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Sistema hepatobiliar              225D ETERMINAÇÃO DA AMÔNIA                                  mente aumentados apesar de a...
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228 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretaçõesparada da replicação viral em paciente com infe c-                     ...
Sistema hepatobiliar        229acupuntura, profissionais da área de saúde, entre                       O diagnóstico labor...
230 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretaçõesclínicas e histopatológicas de graus variáveis.                        ...
Sistema hepatobiliar      231estão associadas a várias mudanças bioquímicas.                         poração na cerulo pla...
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  1. 1. 14 VolumeVALTER T. MOTTABioquímica Clínica: Princípios e Interpretações Sistema Hepatobiliar
  2. 2. SISTEMA HEPATOBILIARO fígado humano é o órgão mais volumoso do organismo. Consiste de dois lobos principais Atividade sintética. O fígado é o principal ó r-que juntos pesam entre 1.200 e 1.600 g no adulto gão com respeito à síntese de vários compostosnormal. Está localizado logo abaixo do diafragma biológicos entre os quais proteínas, carboidratos eno quadrante direito superior do abdome. Apre- lipídios.s e n t a a b u n d a n t e s u p r i m e n t o s a n g ü í n e o p r o v e n i- A síntese e o metabolismo dos carboi-ente de dois vasos: artéria hepática e veia portal. dratos estão centralizados no fígado. O glicogênioA artéria hepática, uma ramificação da aorta, fo r- é s in tetizado a partir da glicose provenie n t e d o snece o sangue oxigenado ao fígado. A veia portal carboidratos ingeridos e armazenados no fígado,d r e n a o s a n g u e d o s i s t e m a d i g e s tório (estômago, com posterior reconversão à glicose, quandointestino delgado e grosso, pâncreas e baço) dire- n e c e s s ária. Uma importante função tambémtamente ao fígado. A importância fisiológica do localizada no fígado, é a gliconeogênese a partirfluxo portal, é que todos os nutrientes provenie n- de aminoácidos e outros compostos. Além disso,t e s d a d i g e s t ã o d o s a l i m e n t o s n o s i s t e m a d i g e s tó- outras hexoses s ão convertidas em glicose pelasrio, com exceção das gorduras, passam inicial- células hepátic a s .mente pelo fígado antes de atingir a circulação A maioria das proteínas plasmáticas sãogeral. No tecido hepático, estes vasos subdividem- s i n t etizadas no fígado. Entre elas estão a albu-se em numerosas ramificações para formar uma mina, fibrinogênio, α-1 antitripsina, haptoglo -grande rede vascular. bulina, transferrina, α-1 fetoprototeína, pro tro - O fígado possui uma estrutura anatômica mbina e complemento C3 . No fígado, ocorreúnica. As células hepáticas estão em contato com também a desaminação do glutamato como aa circulação sangüínea de um lado e o canalículo prin cipal fonte de amônia, convertida poste-biliar do outro. Desse modo, cada célula hepática riormente em uréia.(h epatócito) tem uma grande área em contato tanto A síntese das lipoproteínas plasmáticascom um sistema nutriente proveniente dos sin u - VLDL e HDL, também como a conversão dasóides (“capilares” da veia portal) e um sistema de acetil-CoA em ácidos graxos, triglicerídios ee s c o a mento, o canalículo biliar que transporta as coles terol são realizadas no fígado. A gordura ésecreções e excreções dos hepatócitos. A bile é formada a partir de carboidratos no fígado a partirum líquido viscoso produzido neste processo. Os de fontes dietéticas. Este órgão é o principal sitiocanalículos biliares se reunem para formar os de remoção dos quilomícrons “remanescentes”,ductos que conduzem as secreções biliares ao também como do metabolismo ulterior dointestino delgado. colesterol a ácidos biliares. A formação de corpos cetônicos ocorre, quase exclusivamente, no fígado. Com oF I S I O LOGIA HEPÁTICA incremento da gliconeogênese ocorre a redução do oxaloacetato e do acetil CoA que não podem serO f í g a d o a p r e s e n t a c e n t e n a s d e f u n ç õ e s c o n h e c i- convertidos o suficientemente rápido a citrato;das, entre as quais citam-se: metabólicas, excreto- deste modo, o acetil CoA acumula e éras e secretoras, armazenamento, protetoras, cir- transformado em corpos cetônicos.culatórias e coagulação sangüínea. 215
  3. 3. 216 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações O local de armazenando das vitaminas no duodeno cada dia, onde participa da digestão elipos solúveis (A, D, E e K) e várias vitaminas absorção dos lipídios. Quando os sais biliareshidro s solúveis como a B 12 é o fígado. Outra entram em contato com as bactérias do íleo e c ó -função relacionada com as vitaminas é a lon, ocorre desidratação para produzir ácidos bili-conversão do caroteno à vitamina A. are s secundários (desoxicólico e litocólico) poste- O fígado é a fonte de somatomedina e riormente absorvidos. Os ácidos biliares absorv i-a n g io tensina além da depuração metabólica de dos atingem a circulação portal e retornam aooutros hormônios. Como fonte de transferrina, fígado, onde são reconjugados e reexcretadoscerulo plasmina e metalotioneína, este órgão, (circulação entero -hepática).exerce papel fundamental no transporte, arma -zenamento e metabolismo do ferro, cobre e outrosmetais. T ESTES DE FUNÇÃO HEPÁTICA Muitas enzimas são sintetizadas pelascélulas hepáticas, mas nem todas são úteis no Diferentes testes são utilizados para reconhecer adiagnóstico de desordens hepatobiliares. As disfunção hepática. Várias são as utilidades destesenzimas empregadas com freqüência são as testes:aminotransferases (transaminases), fosfatasealcalina e γ-glutamil transferase. § Detectar anormalidades da função hepática.Desintoxicação e metabolismo das drogas. § Documentar anormalidades.O mecanismo mais importante na atividadedesintoxicante é o sistema microssomial de meta- § Determinar o tipo (ex.: colestase versus enfe r-bolização das drogas. Este sistema é induzido por midade hepatocelular) e o local (ex.: intrahe-vários compostos e é responsável por mecanismos pática versus extrahepática) da lesão.de desintoxicação (biotransformação) que incluemoxidação, redução, hidrólise, hidroxilação, carb o - § Facilitar o prognóstico e o acompanhamento doxilação e demetilação, Estes mecanismos atuam na paciente com enfermidade hepática.c o n v e r s ã o d e c o m p o s t o s n o c i v o s o u p o u c o s o lú -veis em substâncias menos tóxicas ou mais solú - Estão disponíveis muitas provas laboratoriaisveis em água e, portanto, excretável pelo rim. empregadas na avaliação das funções e doenças hepáticas dentre as quais citam-s e : A conjugação com o ácido glicurônico,glicina, ácido sulfúrico, glutamina, acetato, Testes de bioquímicos de rotinacisteína e glutationa, converte substâncias inso- Alanina aminotransferase (ALT/TGP)lúveis em formas solúveis passíveis de excreção Albuminarenal. Este mecanismo será descrito adiante. Aspartato aminotransferase (AST/TGO)Função excretora. O fígado secreta a bile, que Bilirrubina (conjugada e não-c o n j u g a d a ) Fosfatase alcalinaé composta de pigmentos biliares (fundamental-mente, ésteres da bilirrubina), ácidos e sais bilia- γ-Glutamil transferase (γ-GT)res, colesterol e outras substâncias extraídas do Proteínas totaissangue (alguns corantes, metais pesados, enzi- Testes bioquímicos especiaismas). Os ácidos biliares primários (ácido cólico e α-Fetoproteínao ácido quenodesoxicólico) são formados no fí - 5’-Nucleotidaseg ado a partir do colesterol. Os ácidos biliares são Ácidos biliares séricosconjugados com a taurina ou glicina, formando os Amôniasais biliares. Estes sais atingem os intestinos Ceruloplasminaquando a vesícula biliar contrai após cada refe i- Ferro e ferritina séricação. Aproximadamente 600 mL de bile é vertida Leucina aminopeptidase
