1) Os lipídios são moléculas importantes que podem atuar como transportadores, hormônios e âncoras de membrana. 2) A síntese de lipídios utiliza acetil-CoA como precursor e envolve condensações, reduções e carboxilações. 3) A célula sintetiza gordura quando há excesso de ATP e citrato, que promove a produção de malonil-CoA e ácidos graxos.
1. Síntese e Transporte de Lipídios
Generalidades
Os lípides são moléculas de grande importância para todos os seres que os produzem e
metabolizam, por acumularem uma variedade expressiva de funções dentro do organismo. Os
lipídios podem atuar como pigmentos, co-fatores, detergentes, transportadores, hormônios,
mensageiros e mesmo âncoras para proteínas de membrana plasmática.
Lipídios, em geral, são compostos insolúveis em água, porém derivam de moléculas
solúveis no plasma das células, como o acetato. Vale ressaltar que as reações de síntese lipídica
têm caráter redutor, como qualquer outra via de síntese. As reações dessas vias lipídicas utilizam
predominantemente o ATP como fonte de energia e o NADPH como transportador de elétrons.
A Via Glicolítica e a regulação da Síntese de Lipídios
Qualquer composto que seja um fornecedor de carbonos, ou seja, qualquer composto
que seja capaz de produzir acetil-CoA, é passível de participar da via de síntese de lipídios. Como
a glicose é o principal fornecedor de carbonos para os humanos, é natural que a glicose seja,
também, o principal precursor dos lipídios. A glicose absorvida pelas células é convertida em
piruvato no citoplasma. Esse piruvato adentra a mitocôndria e, lá, é convertido em acetil-CoA,
que pode seguir para vias diversas.
Essa porção da via glicolítica é promovida, por exemplo, por frutose-2,6-bifosfato, em
associação à insulina, responsável pela entrada de glicose no interior das células. Em altas
concentrações, esse composto anula o efeito alostérico negativo gerado pelo ATP sobre a via
glicolítica, impedindo que essa via pare, mesmo em altas concentrações de ATP. Como a via
glicolítica não foi bloqueada, a produção de piruvato continua, bem como a oxidação deste em
acetil-CoA.
No entanto, esse efeito gerado pela frutose-2,6-bifosfato sobre a via glicolítica implica
em diversas consequências sobre o Clico de Krebs, sobre a fosforilação oxidativa (produção de
ATP) e sobre a cadeia de transporte de elétrons.
Em primeiro lugar, a frutose-2,6-bifosfato estimulará positivamente a via glicolítica, o
ciclo de Krebs e a cadeia de transporte de elétrons até o ponto de esgotamento. Isso significa
2. que a produção de ATP continuará até se tornar insustentável. Isso acontece porque, quando a
razão ATP/ADP torna-se muito grande, o processo de fosforilação oxidativa torna-se muito
lenta, pois não há ADP a ser fosforilado.
Como não há ADP a ser fosforilado, o complexo IV da cadeia de transporte de elétrons
se desativa. Isso significa que os prótons (H+
) do espaço intermembranas não passam mais à
matriz mitocondrial, ficando retidos. Portanto, o gradiente de prótons atinge uma fase limite:
há tantos prótons no espaço intermembranas, que os outros complexos da cadeia de transporte
de elétrons tornam-se incapazes de bombear mais prótons para lá.
Se os prótons não estão sendo bombeados para o espaço intermembranas e os
complexos estão inativos, o transporte de elétrons entre esses complexos fica bloqueado. E se
as coenzimas NADH e FADH2 não conseguem transmitir nem seus H+
nem seus elétrons aos
complexos, elas permanecem reduzidas.
Ou seja, o excesso de ATP gera, indiretamente, um acúmulo de NADH. Um acúmulo de
coenzimas reduzidas bloqueia o ciclo de Krebs no seu início, que depende diretamente da
disponibilidade de coenzimas oxidadas, ou seja, NAD+
. Isso significa que, sem NAD+
, o ciclo de
Krebs só pode progredir até a formação de isocitrato.
O acúmulo de isocitrato desloca o equilíbrio para a formação de citrato. Então, as
concentrações de citrato começam a aumentar muito dentro da mitocôndria, tornando-se tão
elevadas que o citrato passa a sair para o citoplasma.
Uma vez no citoplasma, o citrato é degradado em oxalacetato e acetil-CoA. Este
oxalacetato produz malato que, enfim, produz piruvato.
