1) O documento discute as funções do fígado na biotransformação de drogas, especialmente a conversão de substâncias lipossolúveis em hidrossolúveis para eliminação renal. 2) As duas principais fases da biotransformação hepática são a fase primária, que envolve reações de oxidação, redução e hidrólise, e a fase secundária de conjugação. 3) A biotransformação geralmente torna as drogas menos ativas e mais hidrossolúveis, permitindo sua eliminação na urina em vez

1. BIOQuíMICA
BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS
(Prof. José Luiz)
<Parte 1 - Maria Cecília> Normalmente, as moléculas orgânicas têm mais de
O mais importante que a gente quer mostrar a dois pólos, principalmente proteínas e moléculas
vocês hoje é a função hepática. Essa primeira aula é a orgânicas grandes. Já as Iipossolúveis não têm
que está no datashow está relacionada coma polaridade intensa, são apoiares. Então, o que o fígado
transformação de drogas. precisa fazer? Pegar uma molécula que normalmente
Essa é uma das principais funções do fígado: não tem polaridade e transformar em uma molécula
transformar substâncias que normalmente não seriam que tem polaridade através de reações bioquímicas.
eliminadas pelo rim, em outras formas bioquímicas Que artifício o figado usa para transformar substâncias
para que elas possam ser eliminadas. Iipossolúveis, não dissolvíveis em água normalmente,
Qual a diferença básica entre uma substância em hidrossolúveis para que elas não sejam
hidrossolúvel e não hidrossolúvel? A substância reabsorvidas no rim e sejam eliminadas na urina. Esse
hidrossolúvel é polar. Para se dissolver na água, a é o mecanismo mais intenso de eliminação. Existem
substância tem que ser polar. E uma substância que outros mecanismos, mas este é o mais intenso.
não tem natureza polar, a substância apoiar, não se Tanto compostos xenobióticos que são
dissoive na água, apenas em soivemes orgânicos, é compostos externos ao nosso organismo como o
chamada Iipossolúvel. Essas informações se referem a diazepan, que não é um composto fabricado pelo
polaridade das moléculas. A molécula da água tem organismo, como os compostos não xenobiótico, como
dois pólos positivo e um negativo e interage com as a bilirrubina, fruto do metabolismo do heme, radical
outras __ moléculas.__ EssaI_ interação I••é chamada de
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presente nas moléculas de hemoglobina, mioglobina,
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moléculas, permitindo que ela forme interações com os substâncias que possuem este radical, nós vamos
outros cristais da água, a água é um sem i-cristal e o produzir bilirrubina. Portanto, qualquer doença que
cristal maior é o gelo. Por conta dessas interações é cause uma destruição excessiva de células sangüíneas
que uma substância consegue se dissolver em água. ou musculares vai produzir uma produção excessiva de
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ser filtradas pelo rim, na filtração glomerular. Tanto as Compostos xenobióticos são quaisquer
substâncias lipossolúveis quanto as hidrossolúveis elas compostos que a gente entre em contato que não seja
são filtradas. Uma vez filtradas no rim pelo sistema fabricado pelo organismo e sendo eles lipossolúveis, o
glomerular, elas vão para alças. As que são livremente fígado precisará metabolizá-Ios para que eles sejam
permeáveis. através da membrana celular. vão ser eliminados pelos rins. porque não são reabsorvidos. Os
reabsorvidas. Quem é livremente permeável pela compostos xenobióticos com atividade farmacológica
membrana das células? A hidrossolúvel ou a ou toxológica são, na sua maioria, lipossolúveis.
Iipossolúvel? As Iipossolúveis. Isso significa que ela vai Normalmente esses compostos apoiares são
ser filtrada e reabsorvida. Então conclui-se que ela não encontrados livres na natureza e não estão ionizados
vai ser eliminada pelo rim. Ao contrário, normalmente no pH fisiológico por serem apoiares, atravessam as
as substâncias hidrossolúveis vão ser filtradas e por membranas; mas são intensamente reabsorvidas.