  4. 4. Sistema hepatobiliar 217 Testes urinários T e stes hematológicos Bilirrubina urinária Hemograma completo Urobilinogênio urinário Contagem de reticulócitos Estudo de enzimas eritrocitárias Marcadores imunológicos das hepatites Determinação de hemoglobinas anormais por vírus Tempo de protrombina Estudo dos fatores de coagulação He p a t i t e A A n t i-HAV (IgG) – A n t í g e n o c o n t r a o v í r u s Testes de biologia molecular da hepatite A da subclasse IgG Técnicas de hibridização A n t i-HAV (IgM) – Anticorpos contra o v í - Reação em cadeia da polimerase (PCR) rus da hepatite A da subclasse IgM Técnica de “Branched DNA” Hepatite B HBsAg – Antígeno de superfície do vírus B da hepatite D ESORDENS METABÓLICAS HBeAg – A n t í g e n o “ e ” d o v í r u s B d a h e p a- Além dos distúrbios diagnosticados pelos testes tite específicos, os pacientes com doença hepática A n t i-HBe – A n t i c o r p o s c o n t r a o a n t í g e n o severa podem apresentar: “e” do vírus B da hepatite A n t i-HBc (IgG) – A n t i c o r p o s c o n t r a o a n t í - § Redução dos teores de uréia plasmática. Pela geno core do vírus B da hepatite, da sub - deficiência na conversão hepática dos aminoá- classe IgG cidos e NH 3 em uréia. Estas alterações ocorrem A n t i-HBc (IgM) – Anticorpos contra o antí- nos estados avançados. geno core do vírus B da hepatite, da sub - classe IgM § H i p o g l i c e m i a . Promovida pela redução da gli- A n t i-HBs – Anticorpos contra o antígeno de coneogênese, glicogenólise, ou ambas. superfície do vírus B da hepatite Hepatite C § Frações lipídicas aumentadas. T o d a s a s f r a- ções lipídicas estão aumentadas. Uma lipopro- A n t i-HVC (IgG) – Anticorpos contra o v í - teína anormal que contém elevadas concentra- rus C da hepatite, da subclasse IgG ções de fosfolipídios, a l i p o p r o t e í n a X , e s t á Anti HCV (IgM) – Anticorpos contra o v í - presente no plasma da maioria dos casos de rus C da hepatite, da subclasse IgM colestase. Hepatit e d e l t a A n t i-HDV – Anticorpos contra o vírus D da Bibliografia consultada hepatite JOHNSON, J. P. Role of the stndard liver function tests in current HDVAg – A n t í g e n o d a h e p a t i t e D practice. Ann. Clin. Biochem., 26:463-71, 1989. Hepatite E SMITH, A. F., BECKETT, G. J., WALKER, S. W., ERA, P. W. H. Clinical biochemistry. 6 ed. London : Blackwell Science, 1998. A n t i-HEV (IgG) – Anticorpos contra o vírus p. 110-23. E da hepatite, da subclasse IgG T H U N G , S . N . L i v e r d i s o r d e r s . Igaku -S h o i , 1 9 9 5 . 1 8 0 p . A n t i-HEV (IgM) – Anticorpos contra o v í - ZUCKERMAN, A., THOMAS, H. C. Viral hepatitis: rus E da hepatite, da subclasse IgM S c i e n t i f i c b a s i s a n d c l i n i c a l m a n a g e m e n t . New York : C h u rc h i l l L i v i n g s t o n e , 1 9 9 4 . 5 9 0 p ..
  5. 5. 218 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações B ILIRRUBINA A pós 120 dias de vida média, os glóbulos ver- melhos “envelhecem” pelo esgotamento das p r o c e s s o d e conjugação transforma a molécula n ã o -polar da bilirrubina em uma mistura p o - enzimas eritrocitárias. Sendo uma célula anucle - lar/não-polar que atravessa as membranas celula- ada não renova o seu estoque de enzimas e, por- res. Este derivado conjugado, solúvel em água, é tanto, o metabolismo da glicose diminui com re- excretado do hepatócito na forma de bile e cons - dução na formação de ATP. Há, em conseqüência, titui um dos pigmentos biliares. Devido a solubi- modificação da membrana e o glóbulo vermelho é lidade em água, a bilirrubina conjugada é encon - retido pelo macrófago do sistema retículo endote- trada, em pequenas quantidades tanto no plasma lial (baço, fígado e medula óssea) onde é destru - como na urina. A excreção da bilirrubina é a fase í do. O ferro retorna ao plasma e se liga à tranfer- limitante do processo. rina. A globina é degradada em seus aminoácidos com posterior reutilização. A protoporfirina IX é clivada para formar biliverdina que, por sua vez, é Proteínas Heme reduzid a à bilirrubina, um tetrapirrol insolúvel em água. Ao redor de 20% da bilirrubina é proveni- ente dos precursores dos eritrócitos destruídos na medula óssea (eritropoiese não-efetiva), de outras proteínas heme como a mioglobina, os citocromos Protoporfirina IX e a peroxidase. COOH COOH CH2 CH2 CH2 CH2 CH CH3 CH2 CH2 CH3 CH H3C CH3 H O N C N C N C N O H H H H H H H A bilirrubina n ã o -c o n j u g a d a ou b i l i r r u b i n a i n d i r e t a produzida no SRE é apolar e insolúvel em água e é transportada para o fígado via corrente circulatória ligada de maneira firme mas revers í vel, à albumina. A bilirrubina isolada da albumina entra na c é- lula hepática e, uma vez no citoplasma, se associa Figura 14.1. Diagrama esquemático ilustrando a às proteínas Y e Z – sendo a primeira (Y) a prin - formação de heme, sua incorporação nas proteínas cipal transportadora do catíon da bilirrubina org â- heme e o subsequente metabolismo à bilirrubina. nica. O complexo bilirrubina-p r o t e í n a é e n t ã o levando ao retículo endoplasmático, onde a en- A bilirrubina conjugada é pouco absorvida pela zima uridina difosfato glicuronil transferase mucosa intestinal. No íleo terminal e intestino (UDPGT) catalisa a rápida conjugação da bilirru - grosso, o diglicuronídio da bilirrubina é hidroli- bina com o ácido UDP-glicurônico para produzir o zado para formar bilirrubina livre e ácido glicurô - monoglicuronídio e o diglicuronídio da bilirrubina n ico. No cólon, a bilirrubina livre é reduzida pela (b i l i r r u b u n a c o n j u g a d a o u b i l i r r u b i n a d i r e t a ). O β-glicuronidase para formar urobilinogênios (v.
  6. 6. Sistema hepatobiliar 219adiante). Estes compostos são oxidados com fo r-mação de urobilinas e estercobilinas. Quase toda a bilirrubina formada diariamenteno adulto normal (250 a 300 mg/d) é eliminadanas fezes enquanto uma pequena quantidade éexcretada na urinaH IPERBILIRRUBINEMIAA icterícia é a pigmentação amarela de pele, es -clerótica e membranas mucosas, resultante d ahiperbilirrubinemia. Torna-se evidente clinica-mente quando as concentrações plasmáticas dabilirrubina excedem 3,0 mg/dL, apesar de grausmenores terem significância clínica. A icterícia éo sinal mais precoce de uma série de patologiash e p á t i c a s e b iliares. A medida da bilirrubina plasmáticafornece um índice quantitativo da severidade daicterícia. Quando acompanhada de outros testes,pode ser definida a causa da icterícia. A concentração sérica da bilirrubina representaum equilíbrio entre sua produção e a sua excreção;os níveis podem estar elevados em conseqüênciada maior produção de bilirrubina ou da deficiênciana excreção hepática. A concentração é compostada fração conjugada (direta) e da não-conjugada(indireta). Vários estados patofisioló gicos afetamuma ou mais fases envolvidas na produção, Figura 14.2. Tipos e causas da hiperbilirrubinemia.captação, armazenamento, metabolismo eexcreção da bilirru bina. Dependendo da desordem, em lipídios e atravessa a barreira hematoencefá -a bilirrubina conjugada e/ou a bilirubina não- lica. Quando em níveis elevados tende a depositarconjugada, são responsáveis pela no tecido nervoso levando ao risco de lesão neu -hiperbilirrubinemia. rológica provocando a síndrome de k e r n i c t e r u s (do alemão: amare lo nuclear). A bilirrubina con -Hiperbilirru b i n e m i a p r e d o m i n a n t e m e n t e jugada não sendo lipossolúvel, não causa kernicte-não-conjugada (indireta). A icterícia pré -h e - rus.pática resulta da presença excessiva de bilirrubinan ã o -conjugada no sangue circulante, provo cando § Icterícia fisiológica do recém-nascido. Comomaior oferta ao hepatócito que não conseg u e existe pouca ou nenhuma atividade da UDPGTc a p t á -la em velocidade compatível com sua pro - no fígado do feto, há uma habilidade muito l i-dução, ocasionando icterícia. A bilirrubina não- mitada para a conjugação da bilirrubina. Po -conjugada não é hidrossolúvel e está ligada à al- ris so, a bilirrubina isolada é transferida atravésbumina não conseguindo ultrapassar a barreira da placenta à circulação materna, onde é pro -renal e, portanto, não é excretada na urina. Entre- ces sada pelo fígado da mãe. Em crianças nas -tanto, dissolve-se rapidamente em ambientes ricos cidas a termo as concentrações de bilirrubina
