O documento discute diferentes tipos de formulações estéreis, incluindo produtos parenterais (injetáveis), preparações oftálmicas e implantes. Detalha requisitos importantes para garantir a esterilidade desses produtos, como componentes, processos, filtragem e conservantes.

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Produtos estéreis:
São formas farmacêuticas isentas de microorganismos viáveis.
Todos os componentes e processos envolvidos no preparo devem ocorrer de modo a
eliminar contaminações.
„Parenterais(Injetáveis): Soluções (SPGV e SPPV), emulsões, suspensões, pós estéreis,
pós liofilizados.
„Preparações oftálmicas: Soluções e suspensões (Colírios), Semi-sólidos (Pomadas e
emulsões). Partículas < 10µm
„Implantes: Sólidos
 VIA AURICULAR
 Via que provoca menos problemas ; não tem contato
com líquidos biológicos e não tem cílios.
 É PRECISO LEVAR EM CONSIDERAÇÃO O ESTADO
DOS TÍMPANOS-
 Este pode estar mais ou menos lesado
 AÇÃO PESQUISADA – USO LOCAL
 Medicamentos normalmente utilizados: Antibióticos ;
Antissépticos – Só ou associados ;
 Corticóides e anestésicos locais

 Dissolução do cerumem e a limpeza do duto auditivo
 Glicerina
 Propilenoglicol
 surfactantes – polissorbatos
 Óleos
 Para gotas auriculares no caso da água temos
interesses em aumentar a viscosidade (metilcelulose)
e um molhante para facilitar o contato. Os solventes
glicerina e propilenoglicol apresentam poder solvente
mais extenso e por sua higroscopicidade facilitam as
exudações.
Definição:
Medicamentos aplicados nos olhos para produzirem efeitos
localizados sobre a superfície ou em seu interior.
Tipos:
1. Soluções Aquosas
2. Suspensões
3. Pomadas
4. Implantes de liberação contínua

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Classificação
 Gotas oftálmicas: Soluções aquosas ou oleosas ou
suspensão para a instilação no saco conjuntival.
 Loções oculares: Soluções aquosas para banho ocular
nos 1os socorros e em casa.
 Soluções para lentes de contato: Lubrificação,
lavagem e hidratação.
 Pomadas oftálmicas: Pomadas para a colocação no saco
conjuntival ou aplicadas nas margens do olho.
Anátomo fisiologia
Córnea
Transparente
Não vascularizada
Regeneração rápida
Com enervação
Caráter anfifílico
Conjuntiva
Fina membrana que recobre a esclera (parte branca do
olho)
Mucosa que forma a junção entre as pálpebras e a
córnea
Ricamente vascularizada
São duas folhas Reveste o interior das pálpebras;
Branco dos olhos
Absorção
Via transcorneana
Via conjuntival Pode levar a absorção sistêmica
PROCEDIMENTOS DE FABRICAÇÃO
Os seguintes fatores devem ser observados na manipulação
de gotas oftálmicas:
a) Esterilidade
b) Partículas Estranhas
c) Tonicidade e pH
d) Concentração em PA
e) Viscosidade
f) Tensoativos

