Hemocromatose

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Hemocromatose - Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento

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Hemocromatose

  1. 1. 26/08/2013 ALEX SPADINI FERNANDA CHEDE
  2. 2.  A sobrecarga de ferro em seres humanos está associada a uma variedade de doenças genéticas e adquiridas;  Hemocromatose HFE (HFE-HC), é, de longe, a mais frequente e mais bem definida causa hereditária, considerando-se aspectos epidemiológicos e riscos de morbidade e mortalidade relacionados ao ferro;  A maioria dos pacientes com HFE-HC são homozigotos para o polimorfismo C282Y;  Sem intervenção terapêutica, existe um risco de ocorrer sobrecarga de ferro, com potencial dano ao tecido e doença;  Enquanto um teste genético específico permite agora o diagnóstico de HFE-HC, a incerteza em definir casos e carga de doença, bem como a baixa penetrância fenotípica da homozigose do C282Y, evidencia uma série de problemas clínicos no manejo de pacientes com HC. INTRODUÇÃO
  3. 3.  O objetivo do guia é o de descrever uma série de métodos geralmente aceitos para o diagnóstico, prevenção e tratamento de HFE-HC. Para isso, quatro questões clinicamente relevantes foram desenvolvidas e abordadas: 1. Qual é a prevalência de homozigose C282Y? 2. Qual é a penetrância de homozigose C282Y? 3. Como HFE-HC pode ser diagnosticada? 4. Como HFE-HC pode ser tratada? INTRODUÇÃO
  4. 4.  Para responder cada questão foram realizadas revisões sistemáticas:  A seleção de estudos foi baseada em critérios de inclusão e exclusão específicos.  A qualidade da evidência foi classificada de acordo com o Sistema de Graus de Recomendação, Abordagem, Desenvolvimento e Avaliação (GRADE).  O Sistema GRADE classifica recomendações como fortes ou fracas, de acordo com o balanço de vantagem e desvantagens (danos, carga e custo) depois de considerar a qualidade da evidência. INTRODUÇÃO
  5. 5.  A prevalência de polimorfismos do gene HFE na população geral:  A frequência alélica de C282Y foi de 6,2% em uma coorte combinada de 127.613 indivíduos incluídos na meta-análise de pacientes individuais em 36 estudos pesquisados.  Desta frequência alélica para C282Y, uma frequência genotípica de 0,38% ou de 1 em 260 para homozigose do C282Y pôde ser calculada.  A frequência relatada de homozigose do C282Y é de 0,41%, o que é significativamente maior do que a frequência esperada  Isso provavelmente reflete um viés de publicação ou de apuração. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
  6. 6. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
  7. 7. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
  8. 8. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
  9. 9.  A prevalência de homozigose para C282Y no gene HFE em hemocromatose clinicamente reconhecida:  Foi avaliada em uma meta-análise incluindo 32 estudos com um total de 2.802 pacientes com hemocromatose de ascendência europeia;  Esta análise de dados reunidos mostrou que 80,6% (2,260 de 2,802) de pacientes com HC são homozigotos para o polimorfismo C282Y no gene HFE.  Heterozigose composta para C282Y e H63D foi encontrada em 5,3% dos pacientes com HC (114 de 2117).  Nos grupos controle, os quais foram reportados em 21 dos 32 estudos, a frequência de homozigose para C282Y foi de 0,6% (30 de 4.913 indivíduos controle) e heterozigose composta estava presente em 1,3% (43 de 3190).  Assim, 19,4% dos pacientes com HC caracterizada clinicamente têm da doença na ausência de homozigose para C282Y. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
  10. 10. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
  11. 11. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?  A prevalência de genótipos HFE em grupos de pacientes selecionados: 1) Fadiga: Nenhum dos estudos encontraram prevalência aumentada de homozigose C282Y. 2) Artralgia: Na maioria dos estudos de pacientes com osteoartrite indiferenciada a prevalência de homozigose C282Y não é superior ao do grupo controle. Em pacientes com osteoartrite na segunda e terceira articulações metacarpofalangeanas, frequências mais altas do gene HFE com polimorfismos (C282Y e H63D) foram encontradas, embora isso não tenha sido acompanhado por um aumento na frequência de homozigotos C282Y. A maior prevalência de homozigose C282Y só foi encontrada em pacientes com condrocalcinose.
