O documento discute as vacinas contra HPV, incluindo seus tipos, avaliações clínicas e eficácia. As vacinas quadrivalente e bivalente foram avaliadas em ensaios clínicos globais e mostraram alta eficácia (92.9-100%) na prevenção de lesões cervicais graves e verrugas genitais causadas pelos genótipos cobertos. As vacinas induzem altos níveis de anticorpos neutralizantes, conferindo proteção duradoura contra infecções e doenças causadas por HPV.

1. Vacinação contra
Human Papilloma Virus
Joana Barbosa Alves de Sousa
Abril 2014

2. HPV:
o que sabemos e aonde estamos?
• O que é HPV?
• Qual é o impacto da infecção pelo HPV?
• Qual é a proporção de casos de câncer do colo do útero que está
associada aos diferentes genótipos de HPV em diferentes regiões?
• Quais são os fatores de risco para a infecção pelo HPV e para o câncer
de colo do útero?
• Como é a resposta imune à infecção por HPV?
• Quais são vacinas contra o HPV e como elas têm sido avaliadas?
• Como é a resposta de anticorpos para as vacinas contra o HPV?
• Qual é a proteção contra infecções e doenças que as vacinas contra
HPV podem oferecer?

3. HPV:
o que sabemos e aonde estamos?
• Existe proteção cruzada contra outros genótipos virais?
• A duração da proteção é conhecida?
• As vacinas contra o HPV são seguras?
• Durante a gravidez
• As vacinas contra HPV são eficazes em termos de custos?
• Quais os fatores que têm maior influência sobre os benefícios
estimados de vacinação contra o HPV?
• Quais os fatores que têm maior influência sobre os custos estimados de
vacinação contra o HPV?
• Existe benefício em vacinar os homens?
• O que pensa o Ministério da saúde?

4. O que é HPV?
• Vírus de DNA capazes de infectar células epiteliais de pele
ou mucosa
• Mais de 100 genótipos, sendo 13 deles potenciais causadores
de câncer
• Genótipos 16 e 18: mais comumente associados ao câncer de
colo uterino
• Genótipos de alto risco: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59 e 66
• Outros tumores associados: anogenital, cabeça e pescoço
Word Health Organization, Department of Immunization, vaccines and biologicals, Human Papillomavirus and HPV vaccines:
Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

5. Qual é o impacto da infecção pelo HPV?
• Principal: Câncer cervical
• 94% dos cânceres atribuídos
ao HPV atingem mulheres e
80% em países em
desenvolvimento
• Segundo OMS:
• 260.000 mortes por câncer
cervical em 2005
• 2.7 milhões de anos perdidos
de vida em 2000
• Neoplasias associadas:
• 100% câncer cervical
• 90% câncer anal
• 40% cânceres da genitalia
externa
• 12% câncer da orofaringe
• 3% câncer oral

6. Qual é o impacto da infecção pelo HPV?
Developed countries Developing countries
Site of cancer Attributable
to HPV (%)
Total no.
of cancers
Attributable to
HPV (%)
Total no.
of cancers
Attributable to
HPV (%)
Cervix 100 83 400 83 400 409 400 409 400
Penis 40 5 200 2 100 21 100 8 400
Vulva, vagina 40 18 300 7 300 21 700 8 700
Anus 90 14 500 13 100 15 900 14 300
Mouth >3 91 200 2 700 183 100 5 500
Oropharynx >12 24 400 2 900 27 700 3 300
Total 237 000 111 500 678 900 449 600
Number of cancers attributable to HPV infection, 2002: developed and developing
countries
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Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

7. Qual é o impacto da infecção pelo HPV?
Verrugas genitais:
•90-100% causadas pelos genótipos 6 e 11
•Significativa morbidade e custos substanciais com o
tratamento
•Idade de acometimento:
• Mulheres: 15-24 anos
• Homens: 20-29 anos
• Pico em ambos os sexos: 20-22 anos
•HIV: aumento da prevalência
•Resolução espontânea: minoria dos casos
•Recorrência é comum mesmo após o tratamento