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a) Esterilidade
Considerações:
As gotas oftálmicas contaminadas causam sérios danos.
Proteção Epitélio da córnea
Lágrimas (contém lisozima, enzima
antibacteriana e levam contaminantes da superfície do
olho para a cavidade nasal via duto lacrimal)
Se o epitélio da córnea estivar inteiro, as infecções são
confinadas à conjuntiva.
Danos acidentais ou cirúrgicos tornam a córnea uma rota de
invasão para o tecido não vascular que tem baixa
resistência para ataque de microorganismo e portanto
pode ser terrivelmente ulcerado
MO potencialmente perigosos:
 Bactérias: Stafilococcus aureus ; Proteus vulgaris ; Bacillus subtilis ;
Pseudomonas aeruginosa.
 Fungos: Aspergilus fumigatus
 Virus: Adenovirus
Nota: O mais perigoso. Pode desenvolver-se em soluções salinas e em água
destilada mal armazenada. Produz severa ulceração da córnea-perda
da visão (produção de enzima de destruição da córnea)
Procedimento exigido
1. Esterilização final pelo calor
2. O uso de substância conservadora por se tratar de
multidose
3. Filtração esterilizante - Filtros de acetato de celulose
4. Manipulação asséptica - Uso de fluxos laminares
A esterilidade é um procedimento
obrigatório e o mais importante em colírios
Conservadores utilizados em colírios
 Rapidamente efetivo frente a um largo espectro de
bactérias (incluindo P. aeruginosa) e fungos a
temperatura ambiente.
 Fisiologicamente compatível com a mucosa não
produzindo nem dor ou irritação.
 Compatível com os medicamentos e outros excipientes
tais como espessantes ou estabilizantes.
 Estável durante a esterilização e estocagem
 Solúvel. Evitar cristalização em baixa temperatura.
Conservadores sugeridos pela literatura:
 Cloreto de benzalcônio a 0,01 %
 é o mais utilizado
 não é tóxico, não é irritante, não volátil e estável em
solução
 sua ação é rápida
 deve ser associado ao quelante EDTA que aumenta a
permeabilidade da membrana ao bactericida
 É um composto catiônico e não pode ser usado com
medicamentos aniônicos ( fluoresceína e sulfonamida)
 também é incompatível com: Nitrato e salicilato
(pilocarpina e fisostigmina)
 É adsorvido e parcialmente inativado por suspensões
de acetato de hidrocortisona.

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 Acetato de clorhexidine 0,01 % p/v
 é um bactericida não irritante de baixa toxicidade
 a toxicidade para Proteus e Pseudomonas é baixa mas pode
aumentar na presença de EDTA
 altíssima atividade é mostrada em pH neutro ou fracamente
alcalino
 sais pouco solúveis são formados com bicarbonatos, carbonatos,
cloretos, citratos, fosfatos e sulfatos
 nesta concentração ocorre a precipitação com sulfatos
sulfato de atropina, neomicina, fisostigmina e zinco
 O aquecimento causa lenta degradação para 1,4 cloroanilina
(irritante). Este deve ser feito em temperaturas de 100 oC por
30’
 Hidroxibenzoatos
 atividade bactericida baixa
 nipagin 0,02 %
 nipazol 0,01 %
 Tiomersal - 0,01 %
o baixa atividade
o alta absorção pela borracha.
b) Partículas Estranhas
 O olho inflamado é muito sensível a partículas, pois
causam desconforto e podem abrasar o epitélio
córneo, facilitando a contaminação
 As soluções oftálmicas serão clareadas para a
remoção de fibras e outras partículas
 A melhor filtração é obtida por filtração Milipore GS
0,22 u
 Medicamentos em suspensão deverão estar em estado
ultrafino (90% não deve exceder 5 u)
c) Tonicidade e pH
 Soluções com pressão osmótica e pH desfavoráveis
podem causar dor e irritação
 O fuido lacrimal é isosmótico com a solução a 0,9 %
p/v de cloreto de sódio
 A isotonia é um problema relativo pois o olho suporta
variações na faixa de 0,5 a 2%.
 A BPC ignora este procedimento em colírios.
Se a membrana semipermeável estiver separando
soluções de concentrações diferentes, o solvente
permeará, atravessará, a membrana na direção da
solução menos concentrada.
A pressão osmótica de uma solução relaciona-se com o número de
partículas do soluto em solução. (para não eletrólitos como
sacarose)
Se o soluto for um eletrólito (NaCl) o número de partículas que
contribui para pressão osmótica dependerá da concentração das
moléculas presentes e do grau de ionização
Quanto mais ionizada for à substância química, maior será o número
de partículas em solução

