15 quinolonas

Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde
Parecer doParecer do
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Tecnologias em SaúdeTecnologias em Saúde
Unimed-BH.Unimed-BH.
GATSGATS
09/0709/07
Tema: Quinolonas.Tema: Quinolonas.
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I – Data:
04/04/2007
II – Responsáveis técnicos:
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Dra. Célia Maria da Silva
Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça
Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Bibliotecária – Mariza Cristina Torres Talim
III – Tema:
Quinolonas.
IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Infectologia, Clínica Médica, Pediatria, Medicina Intensiva
V – Questão Clínica / Mérito:
Critérios de indicação das quinolonas.
Os estudos compararam as quinolonas com outros antimicrobianos no
tratamento de infecções do trato urinário, trato respiratório e infecções intra-
abdominais. A população estudada incluiu adultos e crianças e o desfecho
procurado foi cura para os processos infecciosos.
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VI – Enfoque:
Tratamento.
VII – Introdução:
A classe das quinolonas foi iniciada em 1962, por Lepper, e permaneceu laten-
te por mais de duas décadas. As quinolonas urinárias de primeira geração –
ácido nalidíxico e ácido piromídico – e de segunda, norfloxacino foram exce-
ções. Estes antibióticos tiveram um impulso muito grande a partir da introdução
do ciprofloxacino, em fins da década de 80, primeira quinolona disponível para
uso sistêmico em virtude de seu aperfeiçoamento farmacocinético, além da am-
pliação de seu espectro de ação (1).
O novo grande impulso se deu em 1997, com a introdução de levofloxacino,
quinolona considerada de terceira geração e que, além das melhorias previa-
mente obtidas com ciprofloxacino, ainda trazia em sua bagagem uma elevada
atividade antipneumocócica, que a colocou como droga de escolha ou alternati-
va terapêutica para as infecções do trato respiratório alto e baixo em diversas
situações (1).
As quinolonas classificadas como de primeira geração são aquelas com ação
sobre enterobactérias, sem atividade antipseudomonas ou gram-positivos e de
uso limitado ao trato urinário. As de segunda geração ampliam o espectro
contra pseudomonas, com atividade limitada para os tratos urinário e intestinal.
Quinolonas de terceira geração atuam contra gram-negativos (incluindo
pseudomonas) e estafilococos, estendendo sua atuação para tratamentos
sistêmicos. Com o advento das quinolonas de quarta geração, amplia-se o
espectro de ação também para estreptococos hemolíticos, pneumococos e
anaeróbios.
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Tabela 1 – Quinolonas se agrupam por gerações, levando em consideração sua época de
aparição e seu espectro antibacteriano (2):
1ª Geração 2ª Geração 3ª Geração 4ª Geração
Acido Nalidíxico(oral) Ciprofloxacino (oral) Levofloxacino (oral) Balofloxacin (oral)
Ácido oxolônico (oral) Enoxacin (oral) Esparfloxacin (oral) Clinafloxacin (injetá-
vel)
Ácido pipemídico
(oral)
Fleroxacin (oral, inje-
tável)
Tosufloxacin (oral) Gatifloxacino (oral, in-
jetável)
Ácido piromídico (oral) Lomefloxacin (oral) Gemifloxacin (oral)
Cinoxacin (oral) Norfloxacino (oral) Moxifloxacino (oral e
injetável)
Rosoxacino (oral) Ofloxacino (oral, inje-
tável)
Pazufloxacin (oral, in-
jetável)
Pefloxacin (oral, inje-
tável)
Sitafloxacin (injetável)
Trovafloxacin (oral, in-
jetável)
Mecanismo de Ação e Resistência
As quinolonas possuem atividade bactericida, inibindo a ação das subunidades
“A” da DNA-girase, enzima responsável pela divisão da dupla cadeia do DNA
cromossômico.
Os microorganismos podem desenvolver resistência cruzada às quinolonas
dentro da sua própria classe, assim como a outros antibióticos como
tetraciclinas, cloranfenicol e cefoxitina (2).
Espectro de Ação e Farmacocinética
As quinolonas são ativas contra enterobactérias, neissérias (gonococo e
meningococo) e hemófilos.
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Com exceção das quinolonas de primeira geração, as demais são ativas contra
pseudomonas, com destaque para o ciprofloxacino.
Em relação aos gram-positivos, as quinolonas fluoradas agem contra
estafilococos, inclusive nos meticilinorresistentes, em concentrações mais
elevadas. Contra estreptococos e a maioria dos anaeróbios, as quinolonas de
3° e 4° gerações mostram-se mais efetivas. O esparfloxacino, ofloxacino e o
ciprofloxacino vêm demonstrando eficácia no tratamento das micobactérias
atípicas (1).
Todas as quinolonas têm rápida absorção, após administração oral,
apresentando concentrações no sangue e urina superiores a concentração
inibitória mínima (CIM) contra a maioria dos patógenos usuais (2).
As concentrações séricas mais altas aparecem após 1 a 2 horas, quando
administradas em jejum e após 2 h se administrada com algum alimento. Os
alimentos não reduzem de maneira substancial a absorção das quinolonas,
porém podem prolongar o tempo em que se alcança a concentração sérica
máxima (2).
São bem absorvidas em adultos e em pessoas idosas, porém pode haver
atraso para atingir a concentração máxima em pacientes com deterioração da
função renal (2).
A principal via de excreção das quinolonas é renal, basicamente por secreção
tubular, porém pode ocorrer também por filtração glomerular.
Interações medicamentosas
A eliminação metabólica do enoxacino é inibida e seus níveis séricos
aumentam, se administrada junto com teofilina. Algo semelhante pode
acontecer com ciprofloxacino e teofilina ou cafeína, podendo causar toxicidade
no sistema nervoso central (SNC).
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As quinolonas podem também aumentar o efeito anticoagulante da warfarina e
o risco de convulsões e estimulação do SNC, se usadas concomitantemente
com antiinflamatórios não esteróides, assim como hipo e/ou hiperglicemia se
administrados juntamente com hipoglicemiantes orais ou com insulina.
Efeitos Colaterais
Os efeitos colaterais relacionam-se com o trato gastrointestinal (náuseas, dor
abdominal, dispepsia, vômitos, perda do apetite e diarréia); trato urinário
(disúria, nefrite intersticial, cristalúria e aumento da creatinina); trato
cardiovascular (taquicardia, hipotensão); pele (fotossensibilidade, rash cutâneo,
urticária); SNC (sonolência, ansiedade, convulsões) e alterações hepáticas
como aumento das transaminases.
VIII – Metodologia:
Fontes de dados pesquisadas: MEDLINE, Cochrane Library, LILACS,
Clinical Evidence.
Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados: fluoroquinolones,
community acquired pneumonia, acute exacerbation of chronic
bronchitis, ventilator associated pneumonia, urinay tract infection,
fluoroquinolones in children.
Desenhos dos estudos procurados: metanálises e revisões
sistemáticas de ensaios clínicos controlados e randomizados.
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População incluída: adultos portadores de infecções do trato urinário,
trato respiratório e infecções intra-abdominais.Crianças em situações
especiais.
Período da pesquisa: 2001 até 2007
Resultados da busca bibliográfica: metanálise, artigos de revisão,
guidelines e consensos.
IX – Principais estudos encontrados:
Quinolonas em Infecções do Trato Urinário (ITU).
Artigos de revisão:
Alós JI (2003) em revisão sobre quinolonas, relatou a eficácia das mesmas
contra enterobactérias, principais causadoras das infecções urinárias, devido a
sua atividade e por sua forma de eliminação ser principalmente renal. Em
mulheres com cistite aguda não complicada, causada por cepas de E. coli
sensíveis ao cotrimoxazol, o tratamento de três dias tem demonstrado eficácia.
Dose única também tem demonstrado ser tão eficaz quanto tratamentos mais
prolongados.
Nos Estados Unidos tem-se constatado nos últimos anos um aumento de
cepas de E. coli resistentes a cotrimoxazol e ampicilina. Há quem recomende
que as fluoroquinolonas deveriam ser o tratamento de eleição nos casos de
cistite aguda não complicada, quando a resistência ao cotrimoxazol for maior
que 10 a 20% ou então se tratar de um paciente com fatores de risco de
desenvolver resistência. Na Espanha a resistência ao cotrimoxazol já é
superior a 20% e as quinolonas têm sido usadas em profusão para tratar as
infecções urinárias (3).
7

