Introdução à heparina e seus derivados
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Heparinas e seu uso básico
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Introdução à heparina e seus derivados
- 1. Breve introdução ao seu uso
- 2. A heparina não fracionada (UFH) é usada para a prevenção e tratamento da trombose desde a década de 1930. É uma mistura de glicosaminoglicanas sulfatadas de comprimentos de cadeia e pesos moleculares variados. Os efeitos anticoagulantes e propriedades farmacológicas variam com o tamanho das moléculas. A heparina é obtida do intestino suíno e dos tecidos pulmonares bovinos. As heparinas de baixo peso molecular (LMWHs), derivadas das heparinas não fracionadas por despolimerização, foram introduzidas na Europa nos anos 80. Devido a diversas vantagens clínicas, elas gradualmente suplantaram a heparina não fracionada para a maioria das indicações, porém a heparina não fracionada continua a ser usada durante cirurgia cardiovascular e procedimentos de cateterismo intervencionista.
- 3. Hirsch, J et al http:// atvb.ahajournals.org/content/21/7/1094.full Eke S, Besa E C http:// emedicine.medscape.com/article/1357846-treatment O´Riordan M http:// www.medscape.com/viewarticle/755553 Warkentin, T http ://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/
- 4. As heparinas e os heparinoides são agentes parenterais administrados IV ou SC. A heparina não fracionada se liga a proteínas plasmáticas, plaquetas (fator plaquetário 4), macrófagos e células endoteliais. Isso limita a biodisponibilidade e responde pela altamente variável resposta anticoagulante. As heparinas de baixo peso molecular tem ligação reduzida a proteínas do plasma, plaquetas e outras células. Como resultado, apresentam uma curva dose- resposta mais predizível. A necessidade de administração parenteral faz desses agentes tanto inconvenientes como caros para uso de longo termo especialmente fora do ambiente hospitalar.
- 5. Cada espécie de heparina de baixo peso molecular tem uma distribuição de peso molecular específica. Essa distribuição determina sua atividade anticoagulante e duração de ação Cada agente é considerado uma droga única. Indicações para a heparina de baixo peso molecular sáo várias – um produto não pode sempre ser substituído por outro. Heparinas de baixo peso molecular correntemente usadas no mundo incluem a enoxaparina, dalteparina, nadroparina, tinzaparina, certoparina, reviparina e bemiparina.
- 12. Nature Reviews Drug Discovery 1, 140-148 (February 2002)
- 13. Danaparóide, disponível em diversos países, é classificado como um heparinóide. É composto de glicosaminoglicanas sulfatadas e pode ser usado como uma alternativa para a heparina em pacientes sofrendo de um forma de trombocitopenia induzida por heparina mediada por anticorpos (HIT)
- 14. A heparina e seus derivados ligam-se a i,m cofator plasmático, a antitrombina (AT), para inativar uma série de enzimas da coagulação, incluindo os fatores IIa (trombina), Xa, IXa, XIa, e XIIa. A trombina e o fator Xa são mais responsivos à inibição pelo complexo heparina-AT. A efficácia dos anticoagulantes baseados na heparina aumenta junto com a seletividade para o fator Xa: A heparina de baixo peso molecular é superior à heparina não fracionada e o fondaparinux é superior à heparina de baixo peso molecular.
- 15. O evento adverso mais comum da terapia com heparina é sangramento. Sangramento maior ocorre em0,8% dos pacientes recebendo heparina não fracionada em dose plena, mas é menos freqüente com pacientes recebendo heparina de baixo peso molecular em dose baixa. A heparina de baixo peso molecular tem menor número de relatos de sangramento, mas esse achado não foi consistente através dos estudos. Sangramento grave ocorre em menos de 3% dos pacientes e varia com o produto, indicação, população de pacientes e dose aplicada.
