O documento discute tosse crônica, definindo-a como tosse presente por mais de 8 semanas. Apresenta os principais fenótipos da tosse crônica como tosse asmática, tosse do refluxo e tosse das vias aéreas superiores. Discutem-se também a avaliação e tratamento da tosse crônica, recomendando testes terapêuticos com corticoides inalatórios, antileucotrienos e fármacos neuromodulatórios.

1. TOSSE CRÔNICA
JOÃO VICTOR MARTINS SILVA
R1 PNEUMOLOGIA

2. INTRODUÇÃO
• Tosse é um reflexo protetor vital
• Tosse patologicamente excessiva afeta 5-10% da população adulta
• Leva a uma diminuição da qualidade de vida
• Tem uma apresentação clínica em comum
• Mais comum em mulheres e com pico de prevalência nas 6ª e 7ª décadas
de vida

3. DEFINIÇÃO
• Estudos iniciais usaram duração de 3 meses com base na definição de
bronquite crônica
• Diretrizes mais recentes têm adotado 8 semanas em adultos
• Critérios de inclusão de estudos de novos antitussígenos requisitam tosse
refratária ao tratamento presente ao longo de um ano

4. EPIDEMIOLOGIA
• Problema médico comum e com impacto socioeconômico substancial
• Uma metanálise estimou a prevalência global em 10% na população adulta
• Mais prevalente na Europa, América e Oceania
• Mais comum em mulheres e na 6ª década de vida
• Condições associadas  síndrome do intestino irritável, obesidade e
síndromes neuropáticas

5. ETIOLOGIA E MECANISMOS
• Reflexo protetivo vital contra aspirações
• É um reflexo vagal com receptores na laringe e vias aéreas condutoras,
como também nos septos alveolares e parênquima pulmonar, na faringe e
esôfago, e mesmo no ouvido
• Estímulos nocivos são detectados através de receptores e canais iônicos
• Os nervos aferentes vagais são polimodais
• As mulheres têm uma área maior de córtex somatossensorial direcionado
para tosse
• Estimulação excessiva de um reflexo de tosse normal vs. hipersensibilidade
do reflexo de tosse
• Resposta imune Th2 ocorre em 25% dos pacientes

6. ETIOLOGIA E MECANISMOS
• Refluxo e dismotilidade esofagiana são características comuns
• Possibilidade de um processo neuropático subjacente

7. FENÓTIPOS DE TOSSE CRÔNICA
Tosse asmática/bronquite eosinofílica
• Não há um exame diagnóstico único para diagnosticar ou excluir asma
• Avaliação da inflamação eosinofílica  eosinofilia no escarro / FENO /
eosinofilia sérica
• Existem três subgrupos de tosse asmática  asma clássica / asma variante
tosse / bronquite eosinofílica sem broncoconstricção ou
hiperresponsividade

8. FENÓTIPOS DE TOSSE CRÔNICA
Tosse do refluxo
• Os papeis do refluxo, dismotilidade esofagiana e aspiração na tosse crônica
são controversos
• Estudos recentes usando o critério de refluxo ácido encontraram uma baixa
incidência e uma relação temporal pobre
• É sugerido que o refluxo não ácido seja um fator etiológico
• Alta prevalência de dismotilidade esofagiana em pacientes com tosse
crônica
• Muitos dos sinais e sintomas associados à tosse crônica são explicados pelo
refluxo e aspiração

9. FENÓTIPOS DE TOSSE CRÔNICA
Síndrome do gotejamento pós-nasal/síndrome de tosse das vias aéreas
superiores
• Controvérsia da existência da síndrome e do mecanismo que induziria a
tosse crônica
• Antihistamínicos de primeira geração e descongestionantes são
recomendados como tratamento
• Atua como gatilho

10. FENÓTIPOS DE TOSSE CRÔNICA
Tosse iatrogênica
• Tosse crônica ocorre em aprox. 15% dos pacientes usando IECA
• Nenhum paciente com tosse ou que desenvolva deve receber IECA
• Medicamentos como bisfofonatos e bloqueadores do canal de cálcio podem
piorar doença do refluxo pré-existente
• Colírios prostanoides podem descer pelo ducto lacrimal e irritar a faringe

11. TOSSE CRÔNICA REFRATÁRIA
• Tosse persistente apesar de investigação minuciosa e tratamento de acordo
com diretrizes publicadas
• Tosse crônica idiopática / tosse crônica inexplicada / tosse crônica refratária
• Neurofisiologia aberrante está na base dessa condição

12. TOSSE CRÔNICA EM OUTRAS DOENÇAS
• A maioria das doenças respiratórias crônicas são associadas com tosse
• Distorção física no câncer e nas bronquiectasias
• Dano celular e inflamação levando a tosse por hipersensibilidade nas outras
doenças
• Tosse em doenças intersticiais são comuns (prevalência de 30 a 90%)
• Respondem mal à terapia antitussígena
• Pirfenidona reduziu a quantidade de tosse em 24h e qualidade de vida relacionada à
tosse
• Cromoglicato de sódio reduziu em 31% a quantidade de tosse em 24h em pacientes
com FPI