  12. 12. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y? 3) Diabetes: Nenhuma associação entre diabetes tipo 2 e homozigose do C282Y foi encontrada. Maior prevalência do alelo C282Y foi encontrada em retinopatia diabética proliferativa e nefropatia relacionada à diabetes tipo 2, embora a frequência de homozigose C282Y não tenha sido aumentada. A prevalência de homozigotos C282Y em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 foi abordada em um único estudo onde uma taxa significativamente maior de homozigotos C282Y foi detectada. 4) Doença hepática: Há um número limitado de estudos relatando homozigose C282Y em pacientes não selecionados com doença hepática. Três a 5,3% dos pacientes eram C282Y-homozigoto, o que é cerca de 10 vezes mais do que a prevalência relatada na população geral. A prevalência de homozigose C282Y aumentou a 7,7% quando os pacientes foram selecionados com base em uma saturação de transferrina >45%.
  13. 13. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y? 5) Carcinoma hepatocelular: O carcinoma hepatocelular é uma complicação conhecida da HFE-HC. No entanto, poucos estudos têm analisado a frequência de homozigose C282Y em pacientes com CHC. Três estudos em CHC relataram frequência de homozigotos C282Y de 5,5-10% e três outros estudos encontraram um aumento da prevalência de heterozigose para C282Y. Apenas um estudo não encontrou uma associação entre CHC e polimorfismo de C282Y. 6) Perda de cabelo, hiperpigmentação, amenorreia, perda da libido: Não foram encontrados estudos de acordo com os critérios de pesquisa.
  14. 14. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y? 7) Porfiria cutânea tarda: A prevalência de homozigose C282Y entre os pacientes com porfiria cutânea tardia (PCT) foi aumentada significativamente, em comparação com populações de controle, que vão desde de 9% até 17% em vários estudos. Não houve associação entre PCT e polimorfismo C282Y em pacientes italianos. A associação entre a PCT e os polimorfismos do gene HFE: C282Y e H63D é ilustrada por uma recente meta-análise, onde as odds ratios para PCT foram de 48 (24-95) nos homozigotos C282Y, e 8,1 (3,9-17) em heterozigotos compostos C282Y/H63D.
  15. 15. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?  A prevalência de homozigose C282Y em indivíduos com alterações bioquímicas do metabolismo do ferro: 1) Ferritina sérica: A prevalência de ferritina elevada varia entre 4 e 41% em populações saudáveis​​, dependendo do ponto de corte e do screening. O valor preditivo positivo de uma ferritina elevada para a detecção de homozigotos C282Y foi de 1,6% a 17,6%. A frequência de uma concentração de ferritina acima de 1,000 mg/L foi de 0,2% até 1,3% em populações não-selecionadas. 2) Saturação de Transferrina: Elevação da saturação de transferrina foi encontrada em 1,2% a 7% dos indivíduos rastreados em populações não selecionadas. O valor preditivo positivo de elevada saturação da transferrina para a detecção de C282Y-homozigotos foi de 4,3% até 21,7%.
  16. 16. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
  17. 17. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?  Diferenças nos critérios de inclusão e na definição bioquímica e penetrância da doença têm produzido uma gama de estimativas para a penetrância de homozigose C282Y.  A penetrância associada a doença de homozigose C282Y foi de 13,5% (CI95% de 13,4-13,6%) quando 19 estudos foram incluídos na meta-análise.
