UNIDADE 7 -Substituição em Aromática 2023.pdf

Ministrante: Prof. Dr. Sidney G. de Lima
Teresina, junho 2023
Universidade Federal do Piauí
Programa de Pós-Graduação em Química
Reações de Substituição Aromáticas.

✓ Fonte principal: petróleo e carvão;
✓ Solventes industriais úteis para compostos não polares;
✓ São normalmente apolares;
✓ Os compostos aromáticos são menos reativos que os
alcenos;
✓ Sofrem Reações de substituição E+ e Nu-.
Compostos Aromáticos Simples:
Prof. Sidney Lima - UFPI

Os compostos aromáticos têm uma importância abrangente e
geram um impacto significativo na química orgânica, na
indústria farmacêutica, na produção de materiais avançados e
em várias outras áreas. Seu papel como blocos de construção
fundamentais e sua capacidade de conferir propriedades
específicas contribuem para uma ampla gama de aplicações
científicas e industriais.
Importância dos Compostos Aromáticos

Principais Rações de Substituição
Eletrofíclia

Revisão!
1) Eletronegatividade
2) Polarazabilidade
3) Efeito indutivo
4) Hibridização

Revisão!
Estabilidade de cargas negativas (oposto a basicidade)
1) Eletronegatividade
Estabilidade
2) Polarazabilidade
+ estável
Estabilidade
+ estável

A polarizabilidade é uma propriedade física que descreve a
facilidade com que uma molécula, átomo ou íon se polariza em
resposta a um campo elétrico externo. Ela mede a capacidade do
sistema em se deformar e criar uma distribuição de carga
assimétrica quando submetido a um campo elétrico.

Revisão!
Estabilidade de cargas negativas (oposto a basicidade)
3) Efeito indutivo
Estabilidade
+ estável
4) Hibridização
Estabilidade
+ estável

✓A regeosseletividade das substituições depende da
natureza de x.
✓ 9
Aromatic Substitution Reactions
✓Um segundo tipo envolve reações de substituição de íons
aril diazônio:

Formação de Saís de Diazônio
Os sais de diazônio desempenham um papel fundamental na
síntese de corantes, compostos bioativos e aromáticos. Sua
versatilidade reacional e capacidade de introduzir grupos
funcionais específicos em moléculas orgânicas contribuem para
a ampliação da diversidade de compostos disponíveis para
estudo e aplicação nas áreas da química, farmacologia e
materiais

Formação de Saís de Diazônio

✓Mais recentemente, introduziu-se métodos que utilizam
sais de cobre e paládio como cat. para subst. E+
✓ 12

11.1.1. Nitração:
✓Importância: O grupo nitro pode ser reduzido a NH2 e
pode ser transformado no íon diazôno;
✓Ac. Nítrico concentrado pode realizar a nitração, mas a
reatividade aumenta com HNO3/H2SO4
✓ 13

Mecanismo:

✓Outro método: dissolver HNO3 em anidrido acético,
gerando nitrato de acetila
✓ 15
✓A nitração pode ser catalisada por sais de latanídeos

Mechanism for Synthesis of Tetranitromethane from Acetic Anhydride and Fuming Nitric Acid

Mecanismo Geral:
✓ 17

Com catalizador metálico:

Ultrasonically Assisted Regioselective Nitration of Aromatic Compounds in
Presence of Certain Group V and VI Metal Salts
RESUMO! As reações de nitração assistida por ultrassom (USANR) com anilidas, compostos aromáticos moderadamente
ativados e não ativados ocorreram sem problemas e proporcionaram bons rendimentos de produtos com alta
regiosseletividade. Observou-se tempos de reação mais longos (6 - 8 horas) em reações catalisadas por metal reduzidas
para (1 - 2 horas) sob sonicação. Quando a posição orto é bloqueada, são obtidos derivados para, e produtos nitro orto
são obtidos quando a posição para é bloqueada. No caso de USANR de carbonila aromática e compostos relacionados, o
efeito da sonicação é muito mais eficaz. As reações podem ser concluídas apenas em alguns minutos (Sariah Sana et a.,
2012. In: Green and Sustainable Chemistry, 2, 3(2012), Article ID:21740,15 pages DOI:10.4236/gsc.2012.23015)

Recent advances in transition
metal-catalyzed C(sp2)–H
nitration in:
Synthetic methodology in
OBC, Catalysis & biocatalysis
in OBC and Organic &
Biomolecular Chemistry HOT
articles

✓ Outro método: usa ozonio e dióxido de nitrogênio , a
reação ocorre via um cátion radical
21

