1. Conservantes mais utilizados em
farmacotécnica
Os conservantes são necessários, para se manter a integridade do medicamento, indepen-
dente da forma ou fórmula com que se apresente, respeitando-se 4 regras básicas e
fundamen-tais, que são:
- não interagir com o princípio ativo,
- ter enérgica ação antimicrobiana,
- não alterar o gosto, cor e sabor da formulação e,
- não provocar reações de hipersensibilidade.
Estas são as 4 regras fundamentais, existem muitas outras, segundo PRISTA, ( Prista, L.
N., et al, Técnologia Farmacêutica. 4ed. 3v. pg. 1643-4, 1996 ), um bom conservante além
das qualidades já mencionadas, deve possuir também as seguintes:
- Continuidade de ação, mesmo que o produto contamine-se durante a produção,
enva-zamento, embalagem ou uso, tendo passado por um processo de autoclavação ou
outro mais drástico, assim como as condições de processamento, volte a ser estéril.
- Ação rápida, se a formulação for contaminada, que a mesma se re-esterilize num
breve espaço de tempo, como uma hora.
- Atoxidade, não provocando reações de hipersensibilidade.
- Estabilidade, deve ser quimicamente estável, não alterando o pH e a tonicidade.
- Solubilidade, deve ser de fácil solubilização nos veículos que se fizerem
necessários.
- Inativação, deve ser possível de neutralizar ou atenuar facilmente a sua ação
antimi-crobiana, quando da necessidade de um ensaio de esterilidade. No desenvolver
do assunto, veremos paulatinamente cada um desses aspectos , sob o ponto de vista
clínico, farmacológico e químico.
Houve nas últimas sete décadas, uma grande evolução destes produtos, que tendem a
evoluir muito mais ainda. Hoje o ápice ou, a grande maioria dos Conservantes,
concentra-se na classe dos derivados fenólicos, mais precisamente dos ésteres p-
hidroxibenzóicos, como os pa-rabenos, consorciando uma ação germicida e germistática.
Podemos dividir os conservantes em 4 grandes grupos, que são:
- Mercuriais,
- Fenólicos ,
- Saís de amônio quaternário e
- Outros.
Assim denominado, por terem uma origem comum, na sua forma mais simples, que é o
Fenol ou ácido fênico ( pioneiro das substâncias conservantes, utilizado tanto na indústria
farmacêutica quanto na industria de alimentos, enlatados). Os conservantes fenólicos
tiveram uma gradual evolução e, hoje conta-se com uma classe própria destes compostos.
Conservantes Fenólicos
Fenol
Sinonímia: - Ácido carbólico, ácido fênico, hidroxi-benzeno,
hidroxi-fenil.
Fórmula química: C6H6O
2. • Propriedades:
- incolor, cristalizável e higroscópico, cheiro aromático característico, decompõe-se pela
ação da luz, formando um polímero de cor rósea. Em meio ácido ( pH = 3 ), sua ação
bactericida é maior.
• Incompatibilidade:
- Oxidantes enérgicos, álcalis e carbonatos alcalinos, Cânfora, Mentol, Timol,
Polietilenoglicol, Gelatinas e Albuminas ( complexam-se com o fenol, reduzindo a sua
eficiência antimicrobiana ). Da SILVA, ( p. 8 ). É o primeiro composto utilizado em
preparações parenterais , não sendo utilizado em pro-dutos oftalmológicos ou orais. É
utilizado em formulações tópicas, dependendo da concentração, segundo SMOLINSKE
( p.275-7. 1992 ), nos E.U.A., o seu uso em produtos tópicos é liberado, como um
ingrediente ativo em concentrações de 0,5 a 2%. Quando utilizado como um coadjuvante,
sua concentração é menor que 0,5% . Em soluções parenterais, sua concentração pode
variar de 0,2 a 0,5%. Na tabela 1, temos alguns medicamentos que utilizam fenol como
conservante.