  7. 7. 220 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações no soro estão ao redor de 4 -6 mg/dL durante as mg/dL. Em neonatos, o excesso de hemólise é prime iras 48 h de vida extra -uterina, voltando, provocado principalmente por excesso de h e- es pontaneamente, ao normal em 7-10 dias. A mólise (como a doença hemolítica causada por in cidência da hiperbilirrubinemia é muito sistema ABO ou Rh incompatível, esferocitose maior entre prematuros e neonatos de baixo hereditária, deficiência de glicose 6 -fosfato d e- p e s o c o rporal. Crianças nascidas prematura - sidrogenase e outras enzimopatias eritrocitá- mente atin gem uma concentração média de bi- rias) e que podem atingir concentrações acima lirrubina no soro entre 10-12 mg/dL, entre 5 e de 20 mg/dL de bilirrubina não-conjugada. 6 dias de vida. As causas da hiperbilirrubine- mia neonatal são: (a) produção excessiva de § Síndrome de Crigler-Najjar, é uma desordem bilirrubina, (b) transporte insuficiente de bilir- hereditária autossômica recessiva rara causada rubina, (c) formação deficiente de bilirrubina, pela deficiência total (tipo I, muito raro) ou (d) aco plamento inapropriado d e bilirrubina, parcial (tipo II) da enzima UDP-glicuronil (e) circ u lação êntero -hepática. (f) eritropoiese transferase. No tipo I os pacientes geralmente n ã o -efetiva (ex.: anemia perniciosa). A hiper- morrem no primeiro ano de vida devido ao bilirrubinemia é comumente encontrada em ne- kernicterus que é o acúmulo de bilirrubina não- o n atos podendo ser considerada na maioria dos conjugada no cérebro e sistema nervoso. Os casos, fisiológica. Contudo, a bilirrubina pode p o u c o s q u e s o b r e v i v e m a e s t a f a s e d e s e n v o l- ser tóxi ca ao sistema nervoso central, mere- vem k e r n i c t e r u s fatal na puberdade. cendo cuidados, pois existe possibilidade de sua origem ser patológica. Os critérios para a § Síndrome de Gilbert, é uma condição hereditá- definição da icterícia patológica no recém-nas- ria relativamente comum (afeta até 7% da p o - cido são: pulação), caracterizada pela redução em 20- 50% da atividade da UDP-glicuronil transfe - − Aumento nos níveis de bilirrubina sérica à rase ou por defeitos do transporte de mem- taxas de >5 mg/dL por dia. brana. Ela se manifesta comumente durante a segunda ou terceira década de vida. Os indiví- − Bilirrubina sérica excedendo 12,9 mg/dL d u o s a fetados apresentam sintomas e queixas em bebês nascidos a termo. vagas como fadiga, indis p o s i ç ã o o u d o r a b d o - minal. Apresentam bilirrubinemia não-conju - − Bilirrubina sérica excedendo 15 mg/dL em g a d a p e rsistente de até 3 mg/dL. bebês nascidos prematuramente. Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (direta). Indica um comprometi- − Valores da bilirrubina direta excedendo 1,5 mento na captação, no armazenamento ou na ex- mg/dL a qualquer momento. creção da bilirrubina. Assim, tanto a bilirrubina conjugada como a não-conjugada são retidas, apa- − Persistência da icterícia após o décimo dia recendo em variadas concentrações no soro. de v ida em nascimentos a termo. § C o l e s t a s e i n t r a h e p á t i c a . Quando qualquer − Persistência da icterícia após duas semanas porção da árvore biliar está bloqueada ou de vida em prematuros. anormalmente permeável, à passagem da bilir- rubina e de todos os o utros componentes da§ Icterícia hemolítica (destruição excessiva de bile é reduzida; assim, estas substâncias são hemácias circulantes). Pode ser devida à exp o - retidas. Deste modo, as concentrações plasmá- sição a produtos químicos, reações hemolíticas ticas da bilirrubina conjugada, colesterol, γ- a n t í g e n o -anticorpo, enfermidades como o cân- glutamil transferase (γ-GT), fosfatase alcalina cer e drogas. Em adultos o teor de bilirrubina (FA) e ácidos biliares estão aumentadas. Além n ã o -conjugada dificilmente ultrapassa 5
  8. 8. Sistema hepatobiliar 221 d i s s o, a obstrução da árvore biliar também § Sídrome de Dubin-Johnson e síndrome de R o - promove um aumento na síntese das enzimas tor, são desordens hereditárias raras caracteri- γ-GT e FA elevando seus teores no sangue. zadas por hiperbilirrubinemia conjugada por Colestase induzida por drogas e hormônios es- deficiência na excreção pela célula hepática teróides e, ocasionalmente, a hepatite alcoólica para os capilares biliares (bilirrubina total e hepatite viral aguda são causas de colestase atinge 2-5 mg/dL). intra -h e p á t i c a . N e s t e s c a s o s , o s c a n a l í c u l o s biliares e ductos de pequeno calibre são afeta- dos, enquando os canais de maior diâmetro Hemoglobina permanecem normais. Níveis persistentemente Sistema altos de bilirrubinemia indicam evolução des - Heme retículo favorável. A evidência d e lesão e disfunção endotelial Bilirrubina hepatobiliar é geralmente proeminente e inclui elevação das transaminases, tempo de protro m- Bilirrubina Albumina Plasma bina prolongado e hipoalbuminemia. As causas não-conjugada mais comuns são: Recaptação Bilirrubina − Associada com lesão estrutural hepática: não-conjugada doença hepatocelular aguda (hepatite viral), Excreção Diglicuronídio cirrose biliar primária (principalmnete em da bilirrubina Fígado (conjugada) mulheres com 40-60 anos e associada com esteatorréia, xantomatose e hipertensão portal) e colangite esclerosante (desordem rara caracterizada por inflamação do trato Urobilinogênio Bile biliar que leva à fibrose). (veia porta) − Não associada com lesão hepática: colestase p ó s -operatória, nutrição parenteral, gravi- Bilirrubina Intestino dez, esteróides e infecções sistêmicas. Rim Conjugada Delgado Urobilinogênio Ação Bacteriana§ Obstrução biliar extra -h e p á t i c a ,completa ou Urinário parcial dos ductos biliares, produz concentra- Intestino Urobilinogênio Grosso ções séricas aumentadas de bilirrubina conju - gada e s ão observadas no carcinoma da cabeça Oxidação de pâncreas, tumores dos ductos biliares ou Excreção fecal Urobilina, estercobilina ampola de Vater; coledocolitíase; fibrose de cabeça de pâncreas, coágulos sangüíneos, ano- malias congênitas, pancreatites crônicas e pro- § Câncer hepático metastático. cessos inflamatórios na vizinhança, retenção de Figura 14.3. Formação e metabolismo da bilirrubina e cálculos biliares e estenose do ducto comum sua excreção no intestino. secundário à lesão ductal após cirurgia. D ETERMINAÇÃO DA BILIRRUBINA§ C o l e s t a s e i n d u z i d a p o r d r o g a s , pode ser indu- zida pelos fenotiazínicos, anticoncepcionais P a c i e n t e . Permanecer em jejum por 8 h antes da orais e a metiltestosterona. A eosinofilia pode prova. acompanhar este tipo d e icterícia. Amostra. Soro obtido em jejum e isento de h e- mólise e lipemia. Até a realização do teste (no
