Alcoholic hepatic disease

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  • 1-O consumo de bebidas alcoólicas acompanha a humanidade desde há dezenas de milhares de anos, bem como os efeitos da sua ingestão aguda;
    2-A ingestão de bebidas alcoólicas é um hábito enraizado na nossa cultura, sendo este a droga de abuso mais frequente em Portugal;
    3- 70% dos portugueses ingerem bebidas alcoólicas regularmente;
    4-10% apresentam problemas ligados ao álcool;
    5- Cada cidadão nacional gasta em média 150€ por ano em bebidas alcoólicas, valor que ascende aos 1500€ no caso de ser um alcoólico crónico
    6- EM doentes internados nos EUA…. Sendo que:
    7- 7,8% destes internamentos tê-no como dx...
    8-valor de um transplante hepático
  • Didacticamente, é usual a divisão de DHA nos três grupos histológicos clássicos: Esteatose – Hepatite alcoólica – Cirrose,
    No entanto, coexiste dois ou mais destes grupos.
    Por exemplo: Num grupo de doentes com o diagnóstico de Esteatose, a biópisa revela que apenas 31,1% têm esteatose isolada, fibroesteatose em 44,4% e fibroesteatohepatite em 24,4%
  • Esta divisão torna-se util para encararmos a DHA como um contínuo evolutivo,
    Com um espectro de gravidade menor na esteatose e, acima de tudo,
    Conceito de reversibilidade, que é total na esteatose pura e nula na cirrose hepática instalada.
    Em Portugal verifica-se que a maioria dos doentes com o diagnóstico de DHA encontram-se já em fases avançadas e pouco reversiveis, na medida em que
    90% apresentam já lesões de fibrose/cirrose.
  • Álcool é inteiramente absorvido no tubo digestivo:
    30% no estômago
    65% no duodeno
    Apenas 5% no cólon.
    A ingestão em jejum condiciona uma absroção completa em 15-20 minutos, enquanto, se ingerido com alimentos, pode demorar até 3 horas.
  • Uma vez absorvido, o álcool tem obrigatoriamente de ser metabolizado. Esta metabolização ocorre no fígado:
    1- Um indivíduo normal tem capacidade de metabolizar entre 160/180 g. de álcool por dia.
    2- Em termos gerais, o álcool é convertido a Acetilaldeído (pela enzima Álcool-desidrogenase e em menor percentagem: 10-15%, pelo sistema Citocromo P450.
    3- O acetilaldeído, composto muito tóxico e reactivo é convertido a acetato pela acetaldeído desidrogenase.
  • ACETILALDEIDO:
    1-É um compost altamente reactive e tóxico.
    2- quern a mitocondria, quer no citoplasma, pode causar desnaturação proteica, peroxidação lipidica e alterações na exocytose por ligação à tubolina
    ……
     
    ALTERACOES DO POTENCIAL REDOX INTRACELULAR:
    1-A oxidação do álcool e do acetilaldeído envolve a redução de NAD a NADH. A metabolização de grandes quantidades de alcool altera esta quelação, inibindo a metabolização de àcidos gordo, a sintese de proteinnas aumentando a peroxidação lipidica e a formaçao de radicais livres
    MECANISMOS AUTO-IMUNES:
    1-Identificaram-se anticorpos anticitocromo P450-2E1 em resposta a uma modificação das proteinnas deste sistema enzimático por reacção com radicais livres, resultants do metabolism do acetilaldeído.

    ENDOTOXINAS E CITOCINAS:
    O etanol e o seu metabolite ACETILALDEIDO parecem causar disfunção das tight junctions do epitélio das vilosidades intestinais, permitindo a passage de lipopolissacarídeos de bactérias gram- que colonizam o instestino. Estas atingem o fígado pela circulação portal e activam uma série de mecanismos imunes.
    2- É desencadeada uma resposta immune local com produção de factor de necrose tumoral, interleucina 1. Prostaglandinas E2 e D, com recrutamento de polimorfonucleares.
    …..
     
    SEXO:
    1-Foi já comprovado desde há decadas a maior susceptibilidade das mulheres à DHA.
    …….
    2-Apesar do alcoolismo ser mais frequente no sexo masculine, ele tende a ser subdiagnosticado nas mulheres, apresentado-se estas, geralmente, com a doença mais avançada.
     
