Este documento descreve pesquisas recentes sobre sistemas de liberação oral de insulina. A instabilidade da insulina no trato gastrointestinal permanece sendo o maior desafio. Estudos têm explorado nanopartículas, lipossomas e outros sistemas para proteger e entregar a insulina. Embora promissores, ainda não há formulações de insulina oral aprovadas.

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Revista Integrada de Ciências Farmacêuticas e Saúde do Piauí., Teresina-PI, v. 2, n. 1, Dez/2015
ISSN: 2446-6506

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INSULINA E NOVOS SISTEMAS DE LIBERAÇÃO ORAL:
UMA REVISÃO.
INSULIN AND NEW ORAL DELIVERY SYSTEMS: A REVIEW.
DE SOUZA, R.C.1
; ANDRADE, A.W.L.2
; MEIRELLES, L.M.A3*
1
Bacharel em Farmácia – AESPI, 2
Mestrando em Ciências Farmacêuticas – UFPI,
3
Docente do Curso de Farmácia – FSA.
*e-mail: lyghia@ymail.com.
RESUMO
A diabetes mellitus é um distúrbio metabólico crônico, sendo diferenciada em diabetes tipo I e tipo II.
Devido à elevada sensibilidade da insulina às enzimas digestivas e as múltiplas administrações
diárias via subcutânea, novas formas farmacêuticas e vias de administração têm sido buscadas
apresentando relativo sucesso. O objetivo deste trabalho foi relacionar as pesquisas mais recentes
envolvendo sistemas de liberação oral de insulina, como potenciais alternativas ao tratamento
adotado atualmente. Realizou-se a consulta nos bancos de dados Science Direct, PubMed, Web of
Science e ACS Publications empregando-se as palavras-chave: insulin e drug delivery de modo
associado, e para refinar a pesquisa insulin oral delivery. Os resultados obtidos demonstraram que os
estudos envolvendo a utilização de insulina via oral têm ganhado grande destaque devido à
comodidade de administração. Porém a instabilidade da insulina ao longo do trato gastrintestinal
permanece sendo a sua maior restrição. A pesquisa mostrou ainda que a redução para escala
nanométrica tem sido bastante explorada por proporcionar uma maior área superficial ao fármaco,
facilitando a absorção. Uma parcela das pesquisas sobre os sistemas de liberação oral de insulina
abordaram à facilidade de obtenção, estabilidade, uso de excipientes aceitos pelos órgãos
regulamentadores e biodisponibilidade in vivo. Os pesquisadores estimulam o emprego de protetores
do fluido gástrico e de polímeros ou lipídios catiônicos que promovam a mucoadesão intestinal e
absorção entérica. Constatou-se que, apesar das inúmeras pesquisas, ainda não há aprovação de
nenhuma formulação de insulina para via oral.
Palavras-Chave: Diabetes Mellitus. Insulina. Sistemas de liberação de fármacos.
ABSTRACT
Diabetes mellitus is a chronic metabolic disorder being different in type I diabetes and type II. Due to
the high sensitivity of insulin to digestive enzymes and multiple daily subcutaneous administrations,
pharmaceutical forms and administration routes have been sought showing relative success. The
objective of this study was to relate the latest research involving oral insulin delivery systems, as