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Hipotônica – Solução com pressão osmótica inferior a dos fluidos
corporais ou a da solução de NaCl 0,9%.
Uma solução hipotônica induz a hemólise dos eritrócitos.
Hipertônica - Solução com pressão osmótica maior que a dos fluidos
corporais
Uma solução hipertônica pode ocasionar crenação (plasmólise)
Isotônica
Ajustamento do pH
O pH de colírios pode ser ajustados por três razões
a) reduzir o desconforto
b) manter a estabilidade química
c) aumentar a resposta clínica
Soluções tampões de fosfatos isotônicos não são
irritantes para a faixa entre 7.4 e 9.6
O líquido lacrimal corrige para 7,4 - 3,5 a 10,5
(s/sist.tam)
d) Concentração em PA
 Mecanismo de absorção por difusão passiva
e) Viscosidade
 agentes viscosos
 viscosidade ideal = 25 a 55 cp
 aumento do tempo de contacto = aumento da
atividade
i) Fabricação de lágrimas artificiais
ii) Aumento da viscosidade da formulação
f) Tensoativos
 Atividade microbiana dos agentes quaternários
 poder molhante
 não devem irritar – lágrimas
 não iônicos são melhor tolerados ( tween 20)
POMADAS OFTÁLMICAS
„A base utilizada é, em geral, a vaselina branca
uma base solúvel em água (PEGs ou gomas).
Em geral mistura de vaselina sólida e líquida e, se necessário,
adição de lanolina (miscível com água).
„
„
Em geral a base é esterilizada por calor seco e a formulação é
composta, assepticamente, com os fármaco estéril e os demais
aditivos, também estéreis.
Fármaco insolúvel é dispersado na base
finamente micronizado.
O tempo de contato com o olho é 2 a 4 vezes maior do que a solução,
porém borram a visão.
Devem ser tixotrópicas
„Envasadas em tubos estéreispequenos (em geral 3,5g)
metálicos ou plásticos com bico fino.

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SUSPENSÕES OFTÁLMICAS
Sólidos (microfinos - 10µm) são suspensos em veículo aquoso.
Ajustar a tonicidade com cloreto de sódio.
O veículo pode conter, agente de superfície, agente
antimicrobiano e de viscosidade.
Esterilização: O fármaco é esterilizado separadamente por
calor seco (ou já é estéril). O veículo por autoclavação.
A fórmula é manipulada
em condições assépticas.
 A mucosa NASAL é usada para AÇÃO TÓPICA
 AÇÃO DESCONGESTIONANTE e DESINFETANTE
 FÁRMACOS UTILIZADOS
 Antibióticos
 Sulfas
 vasoconstritores
 Os formuladores devem ter em conta os métodos
naturais de defesa das vias aéreas.

 Mecanismo imunológico
 Movimento dos cílios – eficazes para partículas
superiores a 1 u. Os batimentos ciliares são feitos no
seio de um filme de mucus que recobre toda a
parede das vias aéreas. Este conjunto de cílios e
mucus forma uma espécie de tapete que assegura a
eliminação das partículas
.
 Movimentos ciliares importantes.
 -
 Pode ser inibido por diversos fatores:
 Irritações locais – Fumo, afecções virais ( gripe )
, Reações alérgicas
Ph do muco - 7 – 8
 Formulações com pH variando entre 6 e 9 para evitar
parada ciliar.
 A osmolaridade deverá ser respeitada
 Paradas reversíveis
 Irreversíveis – uso de vasoconstritores – mucosa se
atrofia – vasodilatação secundária permanente
 Veículos – Devem ser compatíveis com a fisiologia
local : pH = 6 - 8 ; isotônicos; não mudar a
viscosidade do muco; ser estéril.
 Agentes conservantes - Bases de amônio quaternário (
cloreto de benzalcônio), clorobutanol

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 Efeito dos fármacos sobre os cílios
 Cloreto de sódio a 0,9 % - nenhum efeito
 EDTA, Citratos, oxalatos – parada reversível do
movimento ciliar
 Propilenoglicol- perigo se aplicado não diluído
 Álcool a 10 % em soro fisiológico – sem dano
apreciável
 Álcool e glicerina ( 4% e 4 % ) em soro- sem dano
apreciável
 Óleos neutros vegetais – muito viscosos dificultam os
movimentos dos cílios.
 Nitrato de prata e sulfato de zinco – destroem os cílios.
 Cânfora , timol, eucaliptol, mentol – menor que 0,1 %
podem provocar problemas em especial o timol.
 Tirotricina – param os movimentos ciliares
 Atropina – diminuem a produção de muco
 Agentes tensoativos não iônicos - são os melhores
tolerados.
 Soluções injetáveis
 Suspensões injetáveis
 Emulsões injetáveis
 Pós-estéreis, liofilizados ou não, injetáveis
 Colírios
 Pomadas oftálmicas
 Pellets ou Implantes
De acordo com a USP, os injetáveis são divididos em cinco tipos
gerais. Podendo conter tampões, conservantes ou outros adjuvantes.
1. Injeção: Preparação líquida de um fármaco ou solução deste (p. ex., insulina
injetável, USP).
2. Para injeção: Trata-se de um pó que, com a adição de veículos adequados,
gera soluções (p. ex., cefuroxima para injeção, USP).
3. Emulsão injetável: Preparação líquida de um fármaco dissolvido ou disperso
em um meio emulsionado adequado (p. ex., Propofol, USP).
4. Suspensão injetável: Preparação líquida de sólidos suspensos em um meio
líquido adequado (p. ex., acetato de metilpredinisolona, USP).
5. Para suspensão injetável: Pó que, com a adição de veículos adequados, gera
suspensões (p. ex., imipenem e cilastatina para suspensão injetável, USP).
Especificações:
 Preferencialmente ser de grau injetável
 Baixo nível microbiano
 Limites de endotoxinas (pirogênio) de acordo com a
monografia farmacopéica
 As impurezas químicas devem ser praticamente inexistentes
 No caso de processos assépticos, as matérias-primas devem
ser obrigatoriamente estéreis