Grau de recomendação A e nível de evidência A1.
Conforme Hickerson AD (2006) a infecção do trato urinário (ITU) é uma das
causas mais comuns de procura por atendimento médico. Atualmente o custo-
efetividade e o aumento da resistência estão se tornando fatores de grande
importância na utilização de antibióticos para esta finalidade. Em pacientes
ambulatoriais com ITU não complicada, a Escherichia coli é o principal agente
etiológico com prevalência em torno de 75 a 90% dos casos. Nos pacientes
internados, apesar da diminuição da prevalência, a Escherichia coli é isolada
em 21 até 54% dos casos. Sulfametoxazol-trimetoprim tem sido referência
como agente de primeira linha para tratamento de ITU em pacientes
ambulatoriais, sendo que a taxa de resistência encontra-se em torno de 10 a
20%. Ultimamente esta taxa de resistência tem aumentado na maioria das
regiões dos Estados Unidos e Europa, tendo as fluoroquinolonas se tornado
agente de primeira linha. Ciprofloxacino é um antibiótico com perfil de
segurança bem definido e excelente atividade contra os uropatógenos mais
comuns. Ciprofloxacino de liberação lenta é uma formulação recente com
dosagem única diária e que apresenta sucesso clínico semelhante àquele
utilizado duas vezes ao dia. Ensaios clínicos têm inclusive demonstrado que
ele atinge concentrações séricas superiores àquele administrado duas vezes
ao dia, assim como boa efetividade clínica e altos índices de erradicação
bacteriológica. (4)
Grau de recomendação A e nível de evidência A1
Guidelines:
Warren JW et al (1999) relatam que o objetivo deste guideline baseado em
evidências da Infectious Diseases Society of América (ISDA) é a abordagem do
tratamento de duas infecções do trato urinário (ITUs) específicas: mulheres
8