8. Qual é a proporção de casos de câncer do colo do
útero que está associada a diferentes genótipos
de HPV em diferentes regiões?
• Mundialmente, os genótipos 16 e 18 são responsáveis
por 70% dos casos de câncer cervical
• Os genótipos responsáveis por 90% das neoplasias são:
16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 e 35
• HPV 18: mais associado ao adenocarcinoma

9. Quais são os fatores de risco para a infecção
pelo HPV e para o câncer de colo do útero?
• Infecção por HPV é altamente transmissível
• Risco de infecção: maior logo após o inicio da atividade sexual
• Transmissão:
• Sexual: não sendo necessária a penetração
• Contato pele a pele
• Fatores que contribuem para o desenvolvimento do câncer do
colo de útero:
• Imunossupressão / HIV
• Multiparidade
• Idade precoce na primeira infecção
• Tabagismo
• Número de parceiros sexuais
• Uso prolongado de contraceptivos hormonais
• Co-infecção por Chlamydia trachomatis ou Herpes simplex

10. Como é a resposta imune à infecção por HPV?
• Resposta imune não vigorosa: vírus não citolítico e
ausência de inflamação local
• Apenas 50-60% das mulheres infectadas desenvolvem
anticorpos contra o vírus após infecções naturais
• Grau de proteção e duração da imunidade adquirida: não
conhecido
• Papel da imunidade celular na defesa do organismo ainda
não esclarecido

11. Quais são vacinas contra o HPV e como elas
têm sido avaliadas?
• Preparados de partículas semelhantes ao vírus (virus-like
particles- VLPs) produzidas por tecnologia recombinante
• Não possuem conteúdo biológico ou DNA do vírus
• Quadrivalente (HPV 6, 11, 16 e 18) ou Bivalente (HPV 16
e 18)
• Aplicação: 0,5mL intramuscular
• Doses: serie de 3 doses ao longo de 6 meses
FDA Licensure of Bivalent Human Papillomavirus vaccine (HPV2, Cervarix) for use in females and HPV vaccination
recommendations from ACIP. MMWR. 2010; 626 (629): 59.
FDA Licensure of Quadrivalent Human Papillomavirus vaccine (HPV4, Gardasil) for use in males and Guidance from
ACIP. MMWR. 2010; 630 (631): 59.

12. Quais são vacinas contra o HPV e como elas
têm sido avaliadas?
Quadrivalent vaccine Bivalent vaccine
Manufacturer and
trade name
Merck; Gardasil Glaxo Smith Kline;Cervarix
Virus-like particles
of geno- types:
6, 11, 16, 18 16, 18
Substrate Yeast (Saccharomyces cerevisiae) Baculovirus expression system
Adjuvant Proprietary aluminium
hydroxyphos- phate sulfate
(225µg)
(Merck aluminium adjuvant)
Proprietary aluminium
hydroxide (500 µg) plus
50 µg 3-deacylated mono-
phosphoryl lipid A (GSK AS04
adjuvant)
Schedule: 3 doses at
intervals of:
2 months between doses 1 and
2; 6 months between doses 1
and 3
1 month between doses 1 and
2; 6 months between doses 1
and 3

13. Quais são vacinas contra o HPV e como elas
têm sido avaliadas?
Quadrivalent vaccine Bivalent vaccine
Countries/regions
included in phase II
trials
Brazil (34%); Europe (21%); USA
(45%)
Brazil and North America (over 50% of
women were from Bra- zil)
Countries/regions
included in phase III
trials
North America (25%); Latin America
(27%); Europe (44%); Asia-Paci cfi
(4%)
North America (12%); Latin America (34%);
Europe (30%);
Asia-Paci c (25%)fi
Adolescent safety and
immuno- genicity
bridging trials
Females and males, 9–15 years Females 10–14 years; males 10–18 years
Other trials in progress
or due to start
Ef cacy study in malesfi
Ef cacy study in women aged over 26fi
years
Studies of administration at the same
time as other vaccines
Safety and immunogenicity in HIV-
infected and other immunocompro-
mised groups
Ef cacy, immunogenicity, bridg- ing andfi
safety studies in women over 26 years
Studies of administration at the same time as
other vaccines
Safety and immunogenicity in African
populations, including HIV-infected women

