O documento discute a prevalência e penetrância da hemocromatose hereditária do tipo HFE (HFE-HC). A prevalência de homozigose para a mutação C282Y no gene HFE na população geral é de aproximadamente 1 em 260 pessoas. A penetrância da doença em homozigotos C282Y é baixa, variando de 13,5% a 50%, com maior risco para homens. O documento fornece recomendações sobre teste genético para HFE-HC na população em geral e em grupos de pacientes.
2. A sobrecarga de ferro em seres humanos está associada a uma
variedade de doenças genéticas e adquiridas;
Hemocromatose HFE (HFE-HC), é, de longe, a mais frequente e
mais bem definida causa hereditária, considerando-se aspectos
epidemiológicos e riscos de morbidade e mortalidade
relacionados ao ferro;
A maioria dos pacientes com HFE-HC são homozigotos para o
polimorfismo C282Y;
Sem intervenção terapêutica, existe um risco de ocorrer
sobrecarga de ferro, com potencial dano ao tecido e doença;
Enquanto um teste genético específico permite agora o
diagnóstico de HFE-HC, a incerteza em definir casos e carga de
doença, bem como a baixa penetrância fenotípica da homozigose
do C282Y, evidencia uma série de problemas clínicos no manejo
de pacientes com HC.
INTRODUÇÃO
3. O objetivo do guia é o de descrever uma série de
métodos geralmente aceitos para o diagnóstico,
prevenção e tratamento de HFE-HC. Para isso,
quatro questões clinicamente relevantes foram
desenvolvidas e abordadas:
1. Qual é a prevalência de homozigose C282Y?
2. Qual é a penetrância de homozigose C282Y?
3. Como HFE-HC pode ser diagnosticada?
4. Como HFE-HC pode ser tratada?
INTRODUÇÃO
4. Para responder cada questão foram realizadas revisões
sistemáticas:
A seleção de estudos foi baseada em critérios de inclusão e
exclusão específicos.
A qualidade da evidência foi classificada de acordo com o
Sistema de Graus de Recomendação, Abordagem,
Desenvolvimento e Avaliação (GRADE).
O Sistema GRADE classifica recomendações como fortes ou
fracas, de acordo com o balanço de vantagem e desvantagens
(danos, carga e custo) depois de considerar a qualidade da
evidência.
INTRODUÇÃO
5.
6.
7. A prevalência de polimorfismos do gene HFE na população
geral:
A frequência alélica de C282Y foi de 6,2% em uma coorte
combinada de 127.613 indivíduos incluídos na meta-análise de
pacientes individuais em 36 estudos pesquisados.
Desta frequência alélica para C282Y, uma frequência
genotípica de 0,38% ou de 1 em 260 para homozigose do
C282Y pôde ser calculada.
A frequência relatada de homozigose do C282Y é de 0,41%, o
que é significativamente maior do que a frequência esperada
Isso provavelmente reflete um viés de publicação ou de
apuração.
QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE
C282Y?
11. A prevalência de homozigose para C282Y no gene HFE em
hemocromatose clinicamente reconhecida:
Foi avaliada em uma meta-análise incluindo 32 estudos com um
total de 2.802 pacientes com hemocromatose de ascendência
europeia;
Esta análise de dados reunidos mostrou que 80,6% (2,260 de
2,802) de pacientes com HC são homozigotos para o
polimorfismo C282Y no gene HFE.
Heterozigose composta para C282Y e H63D foi encontrada em
5,3% dos pacientes com HC (114 de 2117).
Nos grupos controle, os quais foram reportados em 21 dos 32
estudos, a frequência de homozigose para C282Y foi de 0,6% (30
de 4.913 indivíduos controle) e heterozigose composta estava
presente em 1,3% (43 de 3190).
Assim, 19,4% dos pacientes com HC caracterizada clinicamente
têm da doença na ausência de homozigose para C282Y.
QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE
C282Y?
13. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
A prevalência de genótipos HFE em grupos de pacientes
selecionados:
1) Fadiga: Nenhum dos estudos encontraram prevalência
aumentada de homozigose C282Y.