adultas não-grávidas com cistite bacteriana sintomática aguda não complicada
e pielonefrite aguda.
Cistite bacteriana sintomática aguda não-complicada: Sulfametoxazol-trimeto-
prim (SMT-TMP) durante 3 dias é considerado a terapia padrão atual.
As fluoroquinolonas são mais caras que o SMT-TMP, e com o objetivo de
postergar o desenvolvimento de resistência, estas drogas não são
recomendadas como primeira escolha no tratamento empírico, exceto em
comunidades em que existam altos índices de resistência ao SMT-TMP (>10%
a 20%).
Pielonefrite aguda: Casos leves podem ser tratados com fluoroquinolona oral
por 14 dias ou com SMT-TMP se o microorganismo é sabidamente sensível ao
mesmo. Pacientes com quadro mais grave devem ser hospitalizados e tratados
com uma fluoroquinolona parenteral, aminoglicosídeo com ou sem ampicilina
ou cefalosporina de amplo espectro com ou sem aminoglicosídeo (5)
Grau de recomendação D e nível de evidência 5:
Quinolonas em Infecções do Trato Respiratório.
Artigos de revisão:
Blasi et al (2006) em artigo de revisão, relataram que as novas
fluoroquinolonas têm um excelente espectro de atividade, fornecendo cobertura
para os mais importantes patógenos respiratórios.
A eficácia clínica do levofloxacino na exacerbação aguda da bronquite crônica
(EABC) foi avaliada em pelo menos seis ensaios clínicos. Geralmente o uso do
levofloxacino está associado a alto índice de erradicação bacteriana.
Entretanto, Lode et al.(2004) ( apud ) não conseguiram demonstrar diferenças
significativas nos intervalos livres de exacerbação, na população tratada com
9

levofloxacino, portadoras de um forced expiratory volume em 1 segundo
(FEV1) < 50%.
Ramires et al. (1999) ( apud ) analisaram dados de três ensaios clínicos sendo
dois duplo-cegos randomizados e outro não cego, que avaliaram a eficácia do
gatifloxacino (400 mg diária) em EABC. O gatifloxacino está geralmente
associado a um alto índice de erradicação bacteriana e um dos estudos
também demonstrou uma taxa de cura mais elevada quando comparado com
cefuroxime.
O moxifloxacino, 400 mg uma vez ao dia, demonstrou melhor taxa de
erradicação comparado com claritromicina, 500 mg duas vezes ao dia (77%
versus 62% respectivamente) em 750 pacientes com EABC, mas as taxas de
cura clínica foram equivalentes. As diferenças nas taxas de erradicação foram
significativas para o H. influenzae (98% versus 67,5%), o que não foi
observado para o S. pneumoniae. Outros estudos demonstraram eficácia
clínica e bacteriológica semelhantes entre moxifloxacino, macrolídeos e
betalactâmicos. Entretanto uma análise diária dos sintomas específicos de 332
pacientes de EABC demonstrou uma taxa de resposta mais rápida quando
usado moxifloxacino comparado com macrolídeos (azitromicina, claritromicina
e roxitromicina). Um estudo de 2004 demonstrou que o desfecho sucesso
clínico (definido como melhora suficiente sem que seja necessária terapia
antibacteriana alternativa) foi equivalente entre o moxifloxacino e a terapia
padrão (amoxicilina, 500 mg três vezes ao dia durante 7 dias, claritromicina 500
mg duas vezes ao dia durante 7 dias ou cefuroxime-axetil 250 mg duas vezes
ao dia durante 7 dias). O mesmo trabalho demonstrou que a cura clínica,
erradicação bacteriana e resultados em longo prazo foram superiores para o
moxifloxacino.
Com relação ao tratamento da pneumonia comunitária (PC), estudos
prospectivos randomizados compararam as novas fluoroquinolonas aos
antibióticos macrolídeos e betalactâmicos. Um grande estudo realizado por
Finch et al (2002) apud, analisou 628 pacientes com pneumonia tratados com
10

moxifloxacino EV e VO seqüencialmente ou com amoxacilina com clavulanato
com ou sem claritromicina durante 7 a 14 dias. O estudo demonstrou um
sucesso clínico estatisticamente mais elevado do moxifloxacino (93,4%)
comparado com os demais (85,4% - p = 0,004). O sucesso antibacteriano da
fluoroquinolona foi maior (93,7%) comparado com os outros antibióticos
(87,7%). Esta superioridade não estava relacionada à gravidade da pneumonia
e nem à combinação de macrolídeo com quinolona. Outros desfechos
favoráveis ao moxifloxacino foram o tempo de duração da febre, tempo de
hospitalização e mortalidade.
Um trabalho recente (2004), aberto randomizado comparou azitromicina mais
ceftriaxona EV com levofloxacino EV, tendo como ponto de corte a troca para
terapia oral, em pacientes com PC grave para moderada. Desfechos clínicos
favoráveis à ceftriaxona mais azitromicina foram de 91,5% e para os pacientes
tratados com levofloxacino foram de 89,3%. A taxa de erradicação bacteriana
para ambos os tratamentos foi equivalente com exceção do S. pneumoniae,
para o qual 44% dos isolados foram erradicados com levofloxacino
comparados com 100% dos isolados erradicados com ceftriaxona mais
azitromicina.
As atuais fluoroquinolonas avaliadas têm um excelente espectro de ação que
fornece cobertura para os mais importantes patógenos respiratórios. Entretanto
quinolonas antigas e atuais diferem significativamente quanto à cobertura para
gram-negativos, S. pneumoniae altamente resistente, bactérias anaeróbias e
Pseudomonas spp. A maioria destas drogas, com excelente absorção e mínima
toxicidade permite a comparação entre as vias oral e venosa, no tratamento de
infecções graves.
Para o tratamento da PC e EABC o consenso geral é que a terapia alvo deve
ser com o antimicrobiano que tenha o máximo de potência, melhores
propriedades farmacodinâmicas com os melhores desfechos clínicos,
bacteriológicos e econômicos para as infecções específicas, e que evite altos
índices de resistência. Para infecções causadas pelo S. pneumoniae, as novas
11

