morbidade e a mortalidade associada à insuficiência cardíaca. XIII. ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL A. Clonidina Esse agonista ex2 diminui o efluxo adrenérgico central, reduzindo a taxa de disparos dos nervos simpáticos e a quantidade de norepinefrina libe rada. A clonidina é usada primariamente no tratamento da hipertensão leve a moderada que não responde adequadamente ao tratamento com dois ou mais fármacos. A clonidi na não reduz o fluxo sanguíneo renal ou a filtração glomerular e, portanto, é útil no tratamento da hipertensão complicada por doença renal. A clonidina é bem absorvida após admi-
- 249. nistração via orale é excretada pelos rins. Como pode causar retenção de sódio e água, a clonidina pode ser administrada associada com um diurético. Os efeitos adversos geralmente são leves, mas pode produzir sedação, xerostomia e constipação. Ocorre hipertensão de rebote após interrupção súbita da clonidi na. Ela deve ser retirada lentamente se o clínico deseja mudar o fármaco. B. a-Metildopa Esse agonista-a2 é convertido em metilnorepinefrina no SNC, causando diminuição do efluxo adrenérgico. Isso leva à redução da resistência peri féricatotal e à diminuição da pressão arterial. O débito cardíaco e o fluxo sanguíneo para os órgãos vitais não diminuem. Como o fluxo sanguíneo aos rins não diminui, a a-meti/dopa apresentaespecial valor no tratamen to de pacientes hipertensos com insuficiência renal. Os efeitos adversos mais comuns do a-meti/dopa são sedação e sonolência. A a-metildopa tem sido usada em hipertensas grávidas. XIV. VASODILATADORES Os relaxantes de músculos lisos de ação direta, como a hidralazina e o mi noxidi/, tradicionalmente não são usados como fármacos primários no tra tamento da hipertensão. Estes vasodilatadores produzem relaxamento do músculo liso vascular, o que diminui a resistência e, dessa forma, a pressão arterial. Parte significativa da ação hipotensora destes fármacos é devido à ativação de canais de potássio, aumentando o efluxo de potássio e induzindo hiperpolarização da membranados músculos lisos. Quando a membranaestá hiperpolarizada, o influxo de cálcio é inibido e o músculo liso arteriolar rela xa. Esses fármacos produzem estimulação reflexa do coração, resultando em aumentos reflexos da contratilidade miocárdica, da frequência cardíaca e do consumo de oxigênio. Essas ações podem causar angina pectori s, infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca em indivíduos predispostos. Os vasodila tadores também aumentam a concentração plasmática de renina, causando retenção de sódio e água. Esses efeitos colaterais indesejados podem ser bloqueados pelo uso concomitante de um diurético e um J3-bloqueador. A. Hidralazina Esse fármaco causa vasodilatação direta, agindo primariamente nas ar térias e arteríolas. Isso resulta na diminuição da resistência periférica, que, por sua vez, inicia a elevação reflexa da frequência cardíaca e do débito cardíaco. A hidralazina é usada no tratamento de hipertensão mo deradamente grave. Ela é administrada quase sempre em associação a um J3-bloqueador, como o propranolol, metoprololou atenolol (para com pensar a taquicardia reflexa), e um diurético (para reduzir a retenção de sódio). Juntos, os três fármacos diminuem o débito cardíaco, o volume plasmático e a resistência vascular periférica. A monoterapia com hidrala zi na é um método aceito no controle da hipertensão induzida pela gesta ção. Os efeitos adversos do tratamento com hidralazi na incluem cefaleia, taquicardia, náusea, sudoração, arritmia e precipitação de angina. Uma síndrome semelhante ao lúpus pode ocorrer com doses elevadas, mas é reversível com a interrupção do uso do fármaco. B. Minoxidil Esse fármaco causa dilatação dos vasos de resistência (arteríolas), mas não nos vasos de capacitância (vênulas). O minoxidil é administrado por via oral para o tratamento de hipertensão grave à maligna, refratá ria a outros fármacos. A taquicardia reflexa e a retenção de líquidos po- Farmacologia Ilustrada 239
- 250. 240 Clark, Finkel,Rey & Whalen Legenda: Nitroprussiato � Labeta/oi Feno/dopam Nicardipino Figura 19.16 Início de ação Duração de ação Imediato 1 a 2 minutos 5 a 1O minutos 2 a 5 minutos 5a 1O minutos Tempo até alcançar o pico de efeito e a duração de ação de alguns fármacos usados na emergência hipertensiva. dem ser graves e exigir o uso simultâneo de um diurético de alça e um �-bloqueador. O minoxidil causa séria retenção de sódio e água, acarre tando sobrecarga de volume, edema e insuficiência cardíaca congestiva. (Nota: otratamento com minoxidiltambém causa hipertricose [crescimen to dos pelos do corpo]. Atualmente, esse fármaco é usado topicamente no tratamento da calvície masculina.) XV. EMERGÊNCIA HIPERTENSIVA A emergência hipertensiva é uma situação rara, mas ameaçadora à sobrevi vência, na qual a pressão arterial diastólica é maior do que 150 mmHg (com pressão arterial sistólica acima de 21O mmHg) em uma pessoa de outra for ma saudável ou uma pressão arterial diastólica maior que 130 mmHg em um indivíduo com complicações preexistentes, como encefalopatia, hemorragia cerebral, insuficiência ventricular esquerda ou estenose aórtica. O objetivo terapêutico é a rápida redução da pressão arterial. A. Nitroprussiato de sódio O nitroprussiato é administrado por via IV e causa vasodilatação rápida com taquicardia reflexa. Ele é capaz de reduzir a pressão arterial em to dos os pacientes independente da causade hipertensão (Figura 19.16). O fármaco apresenta poucos efeitosforadosistemavascular, atuando igual mente nos músculos lisos arteriais e venosos. (Nota: como o nitroprus siato também atua nas veias pode reduzir a pré-carga cardíaca.) O nitro prussiatoé rapidamente biotransformado (meia-vida de minutos) e requer infusão contínua para manter sua ação anti-hipertensiva. O nitroprussiato de sódio causa poucos efeitos adversos, exceto a hipotensão causada por dosagem excessiva. A biotransformação do nitroprussiato resulta na produção de íon cianeto. Embora a toxicidade por cianeto seja rara, ela pode sertratadacom a infusão de tiossulfato de sódio para produzirtiocia nato, que é menos tóxico e é eliminado pelos rins. (Nota: o nitroprussiato é tóxico se administrado por via oral devido à sua hidrólise a cianeto.) O nitroprussiato é sensível à luz e, em solução, deve ser protegido da luz. B. Labetalol Labetalol é um bloqueador a e � e é administrado em bolus ou infusão porvia IV nas emergências hipertensivas. O labetalolnão causa taquicar dia reflexa. Ele apresenta a contraindicação de ser um bloqueador não seletivo. A principal limitação é a longa meia-vida, o que impede a titula ção rápida (ver Figura 19.16). C. Fenoldopam Feno/dopam é um agonista periférico de receptor de dopamina1 admi nistrado por infusão IV. Diferentemente dos outros anti-hipertensivos pa renterais, o feno/dopam mantém ou aumenta a perfusão renal, enquanto diminui a pressão arterial. O fenoldopan relaxa principalmente os vasos renais (artéria renal, arteríolas aferente e eferente) e mesentéricos arte riais, com ação vasodilatadora menor nas artérias coronárias e cerebrais e nas veias (vasos de capacitância). A ação diurética do feno/dopam é causada principalmente pelo aumento do fluxo de sangue renal. O feno/ dopam pode ser usado com segurança em todas as emergências hiper tensivas e pode ser particularmente benéfico em pacientes com insufi ciência renal. O fármaco é contraindicado em pacientes com glaucoma.
- 251. D. Nicardipino Nicardi pino éum bloqueador de canais de cálcio que pode ser adminis trado por infusão IV.A dosagem inicial é 5 mg/h, que pode seraumentada até o máximo de 15 mg/h. A principal limitação do nicardipino no trata mento da emergência hipertensiva é sua longa meia-vida (cerca de 8 h), que impede a titulação rápida. - XVI. HIPERTENSAO RESISTENTE A hipertensão resistente é a pressão arterial elevada que não responde ao tratamento. É definida como a pressão arterial que permanece elevada (acima do objetivo), apesar da administração de um regime ideal de três fármacos que inclui um diurético. As causas mais comuns de hipertensão re sistente são: baixa aderência ao tratamento; consumo excessivo de etanol; condições concomitantes (diabetes, obesidade, apneia do sono, ingestão excessiva de sal e/ou síndrome metabólica); uso de simpaticomiméticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides ou medicação antidepressiva; fármacos e/ou dosagens insuficientes e uso de fármacos com mecanismos de ação similares. - XVII. POPULAÇOES ESPECIAIS A. Raça e idade Há algumas diferenças previsíveis na resposta aos fármacos anti-hiper tensivos entre grupos de pacientes, o que pode ser resumido pelas se guintes normas (AB/CD): Pacientes jovens (e brancos) inicie com inibidor de ECA (A) ou 13-bloqueador (B). • Pacientes idosos (e negros) inicie com bloqueador de canais de cálcio (C) ou diurético (D). B. Gestação A hipertensão leve associada com a pré-eclâmpsia não requertratamen to, geralmente. Hipertensão grave (pressão sistólica > 150 mmHg) e pressão diastólica > 100 mmgHg) é tratada com labetalol de modo agu do para prevenir complicações cerebrovasculares maternas. Evite inibi dores da ECA e aliquerino, porque esses fármacos podem causar lesões ou morte fetais. O nitroprussieto é contraindicado nos estágios finais da gestação devido à possível intoxicação fetal com cianeto se usado por mais de 4 horas. XVIII. TRATAMENTO COMBINADO O tratamento combinado da hipertensão com fármacos separados ou as sociados em dose fixa pode reduzir a pressão arterial mais rapidamente e com efeitos adversos mínimos. Deve-se considerar iniciar o tratamento com dois anti-hipertensivos naqueles pacientes cuja pressão arterial esteja 20/1O mmHg acima do objetivo. A associação de baixas doses de um diurético tia zídico com um 13-bloqueador, um inibidor da ECA ou um BRA tem efeitos sinérgicos e controla a pressão arterial em até 85° / o dos pacientes. Algumas preparações disponíveis são apresentadas na Figura 19.17. Farmacologia Ilustrada 241 ASSOCIAÇÃOBLOQUEADORp- DIURÉTICO Atenolol + c/ortalldona Bisopro/oi + hldroclortlazlda Metoprolol + hldroclortlazlda Nado/oi + bendroflumetlazlda Propranolol + hldroclortlazlda ASSOCIAÇÃOIECA-DIURÉTICO Benazeprll + hldroclortlazlda Captoprll + hldroclortlazlda Enalaprll + hldroclortlazlda Fosinoprll + hldroclortlazlda Moexiprll + hldroclortlazlda Lisinoprll + hldroclortlazlda Quinaprll + hldroclortlazlda ASSOCIAÇÃOBRA-DIURÉTICO Candesartana + hldroclortlazlda Eprosartana + hldroclortlazlda lrbesartana + hldroclortlazlda Losartana + hldroclortlazlda Olmesartana + hldroclortlazlda Telmisartana + hldroclortlazlda Valsartana + hldroclortlazlda Figura 19.17 Resumo das associações de fármacos anti-hipertensivos. IECA = inibidores da enzima conversora de angiotensina; BRA = bloqueador de receptor de an giotensina.
- 252. 242 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 19.1 Um homem de 45 anos foi diagnosticado como hiperten so e iniciou monoterapia destinada a reduzir a resistência periférica e prevenir a retenção de NaCI e água. Ele de senvolveu tosse persistente. Qual dos seguintes fármacos poderiater os mesmos benefícios, mas sem causartosse? A. Losartana B. Nifedipino C. Prazosina D. Propranolol E. Enalapril 19.2 Qual dos seguintes fármacos pode causar uma queda sú bita na pressão arterial e desfalecimento na administração inicial? A. Atenolol B. Hidroclorotiazida C. Metoprolol D. Prazosina E. Verapamil 19.3 Qual dos seguintes fármacos anti-hipertensivos pode pro vocar uma crise hipertensiva após a retirada abrupta do tratamento? A. Clonidina B. Diltiazem C. Enalapril D. Losartana E. Hidroclorotiazida 19.4 Um paciente hipertenso de 48 anos vem sendo tratado com sucesso com um diurético tiazídico durante os últimos cinco anos. Nos últimos três meses, sua pressão diastóli ca aumentou continuamente, e ele iniciou uma medicação adicional contra a hipertensão. Ele se queixa de várias ve zes não ter conseguido obter ereção e faz algum tempo que não consegue completar três sets de uma partida de tênis. Qual dos seguintes fármacos é mais provavelmente a segunda medicação anti-hipertensiva deste paciente? A. Captopril B. Losartana C. Minoxidil D. Metoprolol E. Nifedipino Resposta correta = A. A tosse é o efeito adverso de um inibidor da ECA. Losartana é um bloqueador de receptor de angiotensina que apresenta as mesmas vantagens do inibidor da ECA, mas não pro vocará tosse. Nifedipino, prazosina e propranolol não causam este efeito adverso. O enalapril também causatosse. Resposta correta = D.A prazosinaproduz hipotensãona primeira ad ministração, presumivelmente pelo bloqueio de receptores a1• Esse efeito é minimizado iniciando a administração do fármaco em doses pequenas e divididas.Os outrosfármacos não apresentam esse efei to adverso. Resposta correta = A. Ocorre aumento da atividade do sistema ner voso simpático se o tratamento com clonidina é interrompido abrup tamente após administração prolongada. Pode ocorrer aumento des controlado da pressãoarterial.A dosagem daclonidina deve diminuir gradualmente enquanto outro fármaco anti-hipertensivo é iniciado. Os outros fármacos da lista não produzem esse fenômeno. Resposta correta = D. O perfil de efeitos adversos dos �-bloquea dores como o metoprolol é caracterizado pela interferência no de sempenho sexual e pela redução da tolerância aoexercício. Nenhum dos outros fármacos é capazde produziressa combinação de efeitos adversos.
- 253. , ar acos o 1. RESUMO Estecapítulo descreve os fármacos que são úteis no tratamento de importan tes disfunções do sangue: trombose, sangramento, problemas de circulação e anemia. Trombose - a formação de um coágulo indesejado dentro dos va sos sanguíneos - é a anormalidade mais comum da hemostasia. Os distúrbios trombóticos incluem infarto agudo do miocárdio, trombose de veias profundas, embolia pulmonar e derrame cerebral isquêmico agudo. Estes são tratados com fármacos anticoagulantes e os fibrinolíticos. Os distúrbios de sangramento envolvendo falhas da hemostasia são menos comuns que as doenças trombo embólicas. Esses distúrbios incluem hemofilia, que é tratada com transfusão de Fator VIII preparado por técnicas de DNA recombinante, e deficiência de vitamina K, que étratada com suplemento dessa vitamina na dieta.As anemias causadas por deficiências nutricionais, como a comumente encontrada ane mia por deficiência de ferro, podem ser tratadas com suplementação na dieta ou farmacêutica. Contudo, indivíduos com anemias de base genética, como a anemia falciforme, podem se beneficiar de tratamento adicional. A Figura 20.1 resume os fármacos usados no tratamento de disfunções no sangue. li. TROMBO VERSUS ÊMBOLO , E importante diferenciartrombo de êmbolo: um coágulo que adere a uma pa- rede vascular é denominado "trombo", e um coágulo intravascular que flutua no sangue é denominado "êmbolo".Assim, um trombo destacado setorna um êmbolo. Tanto o trombo quanto o êmbolo são perigosos, pois podem ocluir o vaso e privar os tecidos de oxigênio e nutrientes. A trombose arterial ocor re mais frequentemente em vasos de calibre médio tornados trombogênicos por lesões superficiais das células endoteliais causadas por aterosclerose. A trombose arterial, em geral, consiste em um coágulo rico em plaquetas. Em contraste, um trombo venoso é iniciado pela estase do sangue ou ativação inapropriada da cascata da coagulação, comumente como resultado de um defeito nos mecanismos de defesa da hemostasia normal. Em geral, a trom bose venosaenvolve um coágulo que é rico em fibrina, com menos plaquetas do que as observadas no coágulo arterial. INIBIDORESPLAQUETÁRIOS Abci ximabe Acido acetilsalic11ico Cilostazol C/opidogrel Dipir idamol Eptifibatida Prasugrel Ticlopidina Tirofibana ANTICOAGULANTES Argatrobana Dabigatrana Dalteparina Enoxaparina Fondaparinux Heparina Lepirudina Tinzaparina Varfarina FÁRMACOSTROMBOLÍTICOS Altep/ase (tRA) Retep/ase Estreptoquinase Uroquinase TRATAMENTODASHEMORRAGIAS • Acido aminocaproico Aprotinina Sulfato deprotamina • Acido tranexâmico Vitamina K(fitonadiona) TRATAMENTODAANEMIA Cianocobalamina (vitamina 812) Eritropoietina • Acido fálico Ferro TRATAMENTODAANEMIAFALCIFORME Figura 20.1 Hidroxiurei a Pentoxifilina Resumo dos fármacos usados no trata mento das disfunções do sangue.
- 254. 244 Clark, Finkel,Rey & Whalen OPlaquetas em repouso Célulasendoteliais Plaquetas .. intactasesadias em repouso ........._�. ::- r � ��� � ic' LJ • . .s be .. . j u .n- ..:; ....,, � ............, ....... � j dotého ······•·... ' • ••• : ····· Fibrasde : ··... .: ···.... colágeno : ··... : ····· . .. : ··... : ···.. : ····· ReceptoresdeGP llb/llla inativos Prostaciclina Óxido nítrico Célulasendoteliais • Oendotélio intacto e sadio libera prostaciclina no plasma. • A prostaciclinase liga aos recep toresde membrana das plaquetas, causando síntese deAMPc. • O AMPcestabiliza os receptores de GP llb/llla inativose inibe a liberação degrânulos contendo agentesde aglutinação plaquetária ou Ca2•. EJ Adesão plaquetária • Plaque t as em repouso �' • �' •• As plaquetasativadas cobrem e seaderem à superfíciesubendotelial exposta do endotélio lesado Fibras decolágeno Figura 20.2 Ili. RESPOSTA PLAQUETÁRIA À LESÃO VASCULAR O traumatismo físico ao sistema vascular, como uma punção ou um corte, inicia uma série complexa de interações entre plaquetas, células endoteliais e a cascata da coagulação. Estas interações levam à hemostasia ou à in terrupção na perda de sangue a partir de vasos sanguineos danificados. As plaquetas são centrais neste processo. Inicialmente ocorre um vasoespasmo no vaso danificado para prevenir perda de sangue adicional. A etapa seguinte envolve a formação de tampão de fibrina e plaquetas (coágulo) no local da punção. A criação de um trombo indesejado envolve várias das mesmas eta pas da coagulação, exceto que o estímulo disparador é uma condição patoló gica no sistema vascular, em vez de um traumatismo físico externo. A. Plaquetas em repouso As plaquetas atuam como sentinelas vasculares, monitorando a integri dade do endotélio. Na ausênciade lesão, as plaquetas em repouso circu lam livremente, pois a sinalização química indica que o sistema vascular não está lesado (Figura 20.2). 1. Mediadores químicos sintetizados pelas células endoteliais. Mediadores químicos, como prostaciclinas e óxido nítrico, são sin tetizados pelas células endoteliais intactas e atuam como inibidores da aglutinação das plaquetas. As prostaciclinas (prostaglandina 12) atuam ligando-se a receptores de membrana plaquetários que es tão acoplados à síntese de AMPe• um mensageiro intracelular 1 (ver Figura 20.2). Níveis elevados de AMPe intracelular estão associados a uma diminuição de cálcio intracelular. Isso evita a aglutinação das plaquetas e a subsequente liberação de fatores de agregação pla quetária. (Nota: o fármaco di piridamol inibe a fosfodiesterase, que inativa o AMPe e, assim, prolonga sua vida ativa.) As células endote liais danificadas sintetizam menos prostaciclinas, resultando em uma 1 Ver Bioquímica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre mensagens intracelulares. O Ativação plaquetária m Aglutinação plaquetária ,• .· . •••• :/.-,.. TromboxanoA2 .----=, ADP Serotonina PAF Mediadoresquímicos liberados pelas plaquetas • • �• • • c:c::c1 c::c:::o � I As plaquetas ativadas liberam mediadores químicos Plaquetas recrutadas para dentro do tampão plaquetário • • •• • • ••• Tromboxano Az ADP Serotonina PAF • • • . . . • • • ••• •• •• • .. • • � ·· ·...··..... .••..... ,• .· •• ••••• •••• .·· •••• •• ·····... •••••••••••• Formação do coágulo hemostático. GP = glicoproteína; ATP = trifosfato de adenosina; AMPe= monofosfato cíclico de adenosina; ADP = difosfato de adenosina; PAF = fator de ativação plaquetário. (Conti nua na próxima página.)
- 255. redução localizada nosníveis de prostaciclina. A ligação da prostaci clina aos receptores plaquetários diminui, resultando em níveis mais baixos de AMPe intracelular, o que leva à aglutinação plaquetária. 2. Papéis da trombina, do tromboxano e do colágeno. A membrana das plaquetas também tem receptores que podem ligar trombina, tromboxanos 2 e colágeno exposto 3 • Nos vasos normais intactos, os níveis de trombina e tromboxano são baixos, e o endotélio intacto cobre o colágeno nas camadas subendoteliais. Os correspondentes receptores das plaquetas estão, portanto, desocupados e permane cem inativos; como consequência, não se inicia ativação ou agrega ção plaquetária. Contudo, quando ocupados, cada um desses tipos de receptores inicia uma série de reações que levam à liberação na circulação de grânulos intracelulares pelas plaquetas. Por fim, isso estimula a aglutinação das plaquetas. B. Adesão plaquetária Quando o endotélio está lesado, as plaquetas aderem ao colágeno do subendotélio exposto e praticamente o cobrem (ver Figura 20.2). Isso inicia uma série complexa de reações químicas, resultando na ativação plaquetária. C. Ativação plaquetária . · . . .. ........ ..... Os receptores na superfície das plaquetas aderentes são ativados pelo colágeno do tecido conectivo subjacente. Isso causa alterações morfoló gicas nas plaquetas (Figura 20.3) e a liberação de grânulos de plaquetas contendo mediadores químicos, como ADP, tromboxano A2, serotonina, fator de aglutinação plaquetária e trombina (ver Figura 20.2). Essas mo léculas sinalizadoras se ligam aos receptores na membrana externa das . .. 2 Ver Bioquímica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre síntese de tromboxanos. 3 Ver Bioquímica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre colágeno. TromboxanoA2 Trombina ADP FlbrlnogAnlo Figura 20.2 (Continuação) Formação do coágulo hemostático. PAF = Fator de ativação plaquetário. Farmacologia Ilustrada 245 m Fibrinólise Ativadorde plasminogêniotecidual .!J. PI · ê · 0 PI · Peptídeos asm1nog n10 "' asm1na /defibrina � .!J. � ��� , _ � _ - � ------ � � r.11 Formação do tampão li:il de fibrina � Protrombina t Trombina �� ��� :c::os � � coagulação 0 o 0 Fibrinogênio "' Fibrina � no plasma O <·""'"' Heparina Coágulofibrina-plaqueta Receptoresde GP llb/lllaativos � s , � ��� Trombina,tromboxano A2,ADPe outros mediadores liberados das plaquetasativadas se ligam ao colágeno do subendotélioe aumentam os níveis deCa2•.
- 256. 246 Clark,Finkel,Rey& Whalen Plaquetaemrepouso Plaquetaativada Figura20.3 Micrografias por escaneio eletrônico de plaquetas. �AUvaçio plaquotério � Fibrinogênio Aglutinação plaquetária t � 4 Receptores ativos �4 Figura 20.4 Ativação e aglutinação de plaquetas. GP = glicoproteína. Figura 20.5 Acido acetllsallcDlco O ácido acetilsalicílico inibe irreversivel mente a ciclo-oxigenase-1 . plaquetas em repouso circulantes vizinhas. Esses receptores funcionam como sensores que são ativados pelos sinais enviados das plaquetas aderentes. As plaquetas previamente dormentes se tornam ativas e ini ciam a aglutinação. Estas ações são mediadas por vários sistemas men sageiros que, no final, resultam na elevação dos níveis de Ca 2 + e na dimi nuição da concentração de AMPe dentro da plaqueta. D. Aglutinação das plaquetas O aumento do cálcio citosólico que acompanha a ativação é devido à liberação de estoques sequestrados no interior da plaqueta (ver Figura 20.2). Isso leva 1) à liberação de grânulos de plaquetas contendo media dores, como ADP e serotonina, que ativam outras plaquetas; 2) à ativa ção da síntese de tromboxano A2; 3) à ativação dos receptores de glico proteínas (GP) llb/llla que ligam fibrinogênio e, finalmente, regulam as interações plaquetas-plaquetas e a formação dotrombo (ver Figura 20.2). O fibrinogênio, uma GP plasmática solúvel, liga-se simultaneamente aos receptores de GP llb/llla de duas plaquetas vizinhas, resultando na liga ção cruzada das plaquetas e na sua aglutinação. Isso leva a uma avalan che de aglutinação plaquetária, pois cada plaqueta ativada pode recrutar outras plaquetas (Figura 20.4). E. Formação do coágulo A estimulação local da cascata de coagulação pelos fatores teciduais li berados dos tecidos lesados e pelos mediadores da superfície das pla quetas resulta na formação de trombina (Fator llA), uma serina protease. A trombina, por sua vez, catalisa a hidrólise do fibrinogênio em fibrina, que é incorporada no tampão. Ligações cruzadas subsequentes das tiras de fibrina estabilizam o coágulo e formam um tampão fibrina-plaquetas hemostático (ver Figura 20.2). F. Fibrinólise Durante a formação do tampão, a via fibrinolítica é ativada localmente. O plasminogênio é processado enzimaticamente à plasmina (fibrinolisina) pelos ativadores de plasminogênio nos tecidos (ver Figura 20.2). A pias mina limita o crescimento do coágulo e dissolve a rede de fibrina à medi da que ocorre a cicatrização. Atualmente, inúmeras enzimas fibrinolíticas estão disponíveis para otratamento de infarto do miocárdio, êmbolos pul monares e choques isquêmicos. IV. INIBIDORES DA AGLUTINAÇÃO PLAQUETÁRIA Os inibidores da aglutinação plaquetária diminuem a formação ou a ação dos sinais químicos promotores da aglutinação. A última etapa nessa resposta ao traumatismo vascular depende de uma família de receptores de GP de membrana que - após a ativação - podem ligar proteínas adesivas, como o fibrinogênio, o fator de von Willebrand e a fibronectina. O mais importante desses receptores é o GP llb/llla que, no final, regula a interação plaqueta -plaqueta e a formação do trombo. Assim, agentes ativadores de plaquetas, como tromboxano A2, ADP, trombina, serotonina e colágeno, promovem as alterações conformacionais necessárias para o receptor de GP llb/llla fixar os ligantes, particularmente o fibrinogênio. O fibrinogênio simultaneamente se liga aos receptores de GP llb/llla em duas plaquetas vizinhas, resultando na ligação cruzada entre as plaquetas e na aglutinação (ver Figura 20.4). Os inibidores da aglutinação de plaquetas descritos a seguir inibem a ciclo-oxige nase-1 (COX-1) ou bloqueiam os receptores de GP llb/llla ou ADP, interferin do, assim, no sinal que promove a aglutinação plaquetária. Como estas subs-
- 257. tâncias têm diferentesmecanismos de ação, efeitos sinérgicos ou aditivos podem ser obtidos quando fármacos de classes diferentes são associados. Esses fármacos são benéficos na prevenção e no tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas, na manutenção de transplantes vasculares e na patência arterial e como auxiliares aos inibidores de trombina ou tratamento trombolítico no infarto do miocárdio. , A. Acido acetilsalicílico A estimulaçãodas plaquetas portrombina, colágeno eADP resulta naativa ção das fosfolipases de membrana das plaquetas que liberam ácido araqui dônico dos fosfolipídeos da membrana. 4 O ácido araquidônico é convertido inicialmente em prostaglandina H2 pela COX-1 (Figura 20.5), e essa étrans formada em tromboxano A2, que é liberado no plasma. O tromboxano A2 produzido pelas plaquetas aglutinantes promove o processo de aglutinação que é essencial para a rápida formação do tampão hemostático. O ácido acetilsalicílico (AAS) inibe a síntese de tromboxano� a partirdo ácido ara quidônico nas plaquetas acetilando irreversivelmente a serina, impedindo o araquidonato ligar-se no sítio ativo e, assim, inibe a COX-1 (Figura 20.6). Isso desloca o equilíbrio dos mediadores químicos em favordos efeitos an tiaglutinantes da prostaciclina (PGl2), impedindo, assim, a aglutinação pla quetária. O efeito inibitório é rápido, aparentemente ocorrendo na circulação porta. A supressão da tromboxano A2sintetase e a consequente supressão da aglutinação das plaquetas induzida pelo AASpersistem por toda a vida da plaqueta anucleada - que é 7 a 1O dias aproximadamente. A adminis tração repetida do AAS tem efeito acumulativo na função das plaquetas. O AAS atualmente é usado no tratamento profilático da isquemia cerebral transitória, para reduzir a incidência de infartos do miocárdio recorrentes e para diminuir a mortalidade nos pacientes pré- e pós-infartados. A dosa gem de AASrecomendada varia de 50 a 325 mg, sendo determinada pelos efeitos adversos. Dosagens mais altas de AASaumenta a toxicidade, bem como a probabilidade de o AAS inibir também a produção de prostaciclina. A 'aspirina do bebê'como era conhecida tem 81 mg de AASe é a mais em pregada nos EUA. O tempo de sangramento é alongado com o tratamento com AAS, causando complicações que incluem um aumento da incidência de choque hemorrágico, bem como de sangramento gastrintestinal (GI), es pecialmente com as dosagens mais elevadas.OAASé usado, comfrequên cia, em combinação com outros fármacos anticoagulantes, como heparina ou clopidogrel. Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINES), como o ibuprofeno, inibem a COX-1 por competição transitória no sítio catalítico. O ibuprofeno, setomadoconcomitante com AASou duas horasantes, pode impediro acesso do AASao resíduo serina e, assim, antagonizar a inibição das plaquetas pelo AAS. Por isso, o AAS deve ser ingerido 30 minutos no mínimo antes ou pelo menos 8 horas após o ibuprofeno. Embora o celecoxi be (um inibidorseletivo de COX-2;ver Capítulo 39) não interfira naatividade antiaglutinante do AAS, háalgumaevidência de que ele pode contribuirpara os eventos cardiovasculares deslocando o equilíbrio dos mediadores quí micos em favor do tromboxano A2• O AASé o único AINE que tem eficácia antitrombótica irreversível. B. Ticlopidina, clopidogrel e prasugrel Ticlopidina, clopidogrel e prasugrel são tienopiridinas muito relacionadas que também bloqueiam a aqlutinação das plaquetas, mas por mecanis mo diferente do AAS. 4Ver Bioquí mica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre a função da fosfolipase ligada à membrana. Farmacologia Ilustrada 247 Ciclo-oxigenase-1 plaquetária :º • • • • • • • • Ciclo-oxigenase-1 ·•·. . . COOH ?' I O, C _...CH3 � g Ácido acetilsalicl1ico COOH ?' I OH � acetilada · . . • ···... ··.....··. �;do sal;cmco Polipeptídeos da ciclo-oxigenase-1 H � H -N- CH -C -N- CH - 1 11 CH2 O " O, C ,.. CH3 li o Figura 20.6 Cadeia lateral serina Acetilação da ciclo-oxigenase-1 pelo AAS. � 0 � A. �ca2• � � � -. -- � 1 1 1 1 1 1, o � � -u 'f / / / f f ffUtllUI . • . IUUUUU � Receptores GPdellb/llla ativos ADP t •.., ..,,,. ina Clopidogrel Prasugrel Células endoteliais lesadas A ticlopidina, o clopidogreleo prasugrelinibem a aglutinação plaquetária mediada porADP. Figura 20.7 Mecanismo de ação de ticlopidina, c/o pidogreleprasugre/. GP= glicoproteína.