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potential alternatives to the treatment currently adopted. Held a consultation in the databases Science
Direct, PubMed, Web of Science and ACS Publications employing keywords: insulin and drug delivery
associated mode, and to refine further searched oral insulin delivery. The results showed that studies
involving the use of insulin by mouth have gained great prominence because of the convenience of
administration. However the instability of insulin throughout the gastrointestinal tract remains its
greatest restriction. The research also showed that the reduction to nanometric scale has been widely
exploited by providing a larger surface area to the drug, facilitating absorption. A portion of the
research on oral insulin delivery systems addressed to the ease of obtaining, stability, use of
excipients accepted by regulatory bodies and in vivo bioavailability. The researchers encourage the
use of protectors of the gastric fluid and polymers or cationic lipids that promote intestinal
mucoadhesion and enteric absorption. It was found that, despite extensive research, there is no
endorsement of any insulin formulation for oral use.
KEYWORDS: Mellitus Diabetes. Insulin. Drug Delivery Systems.
INTRODUÇÃO
A diabetes mellitus é um distúrbio metabólico crônico, no qual o pâncreas não produz insulina
suficiente - diabetes tipo I - ou o organismo não consegue utilizar a insulina produzida - diabetes tipo
II. A insulina é o hormônio responsável pela regulação dos níveis glicêmicos e sua disfunção pode
acarretar complicações decorrentes da hiperglicemia. Em 2014, 9% dos adultos maiores de 18 anos
possuíam diabetes, com um índice elevado de mortalidade (WHO, 2015).
Diversos pesquisadores têm empreendido esforços em busca de novos sistemas de liberação para
a insulina. Este peptídeo consiste no tratamento de escolha para pacientes diabéticos tipo 1, no
intuito de suprir sua produção deficiente. E apesar dos inúmeros estudos e avanços tecnológicos
referentes à diabetes, as administrações diárias de insulina via subcutânea ainda são um empecilho
para os usuários. Pois o uso crônico da medicação causa desconforto proporcionado pela grande
quantidade de injeções, além de implicações decorrentes desta terapia, como a hipertrofia no local da
aplicação (ZHU et al, 2014).
Para contornar os problemas supracitados, novas formas farmacêuticas e vias de administração
têm sido buscadas por inúmeros investigadores. Porém, estas tecnologias permanecem indisponíveis
para os pacientes diabéticos. Diante disto, o objetivo deste trabalho foi relacionar as pesquisas mais
recentes envolvendo sistemas de liberação oral de insulina, como potenciais alternativas ao
tratamento atual.
METODOLOGIA
Foi realizado um levantamento científico, mediante a consulta nos bancos de dados internacionais
Science Direct, PubMed, Web of Science e American Chemical Society (ACS) Publications durante os
meses de julho e agosto de 2015. A pesquisa foi realizada empregando-se as seguintes palavras-
chave: “insulin” e “drug delivery” de modo associado. Devido ao número excessivo de publicações,

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refinou-se a pesquisa utilizando o termo “insulin oral delivery”, selecionando-se apenas artigos
publicados nos últimos 5 anos.
.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A prospecção científica constitui ferramenta rotineira e fundamental nos processos de tomada de decisão,
formação de estratégias e ações que contribuirão positivamente em pesquisas futuras. O número de
documentos encontrados foi bastante expressivo e estão dispostos na Figura 1. Os resultados obtidos
demonstram que as pesquisas envolvendo a utilização de insulina administrada via oral têm grande
destaque, mantendo-se praticamente constante ao longo dos anos o total de trabalhos publicados.
Esta via pode induzir concentrações hepáticas superiores de insulina quando comparada à via subcutânea
tradicional, pois o elevado gradiente hepático de glicose é necessário para que haja uma inibição da
gliconeogênese e glicogenólise, com redução da secreção do glucagon (MATTEUCCI et al, 2015). o
entanto, a maior restrição para administração oral é a instabilidade da insulina ao longo do trato
gastrintestinal, a qual deve-se à sua natureza proteica. Desta forma o hormônio pancreático é degradado
por proteases, sendo inativado antes de ser absorvido. Além da comodidade de administração, o caráter
indolor é outro atrativo desta via.
Figura 1: Número de artigos publicados por bases de dados nos últimos 5 anos.
A Figura 2 representa algumas das alternativas para administração oral de insulina a partir de diversos
sistemas de liberação. A redução para escala nanométrica tem sido bastante explorada por proporcionar
uma maior área superficial ao fármaco e consequente facilidade de absorção.
Shan e colaboradores (2015) desenvolveram nanopartículas (NPs) administradas oralmente capazes de
permear o muco que recobre o epitélio e promover sua absorção. Este nanocomposto é constituído por um
núcleo de insulina e uma proteína que facilita a permeação, revestido por um copolímero hidrofílico derivado
797
1.068
995
1031
797
86 97 98 101 75
38 45 50 50 40
133 156 172 204
100
0
200
400
600
800
1.000
1.200
2011 2012 2013 2014 2015
Science direct Pubmed ACS Publications Web of Science