fluoroquinolonas moxifloxacin, gatifloxacino ou gemifloxacino devem ser
usadas preferencialmente aos agentes mais antigos. Em infecções causadas
por microorganismos como H. influenzae ou Moraxella catarrhalis a seleção de
mutantes resistentes é menos provável com qualquer das fluoroquinolonas.
Ciprofloxacino, levofloxacino e prulifloxacino são mais ativos contra
Pseudomonas comparados ao moxifloxacino, gatifloxacino e gemifloxacino.
O desenvolvimento de resistência tem se tornado uma crescente preocupação
não somente entre os microbiologistas como também entre os clínicos. Em
infecções causadas por S. pneumoniae resistente às drogas habituais, as
novas fluoroquinolonas tais como moxifloxacino e gatifloxacino, têm maior
atividade in vitro quando comparada com outras classes de antibióticos tais
como oxazolidonas, estreptoquinonas e cetolíticos. Existe, entretanto uma certa
preocupação com o uso contínuo das fluoroquinolonas com potência moderada
antipneumocócica que podem desencadear forte resistência a este patógeno,
com altos valores de concentração inibitória mínima (CIM). Em um estudo que
comparou gatifloxacino e levofloxacino no tratamento da PC, a quinolona mais
ativa (gatifloxacino) erradicou todos os pneumococos, ao passo que a droga
menos ativa (levofloxacino) não erradicou 22% destes microorganismos. A
utilização de drogas menos ativas pode induzir resistência ao agente mais
ativo, já que dentro da mesma classe a resistência cruzada é muito comum (6).
Cantón R et al. (2006) fizeram uma revisão sobre quais são os pacientes de
risco portadores de infecções do trato respiratório e as implicações do seu
tratamento com levofloxacino. As infecções em questão foram pneumonia
comunitária (PC) e exacerbação aguda da bronquite crônica (EABC). Fatores
determinantes para elevada morbi-mortalidade em pacientes com infecções
graves do trato respiratório, estão relacionados tanto com o microorganismo
causador, quanto com as condições clínicas do paciente. Para pacientes com
EABC os patógenos mais comumente envolvidos são as bactérias entéricas
12

gram-negativas. Nos pacientes com PC são S. pneumoniae ou Legionella spp.
Inúmeros outros fatores de risco que podem piorar o prognóstico devem ser
identificados tais como: doença e idade avançadas, insuficiência renal, história
de internações de freqüentes, fumo, obesidade, alcoolismo, etc.
A seleção do antibiótico deve ser baseada em:
• atividade antimicrobiana.
• eficácia clínica para grupos de risco contra os patógenos mais
prováveis.
• propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
• segurança e tolerabilidade.
Os pacientes devem receber o tratamento mais custo-efetivo, o que não
significa o antibiótico de menor custo. Em pacientes com PC e EABC as
fluoroquinolonas tais como levofloxacino têm uma excelente cobertura contra
S. pneumoniae e P. aeruginosa. Suas propriedades farmacocinéticas e
farmacodinâmicas resultam em concentrações acima do mutant prevention
concentration (MPC), assegurando sua eficácia e prevenindo desenvolvimento
de resistência (7).
Lerma AF (2006), fez uma revisão sobre a utilização do levofloxacino no
tratamento da pneumonia associada à ventilação mecânica (VAP). O artigo
apontou os principais critérios na escolha do levofloxacino entre outros agentes
antimicrobianos no tratamento empírico da VAP.
• Pacientes com alergia suspeita ou confirmada aos antibióticos beta-
lactâmicos.
• Pacientes com disfunção renal.
• Necessidade de estender a cobertura antibiótica a patógenos
intracelulares (geralmente imunossuprimidos).
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• Necessidade de conseguir altas concentrações no tecido pulmonar e
secreções respiratórias.
• Possibilidade de terapia seqüencial VO mais rápida em pacientes com
resposta clínica satisfatória.
• Atividade sinérgica em tratamento combinado contra P. aeruginosa. O
levofloxacino tem demonstrado diferentes graus de sinergismo quando
administrado em associação com cefepime, ceftazidime, imipenem e
piperacilina-tazobactam, indicando que a combinação com estes
agentes aumenta a atividade contra P. aeruginosa.
• Menor capacidade de induzir resistência contra P. aeruginosa.
• Necessidade de monitorizar a concentração plasmática da droga,
assegurando a efetividade e evitar toxicidade (8).
Figura 1- representa o fluxograma que sugere o tratamento empírico inicial, na
terapia em casos de VAP.
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SUSPEITA DIAGNÓSTICA
Febre
Secreção purulenta
Leucocitose
Infiltrado pulmonar
VAP
RECOMENDAÇÕES PARA
DIAGNÓSTICO
Anamnese detalhada
Raio-x de tórax
Hemoculturas
Culturas de secreções do trato
ANTIBIOTICOTERAPIA
PROCESSO INÍCIAL DA DOENÇA.
DESCONHECIMENTO PARA FATORES
DE RISCO PARA PATÓGENOS
MULTIRESISTENTES
PROCESSO FINAL DA DOENÇA
FATORES DE RISCO PARA PATÓGENOS
MULTIRESISTENTES
ANTIBIÓTICOS RECOMENDADOS
Ceftriaxona
ou
Levofloxacino, Moxafloxacino, ou
Ciprofloxacino.
ou
Ampicilina/sulbactam
ou
Ertapenem
ANTIBIÓTICOS RECOMENDADOS
Cefepime, Ceftazidime
ou
Imipenem, Meropenem,
ou
Piperacilina-tazobactam
mais
Ciprofloxacino, Levofloxacino
ou
Amicacina, Gentamicina, Tobramicina
mais
Linezolida, Vancomicina