não serem permeáveis pela membrana celular, vão ser A grande maioria das substâncias que a gente entra
carreadas e não reabsorvidas. Assim, serão eliminadas em contato que vão ajudar ou prejudicar o organismo
pelo rim. Portanto, basicamente pelo fato da substância são apoiares e precisam da biotransformação hepática,
ser hidrossolúvel ou Iipossol.úvel, permite que ela seja pois facilmente atravessam a membrana e são
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excreção renal. Então se você tem no organismo uma na forma livre. Então qual o obejtivo da
substância lipossolúvel, seja ela de origem endógena, biotransformação do fígado? Transformar essas
fruto do metabolismo orgânico, ou seja ela exógena, substâncias em mais hidrossolúveis e menos
medicamentos, alimentação. Você pode fazer um reabsorvidas pelo rim. Geralmente, quando essa
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relaxante para o sistema nervoso e pode funcionar perde a atividade biológica, mas nem sempre. Então,
também como pré-anestésico. Ele é lipossolúvel e não na grande maioria das vezes, compostos lipossolúveis
vai ser eliminado pelo rime pode acumular-se no como o diazepan, quando sofrem transformação, ficam
organismo. Precisa de alguém para transformar essa menos ativos. Quanto mais tempo o fígado está
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não vai ser eliminada pelos pulmões, não vai ser ficando. Normalmente a biotransformação hepática
eliminada pela bile, tem que ser eliminada pela urina, diminui a atividade biológica. (ele diz que pode
mas ela é lipossolúvel não vai cair na urina. É aí que perguntar isso na prova). Normalmente esses
entra o fígado. compostos são mais solúveis em água e mais solúveis
Então o fígado tem por uma das funções no plasma e se ligam menos às proteínas.
básicas pegar as substâncias lipossolúveis e processá- Normalmente o que acontece quando uma substância
Ias para transformá-Ias em hidrossolúveis de forma que lipossolúvel entra no plasma? Ela fica associada à
elas possam ser filtradas e não reabsorvidas, sendo albumina. Principalmente a bilirrubina. Esta substância
então eliminadas. na sua forma de degradação primária é lipossolúvel e
Voltando a falar das substâncias polares, sua fica agarrada à albumina. Ela circula no sangue
caracterlstlca maior e a presença de pOIOS. I::las nao agregada a aloumlna, a OlllrruOlna primaria e apos a
precisam ter dois pólos, podem ter mais de dois. transformação, significa maior eliminação renal.

2. Agora a parte mais bioquímica. Normalmente, determinadas substâncias sofrem metabolização e
a transformação ocorre em duas fases. Uma fase transformam-se em uma substância mais ativa, é o que
primária e uma fase secundária. Para transformar uma chamamos de pró-dorga. A pró-droga é muito
substância apoiar em polar eu posso simplesmente importante na medicina, no dia a dia, e muito
agregar cargas através de oxidação, redução e importante na prova de bioquímica também. O
idrólise ou através de conjugação. Essas reações que exemplo mais conhecido de pró-droga é esse: a
fígado faz vão tornar as substâncias mais polares. primodona se transformando no fenobarbital. A gente
Exitem mais classes de reações químicas que podem administra a primodona pl que ela se transforme no
nsformar uma substancia em uma polaridade maior, fenobarbital, que é anti-convulsivo. Já ouviram falar em
esde reações mais simples que começa com a gardenal?? Gardenal é fenobarbital. Algumas
xirredução simples de um terminal até a redução de preparações são em pró-droga, depende do
a hidroxila ou remoção de uma hidroxila ou quebra laboratório.
a molécula em segmentos menores. Alguém pergunta algo. Resposta: a pró-
5 reações mais comuns na primeira fase: reações de droga, geralmente, é menos ativa biologicamente do
xidaçao, redução ou hidróiise.úu você oxida uma que a droga. üuando a pró-droga passa peio processo
porção de molécula ou reduz ou quebra, ficando a de biotransformação hepática, ela torna-se ativa. Em
olécula mais polar, mais hidrossolúvel. algumas situações, a pró-droga é inativa, em outras,
s de segunda fase são de conjugação. O que ela é pouco ativa. Mas em ambos os casos, após a
acontece? Eu tenho uma substância "X", uma droga, biotransformação hepática, a pró-droga se torna mais
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determinada molécula no êxctase. O que o fígado vai Pergunta (???) Resposta: O que você
azer com essa droga? Ela é lipossolúvel. Por ser espera?? O comprimido tem mais a primodona e a
lipossolúvel ela vai agir rapidamente porque ela vai ampola injetável possui mais fenobarbital.
entra rapidamente no cérebro. E o que o fígado faz? Então esses fenômenos de ativação são
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uma molécula polar e transforma a substância em conjugação, fortemente polarizada, a molécula,
substância mais polar. Só com isso, ele já diminui a geralmente ocorre inativação da droga. Em suma, as
atividade da molécula sobre o cérebro, porque ela não reações da ativação da pró-droga são, geralmente, as
vai ser mais tão permeável. Ela não entra mais no de fase 1, já a reação de fase 2 ocasiona, geralmente,
cérebro. nem no coração. Ela vai ser filtrada. não vai uma inativação da droaa. Se for perauntado em prova
ser reabsorvida e vai ser eliminada na urina. Com a vocês têm que dizer: o que é o fenômeno de ativação
reação de conjugação eu adiciono um radical. Na de uma pró-droga, pra que serve e como acontece.