    FACTORES GENÈTICOS:
    1- São conhecidos ários polimorfismos da ADH que condicionam diferentes taxas de metabolização do etanol e menor ou maior acumulação de aldeído, tendo implicações na tolerancia à ingest de bebidas alcoolicas.
  • Traduz uma lesão necrosante do fígado. É uma apresentação relativamente rara, geralmente precedida de forte abuso alcoólico.
    A histologia é relativamente característica com degenerescencia dos hepatócitos em balão.
  • É um processo caracterizado por fibrose e alteração da arquitectura normal do fígado, de forma difusa com perda de organização lobular.
  • Fígado Normal
    Fígado Cirrótico em que a hepatomegalia inicial dá lugar a um fígado pequeno e atrófico, com consistência firme
  • É sempre o médico ter a certeza que está na presença de dum doente com hábitos alcoolicos extremos, quer por não ser feito um questinário apropriado quer por negação do próprio doente. Questionários como o AUDIT-C e o CAGE melhora muito a identificação dos doentes com probelmas de abuso de alcool nos cuidados clínicos primários.
    - É necessário um alto grau de suspeição e considerar sempre abuso de álcool nos dd de doença hepática.
    - Do mesmo modo não se devem atribuir alterações hepáticas de doentes alcoólicos ao álcool, com risco de menosprezar outras patologias.
    - Duas respostas afirmativas no CAGE forte probabilidade de abuso (93% de sensibilidade e 76% especificidade)
  • Como muitos doentes tem relutancias em partilhar os seus habitos alcoolicos, tem vindo a aumentar o interesse por exames laboratorias que consigam identifcar um doente alcoolico.
    Exames sanguineos e respiratorios são os testes mais sensiveis e especificos para o abuso de alcool recente, particularmente nos “binge drinkers”
    No entanto tem limitações porque o alcool tem uma semi-vida muito curta no sangue e na respiração.
    CDT: mantem se elevada durante 2/3 semanas quando o consumo é de 59/80g diarios; no entanto a sensibilidade é de 35 a 40% e há muitas condições que a podem influenciar como o sexo, idade, peso, tabaco, anorexia, entre outros.
    Uma equação matematica que incorpora a GGTP sérica e os níveis de CDT parece ser o teste com mais accuracy
  • Figado Gordo – maioria assintomáticos
    Hepatite alcoolica e cirrose – nausea, anorexia, vomitos, astenia, ictericia, perda de peso, dor abdominal, febre e diarreia
  • 75% dos doentes com figado gordo ou hepatite alcoolica, independetemente da severidade da doença
    Doentes com hepatite alcoolica ou cirrose tambem podem ter hepatic tenderness, um sopro hepatico, aranhas vasculares, esplenomegalia e edema periferico
    Ictericia e ascite encontram-se em doentes com doença mais severa
    Vários graus de encefalopatia hepatica podem ser encontrados, nos doentes mais graves.
    Alguns doentes com hepatite alcoolia tem febre que pode durar semanas.
    Doentes com cirrose compensada, o exame é normal, no entanto a maioria dos doentes tem hepatomegalia e esplenomegalia evidentes. Com a progressão da doença, o figado aumenta de tamanho e apresenta uma consistencia dura e nodular.
  • Doentes com cirrose compensada, o exame é normal, no entanto a maioria dos doentes tem hepatomegalia e esplenomegalia evidentes. Com a progressão da doença, o figado aumenta de tamanho e apresenta uma consistencia dura e nodular.