- 16. Uma área de preocupação é o risco de hematoma epidural com anestesia espenhal. Esse risco é maior com heparina de baixo peso do que com a não fracionada. O momento de aplicação das doses é essencial quando anestesia epidural ou espenhal é utilizada Se um doente em heparina desenvolve sangramento grave o efeito anticoagulante pode ser revertido com administração de sulfato de protamina endovenoso. A protamina neutraliza a heparina formando um sal estável. Como a protamina se liga preferencialmente a moléculas maiores de heparina, ela não é tão efetiva para reverter o efeito das heparinas de baixo peso molecular. Há duas formas de trombocitopenia vistas em pacientes recebendo heparina – a forma não imune é benigna; a contagem de plaquetas raramente cai abaixo de 100,000/mm3e volta ao normal mesmo com a continuação da heparina. Não é necessário descontinuar a heparina. Em contraste, a trombocitopenia induzida por heparina - HIT imunológica é uma condição séria requerendo tratamento urgente. Na HIT anticorpos se formam contra o complexo heparina-fator plaquetário 4, levando a trombose disseminada devido a depleção da proteína C plasmática.A HIT usualmente ocorre nas primeiras três semanas de tratamento de pacientes que estão recebendo heparina por um tempo maior que apenas alguns dias, então as contagens plaquetárias devem ser monitorizadas em pacientes recebendo heparina por mais que alguns dias. Tratamento envolve imediata substituição da heparina por um inibidor de trombina parenteral ou danaparóide
Notas do Editor
- Schematic representation of the mechanism of action of unfractionated heparin. Because of its molecular structure, ie a mean of 45 saccharide units per chain of unfractionated heparin, it successfully binds to both factor Xa and factor II, inactivating them. AT-III, anti-thrombin III; Factor-II, prothrombin; UH, unfractionated heparin
- Schematic representation of the mechanism of action of LMWHs. Any unfractionated heparin molecule with at least 5 saccharide units can attach to AT-III and as a complex combines with factor Xa and inactivates it. However, attachment of unfractionated heparin AT-III complex to thrombin (Factor-II) requires unfractionated heparin molecule to have at least 18 saccharide units. Less than 50% of LMWHs have molecules with 18 saccharide units compared to 90% molecules in unfractionated heparin. Thus, the ratio of antifactor Xa to antifactor II is more than 1 for LMWHs. Because of its molecular structure, ie, a mean of 15 saccharide units per chain of LMWH, not all the chains of LMWH bind to Factor II; however, it has no problem binding to factor Xa as it requires only 5 units per chain. LMWHs have a higher antifactor Xa activity than antifactor II activity. AT-III, antithrombin III; Factor-II, prothrombin; LMWH, low molecular weight heparin. Schematic representation of the mechanism of action of LMWHs. Any unfractionated heparin molecule with at least 5 saccharide units can attach to AT-III and as a complex combines with factor Xa and inactivates it. However, attachment of unfractionated heparin AT-III complex to thrombin (Factor-II) requires unfractionated heparin molecule to have at least 18 saccharide units. Less than 50% of LMWHs have molecules with 18 saccharide units compared to 90% molecules in unfractionated heparin. Thus, the ratio of antifactor Xa to antifactor II is more than 1 for LMWHs. Because of its molecular structure, ie, a mean of 15 saccharide units per chain of LMWH, not all the chains of LMWH bind to Factor II; however, it has no problem binding to factor Xa as it requires only 5 units per chain. LMWHs have a higher antifactor Xa activity than antifactor II activity. AT-III, antithrombin III; Factor-II, prothrombin; LMWH, low molecular weight heparin.
- As heparinases são enzimas usadas para degradar a heparina com os mais diversos propósitos.
- An illustration representing the binding mode between heparin (yellow) and an arylamide oligomer (red), a promising heparin antidote.
- Heparin has the potential to interfere with leukocyte–endothelial adhesion and extravasation through its interaction with an array of molecules. Many of the mechanisms that are involved in leukocyte transport are shared by metastatic tumour cells. a | Binding to vascular endothelium. Heparin might augment the general anti-adhesive nature of the endothelium owing to its high net negative charge. b | Similar to its effect on the vascular endothelium ( a ), heparin might inhibit non-specific adhesion interactions by binding to the surface of leukocytes. c | Heparin binds the selectin adhesion molecules L-selectin and P-selectin and might, therefore, inhibit the selectin–ligand interactions that are involved in the early stages of cell adhesion. d | Heparin binds the leukocyte adhesion molecule CD11b/CD18 (also known as MAC1). This could lead to inhibition of firm leukocyte adhesion. MAC1 is functionally upregulated on activated cells, and heparin might also affect adhesion by limiting cellular activation. e | Crosstalk between cells in the vessel can be reduced by binding of heparin to mediators and adhesion molecules. Platelet–leukocyte interactions (not depicted) can also be inhibited in this manner, as can the actions of cell-derived heparanase enzymes on endothelial heparan sulphate. f | DIAPEDESIS through the endothelium could be disrupted through binding of heparin to adhesion molecules that are involved in this process. g | Inhibition by heparin of the enzyme heparanase, which is involved in basement-membrane degradation, might limit extravasation of cells. h | The activity of matrix-bound proteins, such as chemokines and growth factors, could be modulated through the heparin-mediated inhibition of heparanase digestion of matrix heparan sulphate. This could have consequences for both the movement of extravasated cells to tissue sites and tissue remod