22
CURIOSIDADE! Destruição da Camada de Ozônio ppr
reações radicalares em cadeia:

23
Scheme 11.1. Aromatic Nitration

25
Tarefa! Mecanismos e/ou reagentes das
principais reações dos Nitrobenzenos:

26
Resolução de problema!
Em 1992, químicos de Taiwan mostraram que o tratamento de 2-aril-1,1-
diclorociclopropanos 1/3 com ácido a 0°C sob condições de nitração formou 3-
aril-5-cloroisoxazoles 2/4 em rendimentos de até 85% (Esquema 1). Foi relatado
que quando o substituinte no grupo arilo era 4-NO2 (1), o rendimento do produto
2 era de 85%.
Por outro lado, quando o substituinte foi 4-Me (3), o rendimento de 4 foi de
apenas 2%. Proponha um mecanismo para essa transformação que dê conta de
estes resultados de rendimento observados.

27
SOLUÇÃO: 1 PARA 2

28
Problema!
SOLUÇÃO: 1 PARA 2

29
Em resumo, os compostos aromáticos halogenados desempenham um papel
importante na química orgânica e em diversas áreas aplicadas. Suas
propriedades modificadas, atividade biológica, aplicações em materiais
avançados e uso como catalisadores e intermediários químicos contribuem para
o desenvolvimento de novos materiais, fármacos e tecnologias em várias
indústrias. No entanto, é importante considerar os efeitos ambientais e de
saúde associados ao uso desses compostos, bem como garantir práticas de uso
responsável e sustentável.
A levotiroxina sódica é a forma sintética do principal
hormônio produzido pela glândula tireoide, chamado de
tiroxina, também conhecido pela sigla T4. A levotiroxina é,
portanto, um medicamento indicado para o tratamento do
hipotireoidismo, que é a doença provocada
pela deficiente produção de hormônios pela tireoide.

✓ Utiliza catalisador ácido: Ác. de Lewis:
30
11.1.2. Halogenação:
✓NBS e NCS funcionam como doadores de E+ (Br e Cl);
✓Acetato mercúrio ou trifloracetato também funcionam como
catálisadores.
NCS

✓Na fluoração pode-se utilizar fluor
diluído em gás inerte;
✓Hipofluoreto de acetila preparado “in
situ” pode fazer fluoração de
aromáticos;
✓Alcoxi e acetamido preferem fazer orto fluoração

Aromatic- Fluorination using "F+"

Aromatic- Fluorination- Bamberger reaction
A inclusão de átomos de flúor em
moléculas orgânicas pode alterar
significativamente suas propriedades
físicas e químicas. Os compostos
fluorados frequentemente exibem maior
estabilidade, maior lipofilicidade, menor
basicidade e maior resistência à
degradação química, tornando-os úteis
em várias aplicações.

Iodação:
✓Pode ser por iodo misturado com oxidantes: I2O5, NO2 e
Ce(NH3)2(NO3)6;
✓Uma mistura de iodeto cuproso e sal cúprico também
efetua iodação, gera I+

Mecanismo de Bromação Clássico!
3. Desprotonação:
2. Ataque do eletrófilo ao anel
1. Ativação pelo ácido de Lewis

Scheme 11.1d. Aromatic Fluorination

41
Aromatic Fluorination: Fluoretos!

42
Aromatic- Fluorination by SNAr

11.1.3.Alquilação de Friedel - Crafts
✓ Introduzir grupos alquil em anel aromático, substituição
na presença de ácido de Lewis;
✓ Pode ocorrer rearranjo:

Desvantagens da alquilação:
✓ Produtos de rearranjos
✓ Produtos polialquilados
A mesma reação com FeCl3 e Me3CCH2Ph (produto não rearranjado).

45
Limitações de alquilação de Friedel-Crafts

• Os grupos alquilas podem migrar de uma posição
a outra

Alquilação Clássica: Mecanismo Reacional!
Em ácidos inorgânicos, com rearranjos!

✓ A reação não é bem sucedida com subst retiradores de elétrons no
anel aromático;
✓ Outra limitação é que o grupo alquil introduzido aumenta a
reatividade, assim a polialquilação pode ser um problema;
✓ Álcoois e Alcenos podem ser fontes de carbocátions, reagindo com
ácidos próticos ou de Lewis.

✓Álcool alilico ou benzílico com Sc(O3SCF3)3 resulta na
formação de produtos ativados;
✓Esta reação tem sido usada para sintetizar a-tocofenol

✓Haleto de acila + Ac Lewis:
AlCl3, SbF5 ou BF3.
11.1.4. Acilação de Friedel-Crafts

✓Triflato de bismuto 3 também é um catalizador ativo.
✓Anidridos de ácidos também podem ser usados. Uma mistura de
triflato de háfnio (IV, 72Hf178) e LiClO4 catalisam à reação com
anidrido acético.
Acilação de Friedel-Crafts

Mecanismo Reacional!