Quinolonas em infecções intra-abdominais
Metanálise:
As infecções intra-abdominais são geralmente multibacterianas e são causa de
grande morbidade e mortalidade. A combinação de ciprofloxacino/metronidazol
assim como a utilização de β-lactâmicos está entre os esquemas mais
comumente utilizados para o tratamento de pacientes com tais infecções.
Matthaiou DK et al. (2006) publicaram uma metanálise que comparava ensaios
clínicos que utilizavam o esquema ciprofloxacino/metronidazol versus β-
lactâmico no tratamento de infecções intra-abdominais. Cinco ensaios clínicos
selecionados incluindo 1431 pacientes com infecção intra-abdominal foram
incluídos na metanálise. Houve uma diferença estatística significativa entre os
grupos a favor da combinação ciprofloxacino/metronidazol. Não houve
diferença estatística significativa entre os grupos com relação aos seguintes
aspectos: mortalidade total (OR = 1, 10, 95% CI 0,71 – 1,69), mortalidade
atribuída à infecção (OR = 1, 42, 95% CI 0,66 – 3,06) e toxicidade (OR = 1,25,
95% CI 0,66 – 2,35).
Os dados analisados sugerem que a combinação ciprofloxacino/metronidazol é
superior ao β-lactâmico no aspecto relativo a cura da infecção, entretanto não
houve diferença na mortalidade (9).
15