  9. 9. 222 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretaçõesmáximo 3 h após a colheita) o soro deve ser ma n - dos laboratórios clínicos são empregados algumatido no escuro. Conserva-se por uma semana no modificação de um destes dois métodos: Malloy-escuro e refrigerado. Evelyn ou Jendrassik-Grof. O método de Jendra s - sik e Grof é um pouco mais complexo mas apre-Interferências. Resultados falsamente elevados: senta algumas vantagens sobre o de Malloy eacetazolamida, ácido ascórbico, anticoncepcionais Evelyn: (a) é sensível às variações de pH; (b) nãoorais, antimaláricos, aspirina, bitartarato de adre- é afetado pela modificação da concentração pro -nalina, carmustina, clindamicina, cloridrato de téica da amostra; (c) apresenta uma sensibilidadecloroquina, cloridrato de clorpromazina, colinér- óptica adequada mesmo em baixas concentraçõesgicos, corantes radiográficos, dextrano, dicuma- de bilirrubina; (d) apresenta turvação mínima erol, diuréticos tiazídicos, etanol, fenilbutazona, um branco de soro relativamente constante e (e)fenotiazinas, ferro, floxuridina, flurazepam, fo s - não é afetado pela concentração da hemoglobinafato de cloroquina, fosfato de primaquina, imi- abaixo de 750 mg/dL.pramina, isoniazida, levodopa, metanol, metil- Espectrofotometria direta. A análise da bilir-d o pa, niacina, novobiocina sódica, penicilina, rubina sérica também é realizada por técnica es -p ro tamina, rifampina, sulfato de estreptomicina, p e c t rofotométrica, pela diluição da amostra emsulfato de morfina, sulfonamidas, quinidinas, t e- uma solução tampão. Este método direto é satis -traciclinas, teofilina. Resultados falsamente redu- fatório na avaliação da icterícia do recém-nascidozidos: barbitúricos, cafeína, citrato, cloro, cort i- cujo soro não contém, ainda, lipocromos amareloscoesteróides, dicofano, etano, fenobarbital, peni- interferentes. Amostras de pacientes com idadecilina, salicilatos, sulfonamidas, tioridazina, teta- superior a um mês devem ser submetidas às re a-ciclinas, vitamina A e uréia. ções convencionais colorimétricas. Outras fontes de erro neste método são: a hemólise e turvação,Métodos. A bilirrubina foi detectada pela pri- parcialmente corrigidas pela medida em um se-meira vez em 1883 por Erlich, em reação com o gundo comprimento de onda. Infelizmente, esteácido sulfanílico diazotado, em amostras de urina. método não apresenta uma padronização ade-Van den Bergh e Snapper demonstraram a pre - q u ada.sença de bilirrubina no soro sangüíneo pelo em-prego do diazo -reagente de Erlich e álcool como Enzimático. Recentemente, foi introduzida aacelerador. enzima b i l i r r u b i n a o x i d a s e na medida da bilirru - Os métodos existentes determinam a fração que bina. Esta enzima promove a oxidação da bilirru -produz cor com a reação de Van den Bergh em bina à biliverdina (incolor). A reação é monito-s o l u ç ã o a q u o s a ( b i l i r r u b i n a d i r e t a ), enquanto a rada pela redução da absorvância e apresentafração que desenvolve cor com o álcool é chamada como vantagem a elevada especificidade da en-bilirru b i n a i n d i r e t a . A reação direta ocorre com a zima pela bilirrubina.bilirrubina conjugada (mono e diglicuronídio da Cromatografia líquida de alta performancebilirrubina) solúvel em água. Por outro lado, a (HPLC). Estes métodos podem quantificar as vá-reação indireta se processa com a bilirrubina não- rias frações da bilirrubina. Usado somente emconjugada, insolúvel em água, mas que se dissolve labo ratórios de pesquisa.em álcool para acoplar o reagente diazo. A bilir-rubina total compreende a soma das frações con -jugada e não-conjugada. Malloy e Evelyn. Propuseram o uso de metanola 50% para evitar a precipitação das proteínas. Jendrassik e Grof. Em 1938, desenvolveramum método com o u s o d e c a f e í n a -benzoato-acetatopara acelerar a reação azo -acoplada. Na maioria
  10. 10. Sistema hepatobiliar 223 Valores de referência para a bilirrubina (mg/dL) da bilirrubina, por exemplo, icterícia hemolí -Idade Total Direta t ica.Adultos e crianças > 1 ano 0,2-1,0 0-0,2Recém-nascidos (> 24 h) 2-6 - § Concentrações reduzidas são encontradas nasRecém-nascidos (> 48 h) 6-10 - doenças hepáticas, obstruções intrahepáticas ouRecém-nascidos (3-5 dias) 4-8 - extrahepáticas. Como os valores de referênciaPrematuros (acima de 24 h) 1-8 - para o urobilinogênio urinário são de 0 -4 mg/d,Prematuros (acima de 48 h) 6-12 - é óbvio que teores diminuídos são impossíveisPrematuros (3-5 dias) 10-14 - de serem detectados. O exame visual da amostra fecal com urobilinogênio reduzido r e- vela cor cinza ou argila.U ROBILINOGÊNIO NA URINA E FEZES Bibliografia consultadaApós secreção no intestino delgado, os glicuroní- CONVERSE, J. M., KAPLOWITZ, N. Liver and biliary diseases. 2 ed. Willians & Wilkins, 1996. 783 p.dios da bilirrubina (bilirrubina conjugada) sãohidrolizados pela ação da β-glicuronidase hepá- DOUMAS, B. T., PERRY, B., JENDRZEJCZAK, B., DAVIS, L. Measurement of direct bilirubin by use of bilirrubint ica, das células epiteliais intestinais e das bacté- o x i d a s e . C l i n . C h e m . , 3 3 :1 3 4 9 -5 3 , 1 9 8 7 .rias intestinais. A bilirrubina livre formada é en- DOUMAS, B. T., YEIN, F., PERRY, B., JENDRZEJCZAK,tão reduzida pela flora microbiana intestinal anae- B . , K E S S N E R , A . . Determination of the Sum of Bilirubinró bica para produzir um grupo de tetrapirróis in - S u g a r C o n j u g a t e s i n P l a s m a b y B i l i r u b i n O x i d a s e Clin. C h e m . , 4 5 :1 2 5 5 -6 0 , 1 9 9 9 .c o lo res coletivamente chamados urobilinogênios FEVEY, J., VANSTAPLE, F., BLANCKERT, N. Bile pigmentque reunem o ester c o b i l i n o g ê n i o , o mesobilinogê- m e t a b o l i s m . Bailiere’s Clin. Gastroenterol., 3:283-306,n i o e o u r o b i l i n o g ê n i o . Mais de 20% dos urobili- 1989.n o g ê n ios são reabsorvidos diariamente do intes - F O D Y , E . P . “ L i v e r f u n c t i o n ” . I n : B I S H O P , M . L . , D U B E N-tino e entram na circulação entero -h e p á t i c a . A ENGELKIRK, J. L., FODY, E. P. Clinical chemistry: principles, procedures, correlations. 3. Ed.maior parte dos urobilinogênios reabsorvidos e P h i l a d e l p h i a : L i p p i n c o t t , 1 9 9 6 . p . 3 8 1 -9 8 .captados pelo fígado são reexcretados na bile; GITLIN, N. The liver and systemic disease. London :somente 2-5% atingem a circulação geral e apare - Churchill Livingstone, 1997. 299 p.cem na urina (1 a 4 mg/24 h). No trato intestinal JENDRASSIK, L., GROF, P. Vereinfachte photometrischebaixo, os três urobilinogênios espontaneamente m e t h o d e n z u r b e s t m m u n g d e s b l ü t -bilirubins. Biochem. Z . , 2 9 7 :8 1 -9 , 1 9 3 8 .oxidam e produzem os pigmentos biliares corres -p o n d e n t e s , estercobilina, mesobilina e urobilina MALLOY, H. T., EVELYN, K. A. The determination of b i l i rr u b i n w i t h t h e p h o t o e l e t r i c c o l o r i m e t e r s . J. Biol.q u e forn ecem aparência marron as fezes. Um indi- C h e m . , 1 1 9 :4 8 1 -9 0 , 1 9 3 7 .víduo normal excreta 50-250 mg/d nas fezes. OSTROW, J. D. The etiology of pigment gallstones.Aproximadamente 50% da bilirrubina conjugada H e pa t o l o g y 4 :2 1 5 S -2 2 S , 1 9 8 4 .excretada na bile é metabolizada em outros pro - SHERWIN, J. E., SOOBENES, J. R. “Liver function”. In:dutos diferentes dos urobilinogênios. A estrutura KAPLAN, L. A., PESCE, A. J. Clinical chemistry: the o r y , a n a l y s i s a n d c o r r e l a tion. S t . L o u i s : M o s b y ,detalhada destes metabólit os ainda não foi eluci- 1 9 9 6 . P . 5 0 5 -2 7 .dada. STONER, J. W. Neonatal jaudice. Am. Fam. Physician, Qualquer processo patológico que aumenta as 2 4 :2 2 6 -3 2 , 1 9 8 1 .concentrações do urobilinogênio no sistema di- SUCHY, F. J. Liver diseases in children. St. Louis :gestório resulta em alterações da quantidade deste M o s b y -Y e a r B o o k , 1 9 9 4 . 1 0 1 3 p .composto excretado na urina: VAN DEN BERGH, A. A. H., SNAPPER, J. Die farbenstoffe d a s b l u tseruns. D t s c h . A r c h . K l i n . M e d . , 1 1 0 :5 4 0 -1 , 1913.§ Aumentos nas concentrações do urobilinogênio na urina e n as fezes são encontradas nas condi- WHITE, D., HAIDAR, G. A., REINHOLD, J. G. Spectrophotometric measurement of bilirubin ções onde ocorre elevada formação e excreção concentrations in the serum of the newborn by use of a m i c r o c a p i l l a r y m e t h o d . C l i n . C h e m . , 4 :2 1 1 , 1 9 5 8 .