- 258. 248 Clark, Finkel,Rey & Whalen 1 . Mecanismo de ação. Esses fármacos inibem irreversivelmente a ligação do ADP aos seus receptores nas plaquetas e, assim, inibem a ativação dos receptores de GP llb/llla necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e umas às outras (Figura 20.7). 2. Usos terapêuticos. Embora a ticlopidina e o clopidogrel sejam si milares na estrutura e no mecanismo de ação, seus usos terapêu ticos são diferentes. A ticlopidi na está aprovada para a prevenção de ataques isquêmicos transitórios e derrames aos pacientes com evento trombótico cerebral prévio. Ela também é empregada como fármaco auxiliar com o AASapós a implantação de stent coronário para diminuir a incidência de trombose pelo stent. Todavia, devido às reações adversas hematológicas com risco de vida, incluindo neutropenia e agranulocitose, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e anemia aplástica, em geral a ticlopidina é reservada aos pacientes intolerantes a outros tratamentos. O clopidogrel é apro vado para a prevenção de eventos ateroscleróticos que seguem ao infarto do miocárdio recente, derrame e doença arterial periférica estabelecida. Ele também está aprovado para a profilaxia de even tos trombóticos na síndrome coronária aguda (angina instável ou infarto do miocárdio não onda Q). Além disso, o clopidogrelé usado para prevenir eventos trombóticos associados com intervenção co ronária percutânea com ou sem stentcoronário. Comparado com a ticlopidina, o clopidogrelé o fármaco preferido nos eventos isquêmi cos cardíacos, porque existem mais dados apoiando seu uso nos pacientes cardíacos. O clopidogreltambém tem perfil de efeitos ad versos melhor, embora também possa provocar PTT. O prasugrel é o antagonista de receptor ADP mais recente. Está aprovado para diminuiros eventos trombóticos cardiovasculares em pacientes com síndrome coronária aguda (angina instável, infarto do miocárdio sem elevação ST e infartos do miocárdio com elevação ST que é tratada com intervenção coronária percutânea). Em triagens clíni cas, o prasugrelfoi mais eficaz do que o c/opidogrel na redução da morte cardiovascular, ataque cardíaco não fatal e derrame nãofatal. 3. Farmacocinética. Os alimentos interferem na absorção da ticlopi dina, mas não na do clopidogrel e prasugrel. Após ingestão oral, os três fármacos são extensamente ligados às proteínas plasmáticas. Eles sofrem biotransformação hepática pelo sistema citocromo P450 (CIP450) a metabólitos ativos. O efeito máximo é alcançado em 3 a 5 dias; mas quando o tratamento é suspenso, o sistema plaquetário requer umtempo parase recuperar.A eliminaçãodosfármacose seus metabólitos ocorrem porvia renal e fecal.A ticlopidinatem umaadver tência em tarja preta, do FDA, quanto aos graves efeitos adversos he matológicos associados com seu uso. Os três fármacos prolongam o sangramento e não possuem antídoto, mas o sangramento é mais co mum com prasugrel. Os graves efeitos adversos da ticlopidina incluem neutropenia, PTI e anemia aplástica exigindo frequente monitoração do sangue, especialmente durante os três primeiros meses de trata mento. O clopidogrelcausa menos efeitos adversos, e a incidência de neutropenia é menor. Contudo, PTTfoi registrada como um dosefeitos adversos para o clopidrogrele a ticlopidina. Embora não descrita para o prasugrel, aTTP é possível. O c/opidogreltem advertencia em tarja preta para os pacientes que são maus biotransformadores. O clopido grel é um pró-fármaco e seu efeito terapêutico depende inteiramen te no metabólito ativo.O polimorfismo genético do CIP450 2C19 que transforma primariamente o clopidogrel leva a menos metabólito ativo, propriedades farmacocinéticas variáveis e resposta clínica reduzida em pacientes que são maus biotransformadores. Os denominados
- 259. "maus biotransformadores" doclopidogrel com síndrome coronária aguda ou que estão sob intervenção conorária subcutânea revelaram as maiores taxas de eventos cardiovasculares quando tratados com dosagens-padrão de clopidogrel comparado com metabolizadores normais. Atualmente há testes para identificar maus biotransforma dores, e é recomendado que outros antiplaquetários ou estratégias sejam usadas. O principal efeito adverso do prasugrelé a hemorragia, que pode serfatal. O prasugreltem advertência em tarja preta quanto a hemorragias, derrames e suspensão abrupta do uso em pacientes que serão submetidos à intervenção coronária percutânea. Como es tes fármacos podem inibir o sistema CIP450, eles podem interferir na biotransformação de fármacos como fenitoína, varfarina, uvastatina e tamoxifeno, se ingeridos concomitantemente.Jáfoi relatadatoxicidade pela fenitoí na quando tomada com ticlopidina. C. Abciximabe O conhecimento do papel decisivo do receptor plaquetário de GP llb/llla no estímulo da aglutinação das plaquetas gerou esforços para bloquear esse receptor nas plaquetas ativadas. Por sua vez, isso levou ao desen volvimento de um anticorpo monoclonal quimérico, abci ximabe, composto de regiões constantes da imunoglobulina humana ligadas aos fragmentos Fab de um anticorpo monoclonal murino contra o complexo GP llb/llla. Ligando-se ao GP llb/llla, o anticorpo bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand e, consequentemente, não acontece a aglu tinação (Figura 20.8). O abciximabe é administrado por via IV junto com hepari na ou AAS como um auxiliar nas intervenções coronarianas per cutâneas para prevenção das complicações isquêmicas cardíacas. Está aprovado também para a angina instável e para uso profilático no infarto do miocárdio. Após interromper a infusão, a função plaquetária gradual mente retorna ao normal, com o efeito antiplaquetário persistindo por 24 a 48 horas. O principal efeito adverso do tratamento com abci ximabe é o potencial para sangramentos, especialmente se o fármaco é usado com anticoagulantes ou se o paciente tem uma condição clínica hemorrágica. O abci ximabe é caro, limitando seu uso em algumas situações. D. Eptifibatida e tirofibana Esses dois fármacos antiplaquetários atuam de forma similar ao abcixi mabe -bloqueando o receptor de GP llb/llla (ver Figura 20.8). A eptifiba tida é um peptídeo cíclico que se liga ao GP llb/llla no local de interação com a sequência arginina-glicina-ácido aspártico do fibrinogênio. O tiro fibana não é um peptídeo, mas bloqueia o mesmo local que a eptifibati da. Esses fármacos, como o abciximabe, podem diminuir a incidência de complicaçõestrombóticas associadas a síndromes coronarianas agudas. Quando a infusão IV é suspensa, esses fármacos são rapidamente elimi nados do plasma, mas seu efeito pode persistir poraté 4 horas. (Nota: só existem formulações IV, pois as preparações orais destes bloqueadores de GP llb/ Ilia são muito tóxicas.) A eptifibatida e seu metabólito são ex cretados pelos rins. A tirofibana é excretada, principalmente inalterada, pelos rins e nas fezes. O principal efeito adverso dos dois fármacos é o sangramento. A Figura 20.9 resume os efeitos dos antagonistas de re ceptor de GP llb/llla na mortalidade e no infarto do miocárdio. E. Dipiridamol O dipiridamol, um vasodilatador coronariano, é usado profilaticamen te no tratamento da angina pectoris. Em geral, ele é administrado com AAS ou com varfarina. O di piridamolaumenta os níveis intracelulares de AMPc inibindo o nucleotídeo cíclico fosfodiesterase, resultando em dimi- Farmacologia Ilustrada 249 Receptoresde GPllb/llla ativos o Fibrinogênio ) O O - - - � � � � � r----7 'lltJ 111111.1 Abci ximabe, eptifibatida e tirofibana bloqueiam os recep tores de GP llb/llladas plaquetas. Figura 20.8 Mecanismo de ação dos bloqueadores dos receptores de glicoproteína (GP) llb/llla. MORTE OU INFARTO DO MIOCÁRDIO NÃO FATAL Abci xi mabe Eptifibatida Tirofibana Legenda: Figura 20.9 - Tratamento-padrão mais antagonistas de receptores de GP llb/llla Tratamento-padrão Efeitos dos antagonistas de receptores de glicoproteína (GP) llb/llla na inci dência de morte ou infarto do miocárdio não fatal após angioplastia coronariana transluminal percutânea. (Nota: os dados são de vários estudos; assim, a incidên cia registrada de complicações com o tratamento-padrão, como com a hepari na, não é a mesma para cada fármaco.)
- 260. 250 Clark, Finkel,Rey & Whalen Estesfatoressão inativados pelo complexo heparina ·antitrombina Via intrínseca XII � � o � XI /c1 m o � /41" o EI ' Xa ) ., " A síntese destes fatores é inibida peloscumarfnicos Via extrínseca VIia o , ' EI Protrombina (li) o �( ) - . Tr ombina (lla) o � � Fibrinogênio ---• Abrina:; ;� Figura 20.1O Formação do coágulo de fibrina. nuição da síntese de tromboxano A2• Ele pode potencializar o efeito da PGl2 no antagonismo da adesividade das plaquetas e, assim, diminuir a aderência das plaquetas às superfícies trombogênicas (ver Figura 20.2). Os escassos resultados disponíveis sugerem que o dipiridamol acres centa uma contribuição antitrombótica marginal comparado com a ação do AAS. Contudo, quando associado à varfarina, o dipiridamol é eficaz na inibição da embolia das válvulas cardíacas prostéticas. O dipiridamol é descrito como "inadequado" para uso em idosos como fármaco único devido aos problemas GI e de ortostasia. F. Cilostazol V. O cilostazolé um antiplaquetário oral que tem também atividade vasodi latadora. É aprovado pelo FDA para diminuir os sintomas da claudicação intermitente. Os usos não aprovados pelo FDA do cilostazol incluem o tratamento da doença de Buerger, a esclerose vascular complicadora do diabetes melito e a melhora dos sintomas em pacientes com isquemia cerebral crônica. O cilostazolé estensamente biotransformado no fígado, e a via primária de eliminação é com a urina e as fezes. Dois de seus metabólitos são ativos. O cilostazol e seus metabólitos ativos inibem a fosfodiesterase tipo Ili que previne a degradação do AMPe, aumentando, assim, os níveis de AMPe nas plaquetas e tecidosvasculares. O aumento nos níveis de AMPe nas plaquetas e nos vasos previne a aglutinação das plaquetas e promove a vasodilatação respectivamente. O cilostazolaltera de modo favorável o perfil lipídico, causando diminuição nos triglicérides plasmáticos e aumentando a lipoproteína de alta densidade colesterol. Os efeitos adversos mais comuns observados com cilostazol são cefa leia e efeitos GI (diarreia, fezes anormais, dispepsia e dor abdominal). O cilostazol e seus metabólitos são contraindicados em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva de qualquer gravidade. Deve ser usado com cautela em pacientes que usam outros inibidores de fosfodiesterase Ili e pacientes com a história de qualquer doença cardíaca. - COAGULAÇAO DO SANGUE O processo de coagulação que gera trombina consiste em duas vias inter-re lacionadas - os sistemas extrínseco e intrínseco. O sistema extrínseco, que provavelmente é o mais importante in vivo, é iniciado pela ativação do Fator de coagulação VII por um fator tecidual ou tromboplastina. O fator tecidual é uma lipoproteínaexpressa pelas células endoteliais ativadas, leucócitos ativa dos, fibroblastos subendoteliais e células musculares lisas subendoteliais no local da lesão vascular. O sistema intrínseco é iniciado pela ativação do Fator de coagulaçãoXI1, seguindo seu contato in vitrocom vidro ou superfícies alta mente carregadas. ln vivo, estavia pode ser iniciada pelo contato do FatorXII com células superficiais contendo fosfolipídeos. A. Formação da fibrina O sistema extrínseco e o intrínseco envolvem uma cascata de reações enzimáticas quetransformam sequencialmenteváriosfatores plasmáticos (pró-enzimas) em suas formas ativas (enzimas). No final, eles produzem o Fator Xa, que converte protrombina (Fator li) em trombina (Fator lla; Figura 20.1O). A trombina tem um papel-chave na coagulação, pois ela é responsável pela geração de fibrina, que é a GP que forma a matriz tipo tela do coágulo de sangue. Se a trombina não é formada ou sua função é impedida (p. ex., pela antitrombina Ili), a coagulação é inibida. Cada etapa do processo de ativação é catalítico; por exemplo, uma unidade de Fator ativado Xa pode gerar, potencialmente, 40 unidades de trombina, o que resulta na produção de grande quantidade de fibrina no local da lesão.
- 261. B. Papel dassuperfícies celulares Cada reação envolvida com a cascata da coagulação ocorre em uma superfície celular ativada localizada, onde o complexo proteína-proteína com base em fosfolipídeo se formou. Este complexo consiste em super fícies de membranas providas de fosfolipídeos (primariamente fosfa tidil-serina) de plaquetas ativadas ou células endoteliais ativadas, uma enzima (um fator de coagulação ativado), um substrato (a pró-enzima do fator de coagulação seguinte na cadeia) e de um cofator. O cálcio é essencial nesse processo, unindo fosfolipídeos aniônicos a resíduos de ácido 'Y-carboxiglutâmico dos fatores de coagulação. (Nota: a remoção do cálcio com quelantes, como o citrato ou ácido tetraetilenodiamina acético, é usado para evitar a coagulação em tubo de ensaio). C. Inibidores de coagulação , E importante que a coagulação fique restrita ao local da lesão vascular. Endogenamente existem vários inibidores dos fatores de coagulação, in cluindo proteína C, proteína S, antitrombina Ili e inibidor da via do fator tissular. O mecanismo de ação dos vários fármacos anticoagulantes, in cluindo heparinae fármacos relacionados à heparina, envolve a ativação desses inibidores endógenos (primariamente antitrombina Ili). VI. ANTICOAGULANTES Os fármacos anticoagulantes inibem a ação dos fatores de coagulação (os inibidores de trombina, como a heparina e os fármacos heparina-relaciona dos) ou interferem na síntese dos fatores de coagulação (os antagonistas da vitamina K, como a varfarina). A. Inibidores de trombina: heparina e heparinas de baixa massa molecular A heparina é um anticoagulante injetável de ação rápida que é usado com frequência para interferir agudamente na formação de trombos. Ela nor malmente ocorre como uma macromolécula complexada com histamina nos mastócitos, onde sua função fisiológica é desconhecida. Para uso co mercial, a heparina é extraída da mucosa intestinal suína. A heparina não fracionada é uma mistura de cadeias retas, glicosaminoglicanos aniônicos com uma ampla faixa de massas moleculares (Figura 20.11). Ela é muito ácida devido à presença de sulfato e grupos de ácido carboxílico (Figura Antitrombina cs - �4!��� - � cs Figura 20.13 Fatoresde coagulação inativos )li A hepari naacelera a inativação dos fatores de coagulação pela antitrombina. Farmacologia Ilustrada 251 o 'B. Ili ... li u e 8 o HBMMs Heparina 10.000 20.000 Massa molecular Figura 20.11 30.000 Distribuição das massas moleculares típicas das heparinas de baixa massa molecular (HBMM) e da heparina. H ...o coo- º H H OH H o... H HNSO:) Ácido13-D-glicurônico Sulfatodeglicosamina Figura 20.12 Componente dissacarídeo da heparina mostrando as cargas negativas decor rentes dos grupos carboxila e sulfato. A heparinasedissocia do complexoternário e podeser reutilizada. . . ; ; Fatoresde coagulação inativos
- 262. 252 Clark, Finkel,Rey & Whalen ft Heparina W nãofracionada Heparina J Antitrombina IFllft©Jll' �(! � <J OOo / ,P ! � �() v hr- -.... l A hepar inanão fracionadaacelera a interação da antitrombina com atrombinae o FatorXa. °oº rY __, Ooocoo<P° A interaçãodaantitrombinacom a heparinaea HBMMé mediada por umasequência de pentassacarídeos. /º �w�ooc>ooOc;O �D Trombina m Antitrombina HBMM � IF�©ll' �� HBMMacelera HBMM @ � <J seletivamente a o I () interação da antitrombina l l com o FatorXa. .. .. Figura 20.14 A heparina e a heparina de baixa massa molecular (HBMM) intermedeiam a inativação da trombina ou do FatorXa. Meia-vida intravenosa Resposta anticoagulante Biodisponibilidade Principais efeitos adversos Local de tratamento Figura 20.15 2 horas 4 horas Variável Previsível 200/o 90% Sangramentos Sangramentos frequentes menosfrequentes Hospital Hospital e paciente externo Algumas propriedades da heparina e das heparinas de baixa massa molecu lar(HBMM). 20.12). (Nota: nesta discussão, o termo heparina indica a forma não fracio nada do fármaco.) O conhecimento de que formas de heparina de baixa massa molecular(HBMM) também conseguem atuarcomo anticoagulantes levou ao isolamento da enoxaparina, a primeira HBMM(< 6.000) disponível nos Estados Unidos. As HBMMs são compostos heterogêneos (elas têm um terço do tamanho da heparina não fracionada) produzidos pela despo limerização química ou enzimática da heparina não fracionada. Como são isentas de desvantagens associadas ao polímero, estão substituindo o uso da heparinaem várias situações clínicas.A heparina é usada na prevenção de trombose venosa e no tratamento de uma variedade de doenças trom bóticas, como embolia pulmonar e infarto agudo do miocárdio. 1. Mecanismo de ação. A heparina atua em inúmeros alvos molecula res, mas seu efeito anticoagulante é consequência da ligação à anti trombina Ili, com a rápida inativação subsequente dos fatores de coa gulação (Figura 20.13). A antitrombina Ili é uma a-globulina e inibe serina-proteases, incluindo vários dos fatores de coagulação- sendo os mais importantes a trombina (Fator lla) e o Fator Xa (ver Figura 20.1O). Na ausência de heparina, a antitrombina Ili interage lentamen te com a trombina e o FatorXa. As moléculas de heparina se ligam à antitrombina Ili, induzindo alteração conformacional que acelera sua velocidade de ação cerca de mil vezes. A heparina também serve de molde catalítico para a interação da antitrombina Ili e os fatores de coagulação ativados. Ela atua comoverdadeiro catalisador, permitindo que a antitrombina Ili se combine rapidamente com a trombina circu lante e o Fator Xa e os iniba (Figura 20.14). Em contraste, as HBMMs complexam com a antitrombina Ili e inativam o Fator Xa (incluindo o localizado nassuperfíciesdas plaquetas), mas não se ligam tão avida mente à trombina. Sem dúvida, a ativação das plaquetas em repouso é menos provável com as HBMMs do que com a heparina. (Nota: a sequência de pentassacarídeo presente na heparina e nas HBMMs permite sua ligação à antitrombina Ili [ver Figura 20.14].) 2. Usos terapêuticos. A heparina e as HBMMs limitam a expansão dos trombos evitando a formação de fibrina. A heparina é o prin cipal fármaco antitrombótico para o tratamento da trombose aguda de veias profundas e do embolismo pulmonar. A incidência de epi-
- 263. sódios tromboembólicos recorrentestambém diminui. Clinicamente, a heparina é usada profilaticamente para prevenir trombos venosos pós-cirúrgicos em pacientes submetidos à cirurgia eletiva (p. ex., prótese de bacia) e naqueles que estão na fase aguda de um infarto do miocárdio. A retrotrombose arterial coronariana após o tratamen to trombolítico é reduzida com heparina. Esse fármaco também é usado nos aparelhos de circulação extracorpórea (p. ex., máquinas de diálise) para prevenir a trombose. A heparina e as HBMMs são os anticoagulantes de escolha para o tratamento da gestante com válvula cardíaca prostética ou tromboembolismo venoso, pois esses fármacos não atravessam a placenta (devido ao grande tamanho e carga negativa). A heparinatem avantagem do rápido início de ação e que também termina rápido na suspensão do tratamento. Contu do, isso está sendo superado pelas HBMMs, como a enoxaparina e a dalteparina, pois esses fármacos podem ser convenientemente injetadas por via SC no paciente com base na sua massa corpórea, têm efeitos terapêuticos e perfil farmacocinético previsíveis (Figura 20.15). Especificamente, a HBMMnão requera mesma monitoração intensa que a heparina, exige; em consequência, elas poupam tem po e custos laboratoriais e de enfermagem. Essas vantagenstornam as HBMMúteis para pacientes hospitalizados e ambulatoriais. 3. Farmacocinética a. Absorção. Enquanto o efeito anticoagulande da heparina ocorre minutos após aadministração porvia IV (ou em 1 a 2 horas após injeção SC), a atividade antifatorXa máxima das HBMMsocorre em cercade4 horas após a injeção SC. (Nota: Isso é comparável aos anticoagulantes antagonistas da vitamina K, como a varfari na, cuja atividade exige de 8 a 12 horas.) A heparina precisa ser administrada por via parenteral, em locais se profundos ou por via IV, pois ela não atravessa membranas com facilidade (Figura 20.16). As HBMMs são administradas por via SC. (Nota: a ad ministração de ambos os fármacos por via IM é contraindicada devido à formação de hematoma.) A heparina com frequência é administrada por via IV em bolus para obter anticoagulação imediata. Isso é seguido de doses menores ou infusão contínua de heparina por 7 a 1O dias, titulando a dose de forma que o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) seja 1 ,5 a 2,5 vezes o valor controle normal. Normalmente não é preciso obter um índice desses com as HBMMs, pois os níveis plasmáticos e a farmacocinéticadesses fármacos são previsíveis.Todavia, aos pacientes com insuficiência renal, a dosagem deve ser reduzida para compensar a diminuição da função renal. b. Distribuição. No sangue, a hepari na se liga a várias proteínas que neutralizam sua atividade, causando, assim, resistência ao fármaco e farmacocinética imprevisível. A ligação da heparina às proteínas plasmáticas é variável em pacientes com doença tromboembólioca. Embora geralmente restrita à circulação, a heparina é captada pelo sistema monócitos/macrófagos e sofre despolimerização e dessulfatação a produtos inativos. (Nota: a hepari na tem meia-vida mais longa em pacientes com cirrose hepática.) Os metabólitos inativos, bem como alguma hepari na e HBMMs são excretados na urina. Portanto, a insuficiência renal também prolonga a meia-vida. Nem a heparina nem as HBMMs atravessam a barreira placentária. A meia-vida da he parina é de cerca de 1,5 hora, ao passo que das HBMMsé duas a quatro vezes mais longa, variando de 3 a 7 horas. Farmacologia Ilustrada 253 Heparinae HBMMsão na maior parte confinadas no sistemavascular A heparina 'i' e a HBMM � parcialmente degradadas aparecem na urina. Figura 20.16 Heparina: 1v,se profunda HBMMs: se Administração e destino da heparina e das heparinas de baixa massa molecu lar(HBMM). y-----=� I Sangramento Hipersensibilidade Trombocitopenia Figura 20.17 Efeitos adversos da heparina.