A produção de piruvato através de malato ocorre pela redução de NADP+
em NADPH +
H+
. Enfim, o piruvato retorna à mitocôndria.
Já o acetil-CoA, que possui dois carbonos, será carboxilado, produzindo malonil-CoA.
Essa carboxila utilizada provém de um bicarbonato presente no citoplasma celular e conta com
a participação de uma enzima, a acetil-CoA carboxilase, cujo regulador alostérico positivo é o
citrato. Isso significa que, em grandes quantidades, o citrato ativa e aumenta a velocidade de
transformação do acetil-CoA em malonil-CoA.
3. Síntese de Lipídios
Nos seres humanos, os ácidos graxos são produzidos principalmente no fígado e, em
menor quantidade, nos adipócitos. Essa via se inicia no acetil-CoA e se encerra na produção de
ácido palmítico.
A síntese de lipídios propriamente dita é realizada por uma única enzima que possui
diversos sítios ativos com funções diferentes. Esta enzima é denominada ácido graxo sintase, e
possui uma molécula a ela associada, denominada proteína carreadora de acil (ACP).
A síntese começa quando o grupo acetila do acetil-CoA se liga à ACP através de seu
enxofre. Logo em seguida, esse grupo acetila é transferido ao enxofre da cisteína, presente em
outro sítio da ácido-graxo sintase. Assim, a ACP está novamente livre, recebendo, então, o grupo
malonila do malonil-CoA.
4. Em seguida, haverá uma condensação desses grupos malonila e acetila, ou seja, eles
irão se fundir. Essa condensação libera gás carbônico (CO2). Esse mesmo gás carbônico será
utilizado na carboxilação de acetil-CoA em malonil-CoA, anteriormente mencionada. O
professor Henrique fez a analogia de que se pode considerar a ACP como sendo um guindaste,
pois é responsável pela transferência dos grupos que se ligam a ela.
O resultado dessa fusão e descarboxilação é o β-cetoacil-ACP, uma molécula de quatro
carbonos. Continuando a síntese, essa molécula sofrerá redução, desidratação e redução
novamente. As reduções utilizam NADPH como doador de elétrons. A molécula formada após
todas essas etapas é o butiril-ACP.
Agora, o grupo butirila do butiril-ACP se ligará à sulfidrila da cisteína da ácido-graxo
sintase, ocupando o lugar da antiga acetila. Para que ocorra o alongamento da cadeia, grupos
malonila de malonil-CoA serão condensados à molécula ligada à cisteína, realizando esse ciclo
de reações (condensação, redução, desidratação, redução) por mais seis vezes.
No total, o ciclo é feito sete vezes, produzindo ácido palmítico, cujo saldo é: 1 acetil-
CoA, 7 malonil-CoA, 7 ATP e 14 NADPH.
Panorama Celular
O professor ressaltou a importância de compreender o estado em que a célula se
encontra no momento em que ela passa a produzir gordura em seus retículos endoplasmáticos
e o que a leva a fazer isso. Portanto, resumindo...
A célula sintetizará gordura quando:
1. A disponibilidade de ATP na célula é muito grande
2. A quantidade de ADP na célula é muito baixa;
3. Há hiperglicemia;
4. A insulina aumenta os níveis de frutose-2,6-bifosfato no sangue;
Isto faz com que:
1. A via glicolítica seja contínua e veloz;
2. Haja esgotamento do NAD+
(coenzima oxidada) na célula;
3. Haja acúmulo de citrato no interior da mitocôndria;
4. O citrato acumulado na mitocôndria passe ao citoplasma;
5. 5. No citoplasma, o citrato atuará como regulador alostérico positivo da acetil-CoA
carboxilase, para produzir malonil-CoA;
Para que ocorra a síntese de ácidos graxos, dois compostos são de extrema importância:
um composto com extremo poder redutor, no caso, o NADPH, e outro composto que forneça
energia ao processo, o ATP.
Para cada volta do ciclo de adição de carbonos realizado pela ácido graxo sintase, são
utilizados dois NADPH. Isso ocorre, porque cada passagem do ciclo faz duas reações de redução.
Cada uma dessas reações, assim, necessita de um NADPH.
O ATP, por sua vez, é gasto na produção de malonil-CoA a partir do acetil-CoA.