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Adjuvantes utilizados:
Conservantes antimicrobianos (p. ex., álcool benzílico,
metilparabeno, propilparabeno, etc.)
 Solubilizantes, agentes molhantes; ou emulgentes (p. ex.,
polietilenoglicol 300, polisorbato 80, propilenoglicol, etc.)
 Tampões (p. ex., fosfato de sódio dibásico, acetato de sódio,
etc.)
 Isotonizantes (p. ex., cloreto de sódio, dextrose, etc.)
 Agentes suspensores (p. ex., metilcelulose, pectina, etc.)
 Agentes quelantes (p. ex., edetato dissódico, edetato de cálcio
dissódico, etc.)
 Anestésicos locais (p. ex., cloridrato de procaína, etc.)
 Estabilizantes (p. ex., glicina, creatinina, etc.)
Veículos aquosos
 Água estéril para injeção, USP
 Água bacteriostática para injeção, USP
 Solução de cloreto de sódio injetável, USP
 Solução de cloreto de sódio injetável bacteriostática, USP
 Solução de Ringer injetável, USP
 Solução de Ringer lactato, USP
Veículos não-aquosos
 Óleos vegetais fixos
 Glicerina
 Polietilenoglicóis
 Propilenoglicol
 Etanol, etc.

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VEÍCULOS
ÁGUA DESTILADA
uso de água recentemente destilada
VEÍCULO DE ESCOLHA: por ser solvente universal, ser de baixo custo
e ser reconhecida pelo organismo.
Características da água para injeções :
BAIXO TEOR DE CO2 – pH próximo da neutralidade
AUSÊNCIA DE METAIS
AUSÊNCIA DE MATÉRIA ORGÂNICA
RELATIVA ESTERILIDADE
Conservação por tempo superior a 24 horas
Manter em temperatura de 80°C em recipientes de vidro ou aço.
Manter em tanques em paralelo
OUTROS VEÍCULOS
Condições ideais :
1. Atóxico
2. Não irritante
3. Sem ação farmacológica
4. Sem sinergismo e antagonismo
5. Ser estável
6. Viscosidade ideal
7. Alto ponto de ebulição
8. Solubilidade na água e fluidos orgânicos
9. Elevado poder dissolvente
PIROGÊNIOS
São substâncias que quando injetadas por via endovenosa provocam
febre
Fração tóxica é um lipídio que pode estar ligado a um polissacarídio
e/ou a uma proteína e a um lipídio inerte.
Definição
Composição Química

 Matéria prima
 Veículo
 Material empregado
 Formação durante a execução
Origem dos Pirogênios
Pirogênio
 As endotoxinas, são lipopolissacarídeos (LPS) associados à
membrana externa de bactérias Gram negativas, e se constituem na
mais significante fonte de pirogênio para a industria farmacêutica.
 Testes para identificação do pirogênio:
• in vivo: coelhos (três); injeção de no máximo 10mL/kg; verificar se ocorre
alteração na temperatura corpórea maior que 0,6ºC, sendo a soma dos três maior
que 1,4ºC; se maior, repetir com oito coelhos.
 In vitro (LAL): O LAL (Limulus Amebocyte Lysate) é um produto derivado do lisado
de amebócitos do caranguejo Limulus polyphemus, com emprego específico na
determinação de endotoxinas bacterianas derivadas de bacilos Gram- negativos
- método da formação de gel.

