Este documento descreve o caso clínico de um homem de 65 anos que apresentava episódios de dor no estômago. Após exames, foi diagnosticado com úlcera gástrica causada pela bactéria Helicobacter pylori. Recebeu tratamento com antibióticos que eliminaram a infecção e resolveram os sintomas.

1. Faculdade de Medicina de Lisboa Mecanismos da Doença 2007/2008 Ana Cristina Teixeira Ana Lúcia Carvalho Andreia Leite Gustavo Carvalho TP5 Prof. Mário Mascarenhas

3. Identificação : Alfredo B., ♂ 65a, pedreiro Motivo de Consulta : aumento da frequência de episódios de algias ao nível do epigastro. No último ano : episódios de epigastralgias, sem padrão temporal específico, acompanhados por sensação de enfartamento, aliviadas com a ingestão de alimentos Antecedentes pessoais : Gonartrose bilateral, desde há 3 anos, medicada com nimesulide Hábitos tabágicos (1 maço/dia) Hábitos etílicos (≈ 30g etanol/dia) Exames complementares: Hemograma

4. Exames complementares (cont.): Endoscopia Digestiva Alta (EDA) – “úlcera gástrica no antro, na pequena curvatura, com mucosa hiperemiada, com cerca de 8 mm de diâmetro, de bordos regulares e fundo nacarado” Biópsia de bordos e fundo da úlcera, corpo e antro gástrico - “em dois fragmentos, reconhece-se mucosa gástrica com processo inflamatório e aspectos hiperplásicos, regenerativos, fibrina e tecido de granulação, tanto no bordo como no fundo da úlcera. Dos outros quatro fragmentos, dois são de mucosa do corpo e dois da mucosa do tipo pilórico com gastrite crónica activa intensa, com atrofia moderada, metaplasia intestinal completa multifocal e grande quantidade de bacilos com as características morfológicas do H. pylori”.

5. Terapêutica: Omeprazol Claritromicina Amoxicilina Doente assintomático em 5 dias. Após 2 meses EDA - “pequena cicatriz da úlcera” Biópsia – “gastrite crónica com as características já mencionadas, mas com menor infiltrado inflamatório e sem H. pylori ”

7. O estômago é dividido em 5 regiões anatómicas: Cárdia Fundo Corpo Antro Separado do esófago pelo esfíncter gastro-esofágico Separado do duodeno pelo esfíncter pilórico

8. Constituída por: Mucosa Submucosa Camada muscular Serosa Superfície interna do estômago exibe rugas irregulares designadas por “pregas” Mucosa gástrica apresenta milhões de fossetas gástricas que levam às glândulas mucosas Mucosa gástrica normal: 2 compartimentos: Foveolar superficial Glandular profundo

9. Compartimento foveolar – uniforme em todo o estômago Células epiteliais superficiais - superfície mucosa e fossetas gástricas Células mucosas do colo Glandular – ≠ regiões -> ≠ na espessura e composição glandular Glândulas da cárdia – contêm somente células secretoras de muco Glândulas oxínticas (gástricas ou fundicas) Glândulas antrais ou pilóricas - contêm células secretoras de muco e células endócrinas localizam-se mais profundamente nas fossetas gástricas têm menor quantidade de grânulos de mucina formam quer o epitélio superficial quer as células da glândula gástrica encontradas no corpo e no fundo contêm células parietais, células principais e células endócrinas

10. Principais tipos celulares Células mucosas Células parietais Células principais Células endócrinas ou enteroendócrinas Glândulas da cárdia e do antro Glândulas do fundo e do corpo Secretam muco e pepsinogénio II Secretam muco e pepsinogénio I e II Células mucosas Muco ajuda a lubrificar os movimentos digestivos e, sendo alcalino protege a parede gástrica da digestão, pelas enzimas gástricas!!!