• Regiosseletividade depende das condições reacionais, mas em
geral predomina ataque a posição para;
• Não há poliacilação, nem rearranjo. Acilação intramolecular:

✓ O rearranjo de Fries (alemão Karl Theophil Fries), é uma reação de
rearranjo de um éster fenólico a uma hidroxi aril cetona por catálise
de ácidos de Lewis.
✓ Envolve a migração de um grupo acil do éster fenol para o anel aril. A
reação é orto e para-seletiva e um dos dois produtos pode ser
favorecido pela alteração das condições da reação, como temperatura
e solvente.

MECANISMO
Apesar de muitos esforços, um mecanismo de reação definitivo para este
rearranjo não foi determinado. Evidências para mecanismos inter e
intramoleculares foram obtidas por experimentos cruzados com
reagentes mistos. O progresso da reação não depende do solvente ou
substrato. Um mecanismo amplamente aceito envolve um intermediário de
carbocátion

Problema! Determine quais reações eletrofílicas de substituição aromática funcionarão
conforme mostrado. Explique o motivo pelo qual algumas NÃO funcionam e mostre o outro
produto esperado (se houver) para cada reação.

Scheme 11.3a. Friedel-Crafts Alkylation Reactions

Scheme 11.3b. Friedel-Crafts Alkylation Reactions

Scheme 11.4a. Friedel-Crafts Acylation Reactions

Scheme 11.4b. Friedel-Crafts Acylation Reactions

11.1.5. Reação de Alcilação e Alquilação Relacionadas!
62
Existem várias variações das reações de Friedel-Crafts que são úteis em SO. A
introdução de substituintes clorometil é provocada por reação com formaldeído
em sais de ácido clorídrico concentrado e halogenetos, especialmente cloreto de
zinco. A reação prossegue com benzeno e derivados ativados. O eletrófilo reativo
é provavelmente o íon clorometilio
A clorometilação também pode
ser realizada usando vários
éteres clorometilados e SnCl4

Mecanismo Geral:
Monóxido de carbono, cianeto de hidrogênio e nitrilos também reagem com compostos aromáticos na presença de ácidos
fortes ou catalisadores de Friedel-Crafts para introduzir substituintes formilo ou acilo.

✓ A reação de Vilsmeier-Haack é a reação química de uma
amida substituída (1) com oxicloreto de fósforo e um areno
rico em elétrons (3) para produzir um aril aldeído ou
cetona.
✓ O produto inicial é um íon imínio (4b), que é hidrolisado na
cetona ou aldeído correspondente durante o processamento

R. Vilsmeier-Haack: MECANISMO
65
Formação do reagente de Vilsmeier (mistura em equilíbrio de sais de Imínio
Substituição do substrato aromático, seguido por hidrólise

Aromatic- pyrrole- Vilsmeier
reaction (acylation)
A reação aromática de pirróis
conhecida como reação de
Vilsmeier (ou reação de
Vilsmeier-Haack) é uma
transformação química
amplamente utilizada para a
introdução seletiva de grupos
acila em anéis de pirróis
aromáticos. Essa reação é um
exemplo de uma reação de
acilação de Friedel-Crafts
modificada, na qual o grupo
acila é gerado in situ a partir
da reação entre um reagente
de Vilsmeier (um composto de
fosforilação) e um composto
aromático.

Scheme 11.5a,b. Other Electrophilic Aromatic Substitutions Related
to Friedel-Crafts Reactions.

Scheme 11.5c,d. Other Electrophilic Aromatic Substitutions Related
to Friedel-Crafts Reactions.

Como os metais são elementos eletropositivos, eles podem ser considerados
potenciais eletrófilos. Suas reações com arenos foram investigadas mais
minuciosamente com mercúrio;
O benzeno pode ser substituído por HgX⊕ derivado de um sal mercúrico, HgX2, na
presença de um catalisador ácido. O sal mais utilizado é o etanoato de mercúrio,
Hg(OOCCH3) 2.
11.1.6.Metalação Eletrofílica
Outros metais que podem ser introduzidos diretamente em um anel aromático,
incluem tálio e chumbo.

Jagadeesh Kalepu et. al.
C4–H indole functionalisation: precedent and
prospects. Chemical Science, Issue 18, 2018
Exemplo: Metalação Eletrofílica

11.2. Substituição Nucleofílica
71
✓Em sol alcalina íons diazônios são convertidos em ânions diazoato, que estão em
equilibrio com diazo-óxidos
Mecanismo!