Tabela 1. Formulações que utilizam fenol como conservante.
Fonte: ( ibid. p. 275- 7 . 1996 ).
Produto Comercal Via Administração Indústria Fabricante
FENERGAN PARENTERAL WYETH-AYERST
TAGAMET PARENTERAL SMITH-KLINE E FRENCH
VACINA CÓLERA PARENTERAL WYETH-AYERST
Toxicidade dos Fenóis.
O fenol possui elevada toxicidade , deve-se isto também a sua elevada concentração,
sendo a exceção da regra. Deve ser evitado o uso prolongado ou contínuo. Se por
exemplo, uma formulação se faz necessário em doses maiores, esta deve ser
reconstituída em 10 mL de água destilada ou dextrose 5% ou ainda, uma solução salina
isotônica, antes de se iniciar a infusão. Em pacientes que fazem uso de morfina, por um
longo período, deve-se fazer um escalonamento entre morfina utilizando bissulfito de sódio
a 0,1% (uma concentração não tóxica) e morfina sem conservantes, rodiziando-se
periodicamente.
CLOROCRESOL
Sinonímia: - p-clorocresol, P.M.C.M. 2-cloro 3-metil fenol, 1-cloro, 3-hidroxitolueno.
Ponto de fusão: 55,5 e 66 C ( apresenta cristais dimorfos ).
Ponto de ebulição: 235 C.
Fórmula química: C7H7ClO, peso molecular: 142,58
3. • Propriedades:
- Cristais incolores ou fracamente coloridos, de odor fenólico característico. Solubilidade ,
dissolve-se em 250 partes de água, solúvel em álcool, benzeno, acetona, éter sulfúrico e
de petróleo, terpenos e óleos essenciais. Possue alto poder germicida e baixa toxicidade ,
em meio ácido sua ação é mais enérgica, as emulsões de óleos fixos, diminuem a sua
ação germicida.
• Incompatibilidades:
- As soluções concentradas, 2% são incompatíveis com o fosfato de co-deína, vitamina B1,
cloreto de cálcio, digitalina, cloridrato de quinina e estricnina, salicilato de fisostigmina,
sendo contornado pelo uso consorciado de bissulfito alcalino.
PARABENOS.
Assim denominados, por serem ésteres derivados do ácido p-hidroxibenzóico, são
atualmente, o ápice dos conservantes fenólicos. São utilizados 5 destes derivados. A sua
solubilidade decresce quando aumenta-se a cadeia, sua potencialidade germistática
aumenta com o aumento da cadeia, onde o butil-parabeno é mais eficiente contra
o Aspergillus fumigatus que o propil-parabeno.
O consorcio de dois ou mais parabenos, tornou-se prática comum, com isto, a ação
antimicrobiana aumenta. A concentração mais comum é de 0,18% de metil-parabeno e de
0,02% de propil-parabeno, fazendo parte de algumas formulações. Existem formulações já
comerciais prontas para serem utilizadas, caso do Nipacombin e Nipaset, produtos com
65% de metil-parabeno e 35% de propil-parabeno.
Metil-parabeno.
Sinonímia: - Nipagim, nipagim M, microlase, metil parabeno, metil p-hidroxibenzoato,
Tego-sept M, 4-hidroxibenzoato de metila.
Fórmula química: C8H8O3, peso molecular 152,14
Ponto de fusão: 131 C.
Ponto de ebulição: 270 C (280 C dec. ).