    - Tbm se pode ver as parotidas aumentadas e as lacrimais
  • Apenas 1/3 dos doentes hospitalizados apresenta alterações laboratoriais e normalmente são: +AST e ALT séricas
    Na doença severa as elevações são modestas…
    Albumina diminuida
    Ast/alt >2 tipico em doentes com doença hepatica alcoolica
    Maioria destes doentes tem anemia e algum nível de trombocitopenia
    Em contarste os leucocitos costumam estar normais ou elevados, estado leucemico?
    Aumento do tempo de prototrombinemia
    Creatinina serica elevada
  • Diagnostico clinico é bastante sensivel e especifico e por isso raramente é necessario fazer biopsia. Esta serve mais para determinar com precisão a severidade de lesão hepatica e para clarificar o diagnostico em casos atipicos.
    Infiltrados de gordura centolobular e perivenular estão presentes em qualquer doente que ingira mais que 60g de alcool por dia
    Histologia classica da hepatite alcoolica inclui “degeneração balonar”? Dos hepatocitos, corpos de Mallory ou Mallory-denk com heapatocitos danificados e infiltrada de polimorfonucleares.
    Pode apresentar vários niveis de fibrose e muitos doentes exibem uma distribuição de fibrose pouco usual perisinusal e por vezes oblitera total ou parcialmente as venulas hepaticas terminais (necrose hialina esclerotica)
    Cirrose pode ser identificada pela presença de nodulos de tecido hepatico completamente rodeados por tecido fibroso
    Cirrose alcoolica tipicamente é micronodular ou mista micro e macro
    Em doentes com cirrose alcoolica que se abstem ve se uma transformação gradualr para uma cirrose macronodular que não se consegue distinguir das outras coisas de cirrose
  • Menos comum e mais fácil de distinguir pela clínica uma vez que o achado e alteração principal é a nível pulmonar com fibrose irreversível de uma porção do pulmão
  • Os corticoides diminuem a produção de citocinas e TNFa
    A pentofifilina diminuiu a produção de quimiocinas, citocinas pro-inflamatórias, a transcrição do gene TNFa e a expressão de moléculas de adesão





    A má nutrição é um achado regular do estágio final da doença hepática alcoólica. A terapêutica deve incluir a correcção da má nutrição calórica e das carências de vitaminas, como a das vitaminas B1, B6, B12 e ácido fólico. A restrição de sódio, que contribui para dificultar uma ingestão adequada, só se justifica quando existe ascite

    o tabagismo é um factor de risco para maior gravidade da doença hepática alcoólica



  • A pentoxifilina também mostrou diminuir a
    transcripção de genes e afectar múltiplos passos na via inflamatória

    citocina/quimiocina, cada um directa ou indirectamente pela inibição do TNF

    Efeitos
    seleccionados da pentoxifilina incluem inibição da síntese de citocina/quimiocina (
    MCP-1, IL-8, macrofagos, proteínas inflamatórias MIP-1α e MIP-1β), diminuição da
    expressão das moléculas de adesão nas células endoteliais , diminuição da activação
    dos neutrófilos, diminuição da proliferação dos linfócitos e monócitos, diminuição da
    ligação e transmigração dos leucócitos. A pentoxifilina também reduz a proliferação de

    fibroblastos e a secreção de colagénio e de outras proteínas da matriz intersticial



    Treatment algorithm for alcoholic hepatitis. As
    identified by a calculated discriminant function >32 (see text), patients
    with severe alcoholic hepatitis, without the presence of gastrointestinal
    bleeding or infection, would be candidates for either glucocorticoids

    or pentoxifylline administration.
  • Indicações: Manutenção da abstinência na dependência do álcool. Reacções adversas: Diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, prurido, ocasionalmente rash maculopapular, raramente reações cutâneas bolhosas; flutuação na líbido. Contra-indicações e precauções: Continuação de consumo de álcool, falência hepática ou renal grave, gravidez e aleitamento. Posologia: [Adultos - 18-65 anos; < 60 kg] - 666 mg na toma da manhã e 333 mg em cada uma das 2 tomas subsequentes; [> 60 Kg] - 666 mg, 3 vezes/dia.


    Posologia: Via oral: 25 mg no 1º dia; depois 50 mg/dia ou 150 mg de 3 em 3 dias.
  • 2/3 dos doentes têm DHA ligeira, por isso abstendo-se de álcool com a terapêutica do acamprosato ou naltrexone, é esperado que a doença regrida e têm um prognóstico bastante bom.

    Já na DHA severa, caracterizada por….. should receive vitamin K parenterally assim como ácido fólico, tiamina, riboflavin, ácido nícotínico, piridoxina). Com um aporte calórico de 2000 a 3000 Kcal/dia

    Hemorragias por varizes
    Encefalopatia
    Síndrome Hepatorenal dão MAU PROGNÓSTICO

    Coagulopathy (prothrombin time increased >5 s)
    Anemia
    Serum albumin concentrations <25 g/L (2.5 mg/dL)
    Serum bilirubin levels >137 μmol/L(8 mg/dL)
    Renal failure
    Ascites






    Their short-term prognosis is good, and no specific treatment is required. Hospitalization is not always necessary. Alcohol use must be stopped, and care should be taken to ensure good nutrition; providing supplemental vitamins and minerals, including folate and thiamine, is reasonable. Patients who are coagulopathic should receive vitamin K parenterally. Anticipate symptoms of alcohol withdrawal, and manage them appropriately.