maioria das vezes esse radical é o ácido glicurônico. A (várias perguntas, não dá p escutar)
gente pode também adicionar um radical acetila, metila Resposta: Se você ingerir primodona, ela vai ser
ou uma subconjugação, uma sulfatação, uma absorvida pelo intestino e daí vai pl o sistema porta
sulfonação. hepático e chega ao fígado. Então a droga vai ser
PERGUNTA: Por que a droga vai direto para segunda diretamente levada pl o fígado e seria ativada lá pela
fase? reação de fase 1. Se, por outro lado, você ingerir
RESPOSTA: A gente tinha falado que existem duas fenobarbital, ao chegar no fígado, essa droga vai
fases, a primeira a redução, e a segunda a de passar diretamente pl as reações de fase 2 e será
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segunda fase. Assim como existem drogas que administrada a droga na forma ativa.
passam apenas pela primeira fase são eliminadas. Não Agora vamos falar, por partes, das reações de fase 1 e
é obrigatório passar pelas duas fases, apesar da fase 2:
maioria passar pelas duas fases.
F/SE 1:
<Parte 2 - Ossamu Okazaki>
..... que ia direto para segunda fase. Porque 1 - REAÇÓES DE OXIDAÇÃO:
existem drogas que não passam pela primeira fase, São as mais freqüentes da fase 1.
elas passam direto para fase de conjugação. Assim Ex.: oxidação das cadeias laterais de derivados do
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primeira fase e já são eliminadas. A grande maioria formando um ácido e um álcool. Esses derivados do
passa pelas 2 fases, mas não é obrigatório. (muita ácido barbitúrico geralmente são usados como anti-
conversa e perguntas que não dá pl ouvir). convulsivos ou anestésicos.
Nas reações de fase 1 geralmente acontece É oxidada uma parte da cadeia lateral, criando uma
diminuição da atividade biológica. Existem drogas, carga (normalmente, o oxigênio fica negativo.)
entretanto, que são administradas e sofrem
transformações no fígado, tornando-se, então, ativas. É 2 - REAÇÓES DE HIDROXILAÇÃO:
o que chamamos de pró-droga. Vocês viram as pró- Não é considerada uma conjugação.
enzimas, que são proteínas que não apresentam Ex.: Acido Salicílico.
atividade sobre o substrato, mas quando elas passam
por umas reaçoes (geralmente uma nlrdrOllse) que a ;j- KI::AyÃU UI:: UI::::lAMINAyÃU:
transformam em enzima, que agora reage com o Obs.: Transaminases!!! Vai ser muito importante na
substrato. Da mesma forma que existe a pró-enzima, clínica.
existe também a pró-droga. Sempre que a gente falar Uma das reações do fígado é a retirada de amina p
em droga, "'_
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fala-se no 1sentido ._I
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mais amplo. Droga não é
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transformar determinadas drogas que são aminadas.
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é também medicamento. Então da mesma forma que adrenalina, normetafredina, hidroxitriotamina,
existem proteínas que não são ativas como enzimas e serotonina. Quando se retira a amina desses
trransformam-se em enzima (pró-enzimas), substratos, eles se tornam inativos. A dopamina é

3. endógena, mas pode ser tb exógena, pq eu posso transformar uma substância lipossolúvel em
administrar dopamina nas pessoas. A dopamina é um hidrossolúvel. Precisa saber o que é uma pro - droga,
neurotransmissor (endógeno), mas eu posso importantíssimo.
