Seminário Nacional do Benzeno (5 e 6 dez/12) - AVALIAÇÃO DO RISCO CARCINOGÊNICO À SAÚDE HUMANA: MODELOS E ASPECTOS REGULATÓRIOS INTERNACIONAIS

1. EPIDEMIOLOGY OF CHILDHOOD AML IN
BRAZIL
Maria S.Pombo de Oliveira M.D., PH.D
PEDIATRIC HEMATOLOGY-ONCOLOGY
PROGRAM
PROGRA
mpombo@inca.gov.b r

2. ACUTE MYELOID LEUKEMIA

3. CHILDHOOD AML
• AML are hetereogenous
diseases with respect to
phenotype, genetic and clinical
outcome; Accounts for ~16%
in ≤15yrs of age;
• Somatic mutation in genes
involved in different aspects of
their pathogenesis;
• Type-I and Type-II
aberrations confer impact on
prognosis and guide the
stratification of pediatric
AML;

4. AGE AND LEUKEMIA BIOMARKERS
pro-B ALL, AML Bcp-ALL T-ALL, AML
MLL/AF4, ENL,
AF9,AF6, ELL; ETV6-RUNX1+ SIL/TAL1, NOTCH1,
GATA-1 mut HOX11l2, BCR/ABL,
E2A/PBX1,
Hox11L2NUP98 HYPERDIPLOID, AML1/ETO, others
MYST3/CREBP iAMP21

5. AML-EPIDEMIOLOGY
Average incidence rate of AML, adjusted by age* and sex
(in 1.000.000), PBCR, Brazil, 1998-2009. In 9 out of 16 PBCRs demonstrated
Marceli
regional differences regarding the
Santos incidence of AML in Brazil (13.3-24.5
per million children); period 1995-
2009
1- Does the distribution of
pediatric AML vary among
“ethnic” groups?
2- Does the frequency of specific
subtypes of AML vary in distinct
geographical population?
3- The interaction between host
susceptibility genetic factors and
environmental carcinogenic
factors should be unveiled?

6. ANALYSIS OF MOLECULAR ABERRATIONS OF
PEDIATRIC AML, BRAZIL, 2001-10
Francianne Andrade
HEMO2012Abstract#359

7. LESSONS FROM BACKTRACKING
dry blood spot
9-months-old Brazilian boy; WBC 318.730/µL and AML-M4
morphology; Cytogenetics: 46,XY t(2;11)(q31;p15)[26].

8. AML OCCUR IN UTERO ?
• Evidences from molecular studies that malignat clones arise in utero
(MLL-r, RUNX-RUNT1; CBFb-MYH11);
• For some subtype of AML the time-frame latency for clinical onset is
very short (e.g., congenital AML, infant AML with fusion-genes);
• It is possible to design epidemiological studies to test exposures to
environmental agents that have a biological nature similar with some
chemotherapeutics properties;
• Consistent results associations with benzene and pesticides exposures;
• Foetus is vulnerable to toxic effects of maternal intakes and
environmental compounds throughout placental barriers.

9. PREGNANCY EXPOSURES AND EARLY AGE
CHILDHOOD LEUKEMIA
PESTICIDES ever EXPOSED along pregnancy
ALL ≤12 mo =adj. OR, 2.10, 95% CI, 1.14-3.86;
≥13-23 months, adj.OR= 1.88, 95% C.I, 1.05-5.23.
AML =adj. OR,5.01, 95% C.I, 1.97-12.7 (all ages ≤24 mo.);
MLL-r= OR, 2.91, 95% C.I. 1.40-6.07
Pyrethroids exposure revealed an OR, 2.18 , 95% CI, 1.44 -3.29;
Other pesticides showed an OR,3.61, 95% CI, 1.69-7.73;
Household pesticides showed an adjusted OR, 2.25, 95% CI 1.48-3.43;
Agriculture pesticides exposure showed an adjusted OR, 9.26, 95% CI, 2.82
-30.4.
Jeniffer D. Ferreira, Arnaldo C. Couto, Maria S. Pombo de Oliveira, Sergio Koifman,
Brazilian Collaborative Study Group of Infant Acute Leukemia, Env.Health
Perspect, Oct 2012.

10. PREGNANCY, EXPOSURE TO PESTICIDES, AND EAL IN
BRAZIL, 1999-2007.
CASES CONT. AML
PESTICIDE EXP.
N(%) N (%) OR (IC95%) OR AJD*
no 138 (54.8) 316 (74.7) 1.00 1.00
yes 114 (45.2) 107 (25.3) 3.50 (2.01-6.11) 3.23 (1.74-5.99)
Periconceptional**
no 159 (69.7) 345 (83.5) 1.00 1.00
yes 69 (30.3) 68 (16.5) 3.01 (1.61-5.62) 3.29 (1.65-6.56)
Breastfeeding***
no 172 (75.4) 357 (86.7) 1.00 1.00
yes 56 (24.6) 55 (13.3) 2.98 (1.54-5.72) 2.88 (1.41-5.88)
* OR adjusted by use of oral contraceptives during pregnancy, mother’s educational level;
birth weight and skin color ;** 3 months before pregnancy; *** 3 months after delivery
Jeniffer D. Ferreira, Arnaldo C. Couto, Maria S. Pombo de Oliveira, Sergio Koifman,
Brazilian Collaborative Study Group of Infant Acute Leukemia, Env.Health Perspect, ocT

11. HYPOTHESIS
-Foetus is vulnerable to toxic effects of
compounds food and environmental
throughout maternal –placenta circulation; Known Maternal Exposures
Continous exposure and their interactions
with biological molecules may responsible Genetic susceptibility-duos
for some leukemogenesis patway steps.
Adj. By
Adj. By PON1
PON1 CYPs
CYPs *Folate
*Folate
protective
protective genes
genes
factors*
factors* NOQO1 GST1
SULT1
SULT1 NAT2
NAT2
Variant Variant
Long lasting MeTABoLiTS
Acq fusion
genes