Uma atualização das quinolonas em 2005 fez uma abordagem sobre sua
origem e estrutura, mecanismo de ação e espectro de atividade, mecanismo de
resistência, distribuição nos tecidos, toxicidade e interação medicamentosa.
Importantes considerações foram feitas sobre sua utilização clínica no que diz
respeito ao tratamento de infecções do trato urinário, respiratório e infecções
abdominais.
As principais vantagens das quinolonas estão relacionadas às suas
propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas (PK e PD). Sua fácil
utilização (VO e uma vez ao dia) é de grande praticidade.
A facilidade em trocar a via EV para VO, contribui para reduzir o tempo de
internação e diversos trabalhos (em países diferentes) têm comprovado sua
custo efetividade.
A respeito das indicações específicas, o papel das quinolonas no tratamento de
infecções do trato urinário é incontestável. De modo oposto muito debate existe
com relação ao seu uso no tratamento de infecções abdominais e respiratórias.
Com relação às infecções respiratórias, há uma grande variação na utilização
das quinolonas entre instituições em diversos países (desde a não utilização
até 50% de consumo de quinolonas entre os demais agentes bacterianos).
Diferentes guidelines publicados por diferentes sociedades científicas ilustram
a dificuldade de encontrar um consenso nesta área. As vantagens apontam
para a melhor atividade das quinolonas comparada com macrolídeos contra o
H. Influenzae, que pode ser agente causador de exacerbação aguda de
bronquite crônica. Um trabalho de 2002 comparou moxifloxacino versus
coamoxiclav no tratamento da pneumonia comunitária (PC), concluiu sobre
maior vantagens no uso do moxifloxacino devido ser droga única contra
patógenos intra e extra celulares, facilidade de mudança para VO e uma taxa
de mortalidade mais baixa comparado com os β-lactâmicos. Entretanto a dose
da droga utilizada no grupo controle (que utilizou coamoxiclav) foi sub-ótima.
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Guidelines europeus estabeleceram que as chamadas quinolonas respiratórias,
como drogas de segunda escolha e amoxacilina clavulanato como primeira
escolha no tratamento da PC. Tal recomendação é baseada na hipótese que a
cobertura precoce dos chamados micro-organismos atípicos não é prioridade e
que a verdadeira resistência dos pneumococos aos β-lactâmicos, permanecerá
baixa, apesar do uso contínuo. Um outro aspecto da recomendação é que o
uso em larga escala do ácido clavulínico + amoxacilina é baseado na premissa,
que o atraso no combate a um micro-organismo produtor de β-lactamase pode
colocar o paciente em risco.
Com relação às infecções abdominais a principal razão do uso limitado das
quinolonas é o grau de resistência. Por exemplo, E.coli e B. fragilis têm
dobrado a média da concentração inibitória mínima (CIM) para o levofloxacino
e moxifloxacino nos últimos três anos nos USA. Isto pode ter sido
conseqüência da grande utilização das quinolonas que foi o primeiro passo
para o aparecimento de mutantes no trato intestinal. Outra importante questão
é qual classe deve ser usada dentre as quinolonas e a resposta não deve ser
baseada somente nos conceitos de PK e PD e mecanismos de resistências. A
melhor conduta é indubitavelmente utilizar a droga mais potente, na dose
apropriada para a infecção indicada, baseada de preferência na etiologia, como
por exemplo, ciprofloxacino usado de preferência para enterobacteriáceas e
P.aeruginosa e moxifloxacino (ou gatifloxacino) para streptococos (10).
Grau de recomendação A e nível de evidência A1:
Consenso
Consenso Brasileiro de Sepse - Hospital Albert Einstein e Associação de
Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) (11) classifica as infecções intra-
abdominais como:
• Peritonites
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• Bacteriana espontânea
• Secundária
• Terciária
• Abscessos Intraperitoneais
• Abscesso subfrênico
• Abscesso diverticular
• Abscesso visceral
• Abscesso hepático
• Abscesso esplênico
• Abscesso pancreático
• Apendicite
• Infecções de vias biliares
• Colecistite aguda
• Colangite
0As infecções intra-abdominais são causadas, na grande maioria das
vezes, por bacilos gram-negativos e anaeróbios, freqüentemente
polimicrobianas.
1. As exceções ao item acima incluem:
• Infecções por enterococos, que geralmente aparecem após
terapia antimicrobiana prévia;
• Infecções fúngicas, também emergentes após
antibioticoterapia prévia;
• Abscessos viscerais decorrentes de disseminação
hematogênica, sendo o Staphylococcus aureus o agente mais
comum;
• Abscesso hepático amebiano.
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0• Na peritonite bacteriana espontânea (PBE), os agentes mais comuns são
Escherichia coli e Streptococcus pneumoniae, sendo menos comum
Klebsiella spp. e anaeróbios.
1• As peritonites secundárias são causadas, geralmente, por perfuração de
vísceras ocas e têm etiologia polimicrobiana. Os agentes mais comuns são:
Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Bacteroides fragilis,
Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. Menos freqüentes são
Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e Candida spp. Outra
forma de peritonite secundária é aquela causada por diálise peritoneal, que
tem o Staphylococcus aureus como principal agente.
2• Abscessos hepáticos geralmente são causados por: Escherichia coli,
Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. e estreptococos.
Entamoeba histolytica é agente menos freqüente.
3
• Infecções das vias biliares também são polimicrobianas e incluem bacilos
gram-negativos, anaeróbios e enterococos.
• Os abscessos pancreáticos, ou as infecções pancreáticas associadas a
pancreatite necro-hemorrágica devem ser tratados com antibióticos que
tenham concentração adequada no tecido pancreático. Estes incluem as
cefalosporinas de 3ª e 4ª geração, imipenem, meropenem e fluoroquinolonas,
especialmente o ciprofloxacino.
• Os esquemas propostos baseiam-se em fatores de risco, resultados de
estudos não-randomizados e opinião de sociedades de especialistas.
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Tabela 2: Terapia empírica para peritonite bacteriana espontânea (primária).
Primeira
opção
Ceftriaxona 2 g/dia OU
Cefotaxima 3 g/dia
Segunda
opção
Ampicilina-sulbactam 3 g cada 6 h OU
Ticarcilina-clavulanato 3,1 g cada 4-6 h OU
Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h OU
Imipenem 500 mg cada 6 h OU
Clindamicina 600 mg cada 6 h + Ciprofloxacinoa 400 mg EV cada 12 h (esquema
indicado para alérgicos à penicilina)
Tabela 3: Terapia empírica para peritonite bacteriana secundária.
Primeira escolha Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h + metronidazol 500 mg EV cada 8 h OU
Imipenem 500 mg cada 6 h OU
Meropenem 1 g cada 6 h OU
Ciprofloxacinoa 400 mg EV cada 12 h + metronidazol 500 mg EV cada 8 h OU
Cefalosporina de 3ª ou 4ª geração + metronidazol 500 mg EV cada 8 h
Segunda escolha Uso da clindamicina como anaerobicida;
Uso de aminoglicosídeos, devido à toxicidade e à má distribuição em cavidades
Grau de recomendação e nível de evidência D.
Quinolonas em pediatria:
Durante muito tempo o uso das quinolonas foi contra-indicado em crianças,
adolescentes, em mulheres grávidas e naquelas que estavam amamentando,
devido sua propriedade de induzir artropatia em modelo animal juvenil.
Em artigo de revisão Schaad UB (2005) constatou que a maior preocupação
relacionada ao uso das quinolonas em crianças é o desenvolvimento de
resistência bacteriana, causada pelo uso descontrolado de fluoroquinolonas em
pacientes pediátricos. A toxicidade à cartilagem com o uso das
fluoroquinolonas é um fenômeno observado em modelo animal juvenil e
nenhum caso de artropatia foi documentado em grande número de crianças
20