2) Artralgia: Na maioria dos estudos de pacientes com
osteoartrite indiferenciada a prevalência de homozigose
C282Y não é superior ao do grupo controle. Em pacientes
com osteoartrite na segunda e terceira articulações
metacarpofalangeanas, frequências mais altas do gene HFE
com polimorfismos (C282Y e H63D) foram encontradas,
embora isso não tenha sido acompanhado por um aumento
na frequência de homozigotos C282Y. A maior prevalência de
homozigose C282Y só foi encontrada em pacientes com
condrocalcinose.
14. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
3) Diabetes: Nenhuma associação entre diabetes tipo 2 e homozigose
do C282Y foi encontrada. Maior prevalência do alelo C282Y foi
encontrada em retinopatia diabética proliferativa e nefropatia
relacionada à diabetes tipo 2, embora a frequência de homozigose
C282Y não tenha sido aumentada. A prevalência de homozigotos
C282Y em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 foi abordada em
um único estudo onde uma taxa significativamente maior de
homozigotos C282Y foi detectada.
4) Doença hepática: Há um número limitado de estudos relatando
homozigose C282Y em pacientes não selecionados com doença
hepática. Três a 5,3% dos pacientes eram C282Y-homozigoto, o
que é cerca de 10 vezes mais do que a prevalência relatada na
população geral. A prevalência de homozigose C282Y aumentou a
7,7% quando os pacientes foram selecionados com base em uma
saturação de transferrina >45%.
15. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
5) Carcinoma hepatocelular: O carcinoma hepatocelular é uma
complicação conhecida da HFE-HC. No entanto, poucos estudos
têm analisado a frequência de homozigose C282Y em pacientes
com CHC. Três estudos em CHC relataram frequência de
homozigotos C282Y de 5,5-10% e três outros estudos encontraram
um aumento da prevalência de heterozigose para C282Y. Apenas
um estudo não encontrou uma associação entre CHC e
polimorfismo de C282Y.
6) Perda de cabelo, hiperpigmentação, amenorreia, perda da libido:
Não foram encontrados estudos de acordo com os critérios de
pesquisa.
16. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
7) Porfiria cutânea tarda: A prevalência de homozigose C282Y entre
os pacientes com porfiria cutânea tardia (PCT) foi aumentada
significativamente, em comparação com populações de controle,
que vão desde de 9% até 17% em vários estudos. Não houve
associação entre PCT e polimorfismo C282Y em pacientes
italianos. A associação entre a PCT e os polimorfismos do gene
HFE: C282Y e H63D é ilustrada por uma recente meta-análise,
onde as odds ratios para PCT foram de 48 (24-95) nos
homozigotos C282Y, e 8,1 (3,9-17) em heterozigotos compostos
C282Y/H63D.
17. QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?
A prevalência de homozigose C282Y em indivíduos com
alterações bioquímicas do metabolismo do ferro:
1) Ferritina sérica: A prevalência de ferritina elevada varia
entre 4 e 41% em populações saudáveis, dependendo do
ponto de corte e do screening. O valor preditivo positivo de
uma ferritina elevada para a detecção de homozigotos C282Y
foi de 1,6% a 17,6%. A frequência de uma concentração de
ferritina acima de 1,000 mg/L foi de 0,2% até 1,3% em
populações não-selecionadas.
2) Saturação de Transferrina: Elevação da saturação de
transferrina foi encontrada em 1,2% a 7% dos indivíduos
rastreados em populações não selecionadas. O valor
preditivo positivo de elevada saturação da transferrina para
a detecção de C282Y-homozigotos foi de 4,3% até 21,7%.
19. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE
C282Y?
Diferenças nos critérios de inclusão e na definição bioquímica
e penetrância da doença têm produzido uma gama de
estimativas para a penetrância de homozigose C282Y.
A penetrância associada a doença de homozigose C282Y foi de
13,5% (CI95% de 13,4-13,6%) quando 19 estudos foram
incluídos na meta-análise.
21. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE
C282Y?
Excesso de ferro:
Embora a maioria dos homozigotos C282Y pode ter um uma
concentração de ferritina e saturação de transferrina elevadas, elas não
são provas seguras de sobrecarga de ferro. Uma meta-análise, incluindo
1.382 homozigotos C282Y em 16 estudos mostrou que 26% das
mulheres e 32% dos homens têm aumentadas as concentrações de
ferritina sérica (>200 mg/L em mulheres e >300 mg/L nos homens.