11. Base das Glândulas gástricas Células sintetizadoras de proteínas Secretam as pró-enzimas proteolíticas pepsinogénio I e II - Activados a Pepsina pelo baixo pH gástrico (pH ˂2) - Inactivados pelo pH >6 na entrada do duodeno Libertação, por exocitose, dos grânulos com pepsinogénios Acetilcolina (vago ou plexo nervoso entérico) Ácido no estómago Células principais Células principais

12. Dispersas entre as células epiteliais das glândulas gástricas ou antrais Mucosa antral Células enterocromafim-like (células ECL) Outras células ECL: Células D (produzem somatostatina) Células X (produzem endotelina) Células G Gastrina Produzem hormonas envolvidas na regulação do crescimento Mucosa do corpo Histamina Ligação ao receptor de histamina-2(H2) nas células parietais aumentando a produção de ácido Células endócrinas ou enteroendócrinas

13. Predominantemente na metade superior das glândulas oxínticas do fundo e do corpo Abundantes Mitocôndrias Membrana apical invaginada formando extenso sistema canicular intracelular Possuem vesiculas que contêm a Bomba H+, K+ - ATPase Secretam Factor intrínseco Fusão das vesículas com o sistema canicular e projecção das microvilosidades nos canalículos Ligam-se à Vitamina B12 no duodeno, permitindo a sua absorção no íleo ↑ Área da membrana apical, secretora de ácido Células parietais Quando as células parietais são destruídas ocorre não só acloridria mas também anemia perniciosa!!! Células parietais

14. 3 Fases: Cefálica Gástrica Intestinal

15. Mediada por actividade vagal (20% secreção gástrica) Envolve vários polipéptidos para além da gastrina Fase Intestinal Iniciada quando os alimentos contendo proteínas digeridas chegam ao intestino delgado próximal Mediada por actividade vagal e reflexos entéricos locais Também relacionada com a libertação de gastrina pelas células G das glândulas antrais (Induzida por AA e péptidos luminais e também por estimulo vagal) 70% secreção gástrica Fase cefálica Iniciada pela visão, paladar, olfacto, mastigação e deglutição dos alimentos Fase gástrica Envolve a estimulação mecânica dos receptores pela distensão gástrica

16. Estímulos convergem para células parietais Objectivo: Activar a bomba gástrica!

17. A inibição da secreção gástrica resulta de, pelo menos, 2 influências intestinais: Presença de alimento no intestino delgado Presença no duodeno de: Ácidos Gorduras Produtos resultantes do catabolismo proteico Fluidos hiper-osmóticos ou hipo-osmoticos Factores irritantes … .provoca a libertação de várias hormonas intestinais! Os reflexos entrerogástricos inibitórios e hormonas inibitórias também diminuem a motilidade gástrica ao mesmo tempo que reduzem a secreção gástrica !! Assim os factores intestinais abrandam a passagem do quimo do estômago quando o duodeno está cheio ou irritado! Inicia um reflexo enterogástrico reverso transmitido através do sistema nervoso mioentérico, nervo vago e do sistema simpático Pode ser iniciado por: Distensão do duodeno Presença de ácido no duodeno Presença de produtos do catabolismo proteico Irritação da mucosa Secretina - Especialmente importante no controlo da secreção pancreática - Opõe-se à secreção estomacal VIP, Somatostatina também têm efeitos na inibição da secreção gástrica

18. Barreira mucosa protege a mucosa gástrica da autodestruição e é constituída por: Secreção de muco Secreção de bicarbonato Barreira epitelial Fluxo sanguíneo mucoso Síntese de prostaglandinas

19. Secreção de muco: Secreção de bicarbonato: Fluxo sanguíneo mucoso: Os fluidos contendo ácidos e pepsina saem das glândulas gástricas em “jactos” Passam através da camada superficial de muco e entram no lúmen sem fazer contacto com as células epiteliais superficiais. A fina camada de muco no estômago e no duodeno apresenta coeficiente de difusão para o H + quatro vezes menor que o da água. Cria um microambiente com pH neutro à superfície da célula Fornece O 2 , bicarbonato e nutrientes para as células epiteliais Remove o ácido que sofre difusão retrógrada Estimulada por: Cálcio Prostaglandinas Input colinérgico Acidificação luminal

20. Barreira epitelial: Síntese de prostaglandinas: As junções intimas intercelulares fornecem uma barreira à difusão retrógrada dos iões hidrogénio Uma ruptura do epitélio é seguida por uma regeneração rápida Tem efeitos sobre outros componentes de defesa da mucosa: Favorecem a produção de muco e bicarbonatos Inibem a secreção ácida pelas células parietais As PG E e I (com acção vasodilatadora) ↑ o fluxo sanguíneo mucoso Fármacos que bloqueiam a síntese de prostaglandinas: -Reduzem a protecção celular e -Promovem lesão e ulceração da mucosa gástrica As células existentes migram ao longo da membrana basal exposta para preencher os defeitos e restaurar a integridade da barreira epitelial