tratadas com estes agentes. Entretanto, indicação criteriosa das quinolonas
deve ser assegurada com relação ao seu uso em pediatria. Tendo como base
os dados analisados que demonstraram a segurança e eficácia das
fluoroquinolonas, pacientes pediátricos com indicação específica não devem
ser privados das vantagens terapêuticas que estes agentes podem oferecer. As
quinolonas não devem ser usadas de rotina em pediatria, quando se tiver o
conhecimento de outras alternativas antimicrobianas eficazes e seguras.
Atualmente, as indicações estabelecidas para o uso em pediatria são:
exacerbação broncopulmonar da fibrose cística, infecção urinária complicada,
infecção gastrointestinal invasiva e infecção crônica do ouvido. Outras
indicações pediátricas potenciais são meningite bacteriana e otite média aguda
refratária.
As fluoroquinolonas devem continuar como antibióticos de segunda linha em
crianças e devem ser prescritas somente quando ocorrer falha dos agentes
comumente utilizados que são aprovados para uso pediátrico (12).
Grau de recomendação A e nível de evidência A1
Semelhante conclusão é observada no artigo de revisão de Leibovitz E (2006)
que acrescenta as seguintes indicações no uso das fluoroquinolonas em
crianças: pacientes imunocomprometidos, sepsis/meningite neonatal com
bacilos gram-negativos multirresistentes e infecções entéricas graves causadas
por Salmonella e Shiguella spp (13).
X – Análise de Custo Direto:
Anexo 1
21

XI – Considerações finais
As quinolonas têm sua indicação bem estabelecida em infecções do trato
urinário, mesmo sendo constatado em determinados estudos, que seu uso
estaria indicado somente nos casos de resistência comprovada ao SMT-TMP
(>10 a 20% de resistência).
Já com relação ao tratamento de infecções do trato respiratório e infecções
intra-abdominais as revisões e os guidelines da maioria das sociedades
internacionais e nacionais não estabelecem o uso das quinolonas como agente
de primeira escolha.
Existem indicações específicas para seu uso em pediatria.
Como regra geral os trabalhos concluíram que a melhor conduta é
indubitavelmente utilizar a droga indicada com maior potência, na dose
apropriada para a infecção em questão, baseada de preferência na etiologia.
Está bem estabelecido na literatura científica que o uso indiscriminado dos
antibióticos contribui para o desenvolvimento cada vez maior de resistência
bacteriana, com grande prejuízo para os pacientes, aumento de morbidade e
mortalidade, além de uma grande elevação de custos.
XII – Parecer do GATS:
O GATS recomenda os seguintes critérios para utilização das quinolonas
Infecções do trato urinário - tratamento empírico inicial.
Cistite aguda bacteriana sintomática:
Fluoroquinolonas (Norfloxacino/Ciprofloxacino) – estarão indicadas de
preferência se houver resistência comprovada ao SMT + TMP > 10 – 20% na
instituição em questão. (GR A/NE A1),
22

Norfloxacino (GR A/NE A1), um comprimido (400 mg) de 12 em 12 horas, du-
rante três dias.
Ciprofloxacino (GR A/NE A1), um comprimido (500 mg) de 12 em 12 horas, du-
rante três dias.
Pielonefrite aguda:
Casos leves: Fluoroquinolona VO por 14 dias ambulatorialmente.
Ciprofloxacino 500 mg 12/12h (GR A/NE A1), ofloxacino 400 mg 12/12h; peflo-
xacin 400 mg 12/12 h, levofloxacino 500 mg em dose única diária (GR A/NE
A1), gatifloxacino 400 mg em dose única diária (GR A/NE A1).
Casos graves: Fluoroquinolona parenteral em regime de internação.
Levofloxacino 500 mg em dose única diária (GR/NE-A), gatifloxacino 400 mg
em dose única diária (GR/NE-A), ciprofloxacino 500 mg 12/12 h (GR/NE-A).
Infecções do trato respiratório – tratamento empírico inicial:
Exacerbação Aguda da Bronquite Crônica (EABC – DPOC infectada)
(GR/NE-D)
Depende da faixa etária e presença ou não de comorbidades:
Grupo 1 - < 60 anos sem co-morbidades
< 4 exacerbações ao ano
Beta-lactâmicos
Novos macrolídeos
Quinolonas antipneumocócicas
Doxiciclina
Cloranfenicol
23