- 264. 254 Clark, Finkel,Rey & Whalen A /epirudinafica confinadano sistemavascular Figura 20.18 IV Administração de Jepirudina. IV = intra venoso. 4. Efeitos adversos. Apesar da expectativa de menos efeitos adver sos com as HBMM, verificou-se que as complicações são similares às observadas com a hepari na. Todavia, os problemas tromboem bólicos são menos comuns. a. Hemorragias. A principal complicação do tratamento com he parina é a hemorragia (Figura 20.17). A monitoração cuidadosa do tempo de sangramento é necessária para minimizar esse problema. O sangramento excessivo pode ser controlado pela interrupção do uso da heparina ou pela administração de sulfa to de protamina. Infundido lentamente, este último fármaco se combina ionicamente com a heparina paraformar um complexo 1 :1 estável e inativo. É muito importante que a dosagem de pro tamina seja titulada cuidadosamente (1 mg para cada 100 uni dade de heparina administrada), porque o sulfato de heparina é um anticoagulante fraco e o excesso pode iniciar sangramento ou piorar o potencial hemorrágico. b. Reações de hipersensibilidade. As preparações de heparina são obtidas de suínos e, assim, podem ser antigênicas. Possí veis reações adversas incluem calafrios, febre, urticária e cho que anafilático. e. Trombose. A administração crônica ou intermitente de heparina pode levar à redução da atividade da antitrombina Ili, diminuin do, assim, a inativação dos fatores de coagulação e aumentan do o risco de trombose. Para minimizar esse risco, são empre gados, em geral, tratamentos com doses baixas de heparina. d. Trombocitopenia. Essa condição, na qual o sangue circulan te contém um número anormalmente pequeno de plaquetas, é uma anormalidade comum entre os pacientes hospitalizados que recebem heparina. O tratamento com hepari na deve ser interrompido em pacientes que apresentam grave trombocito penia. A heparina pode ser substituída poroutro anticoagulante, como dabigatrana, Jepirudina ou argatrobana (ver a seguir). e. Outros: a heparina pode produzir resultados anormais de tes tes de função hepática, bem como osteoporose, observada em pacientes tratados por longo período. f. Contraindicações. A heparina é contraindicada para pacientes que são hipersensíveis a ela ou têm distúrbios de coagulação, são alcoólatras ou que tiveram recentemente ou terão cirurgia no cérebro, no olho ou na medula espinal. B. Inibidores de trombina: etexilato de dabigatrana O etexilato de dabigatrana é o pró-fármaco da molécula ativa dabiga trana que é um inibidor direto da trombina aprovado atualmente para prevenir derrames e embolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial. A dabigatrana é o primeiro anticoagulante oral em 50 anos a ser aprovado após a descoberta da varfarina. A dabigatrana não requer monitoração de rotina (INR), e comparada com varfarina, tem poucas interações com outros fármacos. O principal efeito adverso é o sangra mento, como com outros anticoagulantes. Efeitos adversos GI também podem ocorrer com este fármaco. Devido à sua eficácia, à biodisponibi lidade oral e a propriedades farmacocinéticas previsíveis, a dabigatrana pode ser uma alternativa à enoxaparina para a profilaxia de trombos na cirurgia ortopédica.
- 265. C. Outros anticoagulantesparenterais 1. Lepirudina. Um antagonista direto e altamente específico de trom bina, a lepirudina é um polipeptídeo intimamente relacionado com a hirudina -um inibidorde trombina presente na saliva da sanguessu ga. A lepirudi na é produzida em células de fungos por tecnologia de DNA recombinante. Uma molécula de /epirudinase liga a uma molé cula detrombina, bloqueando a sua atividade trombogênica. Elatem pouco efeito na aglutinação plaquetária. Administrada por via IV (Fi gura 20.18), a lepirudina é eficaz no tratamento da trombocitopenia induzida por heparina (TIH) e de outros distúrbios tromboembólicos e podeevitarcomplicaçõestromboembólicas adicionais.A lepirudina tem meia-vida de cerca de uma hora e sofre hidrólise. Ela e seus fragmentos são eliminados na urina. O sangramento é o principal efeito adverso do tratamento com lepirudina e pode ser agravado pelo tratamento trombolítico simultâneo, como com estreptoquinase ou alteplase. Cerca de metade dos pacientes que recebem lepirudi na desenvolve anticorpos. Contudo, o complexo fármaco-anticorpo mantém sua atividade anticoagulante. Como a eliminação renal do complexo é mais lenta do que a do fármaco livre, o efeito anticoagu- , lante pode ser maior. E importante monitoraroTIPa ea função renal quando o paciente está recebendo lepirudina. 2. Argatrobana. Argatrobana é um anticoagulante oral. Ela é uma pequena molécula sintética que inibe diretamente a trombina. A argatrobana é usada preventivamente no tratamento da trombose em pacientes com TIH e aprovada para uso durante intervenções coronárias percutâneas em pacientes que apresentam ou estão sob risco deTIH. A argatrobana é biotransformada no fígado e tem meia-vida de 39 a 51 min. É monitorada pelo TIPa. A hemoglobina e o hematócrito também devem ser monitorados. Como a argatro bana é biotransformada no fígado, ela pode ser usada em pacien tes com disfunção renal, mas deve ser usada com cautela nos que apresentam insuficiência hepática. Como com os outros fármacos dessa classe, o principal efeito adverso é a hemorragia. 3. Fondaparinux. Esse é o primeiro de uma nova classe de anticoa gulantes pentassacarídeos totalmente sintético sem variabilidade na atividade biológica. O fondaparinuxfoi aprovado pelo FDA recente mente para uso na profilaxia da trombose de veias profundas que podem levar à embolia pulmonar em pacientes submetidos a cirur gias de fratura de bacia, prótese de cabeça de fêmur ou de joelho. Também é usado junto com varfarina para o tratamento do embolis mo pulmonar agudo e trombose de veias profundas. Esse fármaco inibe seletivamente só o Fator Xa. Ligando-se seletivamente a anti trombina Ili, o foundaparinuxpotencializa (300 a 1 .000 vezes) a neu tralização inata do FatorXa pela antitrombina Ili. Ele é bem absorvi do da via se com perfil farmacocinético previsível. o foundaparinux , requer menos monitoração do que a heparina. E eliminado com a urina principalmente inalterado com meia-vida de eliminação de 17 a 21 horas. Ele é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30 mUmin). Episódios de sangramento são o seu principal efeito adverso.Trombocitopenia, em particularatrombocitopeniaTipo li, nãoconstitui problema e este fármaco pode ser usado em pacientes comTIH. D. Antagonistas da vitamina K Os anticoagulantes cumarínicos, que incluem a varfarina, comumente usada, e o dicumarol (antigamente bisidroxicumarina), raramente usa- Farmacologia Ilustrada 255
- 266. 256 Clark, Finkel,Rey & Whalen vvvv- C-CH-NH � " ' ·' Precursores O ÇH2 polipeptídicos ÇH2 dos Fatores de coo- coagulação li,VII, IXe X Vitamina K reduzida NADP• Vitamina K epóxido oxidado o ...(•1111111 Varfarlna NADPH Fatores de / coagulação vvvv- C-CH-NH -.,rvvv Jr ativos li,VII, IXeX " . O CH2 ' CH / '---..._ coo- coo- Figura 20.19 Resíduos 'Y-carboxiglutamila Mecanismos de ação da varfarina. NADP+ = forma oxidada do fosfato de nicotinamida-adenina dinucleotídeo; NADPH = forma reduzida do fosfato de nicotinamidaadenina dinucleotídeo. do. Ambos devem sua ação à sua capacidade de antagonizar a função de cofator da vitamina K. A única cumarina terapeuticamente relevante é a varfarina. Inicialmente usada como raticida, a varfarina hoje é mui to usada clinicamente como anticoagulante oral. Com a disponibilização das HBMMs e os inibidores da aglutinação das plaquetas, contudo, o uso dos antagonistas da vitamina K está diminuindo. A morbidade potencial associada ao uso da varfarina torna importante identificar os pacientes que realmente estão em risco de trombose. (Nota: na década de 1990, foi adotada a Relação Internacional Normalizada (INR na sigla em inglês) para monitorar a concentração de varfarina. O INR corrige as variações que ocorrerm com diferentes reagentes tromboplastinas entre diferentes hospitais ou quando o hospital recebe novos lotes de reagentes.) Mesmo a monitoração cuidadosa para manter o INR de 2 a 3 para a maioria dos pacientes não impede complicações de sangramento em vários pacientes. 1. Mecanismo de ação. Vários dos fatores de coagulação proteicos (incluindo os Fatores li, VII, IX e X; ver Figura 20.10) precisam da vitamina K como um cofator para sua síntese pelo fígado. Esses fatores sofrem uma modificação pós-translacional dependente de vitamina K, na qual alguns de seus resíduos de ácido glutâmico são carboxilados para formar resíduos de ácido 'Y-carboxiglutâmico (Fi gura 20.19). Os resíduos de 'Y-carboxiglutamil ligam íons cálcio, que são essenciais paraa interação entre os fatores de coagulação e as membranas plaquetárias. Nas reações de carboxilação, a carboxila se dependente de vitamina K fixa C02 para formar os novos grupos COOH no ácido glutâmico. O cofatorvitamina K reduzido é converti do em epóxido de vitamina K durante a reação. A vitamina Ké rege nerada do epóxido pela vitamina K epóxido-redutase -a enzima que é inibida pela varfarina. O tratamento com varfarina resulta na pro dução de fatores de coagulação menos ativos (de 1 O a 40° / o do nor mal), pois lhes faltam suficientes cadeias laterais 'Y-carboxiglutamil. Diferente da heparina, os efeitos anticoagulantes da varfarina não são observados até 8 a 1 2 horas depois da administração, mas o pico do efeito pode demorar até 72 a 96 horas, tempo necessário para esgotaro estoque de fatores de coagulação circulantes. O efei to anticoagulante da varfarina pode sersuperado pelaadministração de vitamina K. Contudo, a reversão após a administração de vitami na Kdemoracerca de 24 horas (tempo necessário paradegradação de todos os fatores de coagulação sintetizados). 2. Usos terapêuticos. A varfarina é usada para prevenir a progres são ou a recorrência de trombose aguda de veias profundas ou de embolia pulmonar, após o tratamento inicial com heparina. Ela é também usada para a prevenção do tromboembolismo venoso du rante cirurgias ortopédicas ou ginecológicas. Profilaticamente, ela é usada em pacientes com infarto agudo do miocárdio, válvulas car díacas prostéticas e fibrilação atrial crônica. 3. Farmacocinética a. Absorção. A varfari na é rapidamente absorvida após adminis tração via oral (100° / o de biodisponibilidade com pouca variação individual). Embora alimentos possam retardar a sua absorção, eles não alteram a extensão da absorção. A varfarina liga-se 99° / o à albumina plasmática, o que evita suadifusão para o líqui do cerebrospinal, para a urina e para o leite materno. Contudo, fármacos que tenham maior afinidade pelo local de ligação da albumina, como as sulfonamidas, podem deslocaros anticoagu lantes e levar a um aumento transitório da atividade. Fármacos que afetam a ligação da varfarina às proteínas plasmáticas pro-
- 267. movem interações evariabilidadena respostaterapêuticaà var farina. A varfari na atravessa facilmente a placenta. A meia-vida média é de cerca de 40 horas, mas este valor é muito variável entre indivíduos. O tempo de protrombina, uma medida da via extrínseca, pode ser usado para monitorar o tratamento com varfarina. O objetivo do tratamento com varfarina é um INR de 2 ou 3 para a maioria das indicações e 2,5 a 3,5 em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas. A varfarina tem índice tera pêutico estreito e, portanto é importante que o INR seja mantido na faixa ideal.Valores de INR acima ou abaixo da faixa aumen tam o risco de trombose e hemorragia respectivamente. b. Destino. Os produtos da biotransformação da varfarina, catali sados pelo sistema CIP450, são inativos. Após conjugação ao ácido glicurônico, são excretados na urina e nas fezes. Os fár macos que afetam a biotranformação da varfarina podem alterar seus efeitos terapêuticos. 4. Efeitos adversos a. Hemorragias. A principal reação indesejada causada pelo trata mento com varfarinaé a hemorragia, e a embalagem dos medica mentos que a contém tem advertência em tarja preta alertando para o risco. Por isso, é importante monitorar com frequência e ajustar o efeito do anticoagulante. Pequenos sangramentos po dem sertratados com a retirada do fármaco e a administração de vitamina K1 oral, mas hemorragias exigem doses maiores de vita mina administradas por via IV. Sangue total, plasma congelado e concentrados plasmáticosdosfatores sanguíneostambém podem ser usados para revertera ação da varfarina rapidamente. Lesões de pele e necrose são complicações raras e observadas primaria mente em mulheres. Síndrome da língua púrpura, uma coloração violácea da língua muito dolorosa, causada porêmbolos de coles terol, também foi observada notratamento com varfarina. b. Interações com fármacos e outras. A varfari na tem numero sas interações que podem potencializar ou atenuar seu efeito anticoagulante. A relação de fármacos de interação é extensa. Um resumo das interações mais importantes é apresentado na Figura 20.20. Numerosos outros fatores influenciam a resposta terapêutica à varfarina. Estes fatores incluem alterações am bientais, dieta, estado físico e medicações. Pode ser necessário monitorara resposta do paciente mais amiude com mensuração do tempo de protrombina/INR se um ou mais dos fatores lista dos estão presentes. c. Doenças. Deficiência de vitamina K, doenças hepáticas que impedem a síntese dos fatores de coagulação ou afetam a bio transformação da varfarina e estados hipermetabólicos que au mentam o catabolismo dos fatores da coagulação dependentes de vitamina K podem influenciar o estado hipoprotrombinêmico do paciente e aumentar a resposta aos anticoagulantes orais. Outras doenças, como neoplasias, hiperlipidemia e hipotireoi dismo, também afetam a resposta do paciente à varfarina. d. Contraindicações. A varfarina nunca deve ser usada durante a gestação, pois ela é teratogênica e pode causar aborto, bem como defeitos no parto (Classificação do FDA na gestação: X). Se o tratamento anticoagulante é necessário durante a gesta ção, deve-se administrar hepari na ou HBMM. Farmacologia Ilustrada 257 Ácido acetilsslic11ico Inibição da aglutinação plaquetária Potenciali zação dos anticoagulantes Inibição da biotransformação da varfarina Intoxicação aguda porálcool Ci metidina Cloranfenicol Cotrimoxazo/ Dissu/firam Metronidazo/ Varfarina Consumo crônico deálcool Barbitúricos G/utetimida Griseofulvina Rifampicina Estimulação da biotransformação de varfarina Atenuação da anticoagulação Figura 20.20 Fármacos que afetam o efeito anticoa gulante da varfarina. Plasminogênio o � o � O -� Plasmina Produtos de Fibrina ----+) degradação dafibrina Figura 20.21 Ativação do plasminogênio pelos fár macos trombolíticos.
- 268. 258 Clark, Finkel,Rey & Whalen A. ANTIGENICIDADE Altep/ase Estreptoquinase Uroquinase Baixa B. ESPECIFICIDADE DA FIBRINA Altep/ase Estreptoquinase Uroquinase Baixa C. MEIA-VIDA Altep/ase Estreptoquinase Uroquinase o 10 20 Minutos Figura 20.22 Alta Alta 30 Comparação entre enzimas trombolíti cas. tJPacientenãotratado Sangue Trombo Tampão hemostático m Pacientetratadocom ativadordeplasminogênio ) Sangue Trombo diminuído ) Sangramento Figura 20.23 Degradação de um trombo indesejado e um tampão hemostático útil pelos ati vadores de plasminogênio. VII. FÁRMACOSTROMBOLÍTICOS A doença tromboembólica aguda em determinados pacientes pode sertratada com a administração de fármacos que ativam a conversão de plasminogênio em plasmina- uma serina-protease que hidrolisafibrina e, assim, dissolve coá gulos (Figura 20.21). A estreptoquinase, um dos primeiros desses fármacos aprovados, causa um estado fibrinolítico sistêmico que pode levar a problemas de sangramento. O alteplase atua mais localizadamente na fibrina trombótica para produzirfibrinólise.A uroquinase é produzida naturalmente nos rins huma nos e converte diretamente plasminogênio em plasmina ativa. A Figura 20.22 compara os fármacos trombolíticos comumente usados. A experiência clínica mostrou eficáciasimilarentre estreptoquinase e alteplase. Infelizmente, otrata mento trombolítico é malsucedido em cerca de 20° / o das artérias infartadas, e cerca de 15° / o das artérias que são abertas tornam a fechar outravez. No caso de infarto agudo do miocárdio, os fármacos trombolíticos são reservados para as situações nas quais a angioplastia não é uma opção ou até que o paciente possa ser levado ao local que tenha condições de realizar intervenções coroná rias percutâneas. Os fibrinolíticos podem lisartrombos patológicos e normais. A. Características comuns dos fármacos trombolíticos 1 . Mecanismo de ação. Os trombolíticos apresentam algumas carac terísticas comuns.Todos atuam direta ou indiretamente convertendo plasminogênio em plasmina, que, então, hidrolisa a fibrina, lisando, assim, os trombos (ver Figura 20.21). A dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com maior frequência quando o tratamento é iniciado logo após a formação do trombo, pois ele se torna mais resistente à lise à medida que envelhece. Infelizmente, um maior número de trombos pode ocorrer enquanto o trombo se dissolve, levando a uma maior agregação das plaquetas e trombose. Estraté gias para evitaressa situação incluem a administração de fármacos antiplaquetários, como oAAS, ou antitrombóticos, como a heparina. 2. Usos terapêuticos. Usados originalmente para o tratamento de trombose de veias profundas e embolismo pulmonar grave, os trom bolíticos hoje são usados menos frequentemente para essas condi ções. Sua tendência de causar hemorragias também comprometeu seu uso no tratamento do infarto agudo do miocárdio ou trombose arterial periférica. Contudo, os trombolíticos são úteis para restabe lecer a função de cateteres e anastomoses (shunts) lisando os coá gulos que causam a oclusão. Os trombolíticos também são usados para dissolver coágulos que resultam em acidente vascular encefá lico (AVE). 3. Farmacocinética. Para o infarto do miocárdio, a aplicação intraco ronariana do fármaco é a forma mais confiável em termos de obter a recanalização. Contudo, a cateterização cardíaca pode não ser possível nas 2 a 6 horas de "janela terapêutica", após as quais a re cuperação miocárdica significativa se torna menos provável. Assim, os trombolíticos, em geral, são administrados por via IV, pois essa via é rápida, barata e não tem os riscos da cateterização. 4. Efeitos adversos. Os trombolíticos não diferenciam entre a fibri na de um trombo indesejado e a fibrina de um tampão hemostáti co benéfico. Assim, a hemorragia é o principal efeito adverso. Por exemplo, uma lesão prévia insuspeita, como a úlcera péptica, pode sangrarapós a injeção de um trombolítico (Figura 20.23). Esses fár macos são contraindicados em pacientes com ferimentos em cica trização, gestação, história de AVE, tumor cerebral, traumatismo na cabeça, sangramento intracranial e câncer metastático. A presen-
- 269. ça contínua doestímulo trombogênico pode causar retrotrombose após a lise do coágulo inicial. B. Alteplase Alteplase(era conhecidacomo ativadordoplasminogênio tipo tecidualou APt) é uma serina-protease originalmente derivada de cultura de células de melanoma humano. Atualmente, ela é obtida como produto de tecno logia de DNA recombinante. 1 . Mecanismo de ação. A alteplase tem baixa afinidade pelo plasmi nogênio livre no plasma, mas ativa rapidamente o plasminogênio que está ligado à fibrina em um trombo ou um tampão hemostático. Assim, a alteplase é considerada ''fibrina seletiva" e, em doses bai xas, tem a vantagem de lisar apenas a fibrina, sem a indesejada degradação de outras proteínas - notadamente fibrinogênio. Isso contrasta com a estreptoquinase, que atua no plasminogênio livre e induz um estado fibrinolítico geral. (Nota: na dosagem de alteplase usada atualmente na clínica, o plasminogênio circulante pode ser ativado, resultando em hemorragia.) 2. Usos terapêuticos. A alteplase é aprovada para o tratamento de infarto do miocárdio, embolismo pulmonar massivo e choque isquê mico agudo. Ela parece superior à estreptoquinase em dissolver coá gulos antigos e pode ser aprovada para outras aplicações. A altep/a se, administrada dentro de três horas do início do AVE isquêmico, melhora significativamente o resultado clínico - ou seja, a habilidade do paciente de realizar as tarefas diárias (Figura 20.24). Reteplase (Retavase®) é similar ao alteplase e pode serusado como alternativa. 3. Farmacocinética. A alteplasetem uma meia-vida muito curta (de 5 a 30 minutos) e por isso é administrada como dose total de 0,9 mg/ kg, sendo 10° / o da dose total injetado por via IV como um bo/us, e o restante do fármaco é administrado durante 60 minutos. 4. Efeitos adversos. Podem ocorrer sangramentos, incluindo hemor- Farmacologia Ilustrada 259 Mínima ou nenhuma incapacidade A/teplase Incapacidade moderada 1 Incapacidade grave M�rte 13o/o 13% . . . · . .· . :' - - - - � ___,_ .. _ _ . Placebo 38º/o 16% 17% 28o/o Porcentagem dos pacientes Figura 20.24 Resultado, após 12 meses, dos pacien tes de choque tratados com alteplase dentro de 3 horas do iníciodos sintomas comparados aos tratados com placebo. Estreptoquinase Plasminogênio l .._ _ _ _ _ _ _ _ _ _. ) l Complexo plasminogênio-estreptoquínase JJ Plasminogênio o ) Plasmina JJ Fibrina o Produtos de degradação dafibrina ragias gastrintestinais e cerebrais. Figura 20.25 C. Estreptoquinase A estreptoquinase é uma proteína extracelular purificada de caldos de cultura de estreptococos (3-hemolíticos do grupo e. 1 . Mecanismo de ação. A estreptoquinase não tem atividade enzi mática; ao contrário, ela forma um complexo um-a-um ativo com o plasminogênio. Esse complexo enzimaticamente ativo converte o plasminogênio não complexado na enzima ativa plasmina (Figura 20.25). Além da hidrólise dos tampões de fibrina, o complexo tam bém catalisa a degradação do fibrinogênio, bem como dos Fatores V e VII de coagulação (Figura 20.26). 2. Usos terapêuticos. A estreptoquinase é aprovada para uso em em bolia pulmonaraguda, trombose de veias profundas, infarto agudodo miocárdio, trombose arterial e oclusão de acesso de anastomoses. 3. Farmacocinética. O tratamento com estreptoquinase é instituído dentro de quatro horas do infarto do miocárdio, sendo infundida du rante uma hora. Sua meia-vida é de menos de 30 minutos. O tempo de tromboplastina é monitorado e mantido entre 2 e 5 vezes o valor controle. Na interrupção dotratamento, heparina ou anticoagulantes orais podem ser administrados. Mecanismo de açãoda estreptoquinase. Fibrinogênio o Produtos de degradação dafibrina JJ Estado 1ítico Complexo plasminogênio -estreptoquínase Fibrina o Produtos de degradação da fibrina JJ Dissolução do coágulo Figura 20.26 A estreptoquinase degrada a fibrina e o fibrinogênio.