13. TOSSE CRÔNICA, TABACO E NICOTINA
• Fumar é a maior causa remediável de tosse crônica
• Relação cumulativa
• Dados contraditórios  dose equivalente de nicotina de 1 cigarro por
cigarro eletrônico induziu supressão significante da sensibilidade do reflexo
de tosse
• Observações clínicas prévias viam um aumento transitório da tosse no
primeiro mês de cessação de tabagismo

14. AVALIANDO TOSSE NO CONSULTÓRIO
Avaliação inicial
• Direcionar história, exame físico e investigações para causas tratáveis
• Controlar patologias em andamento como refluxo e inflamação eosinofílica
antes de considerar tratamento neuromodulatórios
• Excluir malignidade, infecção, inalação de corpo estranho e uso de IECA
• Avaliar o impacto da tosse
• Incluir espirometria e RX de tórax recente

15. AVALIANDO TOSSE NO CONSULTÓRIO
TC de tórax deve ser rotineiramente realizada em pacientes com tosse crônica
com RX de tórax e exame físico normais?
• Sugerido não realizar! (recomendação condicional, evidência de qualidade
muito baixa)

16. AVALIANDO TOSSE NO CONSULTÓRIO
Asma e inflamação eosinofílica
• Evidência objetiva de tosse asmática necessita de evidência de obstrução do
fluxo aéreo variável
• Testes provocativos com metacolina e histamina são advogados por alguns
• Inflamação eosinofílica pode ser determinada na celularidade diferencial no
escarro induzido ou no lavado broncoalveolar (eos. > 3%)
• Alternativas são a fração exalada de óxido nítrico e a eosinofilia sérica

17. AVALIANDO TOSSE NO CONSULTÓRIO
A fração exalada de óxido nítrico e a eosinofilia sérica devem ser usadas para
predizer resposta ao tratamento com corticoide/antileucotrienos na tosse
crônica?
• Ensaios clínicos são necessários para validar o uso da fração exalada de
óxido nítrico como um preditor de resposta ao tratamento em pacientes
com tosse crônica
• Não há nenhum estudo em andamento examinando a utilidade preditora da
eosinofilia periférica em pacientes com tosse crônica
• Teste terapêutico pode ser indicado na tosse asmática

18. AVALIANDO TOSSE NO CONSULTÓRIO
Refluxo e dismotilidade
• Na ausência de sintomas dispépticos pH-metria de 24h para investigação de
doença do refluxo não é útil
• Fisiologia esofagiana anormal pode ser detectado no esofagograma
baritado >> maior acurácia com esofagomanometria

19. AVALIANDO TOSSE NO CONSULTÓRIO
Vias aéreas superiores
• Em pacientes com sintomas respiratórios altos, laringoscopia com fibra
óptica pode ser realizada
• Rinoscopia pode ser útil para identificar pólipos e limpar muco de seios
nasais obstruídos
• Laringoscopia, rinoscopia e TC de seios da face de rotina não são
aconselhadas já que os achados nasais não são diretamente associados com
a tosse

20. TRATAMENTO DA TOSSE CRÔNICA
• Mesmo após avaliação clínica minuciosa pode ser impossível de identificar
qual o problema tratável é o que mais está relacionado à tosse crônica do
paciente
• Recomendável realizar testes terapêuticos com cada classe de
medicamentos e se nenhuma resposta for observada, suspender
• A duração depende da farmacologia
• Se tiver resposta, manter por vários meses para permitir a resolução da
hipersensibilidade neuronal

21. TRATAMENTO DA TOSSE CRÔNICA
Fármacos antiasmáticos (anti-inflamatórios e broncodilatadores) devem ser
usados para tratar pacientes com tosse crônica?
• Sugerido um teste terapêutico curto com corticoide inalatório dose alta (2 a
4 semanas) em pacientes com tosse crônica (recomendação condicional,
evidência de qualidade baixa)
• Dois estudos (sem selecionar pacientes com hiperresponsividade das vias aéreas e
eosinofilia no escarro) encontraram benefícios significativos com tratamento por 2
semanas com corticoide inalatório dose alta reduzindo a severidade da tosse
• Um estudo com pacientes com tosse crônica e um sintoma respiratório adicional com
função pulmonar normal usando 8 semanas de corticoide inalatório dose
intermediária não encontrou diferença nos escores de severidade da tosse
• Dois estudos com pacientes com tosse crônica não asmática o uso de corticoide
inalatório não foi superior ao placebo nos desfechos relacionados à tosse
• Estudos com pacientes com bronquite crônica ou DPOC o uso do CI não melhorou os
escores subjetivos relacionados à tosse

22. TRATAMENTO DA TOSSE CRÔNICA
Fármacos antiasmáticos (anti-inflamatórios e broncodilatadores) devem ser
usados para tratar pacientes com tosse crônica?
• Não é recomendado o uso de broncodilatador isolado
• Na asma variante tosse se tem a uma melhora da tosse com terapia broncodilatadora
na definição original, o GINA não recomenda mais uso de terapia broncodilatadora
isolada
• A efetividade do tratamento com CI em dose baixa ou CI-formoterol no paciente com
asma variante tosse e tosse crônica necessita de mais avaliação