administrar d0!Jamina no !Jaciente que estiver chocado Essas reações de fase I acontecem no
que está com a pressão arterial baixa para dilatar os sistema microssomal hepático. Um determinado
vasos sanguineos periféricos e aumentar a pressão conjunto de enzimas que tâo dentro do hepatócito que
sanguinea e aumentar a pressão glomerular. E nos possuem atividade enzimática e vai fazer todo essas
sabemos que o fígado vai desaminar a dopamina reações que a gente mostrou. São proteínas que tem
transformando-a em uma substância inativa. E qual a radical heme, outros radicais, e por conta desses
importância disso?? Em um paciente com insuficiência radicais elas absorvem luz. E como a gente sabe que
hepática e hipotensão severa, os médicos têm que absorve luz? Porque o cientista quando ele bota no
tomar muito cuidado quando forem administrar a laboratório para ele saber qual é coloca num tubo de
dopamina (deve ser diminuída a dose não só no caso ensaio e coloca num cromatógrafo. A partir daí ele vai
da dopaminas, mas de todas as drogas metabolizadas e dá o nome, citocromo P-450. Por que P-450? Porque
peio fígado) uma vez que o fígado é o responsávei por eie absorve iuz meihor no comprimemo de onda de 45ü
transformar a droga objetivando sua eliminação. nanômetros. Então se eu perguntar qual a importância
do sistema microssomal hepático, do citocromo P-450,
4- REAÇÃO DE OXIDAÇÃO COM FORMAÇÃO DE onde ele é mais encontrado? Ele é encontrado no
SULFÓXIDOS: fígado e é importante para metabolizar as drogas. É
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clorpromazina gente tem que saber que o fígado é o local onde ocorre
a metabolização das drogas. Se eu tiver uma doença
no fígado, vou ter um problema nisso. O citocromo P-
5- REAÇ6ES DE OXIDO-REDUÇÃO: 450 ocorre em diversas isoformas, podem atuar com
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A)NITRORREDUÇÃO: variância genética. Se tem variância genética, eu já
Ex.: Cloranfenicol (droga muito usada pl diarréia.) posso dizer que ninguém é igual a ninguém. Ninguém
metaboliza as drogas da mesma maneira porque todos
B)AZORREDUÇÃO: são diferentes geneticamente. Um exemplo, todo
Ex.: sulfocrisoidina ~ sulfanilamida (não é muito mundo sabe Que as pessoas de oriQem asiática são
importante) muito mais sensíveis ao álcool do que pessoas de
descendência européia. O fígado pode se adaptar à
C)ACETONAS CICLlCAS: quantidade. Ele estimula o sistema microssomal P-450
Ex.: progesterona ~ pregnanodiol a se reproduzir, se ativar mais, há uma maior síntese
A progesterona contida no anti-concepcional, protéica dessas enzimas, fazendo que ele se torne
juntamente com o estrógeno. mais resistente. Se ele ta resistente ao álcool, se eu for
dar uma dose de diazepam eu vou ter que dar uma
6- HIDRÓLlSE: dose muito maior. Isso daí é muito importante.
É quebra de uma molécula em duas com a adição de Acontece muito no dia a dia. O citocromo P-450 é
uma molécula de H20. Ocorre frequentemente em sensível a regulação pelo substrato, isto é um
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Ex.: ácido acetilsalicílico, procainamida. enzimologia. Mecanismos de controle da atividade
A procainamida é o anestésico local mais usado, enzimática. Indução do fenobarbital, quem toma muito
juntamente com a lidocaína. gardenal vai ter esse sistema induzido. Estimula a
síntese do citocromo P-450 redutase e acontece a
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a síntese protéica. Tipo hidrocarbonetos policíclicos
<Parte 3 - Mário Fernandes > também. Pode acontecer também inibição do citocromo
P-450. A indução acontece a custa de aumento de
Começa com o professor respondendo uma síntese protéica. Já a inibição ela é mais complexa, e
rArgtJnt~qtJA AIA f~l~ qtJA ní'ío f~7 r~rtA d~. ~tJl~ AlJ ní'ío VOlJ nAm f~l~r rr~ vo~p.~. VOlJ d~r ~Ó AXAmrlo!';
A hidrolise de amida é mais lenta. Então eu como o clorofenico, amiodarona, trimetropin,
tenho uma procainamida e eu tenho uma procaína. A cimetidina.
amida não é mais lenta? A amida não é mais lenta? Constituição genética. Existem pessoas que
Então a procainamida vai demorar mais pra ser geneticamente tem uma disponibilidade maior de
metabolizada que a procaína. (pergunta não dá pra metabolizar. Alguns são acetiladores rápidos, outros
ouvir.) O foco da aula é você entender como as drogas acetiladores lentos. Metiladores rápidos e lentos e
são transformadas pelo fígado, para ser eliminada. De zefini a primeira aula.
que consistem essas relações químicas, eu to
mostrando aprofundadamente pra que vocês entendam Fim.
e aprendam. Só precisa de um exemplo para cada
reaçao. ue rase I sao ;:s reaçoes pnnclpals e na rase 11 t:. pouca cOisa porque esse proressor
parece que são 4 ou 5. Tem que saber porque conversa demais.