- 270. 260 Clark, Finkel,Rey & Whalen 4. Efeitos adversos a. Hemorragias. A ativação do plasminogênio circulante pela es treptoquinase leva a níveis elevados de plasmina, o que pode desencadearsangramentos pela dissolução de tampões hemos táticos (ver Figura20.23). Nos raros casos de hemorragias amea çadoras à vida, deve ser administrado ácido aminocaproico. b. Hipersensibilidade. A estreptoquinase é uma proteína estra nha e é antigênica. Ocorre urticária, febre e raramente anafi laxia. Como a maioria dos indivíduos alguma vez teve infecção estreptocócica, anticorpos contra estreptoquinase provavelmen te estão presentes na maioria dos pacientes. Esses anticorpos podem combinar com a estreptoquinase e neutralizar suas propriedades fibrinolíticas. Portanto, quantidades suficientes de estreptoquinase devem ser administradas para superar os anticorpos e assegurar concentrações terapêuticas de plasmi na. Febre, reações alérgicas e fracasso terapêutico podem ser associados à presença de anticorpos antiestreptococos no pa ciente. A incidência de reações alérgicas é de cerca de 3° / o. D. Anistreplase (complexo ativador plasminogênio estreptoquinase anisoilado) O anistreplase é um complexo pré-formado de estreptoquinase e plas minogênio e é considerado um pró-fármaco. A estreptoquinase deve ser liberada e somente o plasminogênio ao qual estava associado será con vertido em plasmina. E. Uroquinase A uroquinase é produzida naturalmente no organismo pelos rins. A uro quinase terapêutica é isolada de células renais humanas e tem baixa antigenicidade. a. Mecanismo de ação. A uroquinase hidrolisa diretamente a liga ção arginina-valina do plasminogênio, formando plasmina. b. Uso terapêutico. A uroquinasesó está aprovada para a lise de êmbolos pulmonares. Usos extra-bula incluem o tratamento de infartos agudos do miocárdio, tromboembolismo arterial, trom bose artéria coronária e trombose de veias profundas. c. Farmacocinética. A uroquinase tem duração de ação curta e é rapidamente depurada pelo fígado (os rins são uma via de eli minação menor). Assim, a meia-vidada uroquinase no plasma é de 20 min aproximadamente. A meia-vida pode ser prolongada em pacientes com insuficiência hepática. d. Efeitos adversos. O efeito adverso registrado com maior fre quência é a hemorragia. Reações alérgicas ou anafiláticas tam bém têm sido registradas raramente. VIII. FÁRMACOS USADOS PARATRATAR HEMORRAGIAS Os problemas de sangramentos podem ter sua origem em condições patoló gicas de ocorrência natural, como a hemofilia, ou resultar de estados fibrino líticos que aparecem depois de cirurgia gastrintestinal ou prostatectomia. O uso de anticoagulantes também pode resultar em hemorragia. Certas proteí nas naturais e a vitamina K, bem como antagonistas sintéticos são eficazes
- 271. no controle dessessangramentos. Porexemplo, a hemofilia é a consequência de uma deficiência de fatores de coagulação plasmáticos, mais frequente mente os Fatores VI11 e IX. Preparações concentradas desses fatores estão disponíveis a partir de doadores humanos. Contudo, essas preparações têm o risco de transferirem infecções virais. A transfusão de sangue também é uma opção para o tratamento das hemorragias graves. , A. Acido aminocaproico e ácido tranexâmico Os estados fibrinolíticos podem ser controlados pela administração do ácido aminocaproico ou ácido tranexâmico. Ambos são fármacos sinté ticos, ativos por via oral, são excretados na urina e inibem a ativação do plasminogênio. O ácido tranexâmico é dez vezes mais potente do que o ácido aminocaproico. O efeito adverso potencial étrombose intravascular. B. Sulfato de protamina O sulfato de protamina antagoniza o efeito anticoagulante da heparina. Essa proteína é derivada do esperma ou dos testículos de peixes e é rica em arginina, o que explica o caráter básico. A protamina de cargas po sitivas interage com a heparina de cargas negativas, formando um com plexo estável sem atividade anticoagulante. Os efeitos adversos da admi nistração da protamina incluem hipersensibilidade, bem como dispneia, rubor, bradicardia e hipotensão, quando injetada rapidamente. C. Vitamina K Que a administração de fitonadiona (vitamina K1) pode controlar sangra mentos decorrentes de anticoagulantes orais não causa surpresa, pois essas substâncias atuam interferindo com a ação da vitamina (ver Figura 20.19). A resposta à vitamina K é lenta, requerendo cerca de 24 horas (tempo para sintetizar novos fatores de coagulação). Assim, se for neces sária hemostasia imediata, deve sertransfundido plasma congeladofresco. D. Aprotinina A aprotinina é um inibidor serina-protease que interrompe sangramen tos pelo bloqueio da plasmina. Ela pode inibir a estreptoquinase. A apro tina tem permissão de uso em investigação limitado em pacientes sob risco de perdas de sangue e transfusão durante colocação de pontes e implantes em artérias coronárias, se não houver outras alternativas. A aprotinina pode causar disfunção renal e reações de hipersensibilidade (anafiláticas). Além disso, a aprotinina não deve ser administrada a pa cientes que foram expostos a este fármaco nos 12 meses prévios, devido à possibilidade de reações anafiláticas. IX. FÁRMACOS USADOS PARATRATAR ANEMIA A anemia é definida como a concentração plasmática de hemoglobinaabaixo do normal, resultante de uma diminuição do número de eritrócitos circulantes ou de um conteúdo anormalmente baixo de hemoglobinatotal por unidade de volume de sangue. A anemia pode ser causada por perda crônica de sangue, anormalidades da medula óssea, aumento da hemólise, infecções, tumores, deficiências endócrinas, insuficiência renal e inúmeras outras doenças. A anemia pode ser corrigida, ao menos temporariamente, pela transfusão de sangue total. Um grande número de fármacos causa efeitos tóxicos nas célu las sanguíneas, na produção de hemoglobina ou nos órgãos eritropoiéticos, o que pode causar anemia. Além disso, anemias nutricionais são causadas por deficiências de substâncias como ferro, ácido fálico e cianocobalamina (vitamina 812) que são necessárias para a eritropoiese normal. Farmacologia Ilustrada 261
- 272. 262 Clark, Finkel,Rey & Whalen TRATAMENTO MEDICAMENTOSO •Tratamento com fármacos quesão inibidores da di-hidrofolato-redutase. MÁABSORÇÃO • Patologia do intestino delgado. • Alcoolismo. DEFICIÊNCIASNADIETA • Durantea gestação. • Durantea lactação. � DEFICIÊNCIA DE FOLATO Biossíntese de aminoácidos Síntesede purinas Síntesede pirimidinas Síntese de DNAe RNA Anemia megaloblástica Figura 20.27 Causas e consequências da falta de ácido fálico. A. Ferro O ferro é armazenado nas células da mucosa intestinal comoferritina (um complexo ferroproteína) até que ele seja necessário para o organismo. A deficiência de ferro resulta de perdas de sangue agudas ou crônicas, da ingestão insuficiente durante períodos de crescimento rápido em crian ças ou em mulheres grávidas ou com menstruação intensa. Assim, a defi ciência de ferro resulta de um equilíbrio negativo decorrente da perda dos estoques de ferro e/ou da ingestão inadequada, culminando em anemia microcítica hipocrômica (eritrócitos de tamanho pequeno e com pouco ferro). A suplementação de sulfato ferroso é necessária para corrigir a deficiência. Distúrbios gastrintestinais causados por irritação local são os efeitos adversos mais comuns da suplementação de ferro, quando po dem ser usadas formulações parenterais de ferro, como o ferrodextrano. B. Ácido fólico (folato) O uso primário do ácido fólicoéo tratamento de estadosdeficitários que se originam da ingestão inadequada da vitamina. A deficiência de folato pode ser causada por: 1) aumento da demanda (p. ex., gestação e lactação); 2) baixa absorção causada por patologia do intestino delgado; 3) alcoolismo ou 4) tratamento com fármacos que são inibidores da di-hidrofolato-redu tase (p. ex., metotrexato, pirimetamina e trimetoprima) em cujo caso deve ser usada a forma reduzida ou ativa da vitamina (ácido folínico, também denominado leucovorin cálcico). O resultado primárioda deficiência de áci do fólico é a anemia megaloblástica (eritrócitos de grande tamanho), que é causada pela diminuição da síntese de purinas e pirimidinas. Isso leva à incapacidade do tecido eritropoiético de produzir DNA e, dessa forma, proliferar (Figura 20.27). (Nota: para evitar complicações neurológicas da deficiência de vitamina 812, é importante avaliara base da anemia megalo blástica antes de instituir o tratamento.Tanto a deficiência de vitamina 812 como a de to/ato podem causar sintomas similares [ver adiante].) O ácido fó lico é bem absorvido no jejuno, a menos que esteja presente alguma patologia. Se quantidades excessivas da vitamina são ingeridas, elas são excretadas na urina e nas fezes. O ácido fólico administrado por via oral não é tóxico. Não foram registrados efeitos adversos substanciais além de raras reações de hipersensibilidade na injeção parenteral. C. Cianocobalamina (vitamina 812) Deficiências de cianocobalamina podem resultar de baixa oferta na dieta ou, mais comum, de má absorção da vitamina devido à insuficiência das células parietais gástricas de produzir fator intrínseco (como na anemia perniciosa) ou à perda da atividade do receptor necessária para a absor ção intestinal da vitamina. O fator intrínseco é uma glicoproteína produ zida pelas células parietais do estômago e é necessário para absorção da vitamina 812• Pacientes com cirurgia bariátrica (tratamento cirúrgico GI contra obesidade) necessitam de suplementação de vitamina 812 em dose elevada por via oral, sublingual ou, uma vez por mês, por via pa renteral. Síndromes de má absorção inespecífica ou ressecção gástri ca também podem causar deficiências de cianocobalamina. A vitamina pode ser administrada oralmente (nas deficiências nutricionais) ou por via IM ou SC profunda (contra a anemia perniciosa). (Nota: a administra ção somente de ácido fólico reverte as anormalidades hematológicas e, assim, mascara as deficiências de cianocobalamina, a qual pode, então, evoluir para grave disfunção e doença neurológica. A causa da anemia megaloblástica precisa ser determinada para ser específica em termos de tratamento. Dessaforma, a anemia megaloblástica não deve ser trata da apenas com ácido fólico, mas com a associação de to/ato e vitamina 812.) O tratamento deve continuar portodaa vida do paciente se ele sofre
- 273. de anemia perniciosa.Esta vitamina não é tóxica, mesmo em grandes dosagens. Raramente são registrados cefaleia, nauseas, êmese e rinite com a administração intranasal. D. Eritropoietina e darbepoetina A eritropoieti na é uma GP, normalmente produzida nos rins, que regula a proliferação dos eritrócitos e sua diferenciação na medula óssea. A eritro poietina humana, produzida pela técnica de DNA recombinante, é eficaz no tratamento da anemia causada pelo estágio terminal da doença renal, anemia associada com a infecção pelo vírus da imunodeficiência adqui rida e anemia em alguns pacientes com câncer. A darbepoetina é uma versão de longaação da eritropoietina da qual difere pela adição de duas cadeias de carboidratos que melhoram sua atividade biológica. Assim, a darbepoeti na tem menor depuração e meia-vida cerca de três vezes a da eritropoietina. Devido ao início de ação demorado, a darbepoetina não tem valor no tratamento agudo da anemia. A suplementação com ferro pode ser necessária para assegurar uma resposta adequada. A proteína em geral é administrada por via IV nos pacientes de diálise renal, mas a via SC é preferida. Os efeitos adversos em geral são bem tolerados e podem incluir aumento da pressão arterial e artralgia em alguns casos. (Nota: o aumento da pressão arterial pode ser devida ao aumento da resistência vascular periférica e/ou à viscosidade sanguínea.) Quando a eritropoietina é usada para obterconcentração de hemoglobina maior de 12 g/dl, são observados eventos cardiovasculares graves (como trom bose e hipertensão grave), aumento do risco de morte, redução do tem po de progressão de tumor e diminuição da sobrevida. A recomendação para todos os pacientes que recebem eritropoietina é usar a menor do sagem eficaz que não exceda um nível de hemoglobina de 12 g/dl e não deve subir mais que 1 g/dl no período de 2 semanas. , X. FARMACOS USADOS PARATRATAR A ANEMIA FALCIFORME A. Hidroxiureia Triagens clínicas mostraram que a hidroxiureia pode aliviar o curso dolo roso da anemia falciforme (Figura 20.28). A hidroxiureia também é usada atualmente para tratar a leucemia mielógena crônica e a policitemia vera. Na anemia falciforme, o fármaco aparentemente aumenta os níveis de hemoglobina fetal, diluindo, assim, a hemoglobina anormal (HbS). Esse processo demora vários meses. A polimerização da HbS é retardada nos pacientes tratados, de forma que a crise dolorosa provocada pela obstru ção dos capilares e anoxia tissulardeixa de sercausada pelaanemia falci forme. Efeitos adversos da hidroxiureia incluem supressão da medula ós- , sea evasculite cutânea. E importante que a hidroxiureia seja administrada sob supervisão de clínico experiente no tratamento da anemia falciforme. B. Pentoxifilina A pentoxifilina é um derivado da metilxantina denominado "modificador reológico". Ela aumenta a deformabilidade dos eritrócitos (aumenta a fle xibilidade dos eritrócitos) e diminui a viscosidade do sangue. Isso diminui a resistência vascular sistêmica total, melhora o fluxo de sangue e au menta a oxigenação tissular em pacientes com doença vascular periféri ca. A pentoxifilina é indicada no tratamento da claudicação intermitente onde pode, modestamente, controlar a função e os sintomas. Os usos extra-bula incluem a melhoria nos sintomas psicopatológicos em pacien tes com insuficiência cerebrovascular. Ela foi estudada nas angiopatias Farmacologia Ilustrada 263 Em 12 meses,75o/o dos pacientes tratados tiveram episódios de dor, comparados com 90%dos pacientes do grupo placebo. o 100 "O e s e o 8l cn QI e ... o ca. - m o cn "O QI o .. ·- C "O 50 QI o() ·- cn u .- m ca. CI. QI QI e "O · - E GI GI .E CI ._ s CI. e o � o o o 12 11. Meses Figura 20.28 24 Efeito do tratamento com hidroxiureia na porcentagem de pacientes de ane mia falciforme que apresentam o pri meiro episódio doloroso.
- 274. 264 Clark, Finkel,Rey & Whalen diabéticas, ataques isquêmicos transitórios, úlceras nas pernas, anemia falciforme, infartos e fenômeno de Raynaud. Está disponível em compri midos de liberação controlada ou prolongada e é tomada como um com primido três vezes por dia com o alimento. Questões para estudo Escolha a resposta correta. 20.1 Uma mulher de 22 anos que apresenta dor e inchaço na perna direita deu entrada na emergência. A ultrassono grafia mostrou trombose na veia poplítea. A paciente, que estava no segundo trimestre de gestação, foi tratada du rante sete dias com heparina não fracionada por via IV. A dor sumiu durante o tratamento, e a paciente recebeu alta no 8º dia. Qual dos seguintes fármacos para o tratamento domiciliar seria o mais apropriado para essa paciente que mora a cerca de 160 km do hospital mais próximo? A. Varfarina B. Ácido acetilsalicílico (AAS) C. Alteplase D. Heparina não fracionada E. Heparina de baixa massa molecular (HBMM) 20.2 Um homem de 60 anos é diagnosticado com trombose de veia profunda. O paciente foi tratado com um bolus de heparina e foi iniciada venóclise com heparina. Uma hora depois, ele estava sangrando profusamente no local da infusão IV. O uso da heparina foi suspenso, mas o sangra mento continuou. Foi administrado protamina porvia IV e o sangramento parou. A protamina: A. Degradou a heparina. B. lnativou a antitrombina. C. Ativou a cascata da coagulação. D. Ativou o ativador de plasminogênio tecidual. E. Combinou-se ionicamente com a heparina. 20.3 Um homem de 54 anos com prótese de válvula aórtica queixou-se ao seu médico de família de fezes escuras e pastosas. O exame físico e os sinais vitais não apresen tavam alterações significativas, exceto pelas hemorragias subconjuntivais e as gengivas sangrantes. As fezes foram positivas para heme, e observou-se hematúria. O paciente estava sendo tratado com varfarina por via oral desde a colocação da válvula há um ano. O tempo de protrombina está significativamente elevado. Qual dos seguintes trata mentos assegura a mais rápida recuperação dos sangra mentos secundários ao tratamento com varfarina? A. Vitamina K por via IV. B. Transfusão de plasma congelado fresco. C. Protamina por via IV. D. Suspensão imediata do tratamento com varfarina. E. Administração IV de anticorpos antivarfarina. Resposta correta = E. A HBMM tem resposta confiável e pode ser administrada por via se em pacientes selecionados que recebem treinamento na técnica de injeção.A HBMM não atravessa a placen ta e não apresenta efeitos teratogênicos. Ao contrário, a varfarina é teratogênica e contraindicada em gestantes. O AAS, que inibe a aglutinaçãoplaquetária, tem pouco efeito natrombose venosa, que é compostadefibrinacom apenas poucas plaquetas.A alteplase nãoé indicada paratrombose de veias profundas. Respostacorreta = E. O sangramento excessivo pode ser controlado com a interrupção daadministração daheparina ecom usode sulfato de protamina. Infundida lentamente, a protamina combina-se ionica mente com a heparina, formando um complexo inativo e estável. Os outros efeitos listados não sãodo sulfato de protamina. Resposta correta= B. Sangue total, plasma congelado ou concentra do plasmático dos fatores sanguíneos podem ser empregados para deterahemorragiarapidamente. Pequenos sangramentos são contro lados com a suspensão davarfarina e a administração de fitonadiona por via oral; todavia, sangramentos graves exigem doses maiores da vitamina administrada por via IV. Contudo, a reversão pela adminis tração de vitamina K demora cercade 24 horas. A protamina é usada para neutralizar a dosagem excessiva de heparina, e não a de varfa rina. A suspensão imediata da varfarina não terá um efeito imediato, pois os efeitos anticoagulantes davarfarina duram entre 5 e 7 dias.
- 275. , ar acos • ..A.• 1 e ICOS 1. RESUMO A doença cardíaca coronariana (DCC) é a causa de cerca da metade de to das as mortes nos Estados Unidos. A incidência de DCC está relacionada com níveis elevados da lipoproteína de baixa densidade (LDL) colesterol e triacilgliceróis e com níveis baixos de lipoproteína de alta densidade (HDL) colesterol. Outros fatores de risco para DCC incluem o fumo, a hipertensão, a obesidade e o diabetes. Os níveis de colesterol podem estar elevados como resultado do estilo de vida do indivíduo (p. ex., por falta de exercícios físicos e pelo consumo de uma dieta rica em ácidos graxos saturados). As hiperli pemias também podem resultar de um simples defeito genético que compro mete o metabolismo das lipoproteínas ou, mais comumente, de uma combi nação de fatores genéticos e estilo de vida. Alterações adequadas no estilo de vida associadas ao tratamento farmacológico podem levar ao declínio da progressão das placas coronarianas, à regressão de lesões preexistentes e à redução da mortalidade decorrente de DCC em 30 a 40° / o. Os fármacos anti -hiperlipêmicos precisam ser utilizados por tempo indefinido porquê, quando o tratamento é interrompido, os níveis plasmáticos de lipídeos retornam aos valores pré-tratamento. Esses fármacos estão listados na Figura 21 .1. A Fi gura 21.2 ilustra o metabolismo normal das lipoproteínas plasmáticas e as características das principais hiperlipemias genéticas. li. OBJETIVOS DOTRATAMENTO Os lipídeos plasmáticos consistem principalmente em lipoproteínas - comple xos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apolipo -proteínas). As lipoproteínas clinicamente importantes, listadas em ordem de crescente de aterogenicidade, são LDL, lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), quilomícrons e HDL. A ocorrência de DCC está associada de forma positiva ao alto colesterol total no sangue e, ainda mais fortemente, ao LDL colesterol elevado. Contrastando com o LDL colesterol, altos níveis de HDL colesterol estão associados a um menor risco de doenças cardíacas (Figura 21 .3). A diminuição do nível de LDL é o objetivo principal do tratamento de re- INIBIDORESDAHMG-COA(ESTATINAS) Atorvastatina Fluvastatina Lovastati na Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Sinvastati na FIBRATOS Genfibrozila Fenofibrato NIACINA Ni aci na INIBIDORESDAABSORÇÃODO COLESTEROL Ezetimiba SEQUESTRANTESDEÁCIDOSBILIARES Co/esevelam Co/estipol Co/estiramina ÁCIDOSGRAXOSÔMEGA-3 , Acidas docoexaenoico e eicosapentaenoico Figura 21.1 Resumo dos fármacos anti-hiperlipê micos. HMG = 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A.
- 276. 266 Clark, Finkel,Rey & Whalen INTESTINO DELGADO Quilomícron nascente FÍGADO I.____-> Quilomícron A mucosa intestinal secretaquilomícrons ricos emTG (produzidos principalmente a partirde lipídeos da dieta); ofígado secreta partículas deVLDL ricas emTG. VLDL Legenda:Proteína Fosfollpídeo Triacllgllceróis Colesterol eésteres decolesterlla TECIDOS, (P. EX.,OADIPOSO) VLDL CAPILARES Figura 21.2 Os quilomícrons remanescentes 1! 1 1 1 11. ;:::: ..... se ligam a receptores específicos nofígado, ondesofrem endocitose. As LDLsse ligam a receptores específicos nostecidos extra- -hepáticose nofígado, onde sofrem endocitose. Quilomícron remanescente Lipoproteína lipase Lipase lipoproteica extracelular, ativadaporapo Cll,degradaTG emquilomícron eVLDL. Ácidos graxos livres Metabolismo das lipoproteínas plasmáticas e doenças genéticas relacionadas. Os algarismos romanos nos círculos brancos se referem a tipos genéticos específicos de hiperlipidemias resumidos na página seguinte. CM = quilomícrons, TG = triacilglicerol; VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa; LDL = lipoproteína de baixa densidade; IDL = lipopro teína de densidade intermediária; apo Cll = apolipoproteína Cll encontrada nos quilomícrons e naVLDL. (Continua na próxima página.)
- 277. Farmacologia Ilustrada 267 Tipo1 (HIPERQUILOMICRONEMIA FAMILIAR) • Hiperquilomicronemia massivaemjejum, mesmo após ingestão normal degorduras nadieta, resultando em grandeelevação nos níveis plasmáticos deTG. • Deficiência de lipoproteína lipaseou deapolipoproteína Cll normal (raro). Quilomícron • OTipo 1 nãoestáassociado a aumento de doenças coronarianas cardíacas. •Tratamento: dieta pobre em gorduras. Nenhumtratamentofarmacológico éeficazcontra hiperlipidemiaTipo 1. Tipo llA (HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR) • LDL elevada com níveis normais deVLDL devido a um bloqueio nadegradação da LDL. Isso resulta no aumento do colesterol plasmático, masem níveis normais deTG. • Causada pordefeitos nasíntese ou no processamento dos receptores de LDL. • Grande aceleração de doenças cardíacas isquêmicas. •Tratamento: dieta. Heterozigotos: colestiraminae niacinaou uma estatina. Tipo 118 (HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA [MISTA]) • Semelhante aoTipo llA, exceto pelo fato de os níveis deVLDLtambémestarem aumentados, resultandoem aumento dos níveis plasmáticos deTG ede colesterol. •A causa é a produção excessivadeVLDL pelofígado. • Relativamente comum. •Tratamento: dieta.Tratamentofarmacológico semelhante ao doTipo llA. Tipo Ili (DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR) • Concentraçõesséricas de IDL aumentadas, resultando em aumento dos níveis deTG ecolesterol. • A causaé a produção excessiva ou a pouca utilização de IDL devido à apolipoproteína E mutante. • Nos pacientes de meia idade desenvolvem-sexantomas edoenças vasculares aceleradas. •Tratamento: dieta. Otratamentofarmacológico inclui niacinae fenofibratoou uma estatina. Tipo IV (HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR) • Os níveis deVLDL estão aumentados, ao passo queos de LDL estão normais ou diminuídos, resultando em níveis normais ou elevados de colesterol e níveis muitoelevados deTG circulante. • A causaé a produção excessivae/ou a diminuição da remoção deTG daVLDL do soro. • Éumadoença relativamente comum.Apresenta poucas manifestações clínicas além da aceleração de doença cardíaca isquêmica. Pacientes portadores desse distúrbio frequentementesão obesos, diabéticose hiperuricêmicos. •Tratamento: dieta. Se necessário,o tratamentofarmacológico inclui ni acinae/ou fenofibrato. Tipo V (HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR MISTA) • Níveis séricos deVLDL e quilomícrons elevados. LDL normal ou reduzida. Isso resulta naelevação dos níveis de colesterol e na grande elevação dos deTG. •A causaé o aumento na produção ou a redução nadepuração daVLDL e dos quilomícrons. Em geral, é um defeito genético. • Ocorre mais comumenteem adultos obesose/ou diabéticos. •Tratamento: dieta. Se necessário,o tratamentofarmacológico inclui ni acinae/ou fenofibratoou umaestatina. Figura 21.2 (Continuação) VLDL VLDL Quilomícron VLDL
- 278. 268 Clark, Finkel,Rey & Whalen 3,0 o 8 cu 2,0 "CI 8 .!!! a: 1,0 Figura 21.3 LDLelevadae HDL baixa sãofatores de risco para DCC. Efeito da LDL e da HDL circulantes sobre o risco de doença cardíaca co ronariana (DCC). LDL = lipoproteína de baixa densidade; HDL = lipoproteínade alta densidade. Colesterol total 30 60 Colesterol de LDL -dução do colesterol. A Figura 21.4 mostra os objetivos atuais do tratamento da hiperlipidemia. As recomendações para a redução do LDL colesterol para níveis específicos são influenciadas pela coexistência de DCC e pelo número de outros fatores de risco cardíaco. Quanto maior o risco geral de doença car díaca, mais enérgico é o tratamento recomendado para reduzir a LDL. A. Opções de tratamento contra a hipercolesterolemia Em pacientes com hiperlipemia moderada, alterações do estilo de vida, como dieta, prática de exercícios e redução da massa corporal, podem le vara uma modesta redução nos níveis de LDLe no aumento nos níveis de HDL. No entanto, a maioria dos pacientes não está disposta a alterarseus hábitos de modosuficiente, a fim de alcançaro objetivo, sendo necessário tratamentofarmacológico. Pacientes com níveis de LDLacima de 160 mg/ dL, apresentando mais um fator de risco importante, como hipertensão, diabetes, fumo ou história familiar de DCC, são candidatos ao tratamento farmacológico. Pacientes com dois ou mais fatores de risco adicionais de vem receber tratamento enérgico, visando a reduzir o nível de LDL para menos do que 100 mg/ dL e, em alguns pacientes, até 70 mg/mL. B. Opções de tratamento contra a hipertriacilglicerolemia Níveis elevados de triacilglicerol (triglicéride) estão independentemente associados a um maior risco de DCC. Dieta e exercícios físicos são as principais formas de combater a hipertriacilglicerolemia. Se indicados, niacina e derivados do ácido fíbri co são os mais eficazes na redução dos níveis de triacilglicerol. A redução do triacilglicerol é um benefício secun dário das estatinas (o benefício primário é a redução do colesterol LDL). (Nota: o principal componente doVLDL é constituído de triacilglicerol.) Ili. FÁRMACOS QUE REDUZEM A CONCENTRAÇÃO DE LIPOPROTEÍNAS SÉRICAS 1 100 Os fármacos anti-hiperlipêmicos combatem o problema dos altos níveis de lipídeos séricos por meio de estratégias complementares. Alguns desses 200 t Desejável . Limite • . . 1 130 160 200 130 160 t t 240 l • . • • • 1 230 li 1 M í h ii· > 1 1 1 260 1 300 Desejável � Limite • • • • 30 Colesterol de HDL Figura 21.4 35 §�l�·l1�!J.·dLimite 1 1 1 30 60 60 � Desejável 1 1 1 1 60 1 1 100 130 160 200 230 260 300 1 1 � 100 130 160 200 230 Lipoproteína plasmática (mg/dL) Níveis de lipoproteína a serem alcançados por meio de dieta ou tratamento farmacológico para prevenção de doença cardíaca coronariana. (Nota: níveis mais baixos de colesterol total e de colesterol LDLsão recomendados para pacientes com histórico de doença cardíaca.)
- 279. fármacos reduzem aprodução de lipoproteínastransportadoras de coleste rol e triglicérides, e outros aumentam a degradação da lipoproteína. Outros ainda reduzem a absorção de colesterol ou aumentam diretamente a sua remoçãodo organismo. Esses fármacos podem ser usados individualmente ou associados. Entretanto, os fármacos anti-hiperlipêmicos sempre devem ser associados a uma baixa ingestão de gorduras saturadas e gorduras trans, e o conteúdo calórico da dieta deve ser monitorado. A. Inibidores da HMG CoA redutase Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) coenzima A (CoA) re dutase (mais conhecidos como estatinas) reduzem os níveis elevados de colesterol de LDL, resultando em redução substancial de eventos coronarianos e de morte por DCC. Esse grupo de fármacos anti-hiper lipêmicos inibe o primeiro passo da síntese do colesterol, que envolve ação enzimática, constituindo o tratamento de primeira escolha e o mais eficaz para pacientes com colesterol LDL elevado. Os benefícios tera pêuticos incluem estabilização das placas, melhora da função endotelial coronariana, inibição da formação do trombo plaquetário e atividade anti -inflamatória. A vantagem de reduzir o nível de colesterol com o uso das estatinas já foi demonstrada em: 1) pacientes portadores de DCC com ou sem hiperlipemia; 2) homens com hiperlipemia não acompanhada de DCC e 3) homens e mulheres com níveis médios de colesterol total e de LDL sem diagnóstico de DCC. 1 . Mecanismos de ação a. Inibição da HMG CoA redutase. Lovastatina, sinvastatina, pra vastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina e rosuvasta- SANGUE Receptorde LDL t ) MEMBRANA PLASMÁTICA XXXXXXX)( DNA o RNAm 1-- Ribossomo LDL ) O baixo colesterol intracelular estimula a síntese de receptores de LDL. Colesterol ,4- , ' ,4- , ' Ácido mevalônico Farmacologia Ilustrada 269 Oaumento do número de receptores de LDL promove aabsorção da LDLdosangue. VLDL � - - 1 ' . ......------.......,.,/,.....,:----� ' ' ' ' ' ' ' ' ' WLDL CoA <-, : ,-> 2NADPH+ 2H• O baixo colesterol intracelulardiminui a secreção deVLDL. RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO Figura 21.5 As estatinas inibem a HMG CoA redutase, levando à diminuição daconcentração de colesterol no interior da célula. " ' ;• "'---. , !O<"'""'"" Inibidores da HMG CoA redutase • " ' ' ' ' : - 2NADP• HMGCoA ...: ...: Acetato Inibição da HMG CoA redutase pelas estatinas. HMG CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; LDL = lipoproteína de baixa densidade;VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa.
- 280. 270 Clark, Finkel,Rey & Whalen - 20 m ::::1 - i 2 � o e. o 1m !d' -20 ! C( -40 -36 LDL Figura 21.6 16 HDL O Placebo • Sinvastatina (BO mg) -33 TG Efeito da sinvastati na sobre os lipídeos séricos de 130 pacientes portadores de diabetes Tipo 2, tratados durante seis semanas. HDL = lipoproteína de alta densidade; LDL = lipoproteína de baixa densidade;TG = triacilglicerol. tina são análogos do HMG, o precursor do colesterol. A /ovas tatina e a sinvastatina são lactonas que são hidrolisadas em fármaco ativo. A pravastatina e a fluvastati na são ativas como tal. Devido à sua grande afinidade pelaenzima, todas competem efetivamente para inibir a HMG CoA redutase, a etapa limitante da síntese do colesterol. Inibindo a síntese de novo do coleste rol, elas esgotam o seu suprimento intracelular (Figura 21 .5). Pi tavastatina, rosuvastatina e atorvastati na são as estatinas mais potentes na redução do colesterol LDL, seguidas por sinvastati na e pravastatina e, então, lovastatina e f/uvastatina. b. Aumento nos receptores de LDL. O esgotamento do coles terol intracelular leva a célula a aumentar na superfície o nú mero de receptores específicos de LDL que podem ligar o LDL circulante e internalizá-lo. Assim, o resultado final é a redução do colesterol plasmático, tanto pela diminuição de sua síntese como pelo aumento do catabolismo do LDL. (Nota: como esses fármacos sofrem acentuada extração de primeira passagem no fígado, seu efeito dominante se dá nesse órgão.) Os inibidores da HMG CoA redutase, como a colestiramina que sequestra ácidos biliares, podem aumentaros níveis de HDL no plasma de alguns pacientes, resultando em redução adicional no risco de DCC.Também ocorre redução dos triglicérides. 2. Usos terapêuticos. Esses fármacos são eficazes na redução dos níveis plasmáticos de colesterol em todos os tipos de hiperlipidemias (Figura 21.6). No entanto, pacientes homozigotos para hipercoleste rolemia familiar não têm receptores de LDL e, dessa forma, se bene ficiam muito menos dotratamento com esses fármacos. (Nota: esses fármacos frequentemente são administrados em associação a outros fármacos anti-hiperlipidêmicos; ver a seguir.) Note que cerca de um quarto dos pacientes tratados com esses fármacos ainda apresenta eventos coronarianos, apesarda proteção obtida pela reduçãodo co lesterol. Assim, estratégias adicionais, como dieta e prática de exercí cios, ou fármacos adicionais podem ser justificados. 3. Farmacocinética. A pravastati na e a f/uvastati na são quase com pletamente absorvidas após a administração via oral; 30 a 50° / o Característica Atorvastatina Fluvastatlna Lovastatlna Pravastatina Rosuvastatlna Slnvastatlna Redução decolesterol de LDL sérico produzido (0/o) Redução detriacilglicerol sérico produzido (%) Aumento de colesterol de HDL sérico produzido (0/o) Meia-vida plasmática (horas) Penetração no sistema nervoso central Excreção renal da doseabsorvida (0/o) Figura 21.7 50 24 29 10 6 8 14 1 a2 Não Não 2 < 6 34 34 50 41 16 24 18 18 9 12 8 12 2 1 a2 19 1 a2 Sim Não Não Sim 10 20 10 13 Resumo dos inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimaA (HMG-CoA) redutase. HDL= lipoproteína de alta densida de; LDL = lipoproteína de baixa densidade.