  11. 11. 224 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações A MÔNIA A amônia (NH 3 ) é produzida pela desaminação oxidativa dos aminoácidos provenientes do § C r ô n i c a : cirrose (estágios avançados). catabolismo protéico. Entretanto, parte da amônia é absorvida do sistema digestório, onde é formada § Encefalopatia hepática (ou portossistêmica), pela degradação bacteriana das proteínas da dieta decorrente de doenças hepáticas agudas e crô- e d e s d o b r a mento da uréia presente nas secreções nicas. Pode ser precipitada por hemorragias intestinais. Embora a amônia em baixas concen - gastrointestinais que aumentam a produção de trações seja um metabólito normal no sangue, em amônia pela ação bacteriana sobre as proteínas t e o r e s e l e v a d o s t o r n a -se neurotóxica. A maior s a n g ü í n e a s n o c ó l o n q u e , s u b s eqüentemente, parte da mesma é detoxificada pelas células do aumentam os níveis de amônia arterial. Infeliz- parênquima hepático numa substância não-tóxica, mente, a correlação entre o grau de encefalo - a uréia, e nesta forma, excretada na urina. Parte da patia e amônia sangüínea não é consistente; a l- amônia é incorporada, temporariamente, à gluta- guns pacientes com este distúrbio apresentam mina. Os rins captam a glutamina do plasma e teores normais de amonemia. Outras fatores formam amônia pela ação glutaminase. A amônia d e s e n c a d e a n t e s incluem excesso de proteínas assim produzida é excretada na urina. na dieta, constipação, drogas tranqüilizantes, Nas enfermidades hepáticas severas, a opióides, medicação hipnossedativa, infecções, amônia não é removida apropriadamente da hipopotassemia, alcalose, disfunção hepatoce- circulação e seus níveis sangüíneos se elevam. lular progressiva, desidratação, diuréticos ou a Diferentemente de outras substâncias nitrogenadas insuficiência renal. não protéicas, os teores plasmáticos de amônia não dependem do funcionamento dos rins, mas da § S h u n t s p o r t o c a v a s, a amônia é removida do função hepática e, portanto, a determinação deste sistema venoso portal e transformada em uréia composto não tem utilidade na avaliação de pelo fígado. Nos “shunts” portocavas ocorre enfermidade renal. Esta prova avalia a capacidade insuficiência de detoxificação dos produtos n i- do fígado excretar e detoxificar. trogenados do sistema digestório; a amônia u l- trapassa o fígado por vias colaterais portossis- têmicas. A desobstrução de um “shunt” port o- H IPERAMONEMIA cava pode ser avaliado medindo-se a amônia antes e depois de uma dose de sais de amônio. As mais freqüentes condições clínicas on d e o s teores de amônia sangüínea apresentam-se altera- Defeitos congênitos de enzimas do ciclo dos são: da uréia. São as principais causas de hiperamo - nemia em crianças. Pacientes com estas desordens Enfermidade hepática severa: apresentam retardo mental e problemas de com- portamento. § A g u d a : hepatite viral fulminante, hepatite tó- xica ou síndrome de Reye (enfermidade muitas Insuficiência cardíaca congestiva. vezes fatal observada em crianças entre 2 e 13 anos de idade. O fígado apresenta infiltração Infecções por microrganismos produtores gordurosa e ocorre o desenvolvimento de ence- de uréia. falopatia em razão da ação tóxica do acúmulo de amônia. Esta desordem metabólica é prece- dida, em geral, por infecção virótica do trato respiratório). 224
  12. 12. Sistema hepatobiliar 225D ETERMINAÇÃO DA AMÔNIA mente aumentados apesar de apresentar boa preci- são e exatidão.P a c i e n t e . Permanecer em jejum e abster-s e d e Enzimático. O método enzimático emprega afumar d u r a n t e a s 8-10 h que antecedem a coleta. enzima glutamato desidrogenase na reação daEvitar estresse e exercício vigoroso durante vá- amônia com o α-cetoglutarato em presença deria s h o r a s a n t e s d o t e s t e . NADPH que se transforma em NADP + . Sob condi- ções apropriadas, a redução da absorvância emAmostra. Plasma heparinizado (não usar amô - 340 nm é proporcional à concentração da amônia.nio -heparina) isento de hemólise. Colher o sangue O NADPH é a coenzima de eleição, pois é especí -com o mínimo de estase. Após a coleta, os teo r e s fica para a glutamato desidrogenase, não sendode amônia aumentam rapidamente por conta da consumida em reações secundárias com substratosdesaminação dos aminoácidos. O sangue deve ser endógenos, tais como, o piruvato. O ADP é adic i-acondicionado em tubo vedado e colocado imedi- onado para estabilizar a enzima. Estes métodosatamente em banho de gelo. são precisos e exatos, além d e empregarem peque- nos volumes de amostra.Interferências. Resultados falsamente elevados:Fumo tanto do paciente como do flebotomista. Eletrodos íon seletivos. Os eletrodos medem asDieta rica em proteínas.Terapia com valproato de alterações no pH após liberação de amônia dasódio. amostra por alcalinização e difusão da mesma através de uma membrana semipermeável. EsteMétodos. No sangue, a amônia e o íon amônio método é específico e rápido, ent r e t a n t o , a d u ra-estão presentes em equilíbrio dinâmico. Dentro bilidade e estabilidade deste eletrodo tem limitadodos extremos de pH fisiológico a quase totalidade o seu emprego.deste conjunto está na forma de íon amônio. Adeterminação da amônia no sangue compreende a Valores de referência para a amônia (µ g/dL) µestimação das duas formas. Adultos 14 a 49 (Método enzimátic o ) As principais dificuldades na avaliação daamônia no sangue é sua baixa concentração, apouca estabilidade e a grande facilidade de con - Bibliografia consultadataminação da amostra. Os métodos empregadosnesta medida são classificados em quatro grupos: CHANEY, A.L., MARBACH, E. P. Modified reagents for d e t e r m i n a t i o n o f u r e a a n d a m m o n i a . Clin. Chem., 8:130-(a) difusão, (b) troca iônica, (c) enzimático e (d) 2, 1962.eletrodo íon seletivo. G L E W , R o b e r t H . , N N O Y A M A , Y o s h i f u m i . Clinical studies in medical biochemistry. Oxford University Press, Difusão. O método de difusão apresenta duas 1997. 380 p.fases nas quais a amônia é, inicialmente, liberada KAPLAN, Alex, JACK, Rhona, OPHEIM, Kent E., TOIVOLA,estequiometricamente mediante a adição de álcali B e r t , L Y O N , A n d r e w W . C l i n i c a l c h e m i s try:e, a seguir, capturado por uma solução ácida e i n t e r p r e ta t i o n a n d t e c h n o q u e s . Baltimore : Williams & Wilkins, 1995. 514 p.quantificada pot titulação, por nesselerização ou KOAY, Evelyn S. C., WALMSLEY, Noel. A primer ofpela reação de Berthelot. Estes métodos são demo- c he m i c a l p a t h o l o g y . Singapore : World Scientific, 1996.rados e apresentam pouca exatidão e precisão. 396 p. Troca iônica. Nos métodos de troca iônica, a LAKER, M. F. Clinical biochemistry for medical s tud e n t s . L o n d o n : S a u n d e r s , 1 9 9 6 . p . 1 6 1 -7 3 .amônia é isolada por adsorção em resina fort e- SELIGSON, D., HARIHARA, K. Measurement of ammonia inmente catiônica (Dowex 50) seguida por eluição w h o l e b l o o d , e r y t r o c y t e s , a n d p l a s m a . J. Lab. & Clin.pelo cloreto de sódio e medida pela reação de M e d . , 4 9 :9 6 2 -7 4 , 1 9 5 7 .Berthelot. Este método fornece resultados leve-