✓ Os sais de diazônio são um grupo de compostos orgânicos cuja estrutura
geral é R−N2
+X−, onde R pode ser qualquer resíduo orgânico,
um alquil ou arila, e X− habitualmente um ânion haleto;
✓ Os sais de diazônio alifáticos são muito instáveis e não têm aplicação
prática. Por outro lado, historicamente, os sais de diazônio aromáticos,
mais estáveis, têm-se mostrado como importantes intermediários na
síntese de corantes
Sais diazônio: Aplicações!
A grande utilidade de arildiazônio é a fácil saída de N2, embora os aromáticos
sejam mais estáveis que os alifáticos;
Solvente ou um ânion pode agir como nucleófilo (mecanismo unimolecular por
decomposição térmica do sal de diazônio).

• Um 3° mecanismo: processo redox
Outro mecanismo: (formação de um aduto seguido de perda de
Nitrogênio)
73
aduto

Mecanismo SN1, via sal diazônio

11.2.1.1.Dediazonização Redutiva:
75
✓ Subst. do grupo nitro ou NH2 por H, algumas vezes são requeridas,
faz-se via diazonio;
✓ Os melhores reagentes: H3PO2 e NaBH4;
✓ A redução com H3PO2 (doa “H” atômico) é catalisada por óxido
cuproso.

• Uma alternativa para a Dediazonização é usar
o DMF como doador de hidogênio (H.)
76

Tarefa! O Esquema abaixo mostra um exemplo do uso de Diazotização na
síntese do m-bromotolueno
a) Você usaria Br2/FeBr3?
b) Você usaria uma alquilação de Friedel-Crafts do bromotolueno? Justifique!
c) Por que foi necessário a introdução de um grupo amino, se ele foi simplesmente
ressubstituído por hidrogênio no final?

✓ Através de aquecimento com água (SN 1):
✓ Outro mecanismo para formar Fenóis, sob condições brandas usa
um mecanismo redox. A reação é iniciada por óxido cuproso.
78
11.2.1.2. Fenóis produzidos a partir de Íon Diazônio

A utilização de Cu (I), é a conhecida reação de Sandmeyer,
muito útil para Br e Cloretos
79
11.2.1.3. Haletos de Arila, derivado de íon Diazônio:

80
11.2.1.3. Haletos de Arila de Íon Diazônio: Reação de Schiemann
✓ Os reagentes básicos são aminas
aromáticas, ácido nitroso e ácido
fluorobórico.
✓ As aminas aromáticas sofrem
diazotização sob a influência do
ácido nitroso.
✓ O ácido fluorobórico é adicionado
para dar origem ao sal de aril
diazônio correspondente.
✓ O sal de aril diazônio é submetido
ao calor para sofrer decomposição
térmica e fornece o fluoreto de
aril, juntamente com o trifluoreto
de nitrogênio e boro

✓ O iodo, I2 numa solução de iodeto, I-, forma poli-iodetos como o
triodeto, I3
-, ou o pentaiodeto, I5
-. Também forma compostos com
outros haletos como, por exemplo, o IF8
-
✓ Em solução aquosa pode apresentar diferentes estados de oxidação.
Os mais representativos são o -1, nos iodetos, o +5 nos iodatos, e o
+7, nos periodatos (oxidantes fortes).
✓ O iodeto de hidrogênio, HI, pode ser obtido por síntese direta do
iodo com o hidrogênio
✓ O iodato, IO3
- pode-se obter a partir de iodo com um oxidante
forte;
✓ Alguns iodetos de metais podem ser obtidos por síntese direta:
Fe + I2 → FeI2 e, a partir deste pode-se obter outros por
substituição
Curiosidades sobre o Iodo!

• Aril diazônio também são convertidos em iodetos
• Outros nucleófilos podem ser introduzidos. Ex: tiolatos
82

✓Arilação de Meerwein de alcenos):
✓ 83
✓ A reação dá melhores resultados
com dienos, estirenos ou alcenos
com substituintes retiradores de
elétrons que aumentam a velocidade
de captura do radical aril;
✓ Ocorre também reações de redução
de aril diazonio com Ti(III) na
presença de cetonas e aldeídos α,β-
insaturados.
Deactivating groups decrease the rate = EDG =

Scheme 11.6a. Aromatic Substitution via Diazonium Ions

Scheme 11.6b. Aromatic Substitution via Diazonium Ions

Scheme 11.6c. Aromatic Substitution via Diazonium Ions

Scheme 11.7. Meerwein Arylation Reactions

11.2.2. Substituição pelo mecanismo Adição-Eliminação (SN2 ativado):
✓ Facilitada por grupos retiradores
de elétrons;
✓ Nitroaromáticos são os melhores
reagentes;
✓ Outros grupos como ciano, acetil e
trifluorometil também aumentam a
reatividade:
lenta rápida
88