14. Como é a resposta de anticorpos para as
vacinas contra o HPV?
• Objetivo: Produção de anticorpos neutralizantes
• Virtualmente, quase todos os indivíduos vacinados produzem os
anticorpos necessários
• Nível de anticorpos após vacinação muitas vezes é maior do que
após infecção natural
• Nível de anticorpos atingidos é maior em adolescentes (<15 anos)
vacinadas do quem em adultos
• Nível de anticorpos necessários para proteção: não conhecido
FDA Licensure of Bivalent Human Papillomavirus vaccine (HPV2, Cervarix) for use in females and HPV vaccination
recommendations from ACIP. MMWR. 2010; 626 (629): 59.
FDA Licensure of Quadrivalent Human Papillomavirus vaccine (HPV4, Gardasil) for use in males and Guidance from
ACIP. MMWR. 2010; 630 (631): 59.

15. Como é a resposta de anticorpos para as
vacinas contra o HPV?

16. Como é a resposta de anticorpos para as
vacinas contra o HPV?
• Não alteram a resposta: raça, administração concomitante de
outras vacinas e uso de ACO
• Mulheres infectadas previamente ou no momento da
vacinação pelo HPV também produzem anticorpos
• Imunossuprimidos devem ser vacinados
• Intervalos entre as doses:
• 1-3 meses entre 1ª e 2ª dose
• 4-8 meses entre 2ª e 3ª dose
Word Health Organization, Department of Immunization, vaccines and biologicals, Human Papillomavirus and HPV vaccines:
Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

17. Qual é a proteção contra infecções e doenças
que as vacinas contra HPV podem oferecer?
• Vacinação profilática e não terapêutica
• Menor eficácia em mulheres previamente infectadas
pelos genótipos administrados
• Beneficio para população entre 15-26 anos depende
da epidemiologia do vírus por região
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Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

18. Qual é a proteção contra infecções e doenças
que as vacinas contra HPV podem oferecer?
• Mulheres sem infecção prévia:
• Após 3 doses: 90% de proteção contra infecções permanentes e
100% contra lesões cervicais graves, verrugas genitais e lesões
pré malignas
• Mulheres previamente infectadas:
• A vacinação não altera o curso da infecção
• Ocorre proteção eficaz contra os outros genótipos vacinais
NÃO há necessidade de rastreio da infecção prévia
pelo HPV.

19. Qual é a proteção contra infecções e doenças
que as vacinas contra HPV podem oferecer?
Clinical endpoint Vaccine Placebo Vaccine ef cacy (95%fi
CI)
No. of
women
No.of
cases
No. of
women
No. of
cases
HPV 16/18-related CIN 2/3
or AIS
8487 0 8460 53 100% (92.9–100)
HPV 16/18 related VIN 2+ 7897 0 7899 8 100% (41.4–100)
HPV 16/18 related VaIN 2+ 7897 0 7899 5 100% (<0–100)
HPV 6/11/16/18-related
genital warts (condyloma)
7897 1 7899 91 98.9% (93.7–100)
Source: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/slides/2006-4222s-index.htm, FDA presentation, slides 31 and 48.
Efficacy of the quadrivalent HPV vaccine among women who received three doses of vaccine
according to protocol and had no evidence of past or current infection with the vaccine-related HPV
genotypes