  13. 13. 226 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações D OENÇAS HEPÁTICAS H EPATITES O termo h e p a t i t e refere -se genericamente ao pro - cesso inflamatório do fígado, com degeneração e necrose dos hepatócitos que resulta na redução da H EPATITE POR VÍRUS A (HAV) capacidade funcional do órgão. Estes processos são causados por agentes infeciosos ou tóxicos. A hepatite por vírus A é causada por um vírus da Quando os agentes causadores estão associados familia p i c o r n a v i r i d a e (hepatovírus) de diâmetro aos vírus que acometem principalmente o fígado, pequeno e esférico contendo somente um fila- emprega-se o termo h e p a t i t e v i r a l . Foram identifi- mento de RNA. O vírus replica no hepatócito e é cados vários agentes biológicos causadores de excretado através da bile para o sistema digestó - hepatites virais, conhecidos como hepatite por rio. Partículas de HAV são muitas vezes encontra- vírus A (HAV), hepatite por vírus B (HBV), h e- das nas fezes de pacientes com a doença aguda, patite por vírus C (HCV), hepatite por vírus delta sendo a rota de transmissão (via fecal-oral). (HDV) e hepatite por vírus E (HEV). A infecção pelo HAV está muitas vezes Recentemente foram descobertos três diferentes a s s o c iada à falta de higiene pessoal, a água vírus potencialmente envolvidos com hepatites em contaminada ou a deficiências no saneamento humanos: vírus da hepatite G (GBV-C), vírus TT básico. Apesar do vírus ser também transmitido (TTV) e vírus SEN (SEN -V). por via parenteral (raramente), considera -s e o O tecido hepático é também afetado por outros contato pessoal direto como o principal infectador vírus como o citomegalovírus (CMV), de Epstein - e propagador da d o ença. Barr (EBV), da rubéola, da febre amarela, A hepatite A tem um período de incubação C o x s a c k i e , d o s arampo e da varicela, mas estes de 2 a 7 semanas após a infecção. A presença de não acometem o fígado de forma primária. a n t i -HVA (IgM) (anticorpos contra o vírus A da Em menos de 1% dos casos de hepatite h e p a tite da subclasse IgM) é a primeira resposta à viral aguda ocorre uma necrose hepática maciça, infecção e persiste por um período de 4 meses ou le v a n do a uma condição dramática e, com mais. O a n t i -HAV (IgG) ( a n t i c o r p o s c o n t r a o v í - freqüência, fatal, denominada insuficiência rus A da hepatite da subclasse IgG) aparece logo h e p á t i c a f u l mi n a n t e . a p ó s a d e t e c ç ã o d o a n t i-HAV (IgM). O anti-HAV A hepatite é dividida em tipos agudo e (IgG) persiste em quantidades mensuráveis por crônico, com base em critérios clínicos e toda a vida e confere imunidade contra a doença. patológic o s . O quadro clínico da HAV é moderado e A h e p a t i t e a g u d a implica uma condição não específico, muitas vezes semelhante ao estado com menos de seis meses de duração, culminando gripal com pouca febre, náusea, vômito e dores numa resolução completa da lesão hepática com musculares que podem ocorrer durante o seu perí- retorno da função e estrutura normais do hepató - odo prodrômico. A ic terícia é encontrada com cito ou numa evolução rápida da lesão aguda para freqüência. Em geral, crianças apresentam sinto - necrose extensa e morte. mas mais brandos do que em adultos. A maioria A h e p a t i t e c r ô n i c a é definida como um das infecções são agudas com completa recupera- pro ces so inflamatório persistente no fígado com ção entre 3 a 4 meses. As complicações são raras e d u ração superior a seis meses. não há exemplos de hepatite crônica associada com infecções pelo HAV. Os resultados laborato - riais anormais são o aumento da bilirrubina total 226
  14. 14. Sistema hepatobiliar 227com elevações simultâneas da bilirrubina conju - hemofílicos, homosexuais e pessoas com muitosg ada e da não conjugada, além do aumento das parceiros sexuais.aminotransferases (transaminases) séricas. A média de incubação é 6 a 8 semanas a partir da exposição inicial ao HBV. Ainda no período de incubação, a presença de HBsAg éH EPATITE POR VÍRUS B (HBV) d e t e c t a d a n o s a n g u e . T o r n a -s e n ã o d e t e c t á v e l sorologicamente nos pacientes com resolução daA hepatite por vírus B (HBV) é uma enfermidade infecção antes ou logo no início das manifestaçõesmais séria do que a hepatite A e pode estar associ- clínicas, razão pela qual não é útil como marcadorada com complicações a longo prazo. O vírus B da infecção aguda. O HBsAg desaparece doreplica no hepatócito e é liberado do fígado para a sangue em perí o do inferior a 6 meses. Quando ocirculação periférica. O HBV está presente no HBsAg persiste após este período, geralmente asangue de indivíduos infectados tanto na fase evolução se dá para a forma crônica. Juntamentea g u da da doença, como na recuperação e nas for- com os sintomas clínicos aparece a icterícia,mas crônicas. aumento das amin o transferases (transaminases) O DNA do vírus responsável pela hepatite B é s e g u i d o d o a p a r e c imento do a n t i -HBc (anticorposconstituído por DNA filamento duplo parcial e contra o antígeno “core” do vírus B) . A subclassefilamento duplo simples. A partícula HBV com- I g M d o a n t i-HBc é o primeiro anticorpo detectadopleta (da família H e p a d n a v i r i d a e ) , chamada “par- no final do perí o d o d e i n c u b a ç ã o e q u e p e r s i s t etícula de Dane”, tem aproximadamente 42 nm de positivo durante a infecção aguda. É substituídodiâmetro circundada por uma camada envelopante pela subclasse IgG do anti-HBc que é ume um denso núcleo interno. O material do enve- marcador de infecção prévia ou permanente.lo pe é composto de lipídios e proteínas e pode ser O aparecimento de a n t i -HBs ( a n t i c o r p o se n c o n t rado na circulação, como cobertura na contra o antígeno de superfície do vírus B dapart í cula de Dane, como filamentos incompletos h ep a t i t e ) ocorre após o desaparecimento doou como esferas do material envelopante. O HBsAg. O anti-HBs é o último marcador soroló -determinante antigênico é o antígeno de superfície gico a aparecer e indica recuperação do e s t a d o d ed o v í r u s B d a h e p a t i t e ( H B s A g ) no soro em quase infecção e imunidade contra o HBV. É encontradot o d o s o s c a s o s d e i n f e c ç ã o por HBV aguda ou em 80-90% das pessoas infectadas. O HBeAg écrônica. A substância nuclear é coberta com a detectado no sangue após o HBsAg e normalmentematerial do envelope antes de ser excretada no indica elevado grau de replicação viral. Nos casossangue. O núcleo da partícula de “core” viral é de evolução normal, o HBeAg soroconverte emcomposta de DNA, DNA polimerase e substâncias p o u cas semanas , a p a r e c e n d o o a n t i-HBe. Nas for-relacionadas e também pelo a n t í g e n o “ c o r e ” d o mas crônicas, com HBsAg persistente por mais devírus B d a h e p a t i t e ( H B c A g ) e pelo antígeno “e” 6 meses, a presença também do HBeAg corres -d o v í r u s B d a h e p a t i t e (HBeAg). Estes dois últ i- ponde a um prognóstico de maior gravidade (altamos são detectados no soro, quando há reduplic a- replicação do vírus B com maior infectividade e,ção virótica ativa. p o rtanto, maior dano hepático) do que quando ele A transmissão do HBV é por transfusão está ausente. Pacientes com HbsAg e HBeAg p o -s an güínea, punções com agulhas contaminadas, sitivos têm, portanto, maior chance de transmitir oc o n tato dire to com o sangue, secreções orgânicas, vírus. A persistência de HBeAg por mais de 10via sexual ou de mãe infectada para o filho – semanas sugere evolução para a cronicidade. Otrans missão vertical. Indivíduos com especial a n t i -HBe ( a n t i c o r p o s c o n t r a o a n t í g e n o “ e ” d orisco de contaminação pelo HBV são os usuários vírus B d a h e p a t i t e ) começa a aumentar durante ad e d ro gas, funcionários de laboratório e bancos de fase ictérica da doença e persiste em títulos relati-s an gue com contato freqüente com o sangue e seus vamente baixos por vários anos após a infecção. Éderivados, pacientes submetidos a hemodiálise, um anticorpo produzido em resposta ao HBeAg e é indicativo de evolução para a cura, significando