  18. 18. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
  19. 19. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?  Excesso de ferro:  Embora a maioria dos homozigotos C282Y pode ter um uma concentração de ferritina e saturação de transferrina elevadas, elas não são provas seguras de sobrecarga de ferro. Uma meta-análise, incluindo 1.382 homozigotos C282Y em 16 estudos mostrou que 26% das mulheres e 32% dos homens têm aumentadas as concentrações de ferritina sérica (>200 mg/L em mulheres e >300 mg/L nos homens.  A prevalência de excesso de ferro nos tecidos (> 25 mmol/g de tecido hepático ou aumento do escore de siderose) em 626 homozigotos C282Y que foram submetidos à biópsia hepática foi de 52% em mulheres e 75% nos homens como relatado em 13 estudos.  A maior penetrância de sobrecarga de ferro nos tecidos é devido à seleção de pacientes para a biópsia hepática, o que é mais provável de ser efetuado em pacientes com sinais clínicos ou evidência bioquímica de sobrecarga de ferro.  Quando todos os 1.382 pacientes com parâmetros de ferro foram incluídos na meta-análise, a penetrância do excesso de ferro no fígado foi então de 19% para o sexo feminino e 42% para os homens.
  20. 20. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?  Penetrância clínica e progressão:  Aumento das enzimas hepáticas foi encontrado em 30% dos homens em um estudo. Fibrose hepática foi presente em 18% dos homens e 5% em mulheres homozigotos para C282Y; cirrose esteve presente em 6% dos homens e 2% das mulheres.  Uma meta-análise recente concluiu que 10% até 33% de homozigotos C282Y acabaria por desenvolver morbidade associada a hemocromatose.  A penetrância geralmente é maior no sexo masculino do que no feminino para C282Y homozigotos. Homozigotos C282Y identificados durante triagem familiar têm um risco maior de expressar a doença (32- 35%), quando comparados com homozigotos C282Y identificados durante estudos de base populacional (27-29%).  Três estudos longitudinais (rastreamento populacional) estão disponíveis e mostram progressão da doença em apenas uma minoria dos C282Y homozigotos.
  21. 21. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?  Penetrância clínica e progressão:  Os dados disponíveis sugerem que 38% a 50% de homozigotos C282Y podem desenvolver a sobrecarga de ferro, com (como já indicado) 10% a 33%, eventualmente, desenvolvendo morbidade associada a hemocromatose.  A proporção de homozigotos C282Y com doença relacionada com a sobrecarga de ferro é substancialmente maior para os homens do que para as mulheres (28% vs 1%).
  22. 22. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?  A prevalência e valor preditivo de índices de ferro sérico anormal para homozigose C282Y em uma população não selecionada:  Estudos de ferro no soro são normalmente utilizados como o primeiro teste de rastreio quando se suspeita de hemocromatose. O valor preditivo de rastreio de parâmetros de ferro sérico na população em geral é destacada por dois estudos.  A prevalência de aumento persistente da saturação de transferrina sérica em repetidos testes foi de 1% (622 de mais de 60.000). Destes indivíduos ~ 50% também tinha hiperferritinemia (342 de 622).  Homozigose para C282Y pôde ser detectada em ~ 90% dos homens e ~ 75% de mulheres com uma saturação de transferrina persistentemente elevada e aumento da ferritina sérica.  De um ponto de vista de corte transversal, a penetrância da doença em genótipo C282Y/C282Y nesta coorte, definida como a prevalência de cirrose hepática, foi de ~ 5,0% nos homens e <0,5% nas mulheres.
  23. 23. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?  Recomendações para o teste genético:  População em geral:  • A triagem genética para HFE-HC não é recomendado, porque a penetrância da doença é baixa e apenas em alguns homozigotos C282Y haverá progresso da sobrecarga de ferro (1 B).  Populações de pacientes:  • Teste para HFE deve ser considerado em pacientes com doença hepática crônica não-explicada pré-selecionados por aumento da saturação de transferrina (1 C).  • Teste para HFE pode ser considerado em pacientes com: • - Porfiria cutânea tarda (1 B). • - Condrocalcinose bem definida (2 C). • - Carcinoma hepatocelular (2 C). • - Diabetes tipo 1 (2 C).  Testes para HFE não é recomendado em pacientes com • - Artrite inexplicada ou artralgia (1 C). • - Diabetes do tipo 2 (1 B).