A prevalência de excesso de ferro nos tecidos (> 25 mmol/g de tecido
hepático ou aumento do escore de siderose) em 626 homozigotos
C282Y que foram submetidos à biópsia hepática foi de 52% em
mulheres e 75% nos homens como relatado em 13 estudos.
A maior penetrância de sobrecarga de ferro nos tecidos é devido à
seleção de pacientes para a biópsia hepática, o que é mais provável de
ser efetuado em pacientes com sinais clínicos ou evidência bioquímica
de sobrecarga de ferro.
Quando todos os 1.382 pacientes com parâmetros de ferro foram
incluídos na meta-análise, a penetrância do excesso de ferro no fígado
foi então de 19% para o sexo feminino e 42% para os homens.
22. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE
C282Y?
Penetrância clínica e progressão:
Aumento das enzimas hepáticas foi encontrado em 30% dos homens em
um estudo. Fibrose hepática foi presente em 18% dos homens e 5% em
mulheres homozigotos para C282Y; cirrose esteve presente em 6% dos
homens e 2% das mulheres.
Uma meta-análise recente concluiu que 10% até 33% de homozigotos
C282Y acabaria por desenvolver morbidade associada a
hemocromatose.
A penetrância geralmente é maior no sexo masculino do que no
feminino para C282Y homozigotos. Homozigotos C282Y identificados
durante triagem familiar têm um risco maior de expressar a doença (32-
35%), quando comparados com homozigotos C282Y identificados
durante estudos de base populacional (27-29%).
Três estudos longitudinais (rastreamento populacional) estão
disponíveis e mostram progressão da doença em apenas uma minoria
dos C282Y homozigotos.
23. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE
C282Y?
Penetrância clínica e progressão:
Os dados disponíveis sugerem que 38% a 50% de homozigotos C282Y
podem desenvolver a sobrecarga de ferro, com (como já indicado) 10% a
33%, eventualmente, desenvolvendo morbidade associada a
hemocromatose.
A proporção de homozigotos C282Y com doença relacionada com a
sobrecarga de ferro é substancialmente maior para os homens do que
para as mulheres (28% vs 1%).
24. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE
C282Y?
A prevalência e valor preditivo de índices de ferro sérico anormal para
homozigose C282Y em uma população não selecionada:
Estudos de ferro no soro são normalmente utilizados como o primeiro
teste de rastreio quando se suspeita de hemocromatose. O valor
preditivo de rastreio de parâmetros de ferro sérico na população em
geral é destacada por dois estudos.
A prevalência de aumento persistente da saturação de transferrina
sérica em repetidos testes foi de 1% (622 de mais de 60.000). Destes
indivíduos ~ 50% também tinha hiperferritinemia (342 de 622).
Homozigose para C282Y pôde ser detectada em ~ 90% dos homens e ~
75% de mulheres com uma saturação de transferrina persistentemente
elevada e aumento da ferritina sérica.
De um ponto de vista de corte transversal, a penetrância da doença em
genótipo C282Y/C282Y nesta coorte, definida como a prevalência de
cirrose hepática, foi de ~ 5,0% nos homens e <0,5% nas mulheres.
25. QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE
C282Y?
Recomendações para o teste genético:
População em geral:
• A triagem genética para HFE-HC não é recomendado, porque a
penetrância da doença é baixa e apenas em alguns homozigotos C282Y
haverá progresso da sobrecarga de ferro (1 B).
Populações de pacientes:
• Teste para HFE deve ser considerado em pacientes com doença
hepática crônica não-explicada pré-selecionados por aumento da
saturação de transferrina (1 C).
• Teste para HFE pode ser considerado em pacientes com:
• - Porfiria cutânea tarda (1 B).
• - Condrocalcinose bem definida (2 C).
• - Carcinoma hepatocelular (2 C).
• - Diabetes tipo 1 (2 C).
Testes para HFE não é recomendado em pacientes com
• - Artrite inexplicada ou artralgia (1 C).