  15. 15. 228 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretaçõesparada da replicação viral em paciente com infe c- H EPATITE POR VÍRUS DE LTA (HDV)ção aguda por vírus B. Ao redor de 90% das infecções primárias O vírus da hepatite delta (HDV) é constituido porpor HBV são completamente resolvidas em 6 uma molécula circular de RNA. É um vírusmeses. Aproximadamente 10% dos indivíduos hepatotrópico incompleto que necessita comoinfectados com HBV permenecem com o HBsAg envoltório do antígeno de superfície do vírus dapositivo por mais de 20 semanas. Em um grande hepatite B (HBsAg) para a sua replicação; ou seja,número destes pacientes o antígeno desaparece até só é patogênico em co-infecção com o HBV. Ca-um ano d epois, mas muitos permanecem positivos racteriza -se por ter evolução particularmenteindefin id a m e n t e e s ã o d e s i g n a d o s p o r t a d o r e s g rave, com grande potencial de desenvolvimentocrônicos de HBsAg. Estas pessoas mantém títulos de hepatite fulminante, hepatopatia crônica e he-muito elev a d o s d e a n t i-HBc apesar do anti-HBs p a t o carcinoma. A infecção apenas com o HDVn ã o ser detectado no soro. Geralmente o anti-HBc não provoca dano hepático nem manifestaçõespersiste por toda a vida, indicando um episódio de clínicas.infe cção pelo HBV. Em menos de 1% de todos os O teste sorológico utilizado para indicar aindivíduos com infecção pelo HBV desenvolvem presença d e HDV é o a n t i -HDV ( a n t i c o r p o s c o n -n ecrose massiva hepática fatal. Parece, também, t r a o v í r u s D d a h e p a t i t e subclasses IgM e IgG) . Oexistir relação casual entre infecções hepatite B e diagnóstico de infecção pelo vírus D é realizadoenfermidade hepática crônica e carcinoma hepato- quando um paciente é HbsAg positivo e anti-HDVcelular. positivo. O anti-HDV pode ser negativo no ínício, O curso clínico do HBV é variável mas obrigando a repetição do exame caso persistir au n iformemente mais prolongado e mais severo do suspeita diagnóstica.que o da hepatite A. Os sintomas podem não ser Estes testes devem ser realizados em indiv í -e v id e n t e s e m t o d o s o s i n d i v í duos, mas os mais c o- duos com infecção identificada pelo HBV e cujomuns são icterícia, fadiga, anorexia, perda de transcurso da doença é mais prolongada e maispeso, indisposição, náusea, urina escura e fezes severa do que o esperado. O vírus D suprime aclaras. Exantemas, dor muscular e nas juntas são replicação do vírus B, sendo p o r i s s o p o s s í v e l oencontrados em alguns indivíduos. Os resultados desaparecimento de marcadores do vírus B como olaboratoriais anormais refletem lesão necrótica do HbsAg, no curso da hepatite D.fígado e incluem vários graus de aumento da bilir- O vírus D é altamente patogênico e sua infe c-rubina conjugada e não-conjugada sérica, aumento ção leva em parte dos casos a quadros clínicosda bilirrubina urinária, aumento das aminitransfe- severos, quer seja nas formas agudas, que podemrases (transaminases) e da fosfatase alcalina. Os evoluir para a insuficiência hepática fulminante,lipídios séricos podem estar alterados mas não quer seja nas formas crônicas, com grande poten -apresentam significação no diagnóstico nem no cial de evolução para a cirrose.prognóstico desta doença. A redução da albuminasérica indica uma piora da doença. A vacina para hepatite B é recomendada H EPATITE POR VÍRUS C (HCV)para grupos de alto risco, tais como profissionais Até alguns anos atrás mais de 90% das hepatitesde saúde com maior exposição a sangue, secreções por vírus C eram designadas como hepatites não Ae tecidos orgânicos; contactantes íntimos de port a- – n ã o B (NANB) sendo diagnosticadas quando odores do vírus B; pacientes em hemodiálise; re- paciente exibia todos os sinais clínicos e laborato-ceptores de produtos sangüíneos; pessoas com riais de hepatite, mas sem a presença de HAV e/ouatividade sexual promíscua e usuários de drogas HBV nos testes sorológicos.endovenosas. A resposta imunológica deve ser O vírus C, em geral, é transmitido por viaavaliada um mês após a conclusão do esquema de parenteral, incluindo receptores de sangue ouvacinação, considerando como respondedor, o derivados, pacientes em hemodiálise, hemofí licos,indivíduo com anti-HBs maior do que 10 mUI/mL. usuários de drogas endovenosas, tatuagens,
  16. 16. Sistema hepatobiliar 229acupuntura, profissionais da área de saúde, entre O diagnóstico laboratorial da HEV éoutros. A via sexual, a transmissão materno-fetal e realizado pela demonstração da presença de a n t i -familiar existem, embora sejam consideradas HEV (anti c o r p o s c o n t r a o v í r u s E d a h e p a t i t einfreqüentes. Salienta-se que, em cerca de 50% subclasses IgG e I g M ) .dos casos, não se sabe como o vírus da Hepatite Cfoi transmitido. A infecção pelo vírus da hepatite C é uma d o -ença crônica e comumente assintomática, que H EPATITE TÓXICA OU INDUZIDA PORpode evoluir para a cirrose e carcinoma hepato - DROGAScelular. O período de incubação é de 6 a 8 sema-nas e na maioria dos casos a f a s e a g u d a é u s u a l- Uma das principais funções do fígado é a desinto-mente subclínica ou moderada sendo que, os paci- xicação. Este processo necessita que toda a drogaentes afetados raramente apresentam icterícia, ou toxina seja transportada para o fígado e depo -fadiga e sensibilidade hepática. sitada no hepatócito. Esta ação torna o fígado O monitorado d o e s t a d o d a d o e n ç a é realizado extremamente susceptível a danos tóxicos. Váriaspela avaliação das enzimas alanina amino- substâncias tóxicas (ex.: envenenamento pelotransferase (ALT), a aspartato aminotransferase tetracloreto de carbono, toxina de Amanita(AST) e p e lo n í v e l das bilirrubinas . p h a l l o i d e s ) e drogas terapêuticas (ex.: excesso de Por outro lado, a intensidade da doença pode paracetamol, isoniazida, clorpromazina, eritromi-s e r s u gerida pelo tempo de protombina e pela cina, halotano) causam danos diretos ao fígado econcentraçã o de albumina sérica. A biópsiah e p á t i c a e s t a d i a a fase em que se encontra a resultam em processos inflamatórios e necróticosenfermidade. similares ao da hepatite ou colestase. Drogas A história natural desta infecção ainda não está como a cloropromazina podem causar colestasecompletamente elucidada. Entretanto, sabe-se que com o aumento da ALT (TGO) e a γ-GT. A feni-cerca de 30% dos pacientes com h epatite crônica toína, os barbitúricos e o etanol induzem a sínteseC evoluem para cirrose após 10 anos de infecção. d e γ-GT sem, necessariamente, existir lesão hepá-Entre os cirróticos, aproximadamente 20% irão tica.evoluir ao carcinoma hepatocelular. Pacientes com hepatite tóxica e induzida O marcador imunológico para o diagnóstico da por drogas mostram sintomas semelhantes aquelesHCV aguda ou crônica é o a n t i -HCV (anticorpos de outras hepatites. O quadro clínico é variável econtra o vírus C da hepatite subclasses IgM e p o dem ser assintomáticos ou sintomáticos severosIgG). A maior parte dos casos de in fecção aguda e com perigo de vida. A gravidade dos sintomaspelo vírus C é clinicamente inaparente ou oligos - está relacionada com a exposição ao agente tó-sintomática. xico. O diagnóstico é realizado pelo histórico da exposição, consistência clínica, achados laborato- riais, biópsia e melhora após a remoção da toxina.H EPATITE POR VÍRUS E (HEV) O abuso de álcool constitui uma das causas mais comuns de doença hepática. As trêsA hepatite por vírus E (HEV) apresenta caracte- principais lesões patológicas resultante do excessorísticas semelhantes aos da hepatite por vírus A alcoólico são: (a) esteatose hepática, (b) hepatitecom raras complicações exceto em mulheres grá- alcoólica e (c) cirrose. As duas primeiras são p o -vidas nas quais existe elevado grau de mortalidade tencialmente reversíveis, podendo em algum mo -(ao redor de 20% dos casos), principalmente no mento ser clinicamente confundidas com hepatiteterceiro trimestre da gravidez. O período de incu - viral.bação da HEV é de 2 a 9 semanas sendo a trans -missão fecal-oral. Os sintomas são inespecífic o scomo febre, náusea e vômitos. Não evolui para acronicidade. O vírus E da hepatite constitui um H EPATITES CRÔNICASvírus RNA. As hepatites crônicas são processos inflamatórios contínuos do fígado, que acarretam manifestações