12. GENETIC POLYMORPHISMS
Interação com inibidores da Topoisomerase II
NQ01 609 C>T provoca uma perda NQ01 desempenha um papel na ativação e desintoxicação de quinonas, incluindo metabolitos de benzeno e
quase total da atividade inhibidores de topo-II. Maior frequência do genótipo de baixa função foi associado a t-LMA ;freqüência
enzimática elevada de 609T T aumenta o risco de LA MLL+?.
COMT Val 108 Met resulta na redução COMT metaboliza quercetina, um conhecido inibidor de topo- II . Quercetina é encontrado em frutas e
de 3-4 vezes na atividade vegetais. A baixa atividade na variante da mãe poderia aumentar o risco de IL- MLL+?
INTERAÇÃO COM LEUCEMOGENOS
GSTM1 Supressão GSTs estão envolvidas na desintoxicação de agentes cancerígenos como agentes óxidos e alquilantes.
GSTT1 GSTM1 nulo está associado à LMA.
GSTP1 Iso 105 Val:Iso 105val: resulta GSTP1 está ativo para muitos policíclicos hidrocarbonetos aromáticos. Aumento de adutos deDNA foram
na redução da atividade relatados em crianças que possuem, no genótipo isoleucina (Ile / Ile, ile / Val) em comparação com val / Val;
catalítica este polimorfismo ainda não foi estudado em IL
PON1 Variante L55M e G192A, PON1 (paraoxanase) detoxifica organofosforados incluindo inseticidas e pesticidas; indivíduos com
reduzem a hidrólise de exposição crônica a pesticida e com genótipo PON192 variantes com atividade reduzida apresentaram mais
paraoxon doenças crônicas.
MPO1
SULT1A1 Arg 213His; sresulta em Sulfotranferases são importantes no metabolismo de produtos químicos, e estrógenos; sulfation é uma das
redução de 70x atividade principais vias de desintoxicação na vida fetal, dado a inatividade do sistema de glucuronidação durante esse
período. Muito relevante testar se as variantes pleomórficas de SULT1A estão associadas a IL.
SULT1A1 MPO 493 G>A, A função da MPO é converter metabólitos genotóxicos benzeno fenólico para benzoquinones mielotoxicas.
Diminuí a atividade MPO está implicada na bioativação de outros procarcinogenos ambientais. Estudos que sugerem uma
elevada assoc de 493G>A em adultos com LMA, mas não existem relatos em lactentes.
PON1
HLADR MECANISMOS DE PROTEÇÃO
TNF • Immune MTHFR 677 C<T; 1298A<C Atividade reduzida de MTHFR está associada aos polimorfismos que reduzem o pool de
Resulta de baixa atividade methiltetrahidrofolate. Essas reduções aumenta a incorporação errônea de radical uracil, o que pode levar as
ERCC1
ILs
Responses redutase quebras de DNA.
OUTROS
IGF-1 Ausência de 192 pb no alelo IGF1 é um polipeptídeo envolvido no controle de metagênese, célula de sobrevivência, e de regulamentação.
CDKN1A/B resultados mais baixos níveis Um polimorfismo microssatélite consistindo da variável CA seqüência repetida foi localizado a partir de 1 kb
circulantes de IGF-1 da transcrição, e acredita-se que o site tem significado funcional. Relatórios recentes sugerem que a ausência
CDKN2A/B • DNA repair da repetição de 19 CA (192bp) está associada a um aumento do risco de baixo peso ao nascer, diabetes
mellitus e de doenças cardiovasculares. Dada a forte associação positiva entre peso ao nascer e níveis de
XRCC1 IGF-1, e o peso ao nascer e leucemia infantil, seria adequado para se avaliar se este polimorfismo podem ser
XPD/ERCC2 importantes na etiologia.

13. Aguiar, BG, et al.

14. PON1 POLYMORPHISM AND MATERNAL
EXPOSURES
Aguiar, BG, et al, Cancer Causes and Control, et al 2012

15. Dra Marceli O. Santos, Luis C.Thuler
Dra Marceli O. Santos, Luis C.Thuler
Juliana Ferreira, Júlio Fernando,
Juliana Ferreira, Júlio Fernando,
Dr Sergio Koifman,
Dr Sergio Koifman,
*Médicos da Rede de Atenção
Oncologica Infanto-Juvenil, INCA
DIRETORIO DE GRUPOS DE PESQUISAS:
Grupo de Estudos de Leucemias de Lactentes Epidemiologia do Cancer- CNPq
Grupo de Tumores Pediátricos do Instituto Nacional de Cancer-MS

16. ACKNOWLEDGMENTS
Brazilian Collaborative Study Group of
Infant Leukaemia
Isis Q. Magalhães , José Carlos Cordoba ;
Silvia Brandalise , Vitória R. Pinheiro,
Jane Dobbin , Fernada Azevedo-Silva,
Maria D. Dorea, Jozina M. de Andrade Agareno
Gilberto Ramos
Eny G. Carvalho , Ana M.Marinho da Silva
 Maria Lucia M. Lee
  Rosania Baseggio , Marcelo S. de Souza
Mara A. D. Pianovski , Leniza C.L.Lichtvan

 Thereza C. S. Lafayette, Virginia Cóser
Imaruí Costa , Denise Bousfield
  Teresa Cristina Cardoso


Nilma Pimentel de Brito
 Alejandro M. Arancibe, Claudia T. Oliveira
 Renato Melaragno
Virginia Coser