- 281. das doses oraisde /ovastati na e sinvastatina são absorvidas. A pra vastatina e a f/uvastatina são ativas nas suas formas originais, e a lovastatina e a sinvastatina necessitam ser hidrolisadas a suas formas ácidas. Todos são biotransformados, havendo manutenção da atividade em alguns dos metabólitos. A excreção ocorre princi palmente pela bile e pelas fezes, mas também ocorre alguma elimi nação urinária. Suas meias-vidas variam de 1 ,5 a 2 horas. Algumas características das estatinas estão resumidas na Figura 21 .7. , 4. Efeitos adversos. E notável que, durante a triagem da sinvastatina e da /ovastatina por cinco anos, foram relatados poucos efeitos ad versos, relacionados às funções hepática e muscular (Figura 21 .8). a. Fígado. Anormalidades bioquímicas na função hepática ocor reram com o uso de inibidores da HMG CoA redutase. Assim, é prudente avaliar a função hepática e mensurar periodicamente os níveis plasmáticos de transaminase. Eles retornam ao nor mal com a suspensão do fármaco. (Nota: a insuficiência hepáti ca pode causar acúmulo do fármaco.) b. Músculo. Raramente foram relatadas miopatia e rabdomiólise (desintegração ou dissolução do músculo). Na maioria desses casos, os pacientes sofriam de insuficiência renal ou estavam recebendo ciclosporina, itraconazo/, eritromicina, genfibrozila ou niacina. Os níveis plasmáticos de creatinaquinase devem ser avaliados regularmente. c. Interações farmacológicas. Os inibidores da HMG CoA redu tase podem aumentar os níveis de varfarina. Dessa forma, é importante avaliar frequentemente a relação normalizada inter nacional (INR). d. Contraindicações. Essesfármacos são contraindicados duran te a gravidez e a lactação. Eles não devem ser utilizados em crianças e adolescentes. B. Niacina (ácido nicotínico) A niacina pode reduzir os níveis de LDL (o transportador do "mau" coles terol) em 1O a 20° / o e é o fármaco mais eficaz para aumentar os níveis de HDL (o transportador do "bom" colesterol). A niacina pode ser usada em combinação com as estatinas, estando disponível umaassociação de dose fixa de lovastatina e niacina de longa duração de ação. 1. Mecanismo de ação. Com doses na faixa de gramas, a niaci na ini be fortemente a lipólise no tecido adiposo -o principal produtor dos ácidos graxos livres circulantes. O fígado normalmente utiliza esses ácidos graxos livres como principais precursores na síntese do tria cilglicerol. Dessa forma, a redução na concentração de VLDL tam bém resulta na redução daconcentração plasmática de LDL. Assim, tanto o triacilglicerol (no VLDL) quanto o colesterol plasmáticos (no VLDL e no LDL) são reduzidos (Figura 21 .1O). Além disso, o trata mento com niacina aumenta os níveis de colesterol HDL. A niacina também pode reverter algumas disfunções das células endoteliais que contribuem para a trombose associada à hipercolesterolemia e à aterosclerose, acentuando a secreção de ativadordo plasminogê nio tecidual e reduzindo o nível de fibrinogênio no plasma. 2. Usos terapêuticos. A niacina reduz os níveis plasmáticos de coles terol ede triacilglicerol. Dessaforma, ela é particularmente útil notra tamento das hiperlipidemias familiares. A niacina também é utilizada Farmacologia Ilustrada 271 y-=� Figura 21.8 1nsuficiência hepática Miopatia Contraindicado duranteagravidez Alguns efeitos adversos dos inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase. TECIDO ADIPOSO Triacilglicerol ' ' ' ' T 8 -<·111111111"111111 Niacina y Ácidos graxos 1 1 1 1 1 '� - Ácidos graxos ' ' ' y Trlacilglicerol FÍGADO Figura 21.9 ' ' ' y VLDL ,... I ' / ; VLDL 1 1 ,... I / ; LDL A niacina inibe a lipólise no tecido adi poso, resultando na redução da síntese hepática de VLDL e da produção de LDL no plasma.
- 282. 272 Clark, Finkel,Rey & Whalen 300 Total � ..J 32 CJI .§. 200- LDL - e J!I li 100 - o HDL o � . . . . 1 2 3 4 Meses Figura 21.1O . . 5 6 Níveis plasmáticos de colesterol em pa cientes hiperlipêmicos durante o trata mento com niacina. LDL = lipoproteína de baixadensidade; HDL = lipoproteína de alta densidade. Quilomícron TECIDOS Capilares (p.ex., ADIPOSO) �"""" Genfibrozila Lipoproteína lipase IDL Quilomícrons remanescentes.......- Figura 21.11 , Acidos graxos livres Ativação da lipoproteína lipase pelo genfibrozila. VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa; IDL = lipopro teína de densidade intermediária. 3. no tratamento de outras hipercolesterolemias graves, frequentemen te associadaa outros anti-hiperlipêmicos. Além disso, elaé ofármaco anti-hiperlipidêmico mais potente para elevar os níveis plasmáticos de HDL, que é a sua indicação de uso clínico mais comum. Farmacocinética. A niaci na é administrada por via oral. No organis mo, ela é convertida em nicotinamida, que é incorporada ao cofator nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+). A niacina, o derivado nicotinamida e outros metabólitos são excretados na urina. (Nota: a nicotinamida isolada não reduz os níveis lipídicos plasmáticos.) 4. Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comuns da niacina são intenso rubor cutâneo (acompanhado por uma desconfortável sen sação de calor) e prurido. A administração de ácido acetilsalicílico previamente à niacina reduz o rubor, que é mediado por prostaglan dinas. A formulação de liberação lentada niaci na, administrada uma vez ao dia ao deitar, reduz os desconfortáveis efeitos adversos ini ciais.Alguns pacientes também sentem náuseas e dor abdominal.A niacina inibe a secreção tubular de ácido úrico, predispondo, assim, à hiperuricemia e à gota.Também foram relatadas hepatotoxicidade e intolerância à glicose. C. Os fibratos: fenofibrato e genfibrozila O fenofibrato e o genfibrozila são derivados do ácido fíbrico que reduzem os triacilgliceróis e aumentam os níveis de HDL do plasma. Ambos têm o mesmo mecanismo de ação. No entanto, o fenofibrato é mais eficaz do que o genfibrozila na redução dos níveis plasmáticos de colesterol LDL e triglicérides. 1. Mecanismo de ação. Os receptores ativados pelo proliferador de peroxissomo (RAPPs) são membros da família de supergenes de receptores nucleares que regula o metabolismo lipídico. Os RAPPs funcionam como fatores de transcrição ativados pelo ligante. Eles são ativados ao ligarem-se aos seus ligantes naturais (ácidos gra xos ou eicosanoides) ou a fármacos hipolipidêmicos. A seguir, eles se ligam aos elementos de resposta proliferadores de peroxissomo, localizados em numerosos promotores de genes. Os RAPPs regu lam, particularmente, a expressão de genes codificadores de proteí nas envolvidas na estrutura e função das lipoproteínas.A expressão de genes mediada por fibrato leva, em última instância, à redução das concentrações de triacilglicerol pelo aumento da expressão da lipoproteína lipase (Figura 21 .11) e pela diminuição da concentra ção de apo C-11. Os fibratos também aumentam o nível de colesterol HDL pelo aumento da expressão de apo AI e apo All. O fenofibrato é um pró-fármaco que produz um metabólito ativo, o ácido fenofíbri co, responsável por seus efeitos principais. 2. Usos terapêuticos. Os fibratos são utilizados no tratamento das hi pertriacilglicerolemias, provocando uma diminuição significativa nos níveis plasmáticos de triacilglicerol. O f enofibrato e o genfibrozila são particularmente úteis no tratamento da hiperlipemia Tipo Ili (disbeta lipoproteinemia), na qual se acumulam as partículas lipoproteicas de densidade intermediária. Pacientes portadores de hipertriacilglicero lemia (doença Tipo IV [com elevada VLDL] ou Tipo V [com elevados VLDLequilomícrons]) que não respondem àdieta eaoutrosfármacos também podem se beneficiardotratamento com esses fármacos. 3. Farmacocinética. Ambos os fármacos são completamente absor vidos após administração via oral. O genfibrozila e o fenofibrato se
- 283. distribuem amplamente, ligadosà albumina. Os dois fármacos so frem extensa biotransformação, sendo excretados pela urina na for ma de conjugados glicuronídeos. 4. Efeitos adversos a. Efeitos gastrintestinais (GI). Os efeitos adversos mais comuns são distúrbios GI leves. Eles diminuem à medida que o trata mento avança. b. Litíase. Como esses fármacos aumentam a excreção biliar de colesterol, há uma predisposição à formação de cálculos biliares. c. Músculos. Pode ocorrer miosite (inflamação de um músculovo luntário) com os dois fármacos; assim, deve-se avaliar a presen ça de fraqueza e sensibilidade muscular. Pacientes com insufi ciência renal apresentam maior risco. Foram relatadas miopatia e rabdomiólise em alguns pacientes que recebiam, ao mesmo tempo, genfibrozila e lovastatina. d. Interações farmacológicas. Ambos os fibratos competem com os anticoagulantes do tipo cumarina por sítios de ligação nas proteínas plasmáticas, e, assim, há potencialização transitória da atividade anticoagulante. Por isso, o INR deve ser monito rado quando o paciente estiver utilizando ambos os fármacos. De forma semelhante, esses fármacos podem elevartransitoria mente os níveis de sulfonilúreias. e. Contraindicações. A segurança desses fármacos durante a gra videz e a lactação ainda não foi estabelecida. Eles não devem ser usados em pacientes portadores de disfunção renal ou hepática grave ou em pacientes com doença preexistente na vesícula biliar. D. Resinas que se ligam aos ácidos biliares Os sequestradores de ácidos biliares (resinas) reduzem significativamen te o colesterol LDL, embora seus benefícios sejam menores do que os obtidos com as estatinas. 1. Mecanismo de ação. A colestiramina, o colestipol e o colesevelam são resinas que realizam trocas de ânions e que se ligam aos áci dos e sais biliares com carga negativa no intestino delgado (Figura 21.12). O complexo resina/ácido biliaré excretado nas fezes, evitan do, dessa forma, que os ácidos biliares retornem ao fígado através da circulação enteroepática. A redução da concentração de ácidos graxos faz com que os hepatócitos aumentem a conversão de co lesterol em ácidos biliares, restabelecendo o suprimento desses compostos, componentes essenciais da bile. Consequentemente, a concentração de colesterol intracelular diminui, o que ativa uma maior absorção de colesterol contendo partículas LDL, levando a uma redução do LDL plasmático. (Nota: esse aumento na absorção é mediado por maior ativação dos receptores de LDL da superfície celular.) Em alguns pacientes também se observa um leve aumento nos níveis plasmáticos de HDL. O resultadofinal dessa sequência de eventos é a redução da concentração plasmática de colesterol total. 2. Usos terapêuticos. As resinas que ligam ácidos graxos são os fár macos de escolha (frequentemente combinados com modificações da dieta ou com niacina) no tratamento das hiperlipidemiasTipo llA e Tipo 118. (Nota: em alguns raros indivíduos homozigotos para o Tipo llA - isto é, nos quais não há receptores funcionais de LDL -, Farmacologia Ilustrada 273 ft Pacientehiperlipêmico W nãotratado Fígado ,..-- ____ _ _ Colesterol Intestino delgado,,.--... ! ! Sais Ácidose sais biliares biliares A maior parte dos ácidose sais biliaressecretados no intestinoé reabsorvida. r:'IPacientehiperlipêmicotratadocom 1:1resinasligantesaácidosbiliares Colesterol t Ácidos e Sais ,---� ·- �-sais biliares biliares :---::��-��-� Fezes Complexo insolúvel A co/estiramina, o co/esti polou o co/esevelamformam um complexo insolúvel com os ácidosesais biliares, impedindosua reabsorção no intestino. Figura 21.12 Mecanismo de ação das resinas ligado ras de ácidos biliares.
- 284. 274 Clark, Finkel,Rey & Whalen --+ Média B Dieta Dieta+ Dieta+ Figura 21.13 Lovastatina Lovastatina+ Co/estipol Resposta do colesterol total plasmático à dieta (com baixo colesterol e baixa gordura saturada) e a fármacos anti -hiperlipêmicos em pacientes portado res de hipercolesterolemia heterozigota familiar. esses fármacos têm pouco efeito sobre os níveis plasmáticos de LDL.) A colestiramina também pode aliviar o prurido causado pelo acúmulo de ácidos biliares em pacientes com obstrução biliar. Elas também são usadas contra diarreia. 3. Farmacocinética. A colestiramina, o colestipole o colesevelamsão administrados por via oral. Como são insolúveis em água e muito grandes (a massa molecular é maior do que 106), esses fármacos não são absorvidos e nem alterados metabolicamente no intestino. Em vez disso, eles são totalmente excretados nas fezes. 4. Efeitos adversos a. Efeitos GI. Os efeitos adversos mais comuns são distúrbios GI, como constipação, náuseas e flatulência. O colesevelam apre senta efeitos GI menores do que os outros sequestradores dos ácidos biliares. b. Deficiência de absorção. Em altas doses, a colestiramina e o colestipolprejudicam a absorção das vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K). c. Interações farmacológicas. A colestiramina e o colestipol in terferem na absorção intestinal de vários fármacos - por exem plo, tetracicli na, fenobarbital, digoxi na, varfarina, pravastati na, fluvastatina, ácido acetilsa/icílico e diuréticos tiazídicos. Assim, esses fármacos devem ser administrados pelo menos uma ou duas horas antes, ou quatro a seis horas depois das resinas que se ligam aos ácidos biliares. E. Inibidores da absorção de colesterol A ezetimiba inibe seletivamente a absorção de colesterol da dieta e da bile no intestino delgado, diminuindo a oferta de colesterol intestinal para o fíga do. Isso reduz as reservas de colesterol hepático e aumenta a remoção de colesterol do sangue. Ela reduzo colesterol LDLem 17° / o eostriacilgliceróis em 6° / o eaumentaocolesterol HDLem 1 ,3° / o.A ezetimibaé biotransformada principalmente no intestino delgado e no fígado por meio da conjugação de glicuronídeos (uma reação de Fase li), com subsequente eliminação biliar e renal.Tanto a ezetimibaquanto o glicuronídeo são lentamente eliminados do plasma, com uma meia-vida de aproximadamente 22 horas. A ezetimiba não apresenta efeitos clinicamente significativos nas concentrações plas máticas de vitaminas lipossolúveis A, D e E. Pacientes com insuficiência hepática moderada a grave não devem sertratados com ezetimiba. F. Tratamento farmacológico combinado Frequentemente, é necessário usar dois fármacos anti-hiperlipidêmicos para alcançar os níveis lipídicos plasmáticos almejados com o tratamen to. Por exemplo, nas hiperlipidemias Tipo li, comumente os pacientes são tratados com a associação de niacina a um fármaco que se liga aos ácidos biliares, como a colestiramina. (Nota: lembre-se de que a colesti ramina provoca aumento nos receptores que eliminam o LDL circulante do plasma, e a niacina reduz a síntese de VLDL e, assim, também a síntese de LDL.) A combinação de um inibidor da HMG CoA redutase com um ligante aos ácidos biliares também se revelou muito útil na redu ção dos níveis de colesterol de LDL (Figura 21.13). Atualmente, sinvas tatina e ezetimiba, bem como a sinvastatina e a niacina são associadas em um comprimido para tratar o colesterol LDL elevado. Contudo, são necessárias mais informações clínicas para determinar se a associação estatina-ezetimiba proporciona benefícios iguais ou melhores, a longo
- 285. Farmacologia Ilustrada 275 prazo,do que o uso de uma dosagem elevada de uma estatina. Enquan to esta incerteza persiste, vários especialistas recomendam maximizar a dosagem de estatina e acrescentar niacina ou fibratos para alcançar nos níveis de colesterol-HDL e triglicérides desejados. A associação de fármacos, entretanto, não é isenta de riscos. Atoxicidade hepáticae mus cularocorre com maiorfrequência com a associação de fármacos que di minuem os lipídeos.A Figura 21 . 1 4 resume algumas ações dos fármacos anti-hiperlipêmicos. As normas para o tratamento das hiperlipidemias são apresentadas na Figura 21 .15. TIPO DE FÁRMACO EFEITOSOBRE EFEITO SOBRE EFEITO SOBRE Inibidores da HMG CoA redutase (estatinas) Fibratos Niacina Sequestradores deácidos biliares Inibidordaabsorção de colesterol Figura 21.14 LDL HDL TRIACILGLICERÓIS tt ttt tt ttt tttt t t ttt Mínimo Características das famílias de fármacos anti-hiperlipidêmicos. HDL = lipoproteína de alta densidade; HMG-CoA = 3-hi droxi-3-metilglutaril coenzima A; LDL = lipoproteína de baixa densidade. Nível de colesterol elevado Nível de colesterol normal (LDL maiordo que 130 mg/dl) (LDL= 130 mg/dl ou menos) ' ' , ' ' Sem risco1 1 Riscos Presençade doençacardíaca 1 ' , ' Mudanças no estilo devida (dieta, exercício)* ' , ' t Objetivoalcançado Não alcançado Considere ' t 1Monitorar ' Objetivoalcançado - • Nível de LDL elevado 1 Considereacrescentar 't Ezetimiba, niacinaou colesevelam Figura 21.15 1 ' , Estatina - � • (titulara dosagem) (Monitorar 1 , ) 1Não alcançado ' t Nível deLDL baixo 1 Considere acrescentar 't Ni acinaouco/esevelam (ououtrosequestrante deácidosbili ares) ' , ' Riscos Sem risco ' ' (Semtratamento ' Nível detriglicérides elevado 1 Considereacrescentar 'f Niacina, fenofibratoou ácidos graxos ômega-2 ) Normas para otratamento das hiperlipidemias. *Note que a dieta e os exercícios são componentes detodos os tratamen tos contra a hiperlipidemia. LDL = lipoproteína de baixa-densidade.
- 286. 276 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 21.1 Qual dos seguintes efeitos adversos é o mais comum no tratamento com fármacos anti-hiperlipidêmicos? A. Elevação da pressão arterial. B. Distúrbios gastrintestinais. C. Problemas neurológicos. D. Palpitações cardíacas. E. Cefaleia de tipo enxaqueca. 21.2 Qual das seguintes hiperlipidemias se caracteriza por ele vados níveis plasmáticos de quilomícrons e não possui ne nhum tratamento farmacológico disponível para a redução dos níveis de lipoproteínas plasmáticas? A. Tipo 1 B. Tipo li c. Tipo 111 D. Tipo IV E. Tipo V 21.3 Qual dos seguintes fármacos reduz a síntese de novo de colesterol inibindo a enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coen zima A redutase? A. Fenofibrato B. Niacina C. Colestiramina D. Lovastatina E. Genfibrozila 21.4 Qual dos seguintes fármacos provoca redução da síntese hepática de triacilglicerol limitando os ácidos graxos livres necessários para o processo? A. Niacina B. Fenofibrato c. Colestiramina D. Genfibrozila E. Lovastatina 21.5 Qual dos seguintes fármacos se liga aos ácidos biliares no intestino, evitando, assim, que os ácidos retornem ao fígado pela circulação enteroepática? A. Niacina B. Fenofibrato c. Colestiramina D. Fluvastatina E. Lovastatina Resposta correta = B. Os distúrbios gastrintestinais ocorrem frequen temente como efeito adverso do tratamentocom fármacos anti-hiperli pidêmicos. As outras escolhas não são considerados efeitos comuns. Resposta correta = A. A hiperlipidemiaTipo 1 (hiperquilomicronemia) é tratadacom dieta pobre em gorduras. Nenhumtratamentofarmaco lógico é eficaz contra esse distúrbio. Resposta correta = D. O fenofibrato e o genfibrozila aumentam a atividade da lipase lipoproteína, aumentando, assim, a remoção de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) do plasma. A niacina inibe a lipólisenotecidoadiposo, eliminando, assim, os componentes necessários para a produção hepática de triacilglicerol e, assim, a VLDL.A colestiramina reduz a quantidade de ácidos biliares que vol tam aofígado pelacirculação enterohepática. Resposta correta = A. Com dose na faixa de gramas, a niacina inibe energicamente a lipólise no tecido adiposo, o principal produtor dos ácidos graxos livres circulantes. O fígado normalmente usa esses ácidos graxoscirculantes como principal precursorna síntese de tria cilgliceróis. Assim, a niacina causa redução na síntese hepática de triacilgliceróis necessários para a produção de VLDL. Os fármacos das outras escolhas não inibem a lipólise notecido adiposo. Resposta correta = C. A colestiramina é uma resina trocadora de ânions que fixa no intestino delgado os ácidos e sais biliares com carga negativa. O complexo resina-ácido biliar é excretado com as fezes, evitando, assim, que os ácidosbiliares retornem aofígadopela circulaçãoenteroepática. Os fármacos das outras escolhas nãofixam ácidos biliares no intestino.
- 287. , ar acos 1. RESUMO Fármacosque aumentam o fluxo urinário são denominados diuréticos. Esses fármacos inibem os transportadores renais de íons e diminuem a reabsorção de Na+ em diferentes partes do néfron. Como resultado, os íons Na+ e outros, como o c1-, entram na urina em quantidades maiores do que a quantidade normal juntamente com água, que é carregada passivamente para manter o equilíbrio osmótico. Assim, os diuréticos aumentam o volume de urina e frequentemente alteram seu pH, bem como a composição iônica da urina e do sangue. A eficácia das diferentes classes de diuréticos varia consideravel mente, com o aumento dasecreção de Na+ variando de menos de 2° / o paraos diuréticos fracos, poupadores de potássio, até mais de 20° / o para os potentes diuréticos de alça. Além desses inibidores do transporte de íons, há os diuré ticos osmóticos que evitam a reabsorção de água, bem como os antagonistas da aldosterona e os inibidores da anidrase carbônica. Os principais usos clí nicos dos diuréticos são no tratamento de alterações que envolvem a reten ção anormal de líquidos (edema) ou no tratamento da hipertensão, na qual a ação diurética causa uma diminuição inicial do volume de sangue seguido de queda da resistência periférica, levando à redução da pressão arterial. Neste capítulo, os fármacos diuréticos (Figura 22.1) são discutidos de acordo com sua frequência de uso. li. REGULAÇÃO NORMAL DOS LÍQUIDOS E , ELETROLITOS PELOS RINS Aproximadamente 16 a 20° / o do plasma sanguíneo que chega aos rins são filtrados dos capilares glomerulares para o interior das cápsulas de Bowman. O filtrado, embora normalmente livre de proteínas e células sanguíneas, con tém a maioria dos componentes plasmáticos de baixa massa molecular em concentração aproximadamente igual à do plasma. Isso inclui glicose, bicar bonato de sódio, aminoácidos e outros solutos orgânicos, bem como eletró litos, Na+, K+ e c1-. Os rins regulam a composição iônica e o volume de urina por reabsorção ativa ou secreção de íons e/ou reabsorção passiva de água DIURÉTICOSTIAZÍDICOS C/orotiazida C/ortalidona Hidroc/ortiazida (HCTZ) lndapamida Meto/azona DIURÉTICOSDEALÇA , Acido etacrí nico Bumetanida Furosemida Torsemida DIURÉTICOSPOUPADORESDEPOTÁSSIO Amilorida Eplerenona Espironolactona T ri amtereno INIBIDORESDEANIDRASECARBÔNICA Acetazolamida DIURÉTICOSOSMÓTICOS Figura 22.1 Manitol Ureia Resumo dos fármacos diuréticos.