  17. 17. 230 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretaçõesclínicas e histopatológicas de graus variáveis. C A n t i- HCV A n t i- HCVExistem múltiplas etiologias: agentes infecciosos, D A n t i- HDV (IgM) A n t i- HDVsobretudo virais, drogas, tóxicas, enfermidades E A n t i- HEV (IgM) -metabólicas (doença de Wilson), deficiência deα 1 -antitripsina, auto-imunes caracterizadas pelapres e n ç a d e a u t o -anticorpos (anticorpos anti-n u - Infecção crônica pelo vírus B. O diagnósticocleares, anticorpos anti-musculatura lisa e anti- se baseia na positividade para o HBsAg por perí -c o r p o s a n t i-microssomos hepatorrenais) e hiper- o do superior a seis meses. Além do HBsAg, hágamaglobulinemia. Ocorre principalmente em positividade para o anticorpo anti-HBc total e dosmulheres. marcadores do sistema “e” (HBeAg/anti-HBe), Os casos mais freqüentes de hepatite crônica conforme a fase evolutiva da doença crônica: oresultam de infecções por vírus B da hepatite HBeAg estará positivo na fase replicativa da d o -(HBV), vírus C da hepatite (HCV) e pela associa- ença. Na fase não replicativa, ocorre positividadeção dos vírus B e Delta (HDV). A hepatite não para o anti-HBe. Ao redor de 15-20% d o s a d u l t o sevolui para a cronicidade. com infecção crônica pelo HBV progridem para a Alguns medicamentos também podem levar à cirrose após 5 a 20 anos de evolução. Além disto,hepatite crônica, como a metildopa, amiodarona e existe estreita associação entre infecção crônicaa isoniazida. Hepatite lupóide (idopática com pelo HBV e carcinoma hepatocelular.características auto-imunes proeminentes). Tam-bém a doença de Wilson e a deficiência de α 1 - Infecção crônica pelo vírus C. A p ó s u m aantitripsina levam à hepatite crônica. infecção aguda pelo HCV, que em geral é assin - Do mesmo modo que na hepatite aguda, os tomática ou subclínica, cerca de 50 a 70% dossintomas da hepatite crônica variam com o tipo de pacientes progridem para a forma crônica da d o -infecção primária. As aminotransferases (transa- ença. Destes pacientes, 20 a 40% podem desenvol-minases) apresentam desde elevações discretas até ver cirrose hepática, eventualmente com riscopicos bastante elevados, nas diferentes fases da associado de hepatocarcinoma, que ocorrem tardi-doença. Outras vezes são encontradas alterações amente no curso da doença (após cerca de 20 a 30nas bilirrubinas e da atividade das enzimas fosfa- anos). Os pacientes que progridem para a cronic i-tase alcalina e γ-glutamil transferase (γ-GT). Na dade apresentam positividade do anti-HCV, asso -hepatite C crônica, é característica a flutuação dos ciada à presença do HCVRNA, detectável no soroníveis de aminotransferases (transaminases) ao por técnica de PCR. Em geral, observam-se altera-l o n g o d o s m e s e s e e l e v a ç õ e s d a γ-GT sem parale- ç õ e s p e r s i s tentes das aminotransferases, de caráterlismo com aumentos da fosfatase alcalina. A cir- f l u t u a n t e . N e s t e s c a s o s , d e v e -se realizar biópsiarose é uma complicação comu m na hepatite crô - hepática que poderá revelar a presença de grausn ica. O diagnóstico da hepatite crônica é realizada variáveis de lesão hepática. O aspecto histológicopor testes funcionais hepáticos anormais e através da hepatite C é muito amplo e compreende desdeda determinação dos marcadores sorológicos dos alterações mínimas até cirrose e carcinoma hepa-vírus B, C e Delta, após um período superior a tocelular, incluindo todos os tipos morfológicoss e i s m e s e s d o d i a g n ó s t i c o d e h e p a t i t e a g u da. de hepatites crônicas. Os testes sorológicos empregados nodiagnós tico das hepatites na fase aguda ou crônicasão listados na tabela 9.1. I NFILTRAÇÕES HEPÁTICASTabela 9.1. M a r c a d o r e s i m u n o l ó g i c o s p a r a a s h e p a t i t e s O parênquima hepático pode ser progressivamenteHepatites Agudas Crônicas desorganizado e destruído em pacientes com car- A A n t i- HAV (IgM) - cinoma primário ou secundário, amiloidose, reti- A g H B s / a n t i-HBc Total culoses, tuberculose, sarcoidose e abscessos. Estas B A g H B s / a n t i- HBc (IgM) A g H B e / a n t i- Hbe doenças levam muitas vezes a obstrução biliar e
  18. 18. Sistema hepatobiliar 231estão associadas a várias mudanças bioquímicas. poração na cerulo plasmina. O conteúdo de cobreA α 1 -fetoproteína está, freqüentemente, bastante hepático está aumentado na doença de Wilson,aumentada no hepatoma. cirrose biliar primária, colestase extra -hepática primária e atresia dos ductos biliares intra - hepática em neonatais.C IRROSE HEPÁTICA Doença de Wilson (degeneração hepatolen- ticular). É uma rara desordem hereditária reces -A cirrose é a conseqüência irreversível da cicatri- siva caracterizada por defeito no metabolismo ezação fibrosa e regeneração hepatocelular, que armazenamento do cobre e que ocorre com disfun-constituem as principais respostas do fígado ainúmeras agressões prolongadas de natureza in - ção hepática progressiva que pode ser acomp a-flamatória, tóxica, metabólica e congestiva. nhada de distúrbios neuropsiquiátricos. Afeta O abuso do álcool, virus da hepatite (B e C) e também a córnea, o rim e o cérebro. A prevalê nciacolestase prolongada são as mais freqüentes cau- é de 3/100.000, atingindo homens e mulheres,sas de cirrose, apesar de muitas vezes, a causa não igualmente. Quantidades normais de cobre sãoser evidenciada. Menos comuns, são os casos onde ingeridas mas o fígado é incapaz de excretar oa cirrose está associada a desord ens metabólicas mesmo pela bile com o conseqüente acúmulo notais como doença de Wilson, hemocromatose, fígado, no cérebro, nos olhos e nos rins. Apósfibrose cística, galactosemia ou deficiência de α1 - vários anos de acúmulo de cobre, o tecido hepá-antitripsina. t ico funcional é destruído pelos efeitos tóxicos do metal resultando em quadro semelhante à hepatite§ Cirrose moderada ou latente. Em casos mode- viral crônica. Os sintomas são, principalmente, rados nenhuma anormalidade clínica está apa- devidos a doença hepática e alterações degenera- rente, devido a reserva da capacidade funcional tivas na ganglia basal. Os níveis de ceruloplas - do fígado. A medida da γ-GT fornece um meio mina plasmática estão quase sempre baixos, mas sensível de detectar a cirrose moderada, no entanto, muitos alcoolistas (muitos dos quais ainda não está claro como este fato se relaciona sem cirrose hepática) também apresentam ati- com a etiologia da doença de Wilson. vidades elevadas desta enzima. Anormalidades O diagnóstico é realizado a partir da m a r c a n t e s n o s t e s t e s d e f u n ç ã o hepática rara- história familiar ou de achados clínicos, como mente estão presentes na cirrose moderada. enfermi d ade hepática e m pacientes com menos de 20 anos de idade ou doença neurológica§ Cirrose severa. Vários sinais clínicos podem caracetrística. Anéis de Kayser-Fleischer devido a estar presentes, isolados ou associados: hema- deposição de cobre na córnea é detectada em temese, ascites e descompensação da hepática muitos pacientes. Os seguintes testes laboratoriais a g u d a – muitas vezes fatal. Pode desenvolver são usados: hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia e pro - longamento do tempo de protrombina. A dete- § Ceruloplasmina plasmática. Em 95% dos casos rioração clínica acompanhada por tempo de os valores estão abaixo de 20 mg/dL (com ex- protrombina prolongado, amiacidúria, hipera- ceção na gravidez e na terapia por estrogê- monemia, e uréia plasmática reduzida podem ser os precursores da insuficiência hepática n ios). aguda. § Cobre plasmático. Menores que 70 µg/dL.C OBRE E DOENÇA HEPÁTICA § C o b r e u r i n á r i o . Sempre maior que 6 µg / d .O fígado é o principal órgão envolvido no meta- Estes testes não são totalmente específicosbolismo do cobre. Em indivíduos normais, as para a doença de Wilson. Por exemplo, a cerulo -quantidades de cobre são mantidas em teores está- plasmina pode ocasionalmente estar reduzidonaveis pela excreção do cobre pela bile e pela incor- cirrose severa, enquanto a excreção do cobre uri-

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