SMT-TMP (pneumo e hemófilos apresentam alta resistência).
Tetraciclinas.
Grupo 2 - > 60 anos com comorbidades.
> 4 exacerbações ao ano
Quinolonas (se suspeita de Pseudomonas está indicado ciprofloxacino).
Azitromicina
Beta-lactâmicos + inibidor da beta-lactamase
Cefalosporinas de 2ª ou 3ª geração.
Pneumonia comunitária (GR/NE-D)
Em pacientes não-internados monoterapia com macrolídeo ou uma quinolona
respiratória é genericamente indicada, devendo-se reservar estes últimos para
pacientes com fatores de risco ou comorbidades.
Em pacientes internados, uma quinolona respiratória isoladamente, ou a
associação sistemática de um macrolídeo a uma cefalosporina de 2ª, 3ª ou 4ª
geração são recomendadas.
As quinolonas respiratórias mais utilizadas são:
Levofloxacino – 500 mg VO ou EV 1 vez ao dia.
Gatifloxacino – 400 mg VO ou EV 1 vez ao dia.
Moxifloxacino – 400 mg VO 1 vez ao dia.
Pneumonia associada à Ventilação Mecânica (GR/NE-D)
Doença em fase inicial:
Ceftriaxona ou Levofloxacino/Moxifloxacino/Ciprofloxacino ou
Ampicilina/Sulbactam ou Ertapenem.
Doença em fase adiantada:
24

Cefepime/Ceftazidime ou Imipenem/Meropenem ou Piperacilina-Tazobactam +
Ciprofloxacino/Levofloxacino ou Amicacina/Gentamicina/Tobramicina +
Linezolida/Vancomicina
OBS: se a P. aeruginosa é uma possibilidade etiológica, nestas circunstâncias,
uma fluorquinolona com atividade antipseudomonas, como o ciprofloxacino, as-
sociado a um beta-lactâmico antipseudomonas ou a um aminoglicosídeo, de-
vem ser consideradas.
Infecções intra-abdominais – tratamento empírico inicial: (GR/NE-D)
Nas infecções intra-abdominais primárias, as quinolonas não são antimicrobia-
nos de primeira escolha, ficando como segunda opção o ciprofloxacino 400 mg
EV de 12/12 h associado a clindamicina.
Nas infecções intra-abdominais secundárias, pode ser considerada de primeira
escolha o ciprofloxacino associado ao metronizadol.
Quinolonas em pediatria: (GR A/NE A1).
• infecções recorrentes ou crônicas por pseudomonas na fibrose cística;
• ITU por germes multirresistentes;
• otite média crônica supurativa com duração ↑ 6 semanas, cujo agente
provável seja a pseudomonas;
• infecções do SNC, como ventriculites e meningites por Gram-negativos;
• infecções em pacientes imunocomprometidos granulocitopênicos;
25

• infecção neonatal, nas situações de falência terapêutica em infecções
graves (sepse, meningite, abscesso cerebral, PN hospitalares) por
Gram-negativos;
• infecções GI: nas infecções por cepas multirresistentes de salmonela,
shigela, cólera e E. coli enterotoxigênica;
• infecções osteoarticulares, nos casos de osteomielites subagudas ou
crônicas, com a possibilidade de terapia oral prolongada;
• profilaxia para contactantes de meningite por meningococo ou hemófilos
tipo B;
XIII – Referências Bibliográficas:
1. Lopes HV. O papel das novas fluoroquinolonas na terapia antibiótica. Rev
Panam Infectol 2004;6(4):18-20.
2. Brugueras MC, Garcia MM, Díaz RS. Actualidad de las quinolonas. Rev
Cubana Farm 2005; 39 (1).
3. Alôs JI. Quinolonas. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(5):261-8.
4. Hickerson AD, Carson CC. The treatment of urinary tract infections and use
of ciprofloxacino extended release. Expert Opin Investig Drugs. 2006
May;15(5):519-32.
5. John W. Warren, Elias Abrutyn, J. Richard Hebel, James R. Johnson,
Anthony J. Schaeffer, Walter E. Stamm. Guidelines for Antimicrobial
Treatment of Uncomplicated Acute Bacterial Cystitis and Acute
Pyelonephritis in Women. Clinical Infectious Diseases 1999;29:745–58
6. Blasi F, Tarsia P, Aliberti S, Santos P, Allegra L. Hightligths on the
appropriate use of fluoroquinolones in respiratory tract infections. Pulmonary
Pharmacology & Therapeutics 19 (2006) 11-19. apud Lode et al, Ramires et
al, Finch et al (2002) apud
26

7. Cantón R, Lode H, Graninger W, Milkovich G. Respiratory tract infections: at-
risk patients, who are they? Implications for their management with
levofloxacino. International Journal of Antimicrobial Agents. 28S (2006)
S115-S127.
8. Lerma AF, Grau S, Beltran AM. Levofloxacino in the treatment of ventilador-
associated pneumonia. Clin Microbiol Infect 2006; 12 (Suppl.3)81-92.
9. Matthaiou DK, Peppas G, Bliziotis AI, Falagas ME.
Ciprofloxacino/metronidazole versus β-lactam-based treatment of intra-
abdominal infections: a meta-analysis of comparative trials. International
Journal of Antimicrobial Agents 28 (2006) 159-165.
10. Bambeke van F, Michot JM, Eldere van J, Tulkens PM. Quinolonas in 2005:
an update. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256 – 280.
11. http://www.medicinaintensiva.com.br/consenso-sepse.htm
Acesso em 19/03/2007
12. Schaad UB. Fluoroquinolone antibiotics in infants and children. Infect Dis
Clin N Am 19 (2005) 617 – 628.
13. Leibovitz E. The use of Fluoroquinolones in children. Curr Opin Pediatr
2006, 18: 64 – 70.
XIV- Anexos
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