20. Vaccine/Endpoint/HPV type No. Cases No. Cases % (CI*)
Bivalent vaccine (HPV2)† (96.1% CI)
CIN2/3 or AIS§
HPV 16 and/or 18 7,344 4 7,312 56 92.9 (79.9–98.3)
HPV 16 6,303 2 6,165 46 95.7 (82.9–99.6)
HPV 18 6,794 2 6,746 15 86.7 (39.7–98.7)
Quadrivalent vaccine (HPV4)¶ (95% CI)
CIN2/3 or AIS**
HPV 6, 11, 16, and/or 18 7,864 2 7,865 110 98.2 (93.3–99.8)
HPV 16 6,647 2 6,455 81 97.6 (91.1–99.7)
HPV 18 7,382 0 7,316 29 100.0 (86.6–100.0)
VIN2/3 or VaIN2/3 **
HPV 6, 11, 16, and/or 18 7,900 0 7,902 23 100.0 (82.6–100.0)
HPV 16 6,654 0 6,467 17 100.0 (76.5–100.0)
HPV 18 7,414 0 7,343 2 100.0 (<0–100.0)
Genital warts††
HPV 6 and/or 11 6,932 2 6,856 189 99.0 (96.2–99.9)
Efficacy of bivalent human papillomavirus vaccine (HPV2) and
quadrivalent human papillomavirus vaccine (HPV4) in females
Qual é a proteção contra infecções e doenças
que as vacinas contra HPV podem oferecer?
Abbreviations: CIN2/3 = cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3, AIS = adenocarcinoma in situ, VIN2/3 = vulvar intraepithelial neopla- sia grade 2 or 3, VaIN2/3 =
vaginal intraepithelial neoplasia grade 2 or 3, HPV = human papillomavirus.
* Confidence interval.
† Phase III trial. According to protocol efficacy analysis included females aged 15 through 25 years who received all 3 vaccine doses, were seronegative at day 1 and HPV
DNA negative at day 1 through month 6 for the respective HPV type, and had normal or low grade cytology at day 1, with case counting beginning 1 day after third vaccine
dose; mean duration of follow-up post first vaccine dose: 34.9 months.

21. Existe proteção cruzada contra outros
genótipos do HPV?
• Quadrivalente: proteção cruzada contra os genótipos 31 e 45
• Bivalente: proteção cruzada não comprovada
• Não há proteção contra os genótipos 33, 52 e 58
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Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

22. A duração da proteção é conhecida?
• Anticorpos circulantes e proteção contra infecção por
HPV: acima de 5 anos
• 4ª dose da vacina após 5 anos: aumenta
substancialmente os anticorpos circulantes
• Mais estudos são importantes para definição
• Correlação entre seropositividade e proteção
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Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

23. As vacinas contra o HPV são seguras?
• Não contém partículas biológicas ou fragmentos de DNA:
são não infectantes
• Boa tolerabilidade comprovada
• Efeitos adversos locais: dor, edema e eritema
• Efeitos adversos graves não significativos: sincope
• Evitar a vacinação durante doenças agudas
• Gestação: mulheres grávidas foram excluídas dos estudos
• Lactação: sem repercussões
• Contra indicação: hipersensibilidade a levedura
FDA Licensure of Bivalent Human Papillomavirus vaccine (HPV2, Cervarix) for use in females and HPV vaccination
recommendations from ACIP. MMWR. 2010; 626 (629): 59.
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ACIP. MMWR. 2010; 630 (631): 59.

24. As vacinas contra HPV são viáveis em termos
de custos?
• Custos vacinais são avaliados de acordo com o país e suas
ações de saúde
• Tratamentos com câncer de colo de útero e verrugas
genitais
X
Custos vacinais
• Estudos iniciais: mostraram viabilidade de aplicação em
países em desenvolvimento
• Benefícios encontrados: redução da morbidade e dos
custos com tratamento de câncer de colo de útero, câncer
anal, outras neoplasias e verrugas genitais

25. As vacinas contra HPV são viáveis em termos
de custos?
• BRASIL:
• Impacto vacinal associado a:
Proporção de canceres cervicais associados a HPV 16 e 18
Eficácia da vacina na população vacinada
Cobertura vacinal
• Combinação Vacina + Screnning: mais efetiva
• Homens: ainda não avaliado custo x benefício
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Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