    In the absence of complications, patients generally can be discharged from acute medical inpatient care facilities once alcohol withdrawal symptoms have cleared; liver function has begun to improve; and complications of liver failure, such as encephalopathy, have resolved with appropriate treatment.
    In patients who have a potential for rehabilitation, transferring them to an inpatient substance abuse treatment program rather than discharging them from the hospital may be appropriate.
    The finding of a liver nodule or an elevated AFP level should lead to referral to a liver specialist and additional diagnostic studies.

  • Pesquisa a cada 6 meses Risco de hepatocarcinoma

    O transplante hepático é o único tratamento eficaz para a cirrose hepática terminal. Rquer abstinência alcoólica de pelo menos 6 meses e ausência de lesão de órgãos extra-hepáticos. São candidatos os doentes cirróticos com um score MELD superior ou igual a 24
  • Alcoholic hepatic disease

    1. 1. DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA CH3CH2OH Patologia do Sistema Digestivo | Gastroenterologia CH3CH2OH Luís Claro | Mariana Trigo | Pedro Ribeiro
    2. 2. Álcool é a droga de abuso mais frequente em Portugal 9,8 litros de álcool puro 10- 15% 10- 35% 30% 40% Desenvolvem cirrose hepática Desenvolvem esteatohepatite Mortes por cirrose hepática Mortes por carcinoma hepatocelular Alcoólicos DHA
    3. 3. DHA
    4. 4. DHA (como um contínuo evolutivo) Hepatite AlcoólicaEsteatose Cirrose Gravidade Reversibilidade
    5. 5. 30% 65% 5% Patogenia | absorção do álcool JEJUM 15-20min. COMALIMENTOS Até3horas
    6. 6. Patogenia | metabolização do álcool
    7. 7. Patogenia | Condicionantes de agressão hepática Acetilaldeído Alterações do potencial redox intracelular Mecanismos auto- imunes Endotoxinas e Citocinas Sexo Factores Genéticos • Reactivo e tóxico; • Desnaturação proteica; • Peroxidação lipídica; •  glutatião; •  procolagénio I + fibronectina. • Alteração da relação NADH/NAD; • Inibição da metabolização de ácidos gordos. • Anticorpos anticitocromo P450-2E1 (MEOS), em resposta ao 1-hidroxietileno. • TNF-α • Interleucina 1 • Prostaglandias E2 e D • Polimorfonucleares •  Fibroblastos e células de Ito •  deposição de colagénio. • Mulheres têm:  volume de distribuição e  capacidade de metabolização da álcool- desidrogenase (ADH) • Vários polimorfismos da ADH: ADH*2  risco de DHA; • Polimorfismo da CTLA-4:  a resposta auto-imune
    8. 8. MAIOR REVERSIBILI DADE MENOS GRAVE MAIS FREQUENTE Histopatologia | Esteatose Hepática Alcoólica ✓Esteatose macrovesicular difusa ✓Fibrose perisinusoidal ✓Actividade necroinflamatória
    9. 9. PROVAVEL PERCURSOR DE CIRROSE FORTE ABUSO ALCOÓLICO RARA Histopatologia | Hepatite Alcoólica Aguda ✓Esteatose macrovesicular ✓Hepatócitos em “balão” ✓Corpos acidófilos ✓Corpos de Mallory ✓Mitocôndrias gigantes ✓Necrose hialina esclerosante ✓Fibrose nos espaços de Disse ✓Colestase
    10. 10. PROVÁVEL PERCURSOR DE HEPATO- CARCINOMA MAIOR GRAVIDADE 90% DAS CIRROSES Histopatologia | Cirrose Hepática Alcoólica ✓Necrose hialina ✓Infiltração de polimorfonucleares ✓Deposição de colagénio ✓Esclerose perivenular ✓Veias hepáticas diminuidas ✓Padrão macronodular
    11. 11. Macroscopia
    12. 12. Diagnóstico | ABUSO DE ALCOOL História (Doente e Familiares)
    13. 13. Diagnóstico | ABUSO DE ALCOOL SANGUE RESPIRATÓRIO SEMI- VIDA CURTA CDT - MANTEM-SE ELEVADA DURANTE 2/3 SEMANAS - DIMINUI GRADUALMENTE DURABTE A ABSTINÊNCIA VGM GGTP mAST/tAST GGTP CDT = MELHORES RESULTADOS 90%
    14. 14. FIGADO GORDO HEPATITE ALCOÓLICA E CIRROSE MAIORIA SÃO ASSINTOMÁTICOS ANOREXIA NAUSEAS E VÓMITOS ASTENIA ICTERÍCIA PERDA DE PESO DOR ABDOMINAL FEBRE DIARREIA Diagnóstico | DHA – SINAIS E SINTOMAS