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DETERMINAÇÃO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
Atualmente a determinação de endotoxinas bacterianas
(fragmentos da parede celular de bactérias gram-) é feita in vitro
utilizando na maioria dos casos a técnica do gel clot.
Esta técnica deve ser validada para cada produto (pelo menos 3
lotes)
Teste: 100μL da amostra à tubo contendo previamente 100 μL do
reagente de LAL, incubação por 60min±2 à 37°C±1°C e posterior
rotação do tubo em 180°: resultado positivo = formação de gel que
não escorre do tubo após a inversão. O teste é pH dependente, é
crítico que o pH da amostra esteja entre 6 e 8,0.

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o
oRecipientes de dose múltipla
o Não ter garantia da esterilidade
o Facilmente alteráveis pelo calor– redução da temperatura
oou do tempo
NÃO USAMOS CONSERVADORES
 Incompatibilidade química
 Via de administração
 Volume injetado
Conservadores
EXIGÊNCIAS
• Ser eficaz nas concentrações utilizadas
• Ser compatível com a fórmula
• Não ser tóxico
CONSERVADORES USADOS
Fenol a 0,5% / cresol a 0,3% / p-cloro-m- cresol a 0,1 % /
clorobutanol a 0,5%
Nipagin a 0,18% / nipazol a 0,02 % / timerosal a 0,01 % ( vacinas -
RE/ANVISA 528/01).) /
álcool benzílico a 1 %
ABSORÇÃO DOS CONSERVADORES PELA BORRACHA
AJUSTADORES DE pH
Fosfato monossódico e dissódico - pH 5.4 a 8
Ác. Cítrico e citrato de sódio - pH 3 a 6
Ác. Acético e acetato de sódio – pH 3,6 a 5,6
Carbonato monossódico e carbonato dissódico pH 9,2 a 10,7
São usados para estabilizar uma solução contra a degradação que
pode ocorrer se o pH muda apreciavelmente.
Devem ter uma capacidade tampão menor possível, para não perturbar os
sistemas tampões do organismo.
Algumas vezes é necessário o uso de tampões isotônicos.
ENCHIMENTO DE PÓS EXTEMPORÂNEOS
Razões do uso :
Impossibilidade de o produto ser estabilizado em solução ou suspensão
em virtude de alterações várias. Melhor garantia de longa conservação
no estado de pó.
Liofilização: processo no qual a água é removida do Produto após o
seu congelamento e submetida a vácuo, permitindo que o gelo (água)
mude diretamente da fase sólida para vapor sem passar pela fase
líquida.
Principal vantagem: melhorar estabilidade (produtos termolábeis
ou instáveis em soluções aquosas).
Principais desvantagens: aumento do tempo de processo e do
manuseio do produto; necessidade de uso de diluente estéril para
reconstituição; custo e complexidade do equipamento.
Utilizada para desidratação de materiais e produtos sensíveis
ao calor e de alto custo. Ex vacinas.
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SUSPENSÕES INJETÁVEIS
Objetivos:
1. Obter uma medicação de efeito prolongado por depósito no local
da injeção.
2. Administrar um P.ª insolúvel no reduzido número de veículos
injetáveis.
Os excipientes devem ser estáveis mesmo em armazenamento
prolongado ou em altas temperaturas de esterilização
A Droga deve ser micronizada
Manipulação asséptica – Pó e Veículo esterilizados separadamente
Tamanho das partículas – 0,1 a 5 
Uso de agentes molhantes – Tween 80 – não iônico
Uso de colóide protetor - CMC – conc. baixas não alterando a
viscosidade - TIXOTROPIA
Reduzir a velocidade de sedimentação facilitando a
ressuspensão por ligeira agitação
EXCIPIENTES ESPECIAIS
 Necessidade de agente oxidante ou redutor
 Uso de ampolas especiais
 Troca de ar por gás inerte
CONSERVADORES
 Observar via de introdução
 Processo de esterilização pouco eficiente
 Injetável multidose
 Verificar incompatibilidades
AJUSTADOR DE pH
 Observar via de introdução
 pH ótimo de estabilidade
 Compatibilidade com o sistema tampão
ISOTONIZANTE
 Compatibilidade do isotonizante