- 288. 278 Clark, Finkel,Rey & Whalen ACET AZOLAMIDA TIAZÍDICOS •UminibidordaanidrasecarbônicaqueinibeareabsorçãodeHC03- notúbulocontorcidoproximal. •InibemareabsorçãodeNa•ec1-notúbulocontorcido distal,resultandoemretençãodeáguanotúbulo. •Propriedadesdiuréticasfracas. BUMET ANIDA, FUROSEMIDA, TORSEMIDA, ÁCIDO ET ACR Í NICO •Osdiuréticosdealçainibemo cotransportedeNa•1K·12crna porçãoascendentedaalçadeHenle, resultandoemretençãodeNa+,cr eáguanotúbulo. •Essesfármacossãoos diuréticosmaiseficazes. Figura 22.2 Túbulo contorciCio proximal Alçade Henle descendente • Diuréticosmaiscomumenteusadosnotratamento dahipertensão. Alçade Henle ascendente Túbulo contorcido distal Túbuloe duetocoletor ESP/RONOLACTONA, AMILOR/DA, TRIANTERENO •Espirono/actona, um antagonistadaaldosterona, inibeareabsorçãode Na• asecreçãodeK•mediadas pelaaldosterona. •Amilorida etri antereno bloqueiamoscanaisdeNa•. • Essesdiuréticospodemevitar aperdadeK•queocorrecomos diuréticostiazídicosedealça. Localizações principais de trocas de íons e água no néfron, mostrando os locais de ação dos fármacos diuréticos. em cinco zonas funcionais ao longo do néfron: 1) túbulo contorcido proximal, 2) porção descendente da alça de Henle, 3) porção ascendente da alça de Henle, 4) túbulo contorcido distal e 5) túbulo e dueto coletor (Figura 22.2). A. Túbulo contorcido proximal No extensotúbulo contorcido proximal, localizado no córtex renal, pratica mente toda glicose, bicarbonato, aminoácidos e outros metabólitos são reabsorvidos.Aproximadamente dois terços do Na+também são reabsor vidos. O cloreto entra no lúmen do túbulo em troca de um ânion, como o oxalato, bem como de forma paracelularatravés do lúmen. A água segue passivamente, do lúmen parao sangue, para manter o equilíbrio osmolar. Se não fosse a reabsorção extensa de solutos e água no túbulo proximal, o organismo dos mamíferos poderia rapidamente se tornar desidratado e perder sua osmolaridade normal. O Na+ reabsorvido é bombeado para o interstício pela Na+/K+-adenosina trifosfatase (ATPase), mantendo, as sim, os níveis normais de Na+ e K+ na célula. A anidrase carbônica na membrana luminal e nas células do túbulo proximal modula a reabsorção de bicarbonato (ver acetazolamida a seguir). A presença de substâncias como manitol e glicose resulta em aumento da osmolaridade do líquido tubular e evita a reabsorção adicional de água, resultando em diurese osmótica. 1 . Sistemas secretores de ácidos e bases. Os sistemas de se creção de ácidos e bases orgânicos estão localizados no túbulo proximal (Figura 22.3). O sistema secretor de ácidos orgânicos, localizado no terço médio, secreta uma variedade de ácidos orgâ nicos, como o ácido úrico, alguns antibióticos e diuréticos, do leito
- 289. sanguíneo para ointerior do lúmen do túbulo proximal. A maioria dos fármacos diuréticos entra no líquido tubular por esse sistema. O sistema secretor de ácidos orgânicos é saturável, e os diuréticos da corrente sanguínea competem pelatransferência com os ácidos orgânicos endógenos, como o ácido úrico. Isso explica a hiperu ricemia observada com certos diuréticos, como a furosemida e a hidroclorotiazida. Inúmeras outras interações também podem ocor rer. Por exemplo, a probenecida interfere na secreção de penicilina. O sistema secretor de bases orgânicas é responsável pela secre ção de creatinina e colina e se localiza nos segmentos superior e médio do túbulo proximal. B. Ramo descendente da alça de Henle O filtrado remanescente, que é isotônico, avança para a porção descen dente da alça de Henle e penetra na parte medular dos rins. A osmola ridade aumenta ao longo da porção descendente da alça de Henle, em decorrência do mecanismo de contracorrente, que é responsável pela reabsorção de água. Isso resulta em um líquido tubular com uma concen tração de sal triplicada. Os diuréticos osmóticos exercem parte de sua ação nessa região (ver Figura 22.2). C. Porção ascendente da alça de Henle As células do epitélio tubular ascendente são únicas na condição de im -permeáveis à água. A reabsorção ativa de Na+, K+ e c1- é mediada por um cotransportadorde Na+/K+12c1-. Mg 2 +e Ca 2 + entram no líquido intersti cial pelavia paracelular.A alça ascendente é, portanto, uma região de di luição do néfron. Aproximadamente 25 a 30° / o do cloreto de sódio tubular voltam para o líquido intersticial, auxiliando, dessaforma, na manutenção da osmolaridade elevada do líquido. Como a porção ascendente da alça de Henle é o principal local de reabsorção de sal, fármacos que afetam esse local, como os diuréticos de alça (ver Figura 22.2), são os mais efi cazes entre todas as classes de diuréticos. D. Túbulo contorcido distal As células do túbulo contorcido distal também são impermeáveis à água. Aproximadamente 10° / o do cloreto de sódio filtrado são reabsorvidos por meio de transporte de Na+/CI- que é sensível aos diuréticos tiazídicos. A reabsorção de cálcio ocorre pela passagem através de um canal e, então, ele étransportado por mecanismo detroca Na+/Ca 2 + parao líquido intersticial. Portanto, esse mecanismo difere daquele da alça de Henle. Adicionalmente, a excreção de Ca 2 + é regulada pelo hormônio da parati reoide nessa porção do túbulo. E. Túbulo e dueto coletor As células principais do túbulo e do dueto coletor são responsáveis pelo transporte de Na+, K+ e água, e as células intercaladas são responsá veis pela secreção de H+. O sódio entra nas células principais através de canais (canais de sódio epiteliais) que são inibidos pelo amilorida e triantereno. Uma vez no interior da célula, a reabsorção do sódio depen de de Na+/K+-ATPase para ser transportado ao sangue. Os receptores de aldosterona nas células principais influenciam a reabsorção de Na+ e a secreção de K+. Os receptores do hormônio antidiurético (HAD ou vasopressina) promovem a reabsorção de água dos túbulos e duetos co letores (ver Figura 22.3). Essa ação é mediada pelo monofosfato cíclico de adenosina. Farmacologia Ilustrada 279 Legenda....._ Reabsorção ._ Secreção Osistemasecretororgânicode ácidosebasessecretauma variedadedeácidosorgânicos (incluindoamaioriadosfármacos diuréticos)dacorrentesanguínea paraolúmendotúbuloproximal. Glicose Aminoácidos cr Na+ Aldosterona Hormônio antidiurético Figura 22.3 Túbulo proximal AlçadeHenle ascendente Túbulo contorcido distal Túbuloe duetocoletor Locais de transporte de solutos e água através do néfron.
- 290. 280 Clark, Finkel,Rey & Whalen - Ili. FUNÇAO RENAL NAS DOENÇAS A. Estados edematosos Em muitas doenças, a quantidade de cloreto de sódio reabsorvido pelos túbulos renais é anormalmente elevada. Isso leva à retenção de água, ao aumento do volume de sangue e à expansão do compartimento de líqui do extravascular, resultando em edema dos tecidos. Diferentes causas de edemas comumente encontrados incluem as citadas a seguir: 1 . Insuficiência cardíaca. A incapacidade do coração insuficiente de manter o débito cardíaco adequado leva o rim a responder como se houvesse uma diminuição no volume sanguíneo (hipovolemia). O rim, como parte do mecanismo compensatório normal, retém mais sal e água como forma de aumentar o volume de sangue e elevar a quantidade de sangue que retorna ao coração. Todavia, o coração doente não consegue aumentaro débito, e ovolumevascular eleva do resulta em edema (ver p. 193 com relação às causas e ao trata mento da insuficiência cardíaca). Comumente são usados diuréticos de alça. 2. Ascite hepática. Ascite, o acúmulo de líquidos na cavidade abdo minal, é uma complicação comum da cirrose hepática. a. Pressão sanguínea portal elevada. O fluxo sanguíneo no sistema portal é frequentemente obstruído na cirrose, resul tando em aumento da pressão sanguínea portal. Além disso, a pressão osmótica coloidal do sangue é reduzida em decor rência da dificuldade de síntese de proteínas plasmáticas pelo fígado doente. A pressão sanguínea portal aumentada e a os molaridade sanguínea diminuída causam a saída de líquido do sistema vascular portal e seu acúmulo no abdome. b. Hiperaldosteronismo secundário. A retenção de líquido tam bém é promovida por níveis elevados de aldosterona circulante decorrente do volume reduzido de sangue. Esse hiperaldoste ronismo secundário também resulta da capacidade diminuída do fígado em inativar o hormônio esteroide e leva ao aumento de Na+ e à reabsorção de água, ao aumento do volume vascu lar e à exacerbação do acúmulo de líquido (ver Figura 22.3). O diurético poupador de potássio espironolactona é eficaz nessa condição, mas os diuréticos de alça normalmente não são. 3. Síndrome nefrótica. Quando alterada por doença, a membrana glomerular permite a entrada de proteínas plasmáticas no ultrafil trado glomerular. A perda de proteína do plasma reduz a pressão coloidosmótica, resultando em edema. A redução do volume plas mático estimula a secreção de aldosterona pelo sistema renina -angiotensina-aldosterona. Isso leva à retenção de Na+ e líquido, agravando o edema. 4. Edema pré-menstrual. O edema associado à menstruação é re sultante do desequilíbrio hormonal, como o excesso de estrogênio, que facilita a perda de líquido para o espaço extracelular. Os diuréti cos podem reduzir o edema. B. Estados não edematosos Os diuréticos também apresentam amplo uso no tratamento de doenças não edematosas.
- 291. 1. Hipertensão. Ostiazídicos são amplamente usados no tratamento de hipertensão, em decorrência de sua capacidade de não só reduzir ovolume sanguíneo, mastambém de dilataras arteríolas (ver p.231). 2. Hipercalcemia. A gravidade dessa condição requer uma ação rápi da. Normalmente, os diuréticos de alça são usados, pois promovem a excreção de cálcio. Todavia, é importante entender que a hipovo lemia pode neutralizar o efeito desejado; portanto, também deve ser infundida salina normal para manter o volume sanguíneo. 3. Diabetes insípido. Quando os pacientes sofrem de poliúria e po lidipsia associadas ao diabetes, eles normalmente respondem aos diuréticostiazídicos. Essetratamento, aparentemente paradoxal, de pende da habilidade dos tiazídicos de reduzir o volume plasmático, dessa forma causando queda na velocidade de filtração glomerular e promovendo a reabsorção de Na+ e água. O volume de urina que entra no segmento diluidore o subsequentefluxo urinário é reduzido. IV. AGENTESTIAZÍDICOS E CORRELATOS Os tiazídicos são os fármacos diuréticos mais amplamente utilizados. Eles são derivados da sulfonamida e, como tal, são relacionados em estrutura com os inibidores da anidrase carbônica. Todavia, os tiazídicos apresentam ati vidade diurética maior do que a acetazolamida (ver a seguir) e atuam nos rins por meio de mecanismos diferentes.Todos os tiazídicos afetam o túbulo distal, e todos apresentam efeito diurético máximo semelhante, diferindo so mente em potência (expressa em miligramas). (Nota: eles são algumas vezes chamados de diuréticos máximos, de teto ou potentes, pois o aumento da dosagem, acima do normal, não promove resposta diuréticaadicional.) Como a ação dos diuréticos de alça, os tiazídicos dependem parcialmente da sín tese renal de prostaglandina por um mecanismo ainda não completamente entendido. A. Tiazidas A cloroti azida foi o primeiro diurético moderno ativo por via oral e ca paz de afetar o edema grave da cirrose e da insuficiência cardíaca com um mínimo de efeitos adversos. Suas propriedades são representativas do grupo dos tiazídicos, embora atualmente os derivados novos, como a hidroclorotiazida e a clortalidona, sejam usados mais comumente. A hidroclorotiazida tem capacidade muito menor de inibir a anidrase car bônica, comparada com a cloroti azida. Ela é também mais potente, de forma que a dose necessária é consideravelmente menor do que a da cloroti azida. Por outro lado, a eficácia é exatamente a mesma do outro fármaco da família. Em todos os demais aspectos, ela assemelha-se à clorotiazida. (Nota: clorotiazida, indapamida e metolazona são referidos como diuréticos do tipo tiazídico, pois contêm resíduos sulfonamidas na sua estrutura química, e seu mecanismo de ação é semelhante.Todavia, esses fármacos não são tiazídicos verdadeiros.) 1. Mecanismo de ação. Os derivados tiazídicos atuam principalmente na região cortical da alça ascendente de Henle e no túbulo distal, diminuindo a reabsorção de Na+, aparentemente pela inibição de um cotransportador de Na+1c1- na membrana luminal dos túbulos (ver Figura 22.2). Eles apresentam um menor efeito no túbulo pro ximal. Como resultado, esses fármacos aumentam a concentração de Na+ e c1- no líquido tubular. O equilíbrio ácido-base normalmente não é afetado. (Nota: como o local de ação dos derivados tiazídicos é a membrana luminal, esses fármacos precisam ser excretados no Farmacologia Ilustrada 281
- 292. 282 Clark, Finkel,Rey & Whalen ca2• Figura 22.4 Volume de urina Mudanças relativas na composição da urina induzidas pelos diuréticos tiazí dicos. 2. lúmen tubular para serem eficazes. Portanto, quando a função renal está diminuída, os diuréticos tiazídicos perdem eficácia.) Ações a. Aumento da excreção de Na+ e c1-. Os diuréticos tiazídicos causam diurese com aumento da excreção de Na+ e c1-, que pode resultar na excreção de urina muito hiperosmolar. Esse último efeito é singular; é improvável que as outras classes de diuréticos produzam urina hiperosmolar. A ação diurética não é afetada pelo estado ácido-base do organismo, nem a hidroc/o roti azida altera o estado ácido-base do sangue. As mudanças relativas na composição iônica da urinadurante o uso detiazídi cos são apresentadas na Figura 22.4. b. Perda de K+. Como os tiazídicos aumentam o Na+ no filtrado, que chega ao túbulo distal, mais K+ também é trocado por Na+, resultando em perda contínua de K+ do organismo com o uso prolongado desses fármacos. Portanto, é imperativo medir o K+ sérico com frequência (mais frequentemente no início do trata mento), para assegurar que não ocorra hipopotassemia. c. Perda de Mg2+. Pode ocorrer deficiência de magnésio no uso crônico de diuréticos tiazídicos, exigindo suplementação, par ticularmente nos idosos. O mecanismo da magnesiúria não é conhecido. d. Diminuição da excreção urinária de cálcio. Os diuréticos tia zídicos diminuem o conteúdo de Ca 2 + na urina promovendo sua reabsorção. Este efeito contrasta com os diuréticos de alça, que aumentam a concentração de Ca 2 + na urina. (Nota: há evidên cias de estudos epidemiológicos que o uso de tiazídicos preser va a densidade mineral óssea nas costelas e na coluna, e de que o risco de fraturas de costelas é reduzido em um terço.) e. Redução da resistência vascular periférica. Ocorre redução inicial na pressão arterial em resposta à diminuição do volume sanguíneo e, com isso, à diminuição do débito cardíaco. Com o tratamento contínuo, ocorre recuperação do volume. Todavia, o efeito hipotensivo persiste como resultado da diminuição da resistência vascular periférica, causada pelo relaxamento do músculo liso arteriolar. 3. Usos terapêuticos a. Hipertensão. Clinicamente, há muito tempo os tiazídicos têm sido a principal medicação anti-hipertensiva, pois são baratos, fáceis de administrar e bem tolerados. Eles são eficazes na re dução da pressão arterial sistólica e diastólica por longos perío dos na maioria dos pacientes com hipertensão leve a moderada (ver p. 227 para detalhes sobre o tratamento da hipertensão). Com as tiazidas, a pressão arterial se estabiliza em nível mais baixo e pode ser mantida indefinidamente com uma dose diária do fármaco, que causa diminuição da resistência periférica, sem apresentar efeitos diuréticos. Muitos pacientes podem receber tiazídicos unicamente de forma contínua por anos, embora um pequeno percentual necessite de medicação adicional, como os bloqueadores adrenérgicos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou bloqueadores do receptor de angioten sina. (Nota: as ações hipotensoras dos inibidores da ECA são aumentadas quando usadas em associação aos tiazídicos.)
- 293. b. Insuficiência cardíaca.Os diuréticos de alça são os diuréticos de escolha para a reduzir o volume extracelular na insuficiência cardíaca. Os diuréticos tiazídicos podem ser acrescentados se for necessária diurese adicional. c. Hipercalciúria. Os tiazídicos podem ser úteis no tratamento Farmacologia Ilustrada 283 Hipopotassemia da hipercalciúria idiopática, pois inibem a excreção urinária de ,, Ca 2 +. 1sso é particularmente benéfico para pacientes com cálcu- = = = = � los de oxalato de cálcio no trato urinário. d. Diabetes insípido. Os tiazídicos têm a capacidade única de pro duzirurina hiperosmolar. Eles podem substituiro hormônio antidiu rético notratamentode pacientescom diabetes insípido nefrogêni co. Ovolume de urinade tais indivíduos pode cairde 1 1 Udia para aproximadamente 3 Udia, quandotratados com o fármaco. 4. Farmacocinética. Os tiazídicos são eficazes por via oral. A maio ria deles leva uma a três semanas para reduzir de modo estável a pressão arterial e apresenta uma meia-vida biológica prolongada. Todos os tiazídicos são secretados pelo sistema secretor de ácido orgânico renal (ver Figura 22.3). 5. Efeitos adversos. A maioria dos efeitos adversos envolve proble mas no equilíbrio hidreletrolítico. a. Depleção de potássio. Hipopotassemia é o problema encon trado com mais frequência com o uso de diuréticos tiazídicos e pode predispor pacientes sob tratamento com digoxina a ar ritmias ventriculares (Figura 22.5). Frequentemente, o K+ pode ser suprido somente pela dieta, com o aumento da ingestão de frutas cítricas, bananas e ameixas. Em alguns casos, pode ser necessária a suplementação de sais de K+. A ativação do siste ma renina angiotensina-aldosterona pela diminuição do volume intracelular contribui significativamente para as perdas urinárias de K+. Sob essas circunstâncias, a deficiência de K+ pode ser superada com espironolactona, que interfere na ação da aldos terona, ou pela administração de triantereno ou amilorida, que atua retendo K+. Dietas pobres em sódio abrandam a depleção de potássio causada pelos diuréticos tiazídicos. b. Hiponatremia. Esse grave efeito adverso pode se desenvol ver devido à elevação de HAD, resultante da hipovolemia, bem como devido à diminuição da capacidade diluidora do rim e ao aumento da sede. Limitar a ingestão de água e reduzir a dose do diurético pode evitar essa condição. c. Hiperuricemia. Os tiazídicos aumentam o ácido úrico sérico pela diminuição da quantidade de ácido excretado pelo sistema secretor de ácido orgânico. Sendo insolúvel, o ácido úrico se deposita nas articulações e pode ocorrer uma crise de gota em , indivíduos predispostos. E importante, portanto, realizarexames de sangue periódicos para avaliar os níveis de ácido úrico. d. Diminuição de volume. Isso pode causar hipotensão ortostáti ca ou tonturas leves. e. Hipercalcemia. Os tiazídicos inibem a secreção de Ca 2 +, algu mas vezes levando à elevação dos níveis de Ca 2 + no sangue. f. Hiperglicemia. Pacientes com diabetes melito que estão rece bendo tiazídicos para o tratamento da hipertensão podem se Hiperuricemia Ácido úrico Hipotensão Hiponatremia ,, Hipercalcemia Ca2+ Figura 22.5 Resumo de alguns efeitos adversos observados comumente com os diuré ticos tiazídicos. PA = pressão arterial.
- 294. 284 Clark, Finkel,Rey & Whalen Na• K• Figura 22.6 Mudanças relativas na composição da urina induzidas pelos diuréticos de alça. tornar hiperglicêmicos e têm dificuldade de manter glicemia adequada. Esse efeito se deve à dificuldade de liberação de in sulina e à captação tecidual de glicose. g. Hiperlipemia. Os tiazídicos podem causar aumento de 5 a 15° / o na concentração sérica de colesterol, bem como aumento de lipo proteínas séricas de baixa densidade. Os níveis lipídicos, todavia, podem retornar ao normal com o tratamento de longo prazo. h. Hipersensibilidade. Supressão da medula óssea, dermatite, vasculite necrosante e nefrite intersticial são muito raras. lndiví -duos hipersensíveis às suitastambém podem ser alérgicos aos diuréticos tiazídicos. B. Análogos dos tiazídicos Esses compostos são desprovidos de estrutura tiazídica, mas, como os tiazídicos, apresentam grupo sulfonamídico não substituído e comparti lham seu mecanismo de ação. 1. Clortalidona. A clortalidona é um derivado não tiazídico que se comporta farmacologicamente como a hidroclorotiazida. Ela apre senta duração de ação bastante longa e, por isso, frequentemente é usada no tratamento da hipertensão. Ela é administrada uma vez pordia para essa indicação. 2. Metolazona. A metolazona é mais potente do que os tiazídicos e, diferente deles, causa excreção de Na+ na insuficiência renal avan çada. 3. lndapamida. A indapamida é um diurético não tiazídico lipossolú vel que apresenta duração de ação prolongada. Em doses baixas, ela apresenta ação anti-hipertensiva significativa com efeitos diu réticos mínimos. A indapamida é biotransformada e excretada pelo trato gastrintestinal e pelos rins. Ela é, por isso, menos propensa a acumular-se em pacientes com insuficiência renal e pode ser útil no tratamento desses pacientes. V. DIURÉTICOS DE ALÇA OU POTENTES Bumetanida, furosemida, torsemida e ácido etacrínico são quatro diuréticos que apresentam sua ação principal no ramo ascendente da alça de Henle (ver Figura 22.2). Comparados com todas as outras classes de diuréticos, esses fármacos apresentam a maior eficácia na mobilização de Na+ e c1- do organismo. Eles produzem abundante quantidade de urina. A furosemida é o mais usado do grupo. O ácido etacrínico apresenta uma curva dose-resposta mais íngreme do que a da furosemida, mas apresenta mais efeitos adversos do que os observados com os outros diuréticos de alça, e, por isso, seu uso é limitado. A bumetanida é muito mais potente que a furosemida, e seu uso está aumentando. A. Bumetanida, furosemida, torsemida e ácido etacrínico 1. Mecanismo de ação. Os diuréticos de alça inibem o cotransporte de Na+/K+/2CI- na membrana luminal, na porção ascendente da alça de Henle. Dessa forma, a reabsorção desses íons diminui (Figura 22.6). Os diuréticos de alça são os diuréticos mais eficazes, pois sua porção ascendente é responsável pela reabsorção de 25 a 30° / o do NaCI filtrado, e os locais a jusante não conseguem compensar o aumento do Na+.
- 295. 2. Ações. Osdiuréticos de alça atuam rapidamente, mesmo em pa cientes que apresentam função renal prejudicada ou em pacientes que não responderam aos tiazídicos ou outros diuréticos. As altera ções nacomposição da urina induzidas pelos diuréticos de alça são mostradas na Figura 22.6. (Nota: os diuréticos de alça aumentam o conteúdo de Ca 2 + na urina, e os diuréticos tiazídicos diminuem a concentração de Ca 2 + na urina. Em pacientes com concentrações séricas de Ca 2 + normais, não ocorre hipocalcemia, pois o Ca 2 + é reabsorvido no túbulo contorcido distal. Todavia, pode ocorrer hi pomagnesemia devido à perda de Mg 2 +.) Os diuréticos de alça di minuem a resistência vascular renal e aumentam o fluxo sanguí neo renal. Além disso, os diuréticos de alça aumentam a síntese de prostaglandinas.As prostaglandinas exercem um papel na suaação diurética, e AINES, como a indometacina, que interferem na sua síntese, podem reduzir a ação diurética desses fármacos. 3. Usos terapêuticos. Os diuréticos de alça são os fármacos de escolha para a redução de edema pulmonar agudo da insuficiência cardíaca. Devido ao seu rápido início de ação, particularmente quando adminis trados porvia IV, essesfármacos são úteis nas situações de emergên cia, como edema pulmonar agudo, que exigem uma diurese rápida e intensa.Osdiuréticosde alça (acompanhados de hidratação) são úteis notratamento da hipercalcemia, pois estimulam a excreçãotubular de Ca 2 +. Eles também são úteis notratamento da hiperpotassemia. 4. Farmacocinética. Os diuréticos de alça são administrados por via oral ou parenteral. Sua duração de ação é relativamente curta (2 a 4 horas). Eles são secretados na urina. ,, ? • Farmacologia Ilustrada 285 Ototoxicidade 5. Efeitos adversos. Os efeitos adversos dos diuréticos de alça estão y -= = = = � resumidos na Figura 22.7. a. Ototoxicidade. A audição pode ser adversamente afetada pe los diuréticos de alça, particularmente quando usados em con junto com antibióticos aminoglicosídeos. O tratamento prolon gado pode resultar em lesão permanente. O ácido etacrínico é o fármaco mais propenso a causar surdez. A função vestibular é menos suscetível, mas isso pode acontecer no uso associado com o antibiótico. b. Hiperuricemia. A furosemida e o ácido etacrínico competem com o ácido úrico pelos sistemas secretores renal e biliar, blo queando, assim, sua secreção e, dessa forma, causando ou agravando os ataques de gota. e. Hipovolemia aguda. Os diuréticos de alça causam redução rápida e grave do volume sanguíneo, com possibilidade de hi potensão, choque e arritmias cardíacas. Pode ocorrer hipercal cemia sob essas condições. d. Depleção de potássio. A elevada oferta de Na+ no túbulo co letor resulta no aumento da troca tubular de Na+ por K+, com a possibilidade de indução de hipopotassemia. A perda de K+ das células na troca por H+ leva à alcalose com hipopotassemia. A depleção de potássio pode ser evitada pelo uso de diuréticos poupadores de potássio ou pela suplementação de K+ na dieta. e. Hipomagnesemia. A combinação de uso crônico de diuréticos de alça com ingestão reduzida de Mg 2 + pode levar à hipomag nesemia, particularmente em idosos. Isso pode sercorrigido por suplementação oral. Hiperuricemia Ácido úrico Hipotensão Hipopotassemia Hipomagnesemia Figura 22.7 Resumode alguns dos efeitos adversos observados comumente com os diuréti cos de alça. PA = pressão arterial.
- 296. 286 Clark, Finkel,Rey & Whalen K• Figura 22.8 Volume deurina Mudanças relativas na composição da urina induzidas pelos diuréticos poupa dores de potássio. VI. DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO Os diuréticos poupadores de potássio atuam no túbulo coletor inibindo a reabsorção de Na+ e a excreção de K+ (Figura 22.8). O principal uso dos poupadores de potássio é no tratamento da hipertensão, mais frequente- , mente em associação com um tiazídico. E extremamente importante que os pacientes em tratamento com algum diurético poupador de potássio sejam cuidadosamente monitorados quanto aos níveis de potássio. A su plementação exógena de potássio normalmente é descontinuada quando se inicia o tratamento com diuréticos poupadores de potássio. Estes diu réticos devem ser evitados em pacientes com disfunção renal devido ao aumento do risco de hiperpotassemia. A. Antagonistas de aldosterona: espironolactona e eplerenona 1. Mecanismo de ação. A espironolactona é um esteroide sintético que antagoniza a aldosterona no receptor intracelular citoplasmáti co.O complexo espironolactona-receptoré inativo. Ou seja, ele evita translocação do complexo receptor para o interior do núcleo das células-alvo e por isso ele não pode se ligarao DNA. Isso resulta na falha da produção de proteínas que normalmente são sintetizadas em resposta à aldosterona. Essas proteínas mediadoras em geral estimulam a troca Na+/K+ no túbulo coletor. Assim, a falta de proteí nas mediadoras evita a reabsorção de Na+ e, por consequência, a secreção de K+ e H+. 2. Ações. Na maioria dos estados edematosos, os níveis sanguíneos de aldosterona são elevados, o que colabora na retenção de Na+. Quando a espironolactona é administrada ao paciente com níveis circulantes de aldosterona elevados, esse diurético antagoniza a ati vidade do hormônio, resultando na retenção de K+ e na excreção de Na+ (ver Figura 22.8). Em pacientes que não apresentam níveis cir culantes de aldosterona significativos, como os com doença de Addi son (insuficiência suprarrenal primária), não ocorre qualquer efeito diurético com esse fármaco. Em comum com os tiazídicos e os diu réticos de alça, o efeito da espironolactonadepende da síntese renal de prostaglandina. A eplerenona é um novo antagonista de receptor de aldosterona com ações comparáveis às da espironolactona. Ela pode ter menos efeitos endócrinos que a espironolactona. 3. Usos terapêuticos a. Diurético. Embora a espironolactonatenha uma baixa eficácia na mobilização de Na+ do organismo em comparação com os outros diuréticos, elatema útil propriedade de causarretençãode K+. Em decorrência dessa ação, a espironolactonafrequentemente é ad ministrada junto com o diurético tiazídico ou de alça, para evitar a excreção de K+, que, de outra forma, ocorre com esses fármacos. Ela é o diurético de escolha em pacientes com cirrose hepática. b. Hiperaldosteronismo secundário. A espironolactonaé o único diurético poupador de potássio usado rotineiramente de forma isolada para induzir um balanço geral negativo de sal. Ela é par ticularmente eficazem situações clínicas associadas ao hiperal dosteronismo secundário. c. Insuficiência cardíaca. A espironolactona evita o remodela mento que ocorre como compensação na insuficiência cardíaca progressiva. Seu uso diminuiu a mortalidade associada com a insuficiência cardíaca.