• - Diabetes do tipo 2 (1 B).
26. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
HFE – HC
- Homozigose C282Y
- ↑ estoques de Fe
- Com/sem sintomas
28. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Causas da sobrecarga de Fe
-Heterozigose C282Y: suave, sem clínica e
comorbidades
-Homozigose H63D: insuficiente; ≈
hiperferritinemia + comorbidades + > saturação de
transferrina
-Outras mutações: V59M, R66C, G93R, I105T,
E168Q, R224G, E277K & V212V e V295A →
fenótipo HC grave
29. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Ferritina Sérica
-Mais utilizado
-Altamente teste-sensível em HC
-Baixa especificidade: doenças inflamatórias /
metabólicas / neoplásicas
[Fe sérico] e Saturação de Tranferrina
-Não refletem as reservas de Fe
Na ausência de fatores de confusão, a hiperferritinemia
pode ser considerada um indicativo de sobrecarga de Fe
em homozigotos C282Y
30. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Imagem
- RM:
Propriedades paramagnéticas do Fe
Correlação inversa entre sinal da RM e a
concentração hepática de Fe (detecção 50 –
350mmol/g; S 84-91%; E 80-100%)
Distribuição heterogênea de Fe
Parênquima # Mesênquima
Detecção de lesão neoplásica livre de Fe
31. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Imagem
- SQUID:
Magnetização do fígado
Resultados equivalentes à bioquímica obtida
a partir de biópsia tecidual
32. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Biópsia Hepática
- Padrão-ouro para diagnóstico de HC até genotipagem
HFE
- Hiperferritinemia + Fatores de confusão
- Estoques de Fe
- Fibrose
O valor preditivo negativo de Ferritina Sérica <1000mg/l e
TGO normal, sem hepatomegalia por fibrose ou cirrose grave é
de 95%
Ácido Hialurônico
- Grau de fibrose na HC
- Alternativa no diagnóstico de fibrose avançada
Elastografia Transitória
33. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Quantidade de Fe Removida
- Número de flebotomias para atingir baixas
[Ferritina Sérica]: Detecção de Fe em excesso na
HFE-HC
- Estimativa: 0,5g Fe/1L Sangue
- Correlacionada a pré-terapêutica: Fe absorvida, Hb
iniciais e finais
34. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Suspeita de Sobrecarga Fe
- Medir Ferritina (jejum) e Saturação de Transferrina
– teste HFE
Clínica Hepática
- Saturação de Transferrina e Ferritina (jejum) –
teste HFE
Polimorfismo C282Y e H63D
- Teste HFE se ↑Ferritina e ↑Saturação de
Transferrina
35. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Heterozigotos C282Y/H63D e Homozigotos H63D com
↑Ferritina, ↑Saturação de Transferrina e ↑Fe hepático
- Outras causas de hiperferritinemia
Homozigotos C282Y com reservas de Fe elevadas
- Sem biópsia
36. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Biópsia Hepática
- Homozigotos C282Y
- Ferritina > 1000mg/L
- ↑TGO
- Hepatomegalia
- idade > 40 anos
Outros Genes HC
- Reservas de Fe aumentadas (RM, biópsia)
- Exclusão de homozigose C282Y
37. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Irmãos de HFE-HC
- Suscetibilidade de 25%
- Transmissão autossômica recessiva
Homozigotos C282Y ou HFE-HC relacionados
- Suscetibilidade de seus filhos
A genotipagem do HFE do cônjuge afetado é valiosa -
probabilidade de suscetibilidade e necessidade de
testes em crianças estabelecidos mais tardiamente
38. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Doença hepática inexplicável
Condrocalcinose
DM1
Artralgia
CHC
Cardiomiopatia
Porfiria cutânea tarda
39. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Causas comuns
- Etilismo
- Inflamação: PCR
- Necrose celular:
TGO, TGP, CK
- Tumor
- Esteatose
- Síndrome
metabólica: TA, IMC,
colesterol, TGD,
glicemia
42. COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?
Deposição de ferro na biópsia → outras
considerações (distribuição de Fe e
presença/ausência de achados)
Sobrecarga de Fe parenquimal puro, dois principais
diagnósticos diferenciais: HC precoce na ausência
de cirrose após exclusão anemia compensada por
carregamento de Fe e da fase final em que a
cirrose tem distribuição de Fe heterogênea entre os
nódulos e não existem depósitos de Fe nos tecidos
fibrosos, nas paredes das vias biliares ou nas
paredes vasculares
Ferro mesenquimal ou sobrecarga mista, o
diagnóstico sugerido de acordo com lesões
associadas
43. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Estudo (grau de peroxidação lipídica): Baixos
níveis de sobrecarga de Fe
Relação concentração de ferro no fígado e
ferritina no soro (> 1000 mg/l) e a lesão
hepática não definem início de tratamento
Marcador de toxicidade e de dano tecidual:
Ferro livre ou lábil no plasma (catalisa a
produção de espécies reativas de oxigênio)
44. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Flebotomia
- Superior aos não tratados ou tratados
inadequadamente
- Melhora clínica e histopatológica
- Bem tolerada
- Efeitos indesejáveis não relatados
- Tempo ideal ?
Quelantes de Ferro
Eritrocitoforese
45. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Análise de Kaplan-Meier
- SV 5 anos: 93% adequada flebotomia x 48%
inadequadamente flebotomizados
Milman et al
- Melhora de fibrose hepática
Falize et al
- Melhora na pontuação da fibrose METAVIR
O benefício da depleção do Fe tem sido estabelecido por
flebotomia
46. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
SV pacientes tratados sem cirrose e DM ≈ SV população
geral
Início precoce da remoção de Fe
Tratamento empírico: Limiar de Ferritina Sérica acima do
intervalo normal
47. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Hb e Htc
- A cada flebotomia
Ferritina Sérica
- Depleção de Fe
↑: 3 meses ou mais
N: frequente
49. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Depleção de Fe
Prevenir re-acumulação
- Ferritina Sérica 50-100mg/L (3 a 6 meses)
Abordagem Alternativa: Flebotomia +
Monitorização
Sem acúmulo Fe / IBP -↓ absorção Fe /
AINES / UP + D.cólon + Hematúria
50. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Dieta
- Faltam estudos
- Saudável
- Vitamina + Fe e alimentos com complemento
→ Evitados!
- Frutas não cítricas ≈ Ferritina Sérica
- Vitamina C tóxica se sobrecarga de Fe
(máximo 500mg/dia)
- Álcool: Dano hepático
- Supressão da hepcidina (álcool)
Há correlação linear entre o consumo de álcool, os índices de
Fe sérico e o aumento da absorção de ferro em alcoolistas
51. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Gestação
- A termo: 1g Fe/dia
- Suplementos não devem ser dados às grávidas com
HFE-HC
- Monitorar Ferritina
- Flebotomia adiada
52. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Cirrose
- Dx recente: Biópsia hepática (Ferritina >1000 mg/L)
- Risco 100x maior de CHC
- Triagem: USG + AFP a cada 6 meses
- SV reduzida após transplante
- Causas de morte: Coração, infecção e malignidade
DM
- Melhoria de controle glicêmico
- Insulino-dependência não é revertida
53. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Artralgia/Artrite
- Alívio pós-flebotomia
- AINES ineficazes
Doença Cardíaca
- IC complicação da sobrecarga Fe grave
- Incomum
54. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
Doença Endócrina
- Hipogonadismo + perda de potência
Osteoporose
55. COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
HFE-HC + excesso de Fe
- Flebotomia (400-500ml de sangue/sem ou a cada
2 sem, em cirróticos ou com fibrose avançada);
complicações geradas independente de causa
Homozigotos C282Y sem sobrecarga de Fe
- Anual; tratamento se ferritina elevada
56. Testes genéticos
- Consentimento informado
- Resultados para o médico e o paciente
Sangue
- HFE-HC + flebotomia → disponibilidade para
centros de transfusão
COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?
57. CONCLUSÃO
A HFE-HC é uma importante causa de doença hepática e os
testes fenotípicos de HC devem ser oferecidos a todos os que
sofrem de sobrecarga de ferro ou aos pacientes que estão em
risco de desenvolver HC