  24. 24. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  HFE – HC - Homozigose C282Y - ↑ estoques de Fe - Com/sem sintomas
  25. 25. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
  26. 26. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Causas da sobrecarga de Fe -Heterozigose C282Y: suave, sem clínica e comorbidades -Homozigose H63D: insuficiente; ≈ hiperferritinemia + comorbidades + > saturação de transferrina -Outras mutações: V59M, R66C, G93R, I105T, E168Q, R224G, E277K & V212V e V295A → fenótipo HC grave
  27. 27. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Ferritina Sérica -Mais utilizado -Altamente teste-sensível em HC -Baixa especificidade: doenças inflamatórias / metabólicas / neoplásicas  [Fe sérico] e Saturação de Tranferrina -Não refletem as reservas de Fe Na ausência de fatores de confusão, a hiperferritinemia pode ser considerada um indicativo de sobrecarga de Fe em homozigotos C282Y
  28. 28. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Imagem - RM: Propriedades paramagnéticas do Fe Correlação inversa entre sinal da RM e a concentração hepática de Fe (detecção 50 – 350mmol/g; S 84-91%; E 80-100%) Distribuição heterogênea de Fe Parênquima # Mesênquima Detecção de lesão neoplásica livre de Fe
  29. 29. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Imagem - SQUID: Magnetização do fígado Resultados equivalentes à bioquímica obtida a partir de biópsia tecidual
  30. 30. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Biópsia Hepática - Padrão-ouro para diagnóstico de HC até genotipagem HFE - Hiperferritinemia + Fatores de confusão - Estoques de Fe - Fibrose O valor preditivo negativo de Ferritina Sérica <1000mg/l e TGO normal, sem hepatomegalia por fibrose ou cirrose grave é de 95%  Ácido Hialurônico - Grau de fibrose na HC - Alternativa no diagnóstico de fibrose avançada  Elastografia Transitória
  31. 31. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Quantidade de Fe Removida - Número de flebotomias para atingir baixas [Ferritina Sérica]: Detecção de Fe em excesso na HFE-HC - Estimativa: 0,5g Fe/1L Sangue - Correlacionada a pré-terapêutica: Fe absorvida, Hb iniciais e finais
  32. 32. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Suspeita de Sobrecarga Fe - Medir Ferritina (jejum) e Saturação de Transferrina – teste HFE  Clínica Hepática - Saturação de Transferrina e Ferritina (jejum) – teste HFE  Polimorfismo C282Y e H63D - Teste HFE se ↑Ferritina e ↑Saturação de Transferrina
  33. 33. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Heterozigotos C282Y/H63D e Homozigotos H63D com ↑Ferritina, ↑Saturação de Transferrina e ↑Fe hepático - Outras causas de hiperferritinemia  Homozigotos C282Y com reservas de Fe elevadas - Sem biópsia
  34. 34. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Biópsia Hepática - Homozigotos C282Y - Ferritina > 1000mg/L - ↑TGO - Hepatomegalia - idade > 40 anos  Outros Genes HC - Reservas de Fe aumentadas (RM, biópsia) - Exclusão de homozigose C282Y
  35. 35. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Irmãos de HFE-HC - Suscetibilidade de 25% - Transmissão autossômica recessiva  Homozigotos C282Y ou HFE-HC relacionados - Suscetibilidade de seus filhos A genotipagem do HFE do cônjuge afetado é valiosa - probabilidade de suscetibilidade e necessidade de testes em crianças estabelecidos mais tardiamente
  36. 36. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Doença hepática inexplicável  Condrocalcinose  DM1  Artralgia  CHC  Cardiomiopatia  Porfiria cutânea tarda
  37. 37. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA? Causas comuns - Etilismo - Inflamação: PCR - Necrose celular: TGO, TGP, CK - Tumor - Esteatose - Síndrome metabólica: TA, IMC, colesterol, TGD, glicemia
  38. 38. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
  39. 39. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