    15. 15. Diagnóstico | DHA – EXAME FÍSICO HEPATOMEGALIA ICTERíCIA E ASCITE 75% 60%
    16. 16. Diagnóstico | DHA – EXAME FÍSICO Cirrose Compensada Cirrose Descompensada - Hepatomegalia e esplenomegalia evidentes - Figado duro e nodular - Perda muscular? - Ascite - Aranhas Vasculares - Eritema palmar - Contraturas Dupuytren’s
    17. 17. Diagnóstico | DHA – EXAMES LABORATORIAIS 1/3 AST <300 U/L AST/ALT > 2 FOSFATASE ALCALINA – N ATÉ >1000 U/L BILIRRUBINA – N ATÉ 20-40 mg/dL ALBUMINA – N OU 1,0 -1,5 g/dL
    18. 18. Diagnóstico | DHA – HISTOPATOLOGIA
    19. 19. Diagnóstico Diferencial DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO- ALCOÓLICA - NAFLD HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA CARCINOMA HEPATOCELULAR HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
    20. 20. Diagnóstico Diferencial DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO- ALCOÓLICA - NAFLD HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA SÍNDROME DE BUDD-CHIARI CARCINOMA HEPATOCELULAR • História de ingestão de álcool diária <20g • AST:ALT <1
    21. 21. Diagnóstico Diferencial DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO- ALCOÓLICA - NAFLD HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA SÍNDROME DE BUDD-CHIARI CARCINOMA HEPATOCELULAR• Hepatomegalia, atrofia testicular e intolerância à glicose • Mutações no gene HFE
    22. 22. Diagnóstico Diferencial DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO- ALCOÓLICA - NAFLD HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA SÍNDROME DE BUDD-CHIARI CARCINOMA HEPATOCELULARMenos comum e mais fácil de distinguir pela clínica
    23. 23. Diagnóstico Diferencial DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO- ALCOÓLICA - NAFLD HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA SÍNDROME DE BUDD-CHIARI CARCINOMA HEPATOCELULARDeteorização clinica rápida, Hepatomegalia marcada, Hipertrofia do lobo caudado e falha a visualizar as veias hepáticas pela ecografia Doppler
    24. 24. Diagnóstico Diferencial DOENÇA DO FÍGADO GORDO NÃO- ALCOÓLICA - NAFLD HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA HEPATOTOXIDADE POR AMIODARONA SÍNDROME DE BUDD-CHIARI CARCINOMA HEPATOCELULARDescompensação com encefalopatia hepática, hemorragias de varizes esofágicas ou ascite
    25. 25. Tratamento | Prognóstico
    26. 26. Tratamento | Prognóstico
    27. 27. Tratamento | Prognóstico
    28. 28. Infecções Sistémicas HTA Úlceras Pépticas Diabetes Tuberculose em actividade Osteoporose Glaucoma Gravidez Tratamento | Prognóstico
    29. 29. MELD <21 DF <32 Tratamento | Prognóstico
    30. 30. Coagulopatia Anemia Albuminémia Bilirrubinémia Falência Renal Ascite 2/3 dos doentes têm DHA ligeira Vitamina K Tratamento | Prognóstico
    31. 31. Tratamento | Prognóstico CirroseHepatite B/C MELD ≥ 24 Pesquisa AFP e Ecografia anual Transplante Hepático
    32. 32. • - Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease- 2 Volume Set, 9th Edition • - Harrison's Principles of Internal Medicine, 18e, Dan L. Longo, Anthony S. Fauci et al • - Alcoholic liver disease: pathogenesis and new targets for therapy; José Altamirano & Ramón Bataller in Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology • - Alcoolismo e Cirrose Hepática, Dissertação para obtenção do grau de Mestre pela Universidade da Beira Interior, Lisa Isabel Baptista Gonçalves • - Doença Hepática Alcoólica, Artigos de Revisão, Revista da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna, Luís Costa MAtos Bibliografia

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