26. Quais os fatores que têm maior influência sobre
os benefícios estimados de vacinação contra
o HPV?
• Epidemiologia de câncer cervical causados pelos genótipos
16 e 18 de HPV
• Eficácia vacinal
• Cobertura populacional
• Duração da proteção
• Proteção indireta: diminuição da transmissão do vírus
• Programas de screnning
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Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

27. Quais os fatores que têm maior influência sobre
os custos estimados de vacinação contra o
HPV?
• Custo vacinal: U$100,00 por dose (U$300,00 o curso
completo)
• Possibilidade de compartilhamento de tecnologia:
produção vacinal pelo próprio país
• Distribuição vacinal
• Campanhas publicitárias e vacinais
Word Health Organization, Department of Immunization, vaccines and biologicals, Human Papillomavirus and HPV vaccines:
Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

28. Existe benefício em vacinar os homens?
• Sim, existe!!!
• Incidência de canceres associados a HPV é menor em
homens
• Possíveis benefícios:
• Redução da transmissão do vírus
• Prevenção direta de: verrugas genitais, câncer peniano, câncer
anal e outros tumores de cabeça e pescoço
• Estudos: pouca redução na incidência de neoplasias
• Controle da infecção
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Technical information for policy-makers and health professionals. WHO:2007.

29. Ministério da Saúde
• A partir de 10/03/2014 a vacinação contra HPV foi incorporada
ao calendário vacinal para meninas de 11 a 13 anos
• Em 2015 também para meninas de 9 a 11 anos
• Doses:
• Serão 3 doses para completar a proteção
• 2ª após seis meses e 3ª após 5 anos da primeira (esquema estendido)
Ministerio da saude lança campanha de vacinação contra HPV [internet]. Ministerio da saúde (BR): 2013 – [citado em
março 2014]. Disponivel em: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/programasecampanhas

30. Ministério da Saúde
• Objetivo:
• Prevenir o câncer do colo do útero
• 3ª maior incidência entre as mulheres
• Segurança:
• Eficácia comprovada para proteger mulheres que não iniciaram a
vida sexual ou não tiveram contato com o vírus
• 51 países / 175 milhões de doses
• Conselho consultivo global sobre segurança de vacinas da
organização mundial da saúde
Ministerio da saude lança campanha de vacinação contra HPV [internet]. Ministerio da saúde (BR): 2013 – [citado em
março 2014]. Disponivel em: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/programasecampanhas

31. Ministério da Saúde
• Investimento:
• 1,1 bilhão de reais na compra de 36 milhões de doses
• R$30,00 por dose
• Em cinco anos : transferência de tecnologia para laboratório
brasileiro
• Meta:
• Vacinar 80% do grupo alvo
Ministerio da saude lança campanha de vacinação contra HPV [internet]. Ministerio da saúde (BR): 2013 – [citado em
março 2014]. Disponivel em: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/programasecampanhas

32. Ministério da saúde
VACINA:
• Quadrivalente: proteção contra os subtipos 6, 11, 16 e 18
de HPV
• Intramuscular
• 0,5mL por dose
• Eficácia comprovada de 98,8% para meninas não expostas
previamente ao vírus
Ministerio da saude lança campanha de vacinação contra HPV [internet]. Ministerio da saúde (BR): 2013 – [citado em
março 2014]. Disponivel em: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/programasecampanhas

33. Onde vacinar?
Postos de saúde
Escolas credenciadas
Campanhas governamentais
Particular:
• Hermes Pardini:
• Quadrivalente: R$360,00 por dose ou R$918,00 as 3 doses
• Bivalente: R$264,00 por dose ou R$675,00 as 3 doses
• Clinica Imunologica:
• Quadrivalente: R$360,00 por dose ou R$900,00 as 3 doses
• Bivalente: R$240,00 por dose ou R$600,00 as 3 doses
Ministerio da saude lança campanha de vacinação contra HPV [internet]. Ministerio da saúde (BR): 2013 – [citado em
março 2014]. Disponivel em: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/programasecampanhas

34. OBRIGADA
dra.joanabarbosa@gmail.com