Cristaliza-se na forma de agulhas brancas ou, apenas um pó fino. Um grama do sal,
dissolve-se em 400 mL de água, 70 mL de glicerol ou óleo aquecido. É muito solúvel em
acetona e éter, sua relação de solubilidade com a água é de 0,25% p/p a 20 C. e de 0,30%
a 25 C. ( THE MERCK INDEX 11th.ed. )
Propriedades organolépticas, não as apresenta; Ação germicida, bacteriostático e
4. fungistático de grande valor, ativos na faixa de pH de 3 a 8. Em presença de nipasol tem
sua potência aumentada ( numa relação de 2:1 ). Em formulações para uso oral, xaropes,
usa-se numa concentração de 0,5%, colírios 0,025%, cremes e loções 0,30% e em
mucilagens e gomas 0,15%. Embora seja utilizado na preparação de cremes e loções, o
seu poder germicida esta diminuído em 80%, quando faz-se uso de Tween 80 ou outro
tensoativo e, macromoléculas, porque a quantidade de parabenos livre é inferior à
desejada para os efeitos antimicrobianos ( os parabenos, encontram-se complexados com
as macromoléculas ou tensoativos, diminuindo a sua eficácia. ). PRISTA ( p.1288. 1976
v.2 ) cita que Patel e Kostenbauer, estudaram quantitativamente a interação entre os
parabenos com o Tween 80.
Etil-parabeno.
Sinonímia: - Sobrol A, etil p-hidroxibenzoato, ácido etil éster 4-hidroxibenzóico, etil-
parabeno.
Fórmula química: C9H10O3, peso molecular: 166,17
Ponto de fusão: 116 C, ponto de ebulição: 297- 8 C. (dec.).
Preparado a partir da esterificação do ácido p-hidroxibenzóico. Cristais de cor
branca, sem características organolépticas, muito pouco solúvel em água, muito solúvel
em álcool, éter sulfúrico e acetona. THE MERCK INDEX 11th.ed.
Propil-parabeno.
Sinonímia: - Sobrol P, propil p-hidroxibenzoato, ácido propil 4-hidroxibenzóico, para
hidroxibenzoato de propila, microlase, nipasol.
Fórmula química: C10H12O3, peso molecular: 180,20
Ponto de fusão: 96-7 C.
Obtido pela esterificação do ácido p-hidroxibenzóico. Cristais brancos, sem
características organolépticas, solúvel em 2.000 partes de água, é mais solúvel em água
quente, muito solúvel em álcool, éter sulfúrico e acetona. THE MERCK INDEX 11th.ed..
5. Poderoso anti-séptico contra bactérias e fungos, tem seu poder aumentado em
presença de metil-parabeno ( nipagim ). Tem seu poder reduzido em presença de
polissorbatos e macro-moléculas. Da SILVA, ( H. A. N. e LANNES, M. M. p.13 ).
IV.3.4 - Butil-parabeno.
Sinonímia: Nipabutil, 4-hidroxibenzoato de butila, butil-parabeno.
Fórmula química: C11H14O3, peso molecular: 194,22
Ponto de fusão: 70 C., ponto de ebulição: não há, decompõe.
Obtido a partir da esterificação do ácido p-hidroxibenzóico. Pó cristalino, branco e sem
características organolépticas. Solúvel em 5.000 partes de água, ( alguns autores citam
6.500 partes de água ) e 250 partes de glicerol. Muito solúvel em álcool, éter sulfúrico e
acetona e soluções alcalinas. É consorciado com outros parabenos numa concentração de
0,02%, em soluções aquosas.
IV.3.5 - Benzil-parabeno.
Sinonímia: Nipa benzil, benzil-parabeno, benzoato de 4-hidroxi-benzil, p-hidroxibenzoato
de benzila.
Fórmula química: C14H12O3, peso molecular: 228,30
Ponto de fusão: 112 C.
Obtido da mesma forma que os demais, pó cristalino branco ou ligeiramente amarelado,
não apresenta características organolépticas. Praticamente insolúvel em água, solúvel em
2,5 partes de álcool e em 6 partes de éter sulfúrico, solúvel em solução alcalina.
Fonte: Monografia de Farmacotécnica - Universidade Federal Fluminense
Por Claudia Maria Camargo Pimenta, Carlos Alberto de Azevedo, Alexandre Porto
Benjamin, Mauricio Gomes Sabino e Edraldo Retzlaff