- 297. 4. Farmacocinética. Aespironolactona é completamente absorvida por via oral e é fortemente ligada às proteínas. Ela é rapidamente convertida no metabólito ativo, a canrenona. A ação da espironolac tona é amplamente decorrente do efeito da canrenona, que tem ati vidade bloqueadora de mineralocorticoide. A espironolactona induz o citocromo hepático P450. 5. Efeitos adversos. A espironolactona frequentemente causa distúr bios gástricos, podendo causar úlcera péptica. Como se assemelha quimicamente a alguns esteroides sexuais, a espironolactona pode atuar em receptores em outros órgãos, induzindo ginecomastia em homens e irregularidades menstruais em mulheres; portanto, o fár maco não deve ser administrado de forma crônica em doses ele vadas. A espironolactona é mais eficaz nos estados edematosos leves, nos quais ela é administrada durante poucos dias. Em doses baixas, ela pode ser usada cronicamente, com poucos efeitos ad versos. Podem ocorrer hiperpotassemia, náuseas, letargia e confu são mental. B. Triantereno e amilorida O triantereno e a amilorida bloqueiam os canais de transporte de Na+, resultando em diminuição na troca Na+/K+. Embora apresentem ação diu rética poupadora de K+ semelhante à da espironolactona, a capacidade desses fármacos de bloquear os locais de troca Na+/K+ no túbulo coletor não depende da presençade aldosterona. Dessa forma, eles apresentam atividade mesmo em indivíduos com doença de Addison. Como a espiro nolactona, o triantereno e a amilorida não são diuréticos muito eficientes. Tanto o tri antereno quanto a amilorida são frequentemente usados em associação a outros diuréticos, em geral devido à sua propriedade pou padora de potássio. Por exemplo, muito semelhante à espironolactona, eles previnem a perdade K+que ocorre com os tiazídicos e a furosemida. Os efeitos adversos do triantereno são cãibras nas pernas e o possível aumento do nitrogênio ureico sanguíneo, bem como retenção de ácido úrico e K+. VII. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA A acetazolamida inibe a enzima anidrase carbônica nas células epiteliais do túbulo proximal. Os inibidores da anidrase carbônica são usados com mais frequência porsuas outras ações farmacológicas do que por seu efeito diuré tico, pois são muito menos eficazes do que os diuréticos tiazídicos ou de alça. A. Acetazolamida 1 . Mecanismo de ação. A acetazolamida inibe a anidrase carbônica localizada intracelularmente (citoplasma) e na membrana apical do epitélio tubular proximal (Figura 22.9). (Nota: a anidrase carbônica catalisaa reação entre C02 e H20, produzindo H2C03, que esponta neamente se ioniza em H+ e HCO 3- [bicarbonato].) A diminuição na capacidade detrocaentre Na+ por H+ na presença de acetazolamida resulta em umadiurese leve.Além disso, o HC03-é retido no lúmen, com acentuada elevação no pH urinário. A perda de HC03- causa acidose metabólica hiperclorêmica e redução da eficácia diurética após alguns dias de tratamento. As mudanças na composição de eletrólitos urinários, induzidas pela acetazolamida, estão resumidas na Figura 22.1O. A excreção de fosfato é aumentada por mecanismo desconhecido. Farmacologia Ilustrada 287 Lúmen H20 + C02 ___.________, t Anidrase carbônica Célula epitelial do túbulo renal Figura 22.9 Sangue Papel da anidrase carbônica na reten ção de sódio pelas células epiteliais do túbulo renal. Figura 22.1O HC0- 3 Volume de urina Mudanças relativas na composição da urina induzidas pela acetazolamida.
- 298. 288 Clark, Finkel,Rey & Whalen LEGENDA Diuréticostiazídicos Diuréticosdealça Diuréticospoupadoresde K• Acetazolamida ExcreçãodeNa• ExcreçãodeK• ExcreçãodeCa2• Volumedeurina J Figura 22.11 Resumo das mudanças relativas na composição da urina causadas pelos fármacos diuréticos. 2. Usos terapêuticos a. Tratamento do glaucoma. O uso mais comum da acetazola mida é reduzir a pressão intraocular elevada no glaucoma de ângulo amplo. A acetazolamida diminui a produção de humor aquoso, provavelmente pelo bloqueio da anidrase carbônica no corpo ciliar do olho. Ela é útil no tratamento crônico de glauco ma, mas não deve ser usada na crise aguda. Os inibidores da anidrase carbônica tópicos, como dorzolamida e brinzolamida, têm a vantagem de não causar qualquer efeito sistêmico. b. Doença das montanhas. Menos comumente, a acetazolamida pode ser usada na profilaxia da doença aguda das montanhas, que afeta indivíduos saudáveis e fisicamente ativos que sobem rapidamente a altitudes acima de 3.000 metros. A acetazolami da administrada no período noturno, durante cinco dias antes da subida, evita a fraqueza, a dificuldade respiratória, a verti gem, a náusea e o edema cerebral e pulmonar, característicos da síndrome. 3. Farmacocinética. A acetazolamida é administrada uma a quatro vezes por dia, por via oral. Ela é secretada pelo túbulo proximal. 4. Efeitos adversos. Podem ocorreracidose metabólica (leve), deple ção de potássio, formação de cálculos renais, sonolência e pareste sia. O fármaco deve ser evitado em pacientes com cirrose hepática, pois pode levar à diminuição da excreção de NH4+. VIII. DIURÉTICOS OSMÓTICOS Inúmeras substâncias químicas hidrofílicas simples que são filtradas pelos glomérulos, como manitol e ureia, resultam em algum grau de diurese. Isso se deve à sua propriedade de carregar águaconsigo para o interiordo líquido tubular. Se a substância que é filtrada sofre pouca ou nenhuma reabsorção subsequente, então ela causará um aumento no débito urinário. Somente uma pequena quantidade de sal adicional é excretada. Como os diuréticos osmóticos são usados para aumentar a excreção de água, em vez de Na+, eles não são úteis no tratamento de condições nas quais ocorre retenção de Na+. Eles são usados para manter o fluxo urinário, após a ingestão de substâncias tóxicas agudas, capazes de produzir insuficiência renal aguda. Os diuréticos osmóticos são o principal tratamento em pacientes com aumen to de pressão intracraniana ou com insuficiência renal aguda decorrente de choque, toxicidade pordrogas e traumatismo. A manutenção do fluxo urinário preserva a função renal em longo prazo e pode salvar o paciente da diálise. (Nota: o manitolnão é absorvido quando administrado porvia oral e deve ser usado só porvia IV.) Os efeitos adversos incluem expansão da água extrace lular e desidratação, bem como hipo ou hipernatremia. A expansão da água extracelularocorre porque a presença de manitolno líquido extracelular retira água das células e causa hiponatremia até acontecer a diurese. Pode ocorrer desidratação caso a água não for reposta adequadamente. Devido ao seu efeito osmótico, esses fármacos são usados em pacientes com aumento da pressão intracraniana. A Figura 22.1 1 resume as mudanças relativas na composição da urina induzi das porfármacos diuréticos.
- 299. Questões para estudo Escolhaa resposta correta. 22.1 Uma paciente idosa com anamnese de doença cardíaca e que está tendo dificuldade em respirar é levada ao atendi mento de emergência. O exame revela edema pulmonar. Qual dos seguintes tratamentos está indicado? A. Espironolactona B. Furosemida C. Acetazolamida D. Clortalidona E. Hidroclorotiazida 22.2 Um grupo de colegas estudantes planeja escalar uma montanha nos Andes. Qual dos seguintes fármacos pode ria ser adequado para prevenir a doença das montanhas? A. Um diurético tiazídico B. Um anticolinérgico C. Um inibidor da anidrase carbônica D. Um diurético de alça E. Um 13-bloqueador 22.3 Um alcoólatradesenvolveu cirrose hepática. Para controlar a ascite e o edema, qual dos fármacos a seguir deve ser prescrito? A. Hidroclorotiazida B. Acetazolamida C. Espironolactona D. Furosemida E. Clortalidona 22.4 Um homem de 55 anos com cálculos renais recebeu um diurético para diminuir a excreção de cálcio.Todavia, após algumas semanas, ele desenvolveu uma crise de gota. Que diurético ele estava recebendo? A. Furosemida. B. Hidroclorotiazida. C. Espironolactona. D. Triantereno. E. Ureia. 22.5 Uma mulher de 75 anos com hipertensão está sendo trata da com um tiazídico. Sua pressão arterial responde e mos tra 120/76 mmHg. Após vários meses de medicação, elase queixa de estar cansada e fraca. O exame bioquímico do sangue indica valores baixos para qual componente? A. Cálcio B. Ácido úrico C. Potássio D. Sódio E. Glicose Farmacologia Ilustrada 289 Resposta correta = 8. Essa é uma situação potencialmente fatal. É importante administrar um diurético que irá reduzir o acúmulo de lí quidos nos pulmões e, dessa forma, melhorar a oxigenação e a fun ção cardíaca. Os diuréticos de alça são mais eficazes na remoção de grandes volumes de líquido do organismo e são o tratamento de escolha nessa situação. A furosemida normalmente é administrada porvia IV.As outras escolhas são inadequadas. Resposta correta = C. A acetazolamida é usada profilaticamente du rante vários dias antes da subida acima de 3.000 metros. Esse trata mento previne problemas cerebrais e pulmonares associados com a síndrome, bem como outras dificuldades, como náusea. Respostacorreta= C.A espironolactonaé muitoeficaz notratamento de edema hepático. Esses pacientes com frequência são resistentes à ação diurética dos diuréticos de alça, embora a associação com espironolactona possa ser benéfica. Os outros diuréticos não estão indicados. Resposta correta = 8. A hidroclorotiazida é eficaz em aumentar a reabsorção de cálcio e, assim, diminuir a quantidade de cálcio ex cretada e diminuir a formação de cálculos renais que contêm fosfato de cálcio ou oxalato de cálcio. Entretanto, a hidroclorotiazidatambém pode inibir a excreção de ácido úrico e causar seu acúmulo, levando a uma crise de gota em alguns indivíduos. A furosemida aumenta a excreção de cálcio, e os diuréticos poupadores de K+, a espironolac tona e o triantereno, não apresentam esse efeito. Resposta correta = C.A hipopotassemia é um efeito adverso comum dos tiazídicos e causa fadiga e letargia nos pacientes. A suplemen tação com cloreto de potássio ou com alimentos ricos em K+ corrige o problema. Alternativamente, pode-se adicionar um diurético poupa dorde potássio como a espironolactona. Cálcio, ácido úrico e glicose normalmente sãoaumentados pelos diuréticos tiazídicos.A perda de sódio não enfraquece o paciente.
- 300. 290 Clark, Finkel,Rey & Whalen 22.6 Qual dos seguintes diuréticos está contraindicado em um paciente com hiperpotassemia? A. Acetazolamida B. Clorotiazida e. Ácido etacrínico D. Clortalidona E. Espironolactona 22.7 Qual deve ser o tratamento inicial de escolha para lidar com a hipertensão de uma mulher afro-americana com história de gota e grave hipopotassemia? A. Hidroclorotiazida B. Espironolactona C. Valsartano D. Atenolol E. Enalapril Resposta correta = E.A espironolactona atua no túbulo coletor inibin do a reabsorção de Na• e a excreção de K•. É extremamente impor tante que os pacientes tratados com qualquer um dos diuréticos pou padores de potássiotenham seus níveis de potássio cuidadosamente monitorados. A suplementação exógena de potássio em geral é sus pensa quando se inicia o tratamento com diurético poupador de po tássio e a espironolactona é contraindicada em pacientes com hiper potassemia. Os demais fármacos promovem a excreção de potássio. Resposta correta = B. Pacientes afro-americanos com hipertensão respondem mal aovalsartano, atenolol e enalapril. A hidroclortiazida em geral é considerada o fármaco de primeira escolha. Contudo, já que a paciente tem história de hipopotassemia e gota, a espirona lactona é o fármaco de escolha. Adicionalmente, o efeito hormonal feminilizanteda espironolactona pode ser problemático para homens, mas não em mulheres.
- 301. • 1 1. RESUMO • • 1reo 1 O sistema neuroendócrino, controlado pela hipófise e pelo hipotálamo, coor dena as funções corporais transmitindo mensagens entre células individuais e tecidos. Isso contrasta com o sistema nervoso que se comunica localmente por impulsos elétricos e neurotransmissores direcionados de neurônio a neu rônio ou a órgãos-alvo específicos, como os músculos e as glândulas. Os im pulsos nervosos geralmente atuam em milissegundos. O sistema endócrino libera hormônios na corrente sanguínea, que transporta esses mensageiros químicos para as células-alvo por todo o organismo. Os hormônios têm um tempo de resposta muito maior do que os impulsos nervosos, exigindo de se gundos a dias, ou mais, para causar uma resposta que pode durar semanas ou meses. Os dois sistemas regulatórios são intimamente relacionados. Por exemplo, em várias situações, a liberação dos hormônios é estimulada ou inibida pelo sistema nervoso, e alguns hormônios podem estimular ou inibir impulsos nervosos. Os Capítulos 24 a 26 focalizam fármacos que afetam a síntese e/ou a secreção de hormônios específicos e suas ações. Neste capí tulo, é apresentado resumidamente o papel central dos hormônios hipotalâ micos e hipofisários na regulação das funções corporais (Figura 23.1). Além disso, são discutidos os fármacos que afetam a síntese e/ou a secreção dos hormônios da tireoide. li. HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS E DA HIPÓFISE ANTERIOR Os hormônios secretados pelo hipotálamo e pela hipófise são todos peptídeos ou proteínas de baixa massa molecular que atuam se ligando a locais específi cos nos seustecidos-alvo.Os hormônios da hipófise anteriorsão regulados por neuropeptídeos que são denominados fatores ou hormônios "liberadores" ou "inibidores". Eles são produzidos nos corpos celulares no hipotálamo e alcan çam as células da hipófise pelo sistema portal hipofisário (Figura 23.2). A inte ração dos hormônios liberadores com seus receptores resulta na ativação dos genes que promovem a síntese das proteínas precursoras. Então, esses pre- HORMÔNIOSHIPOTALÃMICOSE DAHIPÓFISEANTERIOR Gonadotropina coriônica humana Corticotropina Cosintropina Folitropina alfa Folitropina beta Gonadorrelina Goserrelina Hi strelina Leupro/ida Menotropinas Nafarrelina Octreotida Pegvisomanto Somatropina Urofolitropina HORMÔNIOSDAHIPÓFISEPOSTERIOR Desmopressina Ocitocina Vasopressina (ADH) FÁRMACOSQUEAFETAMATIREOIDE lodo e iodeto depotássio Liotironina Levotiroxina Metimazol Propiltiouracil(PTU) Liotrix Figura 23.1 Alguns dos hormônios e fármacos que afetam o hipotálamo, a hipófise e a ti reoide.
- 302. 292 Clark, Finkel,Rey & Whalen Hormôniodo crescimento i Fígado Fatoresde crescimento tipoinsulina Figura 23.2 ACTH • ,,--.. Suprarrenal Glicocorticoides, mineralocorticoides eandrogênios TSH Tireoide Tiroxina HIPOTÁLAMO TRH FSH @ Estrogênio �------- Hipófiseanterior LH (mulheres) Ovário 1 Progesterona Testículos Testosterona Prolactina Glândula mamária Hormônios liberadores hipotalâmicos e ações dos hormônios da hipófise anterior. GHRH = hormônio liberadordo hormô nio do crescimento;TRH = hormônio liberador de tirotropina; CRH = hormônio liberador de corticotropina; GnRH (LHRH) = hormônio liberador de gonadotropina (hormônio liberador de hormônio luteinizante); PIH = hormônio inibidor de pro lactina (dopamina) e PRH = hormônio liberador de prolactina; ACTH = hormônio adrenocorticotrópico; TSH = hormônio estimulante de tirotropina; FSH = hormônio folículo-estimulante e LH = hormônio luteinizante. cursores proteicos sofrem modificações pós-translacionais para produzir hor mônios que são lançados na circulação. (Nota: ao contrário dos hormônios da hipófise posterior, os hormônios da anterior nãosão armazenadosem grânulos antes da liberação.) Cada hormônio regulador hipotalâmico controla a libera ção de um hormônio específico da hipófise anterior. Os hormônios liberadores hipotalâmicos são usados primariamente para procedimentos diagnósticos (ou seja, para determinar insuficiência hipofisária). (Nota: o hipotálamo também sintetizaas proteínas precursoras dos hormônios vasopressina e ocitocina, que são transportados para a hipófise posterior, onde são armazenados até a libe ração.) Embora inúmeras preparações de hormônios hipofisários sejam usa das terapeuticamente contra deficiências hormonais específicas (os exemplos aparecem adiante), a maioria desses fármacos tem aplicações terapêuticas limitadas. Os hormônios da hipófise anterior e posterior são administrados por via IM, SC ou intranasal, mas nunca oral, pois sua natureza peptídica torna-os suscetíveis à destruição pelas enzimas proteolíticas doTGI. A. Hormônio adrenocorticotrópico (corticotropina) O hormônio liberador de corticotropina (CRH, de corticotropin-releasing hormone) é responsável pela síntese e liberação do peptídeo pró-opio melanocortina pela hipófise (Figura 23.3). O hormônio adrenocorticotró pico (ACTH, de adrenocorticotropic hormone), ou corticotropina, é um
- 303. produto do processamentopós-translacional desse polipeptídeo precur sor. (Nota: o CRH é usado no diagnóstico para diferenciarentre síndrome de Cushing e células ectópicas produtoras de ACTH.) Outros produtos do pró-opiomelanocortina são o hormônio 'Y-melanócito estimulante e as �-lipotropinas, precursoras das endorfinas. Normalmente, o ACTH é libe rado da hipófise em pulsos com um predomínio de ritmo diurno, a maior concentração acontecendo aproximadamente às 6 horas e a menor ao anoitecer. O estresse estimula a secreção, e o cortisol suprime sua libe ração, atuando via retroalimentação negativa. 1 . Mecanismo de ação. O órgão-alvo do ACTH é a suprarrenal, onde ele se liga a receptores específicos na superfície celular. O receptor ocupado ativa processos acoplados à proteína G para aumentar o AMPe• que, por sua vez, estimula a etapa limitante da síntese do adrenocorticosteroide (de colesterol a pregnenolona). Essa via ter mina com a síntese e a liberação dos adrenocorticosteroides e dos androgênios suprarrenais (ver Figura 23.3). 2. Usos terapêuticos. A disponibilidade de adrenocorticosteroides sintéticos com propriedades específicas limitou o uso da corticotro pina, principalmente como ferramenta diagnóstica para diferenciar entre insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison asso ciada à atrofia suprarrenal) e insuficiência suprarrenal secundária (causada pela secreção inadequada de ACTH pela hipófise). Pre parações de corticotropina terapêuticas são extraídas da hipófise anterior de animais domésticos ou ACTH humano sintético. Este último, a cosintropina, que consiste nos 24 aminoácidos aminoter minais do hormônio, é preferido para o diagnóstico da insuficiência suprarrenal. O ACTH é usado no tratamento da esclerose múltipla e do espasmo infantil (síndromeWest). 3. Efeitos adversos. A toxicidade é similar à dos glicocorticoides e in cluem osteoporose, hipertensão, edema periférico, hipopotassemia, distúrbios emocionais e aumento do risco de infecções. B. Hormônio do crescimento (somatotropina) A somatotropina é um grande polipeptídeo que é liberado pela hipófise anterior em resposta ao hormônio liberador do hormônio do crescimento produzido no hipotálamo (verFigura23.2).A secreção do hormôniodo cres cimento (GH, de growth hormone) é inibida por outro hormônio hipofisário, a somatostatina (ver a seguir). O GH é liberado de modo pulsátil, com os níveis mais elevados ocorrendo durante o sono. Com a idade, a secreção de GH diminui, sendo acompanhada de uma redução na massa muscular magra. A somatotropina influencia uma ampla variedade de processos bio químicos; por exemplo, pela estimulação da síntese proteica são promovi dos a proliferação celular e o crescimento ósseo. O aumento da produção de hidroxiprolina a partir da prolina reforça a síntese de cartilagem. O GH humano sintético é produzido portecnologia de DNA recombinante e deno minado somatropi na. O GH de fontes animais é ineficaz no homem. 1 . Mecanismo de ação. Embora vários efeitos fisiológicos do GH se jam exercidos diretamente nos seus alvos, outros são mediados pelas somatomedinas - fatores de crescimento tipo insulina 1 e li (IGF-1 e IGF-11, de insuli n-like growth factor). (Nota: na acromegalia [uma síndrome do excesso de hormônio do crescimento], os níveis de IGF-1 são consistentemente elevados, refletindo GH elevado.) 2. Usos terapêuticos. A somatotropina é usada no tratamento da de ficiência de GH no crescimento em crianças. É importante estabele- , , Farmacologia Ilustrada 293 , HIPOTÁLAMO LOBO POSTERIOR.-- CRH HIPÓFISE , SUPRARRENAL , , , , , , · - . • • • • • • LOBO ANTERIOR Pró-oplo melano cortina ºt ACTH · - . • • • ........ Colesterol - - º - - ) • Pregnenolona Desmolase i SUPRARRENAL Ações anti-inflamatórias Aumentaa gliconeogênese Aumenta ahidrólise de proteínas Progesterona � t Cortisol Cortisol Figura 23.3 Secreção e ações do hormônio adreno corticotrópico (ACTH). CRH = hormô nio liberador de corticotropina.