89
✓Facilitada por bons grupos abandonadores;
✓SNAr a ordem é F>>Cl>Br>I;
✓A reação pode ser ativada também por heteroátomos

Mecanismo de Substituição Nucleofílica Aromática
Adição/Eliminação

11.2.3. Substituição por Eliminação-Adição, via benzino
91
Oxidação de 1-aminobenzotriazole
Diazotization of o-aminobenzoic acids
lithium amalgam or magnesium
✓ A ordem é Br>I>Cl>>F com KNH2/NH3 liq
(saída do X é determ.), amideto mais forte,
retira rápido o H
✓ F>Cl>Br>I com organolítio, pq acidez do
H(maior vizinho ao F) é o fator que governa a
reação

11.2.3. Substituição por Eliminação-Adição, via benzino
92
Mcanismo E1cb-AdN . Quando benzino é gerado na ausência de outra molécula reativa
ele dimeriza ao bifenileno.
Revisão! Mcanismo E1cb (Elimination Unimolecular conjugate Base):
✓ Ocorre em condições básicas, onde o hidrogênio a ser removido é
relativamente ácido, enquanto o grupo de saída (como -OH ou -OR) é
relativamente pobre:

Substituição por Eliminação-Adição, via benzino
93
Mcanismo E1cb-AdN

• Reações de cicloadição também podem ocorrer
94

Exemplo: Ciclo-adição!
[4+2] Cycloaddition in the synthesis of defucogilvocarcin M (Hosoya and Sumida,
2014): Org. Lett., 2014, 16 , 6240 —6243

Scheme 11.9. Syntheses via Benzyne Intermediates

11.3. Catálise por Metal de transição
✓ Haletos sem substituintes Ativantes é difícil, mas ela pode ser
catalisada por cobre metálico ou sais de cobre.
97
✓O mecanismo envolve a adição oxidativa de Cu(I), seguida de eliminação
redutiva de cobre. A ordem de reatividade é I>Br>Cl>OSO2

✓Um exemplo do deslocamento de brometo por metóxido:
✓ 98
✓ Paládio catalisando reações

• A otimização do catalisador com ligantes, tal
como triarilfosfina, bisfosfina como BINAP e
fosfinas como subst. quelantes:
99

• Um paládio cíclico 7 derivado de bifenil é também
um cat ativo
• Mecanismo
100

• A reação de clorobenzeno com N-metil Anilina e Pd[P(t-Br)3]2 e bases
diferentes, indicam dois mecanismos diferentes: o ciclo da direita com
adição oxidativa seguida de desprotonação da amina e no ciclo da
esquerda a adição oxidativa ocorre no aduto aniônico do catalisador e da
base, seguido por subst. pela amina.
adição oxidativa seguida de
desprotonação da amina
adição oxidativa ocorre no aduto
aniônico do catalisador e da base
101
✓Nestas reações cloretos são mais reativos que brometos e iodetos;

✓REAÇÕES DE SUBSTITUIÇÃO ENVOLVENDO
INTERMEDIÁRIOS RADICALARES;
✓Substituição aromática radicalar: anéis aromáticos
são reativos para adição de radicais e são utilizados
em reações de substituição:
2

✓ Reações radicalares são só moderadamente sensíveis a efeitos
dirigentes de substituintes.
✓ A melhor fonte de radical são aril diazônio e nitrosoacetanilida.
✓ Em meio básico íons diazônio formam diazóxidos que decompõem para
radicais arila.
✓ Outra fonte de radical: N-nitrosoacetanilida
3

104
11.4. Reações de Substituição Aromática, envolvendo
intermediário Radicalar
Na presença de base, os íons diazônio formam diazoóxidos, que
decompor em radicais arila

• Neste mecanismo há transferência de elétrons entre
o Nu e o haleto de arila. A reação ocorre em cadeia.
105
11.4. Reações de Substituição Aromática, envolvendo
intermediário Radicalar
SRN1 Mechanism

Amida de sódio, comumente chamada sodamida, é o composto químico com a fórmula
química NaNH2, bastante reativo em meio aquoso. Muito usado em síntese orgânica.
Curiosidade!

Scheme 11.11. Synthesis of Biaryls by Radical Substitution

Scheme 11.12. Aromatic Substitution by the SRN1
Mechanism

110
References
https://www.chemistrysteps.com/organic-chemistry-topic-index/
2009
2013

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