Enquanto houver insulina internalizando glicose nas células, haverá produção excessiva
de citrato. Quando a glicemia se normalizar, a frutose-2,6-bifosfato deixa de estimular a via
glicolítica dessa forma, reduzindo a razão ATP/ADP. Assim, a síntese de lipídios é inibida e a via
glicolítica passa a ser seguida de outras vias.
Digestão de Lipídios
A digestão dos lípides se inicia no intestino delgado através das lipases lá liberadas. Essas
enzimas recebem auxílio dos sais biliares, que emulsificam as gorduras, facilitando a ação das
enzimas por aumento da superfície de contato disponível.
Triacilglicerois são a forma lipídica mais simples que existe, mas não atravessam a
membrana plasmática. Eles são formados por três cadeias de ácidos graxos ligados, através de
ligações tipo éster, a uma única molécula de glicerol. No intestino, essas ligações são
hidrolisadas, liberando ácidos graxos livres e glicerol. Estes compostos, então, são absorvidos
pelos enterócitos. Uma vez dentro dessas células intestinais, os ácidos graxos e os gliceróis
absorvidos serão novamente transformados em triacilglicerídeos.
Tais triacilgliceróis formam agregados oleosos no citoplasma celular, funcionando como
um depósito de combustível metabólico. Nos adipócitos, esses agregados chegam a ocupar
quase toda a célula. Quando esses combustíveis são requisitados por outros tecidos, os
adipócitos ativam suas lipases intracelulares para degradar novamente os triacilgliceróis em
ácidos graxos livres e glicerol, que serão exportados para os tecidos em necessidade.
6. A utilização dos triacilgliceróis como combustível celular é vantajosa sob o aspecto de
que, como seus átomos de carbono são mais reduzidos do que os carbonos dos açúcares, eles
liberam muito mais energia quando oxidados. Além disso, como são hidrofóbicos, não
necessitam água para serem estocados ou transportados. No entanto, açúcares são uma fonte
mais rápida de obtenção de energia.
Transporte de Lipídios
Os quilomícrons são lipoproteínas produzidas no interior dos enterócitos. Trata-se de
uma esfera cujo revestimento é composto de uma única camada de fosfolipídios, sendo que a
parte polar dessas moléculas fica voltada externamente, e a parte apolar, hidrofóbica,
internamente. Entre esses fosfolipídios, encontram-se encrustadas diversas proteínas,
denominadas genericamente de apolipoproteínas, por se tratar de proteínas associadas a uma
lipoproteína. No interior dessa esfera, forma-se uma cavidade, ocupada por triacilgliceróis e
glicerol livre.
Esses quilomícrons, como todas as lipoproteínas, estão relacionados ao transporte de
lipídios entre os diversos tecidos do organismo, carregando-os em seu interior. No caso, os
quilomícrons formados no intestino são lançados na circulação e têm diversos destinos.
Os tecidos que absorvem lipídios dessa maneira apresentam lipases proteicas, enzimas
que reconhecem as apolipoproteínas das lipoproteínas. Elas são responsáveis por ativar o
transporte de lipídios entre as lipoproteínas e a célula, degradando os triacilgliceróis em ácidos
graxos e glicerol novamente, absorvendo esses compostos e degradando a apolipoproteínas do
quilomícron que foi utilizada no reconhecimento.
Os remanescentes dos quilomícrons, ou seja, os quilomícrons que já transportaram a
maior parte de seus lípides, são absorvidos pelo fígado, juntamente com os lípides em seu
interior. No fígado, então, o colesterol exógeno e endógeno, os triacilgliceróis endógenos e
algumas apolipoproteínas são empacotados em uma nova lipoproteína, as VLDL.
OBS: a densidade entre as lipoproteínas tende a aumentar porque elas tendem
a transportar cada vez menos lipídios em seu interior, de forma que,
proporcionalmente, a cada transporte, há mais proteínas que lipídios na composição das
lipoproteínas. Como proteínas são mais pesadas que lipídios, a densidade aumenta.
7. As VLDL (very low density lipoprotein), então, são exportadas aos diversos tecidos
através do sangue, onde sofrem o processo descrito anteriormente, através das lipases
proteicas. O transporte dos lipídios, enfim, tende a transformar as VLDL em IDL, ou intermediate
density lipoprotein, que tendem a se tornar LDL.
As LDL são lipoproteínas de baixa densidade, ricas em colesterol, sendo basicamente
absorvidas por tecidos que necessitam muito de colesterol, como os tecidos que produzem
cortisol e hormônios sexuais.