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da metacrilamida. À absorção de insulina foi aumentada 20 vezes em relação à substância livre com o uso
das NPs.
Outro grupo testou NPs de penetratina associada à bis-β-ciclodextrina para a liberação entérica de
insulina. Além de possuir elevada estabilidade enzimática, o nanocomplexo teve efeito hipoglicemiante por 6
horas, com redução da glicemia em até 60% (ZHU et al, 2014). Micropartículas de liberação sustentada de
insulina a partir de β-ciclodextrina foram capazes de proteger o fármaco do fluido gástrico, com 50% da
insulina dissolvida em 8 horas, dado compatível com aqueles obtidos no modelo animal (D'SOUZA;
BHOWMIK; UDDIN; OETTINGER; D'SOUZA, 2015).
Figura 2: Sistemas de liberação empregados na administração oral de insulina.
Diversos polímeros apresentam-se como interessantes carreadores de fármacos pela sua
biocompatibilidade, biodegradabilidade e eficiência de encapsulação. Além dos polímeros supracitados, a
quitosana e seus derivados também foram utilizados em sistemas nanoparticulados. Xheng et al (2015)
obtiveram NPs cujo core de insulina foi revestido com poli L-ácido láctico co-ácido glicólico (PLGA) para
liberação retardada. O cloridrato de N-trimetil-quitosana apresenta carga positiva a qual possibilitou o
recobrimento da camada negativa de PLGA por atração eletrostática, aumentando sua solubilidade em meio
neutro, facilitando sua adesão ao epitélio intestinal e prolongando o tempo de contato com o sítio de
absorção.
Nos lipossomas adotados por Cui e colaboradores (2015) foram testados diferentes análogos do colesterol
de origem vegetal, como estabilizantes de lipossomas para administração oral de insulina. Dentre os
esteróis usados apenas o lanosterol apresentou efeito protetor superior ao colesterol em suco gástrico
simulado. O lipossoma com ergosterol reduziu a glicemia em 50% em ratos, com baixa toxicidade celular e
boa permeabilidade em modelos in vitro com células Caco-2.
Sistemas lipídicos, como nanoemulsões, são bastante atrativos para a indústria farmacêutica, pois
requerem baixa energia de produção e possuem maior estabilidade física que as emulsões convencionais.
Sakloetsakuna et al (2013) verificaram a influência desta formulação na biodisponibilidade de insulina
administrada oralmente associada à quitosana sulfatada, a qual promove uma maior mucoadesão devido à

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formação de pontes dissulfeto com a cisteína do muco. A nanoemulsão demonstrou uma elevada eficiência
de encapsulação (cerca de 95% em pH 6,5), com partículas uniformes e menores que 120nm, alcançando a
concentração sérica máxima em 2 horas.
Outro sistema lipofílico utilizado para carrear insulina corresponde às nanopartículas lipídicas sólidas
(NLS). As NLS do hormônio foram revestidas por quitosana, o que conferiu carga positiva às partículas e
favoreceu a absorção intestinal das mesmas, além de suas propriedades mucoadesivas. Ensaios in vitro
confirmaram o aumento de permeação atribuído à quitosana e efeito hipoglicemiante por até 24 horas em
ensaios in vivo (Fonte; Nogueira; Gehm; Ferreira; Sarmento, 2011).
CONCLUSÕES
A administração subcutânea de insulina permanece como uma dificuldade diária para os pacientes
diabéticos do tipo I, os quais necessitam fazer uso contínuo desta medicação. O resultado da busca
realizada demonstrou que os sistemas de liberação oral de insulina são promissores por abordarem a
facilidade de obtenção, estabilidade, uso de excipientes aceitos pelos órgãos regulamentadores e
biodisponibilidade in vivo. No entanto, é consensual o emprego de protetores do fluido gástrico e de
substâncias catiônicas que promovam a mucoadesão intestinal nos sistemas propostos. E, apesar do
número expressivo de trabalhos, ainda não há aprovação de nenhuma formulação para esta via.
REFERÊNCIAS
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botanical origin as drug delivery systems to enhance the oral absorption of insulin. International Journal of
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REVISTA INTEGRADA DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS E SAÚDE , Teresina-Piauí:2015. Ed. 2 Vol 1
ISSN: 2446-6506 . Editora: União Independente de Farmacêuticos e Acadêmicos de Farmácia do Piauí-
UIFARPI
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