- 304. 294 Clark, Finkel,Rey & Whalen HIPOTÁLAMO Moduladores deliberação i..-"' deFSHeLH Leupro/ida Goserrelina Nafarrelina Histrelina GnRH HIPÓFISE Figura 23.4 LOBO ANTERIOR FSH,LH o FSH,LH Secreção do hormônio folículo-estimu lante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH). GnRH = hormônio liberador de gonadotropina. cer se o déficit de GH é realmente devido ao hipopituitarismo, pois outros fatores, como estado normal da tireoide, são essenciais para o sucesso do tratamento com somatotropina. A somatotropina é in dicada também para a falta de crescimento devido à síndrome de Prader-Willi, combater a síndrome de caquexia daAids, a síndrome do intestino curto e a reposição de GH em adultos com deficiência confirmada deste hormônio. (Nota: após estudo publicado em 1 990 indicando que a administração de GH a homens com mais de 60 anos, por 6 meses, aumenta a massa corporal, a densidade óssea e a espessura da pele, enquanto diminui o tecido adiposo, o GH também passou a ser denominado hormônio antienvelhecimento. Isso levou ao abuso por alguns atletas sequiosos de melhorar seu desempenho. O GH não está aprovado para esse propósito, e al gumas pessoas que o usaram desenvolveram diabetes.) Embora a meia-vida do GH seja curta (cerca de 25 minutos), ele induz a liberação de IGF-1 (antigamente denominado somatomedina C) do fígado, que é responsável pelas ações semelhantes a GH subse quentes. A somatropina não deve ser usada em pacientes pediátri cos com epífises fechadas. Deve ser evitada também em pacientes com pressão intracraniana aumentada, retinopatia diabética e em pacientes obesos com síndrome Prader-Willi. C. Somatostatina (hormônio inibidor do hormônio do crescimento) Na hipófise, a somatostatina se liga a receptores próprios, SSTR2 e SSTRS, que suprimem a liberação de hormônio tireoide estimulante e GH. Originalmente isolada do hipotálamo, a somatostati na é um polipep tídeo pequeno que também é encontrado em neurônios pelo organismo, bem como no intestino e no pâncreas. A somatostatina, portanto, tem inúmeras ações. Por exemplo, ela não só inibe a liberação de GH, mas também a de insulina, glucagônio e gastrina. O ocreotídeo é um octapep tídeo sintético análogo da somatostatina. Sua meia-vida é maior do que a do composto natural e há disponível uma forma de depósito. A solução injetável e a formulação de depósito suprimem GH e IGF-1 por 1 2 horas e 6 semanas, respectivamente. Elas são úteis no tratamento da acromega lia causada por tumores secretores de hormônio e na diarreia secretória associada a tumores produtores de peptídeo intestinal vasoativo (VIPo mas). Os efeitos adversos do ocreotídeo são diarreia, dor abdominal, flatulência, náuseas e esteatorreia. O esvaziamento da vesícula biliar é retardado, podendo ocorrer cálculos biliares assintomáticos de coleste rol no tratamento de longa duração. (Nota: um análogo do GH humano ligado a um polímero de polietilenoglicol, pegvisomanto, é empregado no tratamento da acromegalia refratáriaa outros modos de intervenção, seja cirúrgica, radiológica ou farmacológica. Ele atua como antagonista em um dos receptores do GH e resulta na normalização dos níveis de IGF-1.) D. Hormônio liberador de gonadotropina (hormônio liberador de hormônio luteinizante) O hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), também denominado gonadorrelina, é um decapeptídeo obtido do hipotálamo. A secreção pulsátil do GnRH é essencial para a liberação dos hormônios folículo -estimulante (FSH, de follic/e-stimulati ng hormone) e luteinizante (LH, de luteinizing hormone) da hipófise, ao passo que a administração con tínua inibe a liberação das gonadotropinas. Inúmeros análogos sintéti cos, como /euprolida, goserrelina, nafarrelina e histrelina, atuam como agonistas nos receptores do GnRH (Figura 23.4). Eles são eficazes em suprimir a produção de hormônios gonadais quando administrados con-
- 305. tinuamente e, assim,são eficazes no tratamento de câncer prostático, endometriose e puberdade precoce. Em mulheres, os análogos causam fogachos e sudoração, bem como diminuição da libido, depressão e cis tos ovarianos. Eles são contraindicados na gestação e amamentação. No homem, inicialmente eles causam aumento na testosterona, o que pode ocasionar dor óssea; há também a possibilidade de ocorrer fogachos, edema, ginecomastia e diminuição da libido. E. Gonadotropinas: gonadotropina menopausa! humana, hormônio folículo-estimulante e gonadotropina coriônica humana As gonadotropinas são glicoproteínas produzidas pela hipófise anterior. A regulação dos hormônios esteroidais gonadais depende delas. Elas são usadas no tratamento da infertilidade no homem e na mulher. As menotropinas (gonadotropina menopausa/ humana ou hMG, de human menopausa/gonadotropin) são obtidas da urina da mulher menopausada e contêm FSH e LH. A gonadotropina coriônica (hCG, de human cho rionic gonadotropin) é um hormônio placentário estruturalmente relacio- , nado ao LH que é um agonista do receptor LH. E excretado na urina. A urofolitropina é FSH obtido da mulher após a menopausa e é isenta de LH. A folitropina alfa e a folitropina beta são FSH humano produzidos usando tecnologia de DNA recombinante. Todos esses hormônios são usados por via IM ou SC. A injeção de hMG ou FSH por um período de 5 a 12 dias causa crescimento e maturação do folículo ovariano e, com a subsequente injeção de hCG, ocorre ovulação. Em homens com falta de gonadotropinas, o tratamento com hCG causa maturação sexual externa e, com a injeção subsequente de hMG, ou foli pronina ocorre espermato gênese. Em mulheres, os efeitos adversos incluem crescimento ovariano e possível hipovolemia. Nascimentos múltiplos não são incomuns.Os ho mens podem desenvolver ginecomastia. F. Prolactina A prolactina é um hormônio peptídico secretado pela hipófise anterior e com estrutura similar ao GH. Sua secreção é inibida pela dopamina via receptores 02• A função primária da prolactina é estimular e manter a lactação. Além disso, eladiminui o impulso sexual e a função reprodutiva. O hormônio se dá em um receptor transmembrana que ativa a tirosina quinase promovendo a fosforilação da tirosina e ativação gênica. Não há fármacos disponíveis para condições hipoprolactinêmicas. Contudo, a hi perprolactinemia, que estáassociada à galactorreia e hipogonadismo, de maneirageral étratada com agonistas de receptor D2, como a bromocrip tina e a cabergolina. Os dois fármacos também têm uso no tratamento de microadenomas, macroprolactinomas hipofisários e hiperprolactine mia. Entre os efeitos adversos estão náuseas, cefaleia e, algumas vezes, transtornos psiquátricos. Ili. HORMÔNIOS DA HIPÓFISE POSTERIOR Em contraste com os hormônios do lobo anterior da hipófise, os do lobo posterior, vasopressina e ocitocina, não são regulados por hormônios li beradores. Eles são sintetizados no hipotálamo, transportados para a hi pófise posterior e liberados em resposta a sinais fisiológicos específicos, como osmolaridade plasmática elevada ou parto. Ambos são nonapep tídeos com estrutura circular decorrente de ponte dissulfeto. A redução do dissulfeto inativa esses hormônios. Eles são suscetíveis à hidrólise proteolítica e, assim, administrados porvia parenteral. Ambos têm meias -vidas muito curtas. As suas ações estão resumidas na Figura 23.5. Farmacologia Ilustrada 295
- 306. 296 Clark, Finkel,Rey & Whalen HIPOTÁLAMO LOBO POSTERIOR.--' ....--JL,V,asopressina Ocitocina LOBO ANTERIOR HIPÓFISE o 6 Contração Ejeção o uterina doleite Túbulo proximal Ramo ascendenteda alçadeHenle Túbulo contorcido distal Reabsorção Túbulo coletor Figura 23.5 Ações da ocitocina e da vasopressina. A. Ocitocina A ocitocina, originalmente extraída de hipófises posteriores de animais, agora é sintetizada. Seu único uso é obstétrico, no qual ela é empregada para estimular contrações uterinas para induzirou reforçar o parto. (Nota: a sensibilidade do útero à ocitocina aumenta com a duração da gestação quando está sob domínio estrogênico.) Para induzir o parto, a ocitocina é administrada porvia IV. A ocitoci na causa ejeção do leite contraindo as células mioepiteliais ao redor do alvéolo mamário. Embora toxicidades sejam incomuns quando o fármaco é usado de forma adequada, foram registrados casos de hipertensão, ruptura uterina, retenção de água e morte fetal. Os efeitos antidiurético e pressórico da ocitocina são muito menores do que os da vasopressina. (Nota: a ocitocina é contraindicada na apresentação fetal anormal, estresse fetal e partos prematuros.) B. Vasopressina A vasopressina (ou hormônio antidiurético, HAD) é relacionada estrutu ralmente com a ocitocina. O nonapeptídeo sintético substituiu os extra tos de hipófise posterior de animais. A vasopressina tem efeito antidiuré tico e vasopressor (ver Figura 23.5). Nos rins, ela se liga ao receptor V2 aumentando a permeabilidade e a reabsorção de água nos túbulos cole tores. Assim, o principal uso da vasopressina étratar o diabetes insípido. Ela também tem uso na parada cardíaca e no controle do sangramento devido a varizes esofágicas ou divertículos de colo. Outros efeitos da vasopressina são mediados pelo receptorV1 , que se encontra no fígado, no músculo liso vascular (onde causa constrição) e em outros tecidos. Como esperado, a principal toxicidade da vasopressina é a intoxicação aquosa e a hiponatremia.Também podem ocorrer cefaleia, broncocons trição e tremores. Deve haver cautela ao tratar pacientes com doença arterial coronariana, epilepsia e asma. Para evitar os efeitos pressores, a vasopressina foi modificada à desmopressina (vasopressina-1-desa mino-8-d-arginina), que tem atividade mínima no receptorV,, livrando-a amplamente dos efeitos pressóricos. Atualmente esse análogo é preferi do contra o diabetes insípido e a enurese noturna, além de teração mais longa do que a vasopressina. A desmopressina é administrada conve nientemente por via intranasal ou oral. Entretanto, a formulação nasal não é mais indicada contra a enurese devido aos registros de convul sões em crianças que usaram o spraynasal. Pode ocorrer irritação local com a formulação nasal. IV. HORMÔNIOSTIREÓIDEOS A glândula tireoide facilita o crescimento normal e a maturação, mantendo um nível de metabolismo nos tecidos que é o ideal para sua função normal. Os dois principais hormônios tireóideos são a tri-iodotironina (T3, a forma mais ativa) e a tiroxina (T .J. Embora a tireoide não seja essencial para a vida, se creções inadequadas dos hormônios tireóideos (hipotireoidismo) resultam em bradicardia, baixa resistência ao frio e lentidão na atividade mental e física (em crianças, isso pode causar retardo mental e nanismo). Contudo, se houver secreção excessiva de hormôniostireóideos (hipertireoidismo), podem ocorrer taquicardia e arritmias cardíacas, debilitação corporal, nervosismo, tremores e produção excessiva de calor. (Nota: a glândula tireoide também secreta o hormônio calcitonina- um hormônio que reduz o nível sérico de cálcio.) A. Síntese e secreção dos hormônios tireóideos A glândula tireoide é composta de múltiplos folículos que consistem em uma simples camada de células epiteliais circundando um lúmen preen-
- 307. PLASMA CÉLULATIREOIDE S íntese de tlroglobullna Aminoácidos- - - - - - -==; :-- - - - --, Farmacologia Ilustrada 297 COLOIDE OH ::::::=�-- Resíduosdetirosina o CH2 Propiltiouracil Metimazol Tiroglobulina OH o' o 1 o1 11-lz H - C -NH+ 1 3 coo- OH 1 01 o 1 01 q1-1.z H - C- N1i3+ 1 coo- Tri-iodotironina Tiroxina (Ta) (T4) Figura 23.6 Iodeto elevado Peroxidase -------+ 12 Liberação proteolítica dos hormônios Biossíntese dos hormônios tireóideos. lodinação HO o 1o 1 chido com tiroglobulina, que é aforma de armazenamento dos hormônios tireóideos. O resumo das etapas na síntese e secreção dos hormônios tireóideos está representado na Figura 23.6. 1. Regulação da síntese. A função tireóidea é controlada por um hor mônio trópico, o hormônio estimulante da tireoide (tirotropina ou TSH, de thyroid-stímulatíng hormone). O TSH é uma glicoproteína, estru turalmente relacionada ao LH e FSH, sintetizada pela hipófise ante rior (ver Figura 23.2). A geração de TSH é regulada pelo hormônio liberador de tirotropina hipotalâmico (TRH, de thyrotropin-releasíng hormone). A ação doTSH é mediada pelo AMPe e leva à estimulação da captação de iodeto (1-). A oxidação a iodo (12) pela peroxidase é seguida da iodinaçãodastirosinas natireoglobulina. (Nota: anticorpos à peroxidasetireoideana sãodiagnósticos da tireoidite de Hashimoto.) A condensação de dois resíduos di-iodotirosina dá origem a T 4, e a condensação do resíduo monoiodotirosina com o di-iodotirosina gera o T3, que continuam ligados à proteína. Os hormônios são liberados após clivagem proteolítica da tireoglobulina. 2. Regulação da secreção. A secreção de TSH pela hipófise ante rior é estimulada pelo TRH hipotalâmico. Ocorre retroalimentação negativa do TRH quando há níveis elevados de hormônio tireóideo circulante. (Nota: em doses farmacológicas, dopamína, somatostatí na ou glicocorticoides também podem suprimira secreção deTSH.) A maioria do hormônio (T3 e T4) no plasma está ligada à globulina ligadora de tiroxina. OH o Condensação Propiltiouracil Metimazol
- 308. 298 Clark, Finkel,Rey & Whalen Fenitoí na Rifampicina Fenobarbital Figura 23.7 Indução enzimátic Metabólitos A indução enzimática pode aumentar a metabolização dos hormônios tireói deos. T3 = tri-iodotironina; T4 = tiroxina. B. Mecanismo de ação A T3 e a T 4 precisam dissociar-se das proteínas plasmáticas ligadoras de tiroxina antes de entrar nas células, seja por difusão ou transporte ativo. Na célula, a T 4 é desiodinada enzimaticamente a T 3, que entra no núcleo e se liga a receptores específicos.A ativação desses receptores promove a formação de RNA e a subsequente síntese de proteínas, que são as responsáveis pelos efeitos daT4• C. Farmacocinética Tanto T3 quanto T4 são absorvidas após administraçãovia oral.Alimentos, preparações com cálcio e antiácidos contendo alumínio podem diminuir a absorção de T 4, mas não de T3• A T 4 é convertida em T 3 por uma de duas desiodinases, dependendo do tecido. Os hormônios são metabolizados pelo sistema microssomal P450. Os fármacos que induzem as enzimas P450, como fenitoína, rifampicina e fenobarbital, aceleram o metabolismo dos hormônios tireóideos (Figura 23.7). D. Tratamento do hipotireoidismo O hipotireoidismo em geral resulta da destruição autoimune da glândula ou da peroxidase e é diagnosticado pelo alto nível de TSH. Ele é tratado com levotiroxina (T4). O fármaco é administrado uma vez por dia devido à sua longa meia-vida. O estado de equilíbrio é alcançado em 6 a 8 se manas. A toxicidade depende dos níveis de T 4 e se manifesta por nervo sismo, palpitações cardíacas e taquicardia, intolerância ao calor e perda inexplicada de massa corporal. E. Tratamento do hipertireoidismo (tirotoxicose) Quantidades excessivas de hormônio tireóideo na circulação estão as sociadas a inúmeras doenças, incluindo Mal de Graves, adenoma tóxico e bócio. Nessas situações, os níveis de TSH estão reduzidos devido à retroalimentação negativa. O objetivo do tratamento é diminuir a síntese e/ou a liberação do hormônio excessivo. Isso pode ser alcançado remo vendo parte ou toda a glândula tireoide, inibindo a síntese dos hormônios ou bloqueando a liberação dos hormônios dos folículos. 1. Remoção de parte ou de toda a tireoide. Isso pode ser realizado por cirurgia ou destruição da glândula por partículas emitidas pelo iodeto radiotivo (113 1), que é captado seletivamente pelas células foliculares tireóideas. Pacientes mais jovens são tratados com o isótopo sem o tratamento prévio com metimazol (ver a seguir), ao passo que o oposto é o caso dos pacientes idosos. A maioria dos pacientes se torna hipotireóidea como resultado desse fármaco e necessita de tratamento com levotiroxi na. 2. Inibição da síntese do hormônio tireóideo. As tioaminas, propil tiouraci/ e metimazo/, são concentradas na tireoide, onde inibem os processos oxidativos exigidos para a iodinação dos grupos tirosila e a condensação (ou acoplamento) das iodotirosinas para formar T 3 e T4 (ver Figura 23.6). O propiltiouraciltambém bloqueia a conversão de T 4 em T3• (Nota: esses fármacos não têm efeito na tiroglobulinajá armazenada na glândula; por isso, a observação de efeitos clínicos desses fármacos é postergada até que os estoques de tiroglobulina sejam esgotados. Figura 23.8.) As tioamidas são bem absorvidas do TGI, mas têm meias-vidas curtas.Várias doses de propiltiouraci/são necessárias por dia. O metimazol é administrado em 3 dosificações diárias iguais, com intervalos de aproximadamente 8 horas. Podem
- 309. ocorrer recaídas. Efeitosadversos relativamente raros incluem agra nulocitose, urticária e edema. Devido ao potencial de toxicidade he pática ou insuficiência hepática o propiltiouracil deve ser reservado aos pacientes que são intolerantes ao metimazol. 3. Crise tireóidea. A crise tireóidea se apresenta com sintomas ex tremos de hipertireoidismo. As opções terapêuticas contra a crise tireoidea são as mesmas do hipertireoidismo, exceto que os fár macos devem ser administrados em dosagens maiores e mais fre quentes. �-bloqueadores que não têm atividade simpaticomimética, como o propranolo/, são eficazes em controlar a estimulação sim pática generalizada que ocorre no hipertireoidismo.A administração IV é eficaz no tratamento da crise tireóidea. A alternativa para pa cientes que sofrem de insuficiência cardíaca grave ou asma é o blo queador de canais de cálcio, dilti azem. Outros fármacos usados no tratamento da crise tireóidea incluem propiltiouracil, iodedos, meios de contraste iodinados (que rapidamente inibem a conversão deT4 aT3), e glicocorticoides (para proteger contra o choque). 4. Bloqueio da liberação dos hormônios. Uma dose farmacológi ca de iodeto inibe a iodinação das tirosinas (o denominado "Efeito Wolff-Chaikoff agudo"), mas este efeito dura poucos dias. O mais importante é que os iodetos também inibem a liberação dos hormô nios tireóideos da tiroglobulina por mecanismo não entendido. Atual mente, o iodeto raramente é usado como tratamento único. Contudo, ele é usado no tratamento da crise tireotóxica (crise tireóidea) po tencialmente fatal ou prévio à cirurgia, pois diminui a vascularização da glândula tireoide. O iodeto não é útil para tratamentos de longa duração, pois a tireoide deixa de responder ao fármaco em poucas semanas. O iodeto é administrado por via oral. Os efeitos adversos são relativamente desprezíveis e incluem lesões, feridas na mucosa oral e garganta, tumefação da língua ou laringe, erupções e ulcera ções das membranas mucosas e gosto metálico na boca. ln o -8 100 · - 'º e · - - ::::s CI) CI) "C 50 E CI) i - i Farmacologia Ilustrada 299 Metimazol Propiltiouracil � o º � :....__. _ ___._ _ __._ _ ___._ _ __, 11. 10 20 30 40 50 Tempo,semanas Figura 23.8 Tempo necessário para que pacientes com hipertireoidismo devido ao Mal de Graves se tornem eutireóideos com concentrações deT4 eT3 normais.
- 310. 300 Clark, Finkel,Rey & Whalen Questões para estudo Escolha a resposta correta. 23.1 Os sintomas de hipertireoidismo incluem todos os citados a seguir, exceto: A. Taquicardia B. Nervosismo C. Intolerância ao frio D. Emagrecimento E. Tremores 23.2 Qual das alternativas descreve melhor o efeito do propil tiouracil na produção do hormônio tireóideo? A. Bloqueia a liberação de hormônio liberadordetirotropina. B. Inibe a captação de iodeto pelas células tireóideas. C. Previne a liberação de hormônio tireóideo datiroglobu lina. D. Bloqueiaa iodinação e o acoplamento das tirosinas em tireoglobulina para formar os hormônios tireóideos. E. Bloqueia a liberação do hormônio da glândula tireoide. 23.3 O hipertireoidismo pode ser tratado com todos os seguin tes, exceto: A. Tri-iodotironina. B. Remoção cirúrgica da glândula tireoide. C. Iodeto. D. Propiltiouracil. E. Metimazol. 23.4 Qual dos seguintes hormônios é não peptídico permitindo o uso oral? A. Hormônio adrenocorticotrófico B. Hormônio do crescimento C. Hormônio liberagor de gonadotrofinas (GnRH) D. Tiroxina E. Hormônio liberador de corticotropina 23.5 Qual dos seguintes fármacos está relacionado INCORRE TAMENTE com sua indicação clínica? A. Desmopressina: tratamento do diabetes insípido. B. Octreotida: tratamento da diarreia associada com tu- mores secretores de peptídeo intestinal vasoativo. C. Ocitocina: indução do parto. D. hCG: tratamento da infertilidade no homem e na mulher. E. Pegvisomanto: tratamento da baixa estatura no ho mem e na mulher. Respostacorreta = C. O indivíduo com hipertireoidismo comfrequên cia experimenta excessiva produção de calor. As outras opções são todas sintomas de hipertireoidismo. Resposta correta = D. O propiltiouracil bloqueia a síntese de hormô nios tireóideos, mas não afeta a captação de iodeto, a clivagem pro teolítica da tiroglobulina ou a liberação dos hormônios da glândula tireoide. Os hormônios tireóideos inibem a secreção do hormônio estimulante da tireoide da hipófise anterior. Resposta correta = A. A tri-iodotironina é um hormônio tireóideo que é produzido em excesso no hipertireoidismo. As demais opções são tratamentos contra o hipertireoidismo. Respostacorreta = D. Embora atiroxinaseja derivadado aminoácido tirosina, ela não é um peptídeo e é estável no estômago ácido. As demais opções são inadequadas. Resposta correta = E. O pegvisomanto é um antagonista nos recep tores do hormônio do crescimento e usado para tratar acromegalia. As demais opções estão relacionadas corretamente com seus usos clínicos.
- 311. • nsu 1 nae , ar acos • • 1 ice 1. RESUMO O pâncreas é uma glândula endócrina que produz os hormônios peptídicos, insulina, glucagon e somatostatina, e uma glândula exócrina que produz en zimas digestivas. Os hormônios peptídicos são secretados das células locali zadas nas ilhotas de Langerhans (células 13 produzem insulina, células o. pro duzem glucagon e células S produzem somatostatina). Esses hormônios têm um importante papel na regulação das atividades metabólicas do organismo, particularmente na homeostasia da glicose. 1 A hiperinsulinemia (decorrente, p. ex., de um insulinoma) pode causar grave hipoglicemia. A falta relativa ou absoluta de insulina, como no diabetes melito, pode causar grave hiperglice mia. Se esta condição não for tratada, podem resultar retinopatia, nefropatia, neuropatia e complicações cardiovasculares. A administração de insulina ou fármacos hipoglicemiantes orais ou injetáveis (Figura 24.1) pode evitar a mor bidade e reduzir a mortalidade associada ao diabetes. li. DIABETES MELITO A incidência de diabetes está crescendo rapidamente em todo o mundo; por exemplo, estima-se que mais de 250 milhões de pessoas sofram com diabetes e a prevalência deve exceder os 350 milhões até 2030. Nos Estados Unidos, cerca de 23,6 milhões de pessoas sofrem de diabetes, e essa é uma das maiores causas de morbidade e mortalidade. O diabetes não é uma doença simples. Ele é um grupo heterogêneo de síndromes caracterizadas por eleva ção da glicemia causada pordeficiência absolutaou relativa de insulina. (Nota: a liberação inadequada de insulina comumente é agravada pelo excesso de glucagon.) A American Diabete Association (ADA) reconhece quatro classi ficações clínicas do diabetes: diabetes tipo 1 (anteriormente diabetes melito dependente de insulina), diabetes tipo 2 (anteriormente, diabetes melito não � 1Ver Bioquímica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão � sobre a insulina na homeostasia da glicose. INSULINA Insulina asparte Insulina detemir Insulina glargina Insulina glulisina Insulina lispro Insulina NPH suspensão Insulina regular . ANÁLOGODA AMILINA Pranlintida FÁRMACOSORAIS Acarbose Glimepirida Gli pizida Glibenclamida Metformina Miglitol Nateglinida Pioglitazona Repaglinida Rosiglitazona Saxagliptina Sitagli ptina Tolbutamida INCRETINAMIMÉTICOS Figura 24.1 Exenatida Liraglutida Resumo dos fármacos usados no trata mento do diabetes.
- 312. 302 Clark, Finkel,Rey & Whalen Tipo 1 Tipo 2 Idadeno Geralmente Frequentemente início duranteainfância acimados oua puberdade. 35anos. Estado Frequentemente Geralmente nutricional subnutrido. presençade noinício obesidade. Prevalência 5a 10%dos 90a95°/odos diabéticos diabéticos diagnosticados. diagnosticados. Predisposição Moderada. Muitoforte. genética Defeitoou Ascélulas13são Incapacidadedas deficiência destruídas, células13de eliminandoa produzir produçãode quantidades insulina. apropriadasde insulina; resistência àinsulina;outros defeitos. Figura 24.2 Comparação entre os diabetes tipo 1 e tipo 2. Indivíduosnormais m e · - ::::1 Ul e · - -8 rJ ·- 40 ;; E !(! i5.. o 'ti m ... / Diabetestipo2 Diabetestipo1 li o ��---�----� u � o 5 10 o Minutos I -- - - r:r Infusãode glicose Figura 24.3 1 Liberação de insulina que ocorre em resposta a uma carga de glicose por via IV em indivíduos normais e em pa cientes diabéticos. dependente de insulina), diabetes gestacional e diabetes devida a outras cau sas (p. ex., defeito genético ou medicações) 2 • A Figura 24.2 resume as carac terísticas do diabetes tipo 1 e tipo 2. O diabetes gestacional é definido como intolerância aos carboidratos com início ou primeiro reconhecimento durante a , gestação. E importante manter controle glicêmico adequado durante a gesta- ção, pois o diabetes gestacional descontrolado pode causar macrossomiafetal (corpo anormalmente grande), distocia de ombro (dificuldade no parto), bem como hipoglicemia neonatal. Dieta, exercício e/ou administração de insulina são eficazes nessa condição. Gliburida e metformina podem ser alternativas razoavelmente seguras ao tratamento com insulina para o diabetes gestacio nal. Contudo, grandes estudos randomizados são necessários para avaliarde finitivamente o resultado neonatal e o regime de dosagem ideal. A. Diabetes tipo 1 O diabetes tipo 1 atinge mais comumente indivíduos adultos jovens ou que estão na puberdade, mas algumas formas latentes podem ocorrer mais tardiamente. A doença se caracteriza por uma falta absoluta de in sulina causada por extensa necrose das células J3. A perda da função das células J3 em geral é atribuída a processos autoimunes direcionados contra essas células e pode ser deflagrada por invasão virai ou ação de toxinas. Como resultado da destruição dessas células, o pâncreas deixa de responder à glicose, e o diabetes tipo 1 mostra os sintomas clássicos da deficiência de insuli na (polidipsia, polifagia, poliúria e perda de massa corporal). O diabetes tipo 1 exige insuli na exógena para evitar o estado catabólico que resulta e é caracterizado pela hiperglicemiae a cetoacido se ameaçadora à sobrevida. 1. Causas do diabetes tipo 1 . No período pós-absortivo, são man tidos níveis baixos basais de insulina circulante pela secreção constante das células J3. Isso suprime a lipólise, a proteólise e a glicogenólise. Uma onda de secreção de insulina ocorre dentro de 2 minutos da ingestão do alimento, em resposta ao aumento transi tório dos níveis de glicose e aminoácidos circulantes. Isso dura por até 15 minutos e é seguido de secreção pós-prandial de insuli na. Contudo, não possuindo células J3 funcionais, o diabético tipo 1 nun ca consegue manter um nível de secreção basal de insulina e nem responde às variações de energia circulantes (Figura 24.3). O de senvolvimento e a evolução da neuropatia, nefropatia e retinopatia estão relacionados diretamente com o grau de controle glicêmico (medido como glicemia e/ou hemoglobina A1c [HbA,c]). 3 2. Tratamento. A pessoacom diabetes tipo 1 depende da insulina exó gena (injetada) paracontrolara hiperglicemia, evitara cetoacidose e manter níveis aceitáveis de hemoglobina glicosilada (HbA1c)· (Nota: a velocidade de formação de HbA1c é proporcional à média da gli cemia nos três meses prévios. Por isso a HbA1c serve como medida de quão bem o tratamento normalizou a glicemia no paciente dia bético.) O objetivo da administração de insulina ao diabético tipo 1 é manter a concentração de glicose tão próxima do normal quanto possível e evitar as variações amplas entre seus níveis de glicose que podem contribuir para as complicações de longo prazo. O uso de monitores de glicemia domésticos facilita a automonitoração fre- 2 Ver Bioquí mica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre o diabetes tipo 1 e tipo 2. 3Ver Bioquí mica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão sobre hemoglobina A1c.
- 313. quente e otratamento com as injeções de insulina. A infusão SC contínua de insuli na, também da bombade insulina, é outro método de administração usado. Esse método pode ser mais conveniente para alguns pacientes, eliminando as múltiplas injeções diárias de insulina. A bomba é programada para oferecer a quantidade basal de secreção de insulina e também permite ao paciente controlar a administração de bolus de insuli na para compensar uma glicemia elevada ou em antecipação às necessidades pós-prandiais. Outros métodos de administração de insulina, como transdérmica, bucal e intranasal, estão sob investigação. A amilina é um hormônio que é cossecretado com a insulina pelas células � do pâncreas, após a alimentação. A pranlintida é um análogo sintético da amilina e pode ser usada como auxiliar do tratamento com insulina. B. Diabetes tipo 2 A maioria dos diabéticos tem o tipo 2 dadoença, o qual é influenciado por fatores genéticos, idade, obesidade e resistência periférica à insulina, e não por um processo autoimune ou virai. As alterações metabólicas ob servadas são mais leves do que as descritas para o tipo 1 (p. ex., os pa cientes dotipo 2 normalmente são não cetóticos), mas as consequências clínicas de longo prazo podem ser tão devastadoras quanto as do tipo 1 (p. ex., complicações vasculares e infecção subsequente podem levar à amputação dos membros inferiores). 1 . Causa. No diabetes tipo 2, o pâncreas mantém alguma função das células �. mas a secreção de insulina é variável e insuficiente para manter a homeostasia da glicose (ver Figura 24.3). A quantidade de células � pode se reduzir gradualmente no diabetes tipo 2. Em contraste com os pacientes com diabetes tipo 1 , os com tipo 2 com frequência são obesos. (Nota: nem todos os indivíduos obesos se tornam diabéticos.) O diabetes tipo 2 com frequência é acompanha do da falta de sensibilidade dos órgãos-alvo à insulina endógena e exógena (Figura 24.4). Essa resistência à insulina é considerada como a maior causa desse tipo de diabetes. 2. Tratamento. O objetivo no tratamento do diabetes tipo 2 é manter a glicemia dentro da faixa normal e evitar o desenvolvimento das com plicações de longo prazo da doença. Redução de massa corporal, exercícios e modificação da dieta diminuem a resistência à insulina e corrigem a hiperglicemia do diabetes tipo 2 em alguns pacientes. Contudo, a maioria dos pacientes é dependente da intervenção far macológica com hipoglicemiantes orais. Enquanto a doença evolui, a função das células diminui, e o tratamento com insulina passa a ser necessário para alcançar níveis glicêmicos satisfatórios (Figura 24.5). Ili. A INSULINA E OS SEUS ANÁLOGOS A insulina é um hormônio polipeptídico consistindo em duas cadeias peptídi cas unidas por pontes dissulfeto. Ela é sintetizada como um precursor (pró -insulina) que sofre hidrólise proteolítica para formar insulina e peptídeo e, ambos secretados pelas células do pâncreas 4 • (Nota: Como a insulina sofre extração hepática significativa, sua concentração plasmática circulante não reflete a produção insulina acuradamente. Assim, a mensuração do peptídeo C circulante é um indicador melhor dos níveis de insuli na.) � 4 Ver Bioquímica ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão � sobre a síntese e a secreção de insulina. Farmacologia Ilustrada 303 O Resistência à insulina nos tecidos periféricos FÍGADO Produção aumentada deglicose Glicose . . . • • . . . . . . . . . . • • ·:�: : . . � .... .. TECIDO ADIPOSO .., Captação diminuída , ""? deglicose •. . MÚSCULO r:I Secreção inadequada de U insulina pelas células � PÂNCREAS t '· • • :::: :::: ·::- Insulina ... . . . Figura 24.4 Principais fatores que contribuem para a hiperglicemia observada no diabetes tipo 2. T olerância à glicose Normal insuficiente 1 Diabetes tipo 2 O a 5 5 a 1 5 Maisde anos anos 15 anos Sem Dieta Dieta Tratamento Injeções tratamento mais associado múltiplas metformina de insulina Gravidade crescente da doença Figura 24.5 Duração do diabetes tipo 2, suficiência da insulina endógena e sequência re comendada do tratamento.
- 314. 304 Clark,Finkel,Rey& Whalen ,, Sintomascausados pelahipoglicemia Cefaleia Taquicardia Ansiedade D Confusão -- Vertigens Diaforese Lipodistrofia Hipersensibilidade Figura 24.6 Efeitos adversos observados com insu lina. (Nota: a lipodistrofia é uma atrofia ou hipertrofia do tecido gorduroso sub cutâneo, localizada no local da injeção.) A. Secreção de insulina A secreção de insulina é regulada não só pelos níveis sanguíneos de glicose, mas também porcertos aminoácidos, outros hormônios e media dores autonômicos. A secreção é mais comumente iniciada pela hipergli cemia. A glicose é captada pelo transportador de glicose nas células � do pâncreas. Ali a glicose é fosforilada pela glicoquinase, que atua como um sensor de glicose. Os produtos do metabolismo da glicose entram na cadeia respiratória mitocondrial e geram trifosfato de adenosina (ATP). O aumento dos níveis de ATP causa um bloqueio nos canais de K+, levan do à despolarização de membrana e ao influxo de Ca 2 +. O aumento no Ca 2 + intracelular causa exocitose pulsátil de insulina. As sulfonilureias e as glitinidas devem seu efeito hipoglicemiante à inibição dos canais de K+. (Nota: a glicose administrada por injeção tem um efeito mais fraco na secreção de insulina do que a glicose ingerida por via oral. Ingerida via oral, a glicose estimula a produção do hormônios incretina pelo intestino, que, por sua vez, estimula a secreção de insuli na pelo pâncreas.) B. Fontes de insulina A insuli na humana é produzida portecnologia de DNA recombinante usan do cepas especiais de Escherichia coliou fungos alterados geneticamente para contero gene para a insulina humana. Modificações da sequência de