23. TRATAMENTO DA TOSSE CRÔNICA
Fármacos antiasmáticos (anti-inflamatórios e broncodilatadores) devem ser
usados para tratar pacientes com tosse crônica?
• Sugerido um teste terapêutico curto com antileucotrienos (2 a 4 semanas)
em pacientes com tosse crônica, particularmente naqueles com tosse
asmática (recomendação condicional, evidência de qualidade baixa)
• Dois ensaios clínicos com pacientes com asma variante tosse encontraram benefícios
do uso de antileucotrienos orais na frequência da tosse e nos escores de severidade
• Um ensaio clínico com pacientes com tosse atópica (sem hiperresponsividade
brônquica) não encontraram benefícios do uso do montelukaste

24. TRATAMENTO DA TOSSE CRÔNICA
Fármacos antiasmáticos (anti-inflamatórios e broncodilatadores) devem ser
usados para tratar pacientes com tosse crônica?
• Sugerido um teste terapêutico curto (2 a 4 semanas) com corticoide e
broncodilator de ação prolongada inalatórios em adultos com tosse crônica
e obstrução ao fluxo aéreo fixa (recomendação condicional, evidência de
qualidade moderada)
• Ensaio clínico com pacientes com DPOC, bronquite crônica, histórica de tabagismo e
pelo menos um episódio de exacerbação de DPOC no último ano melhorou a
severidade da tosse com uso da combinação de salmeterol 50 mcg e fluticasona 500
mcg 2x/dia

25. TRATAMENTO DA TOSSE CRÔNICA
Fármacos antiácidos (IBP e antagonistas H2) devem ser usados para tratar
pacientes com tosse crônica?
• Sugerido não prescrever rotineiramente fármacos antiácidos em pacientes
com tosse crônica (recomendação condicional, evidência de qualidade
baixa)
• É improvável que os medicamentos antiácidos sejam úteis para melhorar os resultados
da tosse, a menos que os pacientes tenham sintomas dispépticos ou evidência de
refluxo ácido.
• Revisões sistemáticas não encontraram benefícios significativos do IBP em relação ao
placebo em pacientes adultos sem refluxo ácido e possível efeito modesto naqueles
com refluxo ácido
• Esses agentes bloqueiam efetivamente a produção de ácido gástrico e aliviam os
sintomas relacionados ao ácido, mas têm pouco efeito sobre o número e o volume dos
eventos de refluxo

26. TRATAMENTO DA TOSSE CRÔNICA
Fármacos com atividade procinética devem ser usados para tratar pacientes
com tosse crônica?
• Não há evidência atual que recomende o uso rotineiro de macrolídeos em
tosse crônica
• Um teste terapêutico de 1 mês pode ser considerado na tosse da bronquite
crônica refratária a outra terapia
• Um estudo com pacientes com DPOC GOLD estágio ≥2 e tosse crônica produtiva
demonstrou um benefício significativo de uma dose baixa de azitromicina por 12
semanas (250 mg três vezes por semana) em relação ao placebo para melhorar a
qualidade de vida relacionada à da tosse
• Em dois outros ensaios com pacientes com tosse inexplicável ou tosse resistente ao
tratamento, os tratamentos com macrolídeos em baixas doses (eritromicina 250 mg
diariamente por 12 semanas ou azitromicina 250 mg três vezes por semana por
8 semanas) não forneceram benefícios significativos para frequência, gravidade ou
qualidade de vida relacionada à tosse

27. TRATAMENTO DA TOSSE CRÔNICA
Qual agente neuromodulatório da tosse (pregabalina, gabapentina, tricíclicos
ou opioides) deve ser usado para tratar pacientes com tosse crônica?
• Recomendado um teste terapêutico com morfina de liberação prolongada
em baixa dose (5 a 10 mg 2x/dia) em pacientes com tosse crônica refratária
(recomendação forte, evidência de qualidade moderada)
• Sugerido um teste terapêutico com gabapentina (dose diária máxima
tolerável de 1800 mg) ou pregabalina (300 mg diariamente) em pacientes
com tosse crônica refratária (recomendação condicional, evidência de
qualidade baixa)

29. DIREÇÕES FUTURAS E NOVAS DROGAS
• Capsaicina
• Antagonista da substância P orvepitant
• Antagonista do receptor P2X3 gefapixant

30. CONCLUSÃO
• Tosse crônica foi apenas recentemente reconhecida como entidade
separada
• Pouco é conhecido da história natural, características demográficas, impacto
psicossocial
• Falta um monitoramento contínuo do paciente
• A abordagem clínica atual é baseada em testes terapêuticos sequenciais
• Há poucos estudos com tosse crônica e outras doenças

31. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
• Morice, Alyn H et al. (2020). ERS guidelines on the diagnosis and treatment
of chronic cough in adults and children. The European respiratory journal,
55(1), 1901136.