OBS1
: a deficiência na produção de LDL, determinada geneticamente, por
exemplo, resulta em hipercolesterolemia, ou seja, excesso de colesterol no sangue;
OBS2
: enquanto isso, o excesso de LDL no sangue, promovido por ingestão
excessiva de gordura trans, por exemplo, favorece o surgimento de placas
ateromatosas, que levam, eventualmente, ao infarto agudo do miocárdio, ou IAM;
As HDL, por sua vez, são sintetizadas no fígado e também lançadas na circulação
sanguínea. No entanto, elas removem o excesso de colesterol dos tecidos, absorvendo-o e
devolvendo-o aos hepatócitos. Lá, o colesterol será convertido em sais biliares ou voltarão para
compor as VLDL.
OBS: o triptofano é um aminoácido que fica na circulação sanguínea, geralmente
associdado à albumina, e portanto, “preso”. A atividade física libera epinefrina, que
aumenta a lipólise do organismo. Essa lipólise libera ácidos graxos, que ocupam na
albumina o mesmo sítio que o triptofano. Assim, na atividade física, há mais triptofano
livre, não ligado à albumina. O SNC, então, absorve o triptofano livre, produzindo
serotonina a partir dele. A serotonina é o hormônio responsável pela sensação de
felicidade;
Fosfolípides de Membrana
Os eicosanoides são moléculas que atuam como importantes sinalizadores celulares,
afetando as células que os produzem e os tecidos adjacentes. Respondendo a alguns estímulos,
até mesmo hormonais, a fosfolipase A2 ataca os fosfolípides da membrana plasmática,
liberando ácido aracdônico.
Enzimas do retículo endoplasmático liso, então, convertem o ácido aracdônico
produzido em prostaglandinas, formando a prostaglandina H2, ou PGH2. Essa prostaglandina é
8. a precursora de muitas outras prostaglandinas e tromboxanos. A principal enzima envolvida na
produção de PGH2 é a cicloxigenase. A aspirina é responsável por inibir essa enzima, bloqueando
seu sítio de ativação e impedindo a síntese de tromboxanos e prostaglandinas. Anti-
inflamatórios não esteroidais também têm essa capacidade.
OBS: tromboxanos são produzidos a partir de PGH2 através da tromboxano
sintase. Eles fazem constrição de vasos sanguíneos e agregação de plaquetas no sangue;
acredita-se que a administração crônica e regular de aspirina diminua o risco de IAM por
evitar a formação desses trombos e a vasoconstrição;
O ácido aracdônico também produz leucotrienos através da lipoxigenase.
Processos Patológicos
1. Dietas altamente desreguladas ou restritivas, como as dietas de indivíduos
anoréxicos, “obrigam” o corpo a degradar proteínas, lipídeos e carboidratos do
próprio organismo para obter energia. O esgotamento dos lípides do corpo impede
a formação de hormônios esteroidais. Mulheres anoréxicas, por exemplo,
eventualmente não menstruam, pois não há formação dos hormônios necessários
ao ciclo;
2. Em dietas ricas em lípides, a gordura passa a ser armazenada em músculos, vísceras,
peritônio etc;
3. A dislipidemia é a desregulação de lipoproteínas no sangue. Concentrações
anormais dessas lipoproteínas pode derivar de causas genéticas ou de hábitos
alimentares não saudáveis.
4. Excessos de lípides advindos do metabolismo também tendem a se acumular na
túnica média dos vasos sanguíneos. A consequência primária desse fenômeno é a
diminuição da luz do vaso. O sangue que passa por esse vaso, cuja luz torna-se
repentinamente diminuída, movimenta-se de forma turbulenta, gerando
microcoágulos na circulação. Quando esses microcoágulos atingem a circulação
capilar, eles entopem o vaso e causam a sua ruptura, levando ao “derrame”. A placa
de ateroma continua a acumular gordura até contemplar completamente a luz do
vaso. Quando isso ocorre, há isquemia do tecido que era irrigado por esse vaso.
Nesses casos, pode-se colocar um stent para normalizar a luz do vaso afetado. A
placa ateromatosa é primeiramente causada por acúmulo de lípides. Esse acúmulo
anormal causa, então, uma reação inflamatória no local, o que gera placas
9. espumosas. Essas placas espumosas são o resultado da concentração de macrófagos
que absorveram lípides e se instalaram na placa. Simultaneamente, as células
musculares da camada média se proliferam