  40. 40. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?  Deposição de ferro na biópsia → outras considerações (distribuição de Fe e presença/ausência de achados)  Sobrecarga de Fe parenquimal puro, dois principais diagnósticos diferenciais: HC precoce na ausência de cirrose após exclusão anemia compensada por carregamento de Fe e da fase final em que a cirrose tem distribuição de Fe heterogênea entre os nódulos e não existem depósitos de Fe nos tecidos fibrosos, nas paredes das vias biliares ou nas paredes vasculares  Ferro mesenquimal ou sobrecarga mista, o diagnóstico sugerido de acordo com lesões associadas
  41. 41. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Estudo (grau de peroxidação lipídica): Baixos níveis de sobrecarga de Fe  Relação concentração de ferro no fígado e ferritina no soro (> 1000 mg/l) e a lesão hepática não definem início de tratamento  Marcador de toxicidade e de dano tecidual: Ferro livre ou lábil no plasma (catalisa a produção de espécies reativas de oxigênio)
  42. 42. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Flebotomia - Superior aos não tratados ou tratados inadequadamente - Melhora clínica e histopatológica - Bem tolerada - Efeitos indesejáveis não relatados - Tempo ideal ?  Quelantes de Ferro  Eritrocitoforese
  43. 43. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Análise de Kaplan-Meier - SV 5 anos: 93% adequada flebotomia x 48% inadequadamente flebotomizados  Milman et al - Melhora de fibrose hepática  Falize et al - Melhora na pontuação da fibrose METAVIR O benefício da depleção do Fe tem sido estabelecido por flebotomia
  44. 44. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  SV pacientes tratados sem cirrose e DM ≈ SV população geral  Início precoce da remoção de Fe  Tratamento empírico: Limiar de Ferritina Sérica acima do intervalo normal
  45. 45. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Hb e Htc - A cada flebotomia  Ferritina Sérica - Depleção de Fe ↑: 3 meses ou mais N: frequente
  46. 46. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Alvo - Ferritina <50mg/L
  47. 47. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA? Depleção de Fe Prevenir re-acumulação - Ferritina Sérica 50-100mg/L (3 a 6 meses) Abordagem Alternativa: Flebotomia + Monitorização Sem acúmulo Fe / IBP -↓ absorção Fe / AINES / UP + D.cólon + Hematúria
  48. 48. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Dieta - Faltam estudos - Saudável - Vitamina + Fe e alimentos com complemento → Evitados! - Frutas não cítricas ≈ Ferritina Sérica - Vitamina C tóxica se sobrecarga de Fe (máximo 500mg/dia) - Álcool: Dano hepático - Supressão da hepcidina (álcool) Há correlação linear entre o consumo de álcool, os índices de Fe sérico e o aumento da absorção de ferro em alcoolistas
  49. 49. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Gestação - A termo: 1g Fe/dia - Suplementos não devem ser dados às grávidas com HFE-HC - Monitorar Ferritina - Flebotomia adiada
  50. 50. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Cirrose - Dx recente: Biópsia hepática (Ferritina >1000 mg/L) - Risco 100x maior de CHC - Triagem: USG + AFP a cada 6 meses - SV reduzida após transplante - Causas de morte: Coração, infecção e malignidade  DM - Melhoria de controle glicêmico - Insulino-dependência não é revertida
  51. 51. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Artralgia/Artrite - Alívio pós-flebotomia - AINES ineficazes  Doença Cardíaca - IC complicação da sobrecarga Fe grave - Incomum
  52. 52. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  Doença Endócrina - Hipogonadismo + perda de potência  Osteoporose
  53. 53. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?  HFE-HC + excesso de Fe - Flebotomia (400-500ml de sangue/sem ou a cada 2 sem, em cirróticos ou com fibrose avançada); complicações geradas independente de causa  Homozigotos C282Y sem sobrecarga de Fe - Anual; tratamento se ferritina elevada
  54. 54.  Testes genéticos - Consentimento informado - Resultados para o médico e o paciente  Sangue - HFE-HC + flebotomia → disponibilidade para centros de transfusão COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
  55. 55. CONCLUSÃO A HFE-HC é uma importante causa de doença hepática e os testes fenotípicos de HC devem ser oferecidos a todos os que sofrem de sobrecarga de ferro ou aos pacientes que estão em risco de desenvolver HC

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