21. Se a barreira mucosa for ultrapassada: Lesão é limitada pela muscular da mucosa Lesão estende-se à submucosa Pode curar-se em horas ou dias Cura completa exige semanas

24. Bacilo Gram - , pequeno, espiralado, não esporulado, flagelado Coloniza mucosa gástrica, sem provocar invasão, nas camadas mais profundas do muco Destruição progressiva da mucosa Colonização Inflamação

25. Factores de virulência Flagelo Urease Aumenta paradoxalmente a secreção de gastrina Factores quimiotáxicos PAF

26. Factores quimiotáxicos

27. Factores de virulência Flagelo Urease Aumenta paradoxalmente a secreção de gastrina Factores quimiotáxicos PAF Mucinase e fosfolipases Adesinas (BabA, AlpA e AlpB) Citotoxina de vacuolização (VacA, CagA)

28. Citotoxina de vacuolização (VacA, CagA)

29. Citotoxina de vacuolização (VacA, CagA)

30. Citotoxina de vacuolização (VacA, CagA)

31. Factores de virulência Flagelo Urease Aumenta paradoxalmente a secreção de gastrina Factores quimiotáxicos PAF Mucinase e fosfolipases Adesinas (BabA, AlpA e AlpB) Citotoxina de vacuolização (VacA, CagA) Proteína inibidora da secreção ácida

32. Factores condicionantes da patologia associada à infecção por H. pylori Factores do agente: diferentes estirpes -> toxinas diferentes -> diferente potencial patogénico Produção de diferentes tipos de muco -> diferentes repercussões da infecção Capacidade de resposta imune e variabilidade genética de citocinas (IL-1 e TNF) -> diferentes intensidades de resposta inflamatória -> diferente gravidade da patologia Factor de risco para colonização: Baixo nível socio-económico

36. 80% da população está colonizada Pequena percentagem tem úlcera gástrica ou duodenal Percentagem ainda menor tem cancro gástrico

37. Endoscopia Digestiva Alta (EDA) Diagnóstico inicial Método invasivo Dispendioso Monitorização da terapêutica Permite biópsia – observação histológica e teste urease Teste urease: biópsia e testes respiratórios Cultura Teste serológico com pesquisa para antigénios

39. Lesão, geralmente solitária, que ocorre em qualquer local do tracto gastrointestinal exposto à acção agressiva dos sucos ácidos/pépticos Disrupção da integridade da mucosa do tracto gastrointestinal levando a um defeito local ou escavação devido a inflamação activa

40. Lesões geralmente únicas com <4cm Localização: Duodeno (1ªporção) Estômago (antro) Junção gastroesofágica Margens gastrojejunostomia S. Zollinger-Ellison (duo,est. ou jej.) Divertículo de Meckel

41. 10% sofrerá de úlcera alguma vez na vida Úlceras duodenais 2,9 casos/1000 indivíduos/ano 6-15% população ocidental ↓ >50% procura da medicina nos últimos 30 anos Úlceras gástricas 0,3 casos/1000 indivíduos/ano Ocorrem mais tarde, pico pelos 60 anos >50% ocorrem em homens

42. DOENÇA Forças lesivas Mecanismos de defesa gastroduodenal

43. NORMAL LESÃO ULCERAÇÃO Infecção por H. pylori AINEs (Aspirina) Álcool Hiperacidez gástrica Refluxo gastroesofágico Isquémia Choque Atraso no esvaziamento gástrico Forças defensivas: Secreção de muco Secreção de HCO 3 - Fluxo sanguíneo Transporte da membrana Regeneração epitelial Produção de prostaglandinas Forças lesivas: Acidez gástrica Enzimas pépticas

44. Pré-requisitos: Pepsina Ácido gástrico Pequena % apresenta hiperacidez Úlcera duodenal ↑ secreção ácida basal e nocturna ↓ secreção HCO 3 - Quase 100% tem infecção por H. pylori Úlcera gástrica Atraso no esvaziamento gástrico Disfunção do esfíncter pilórico Cerca de 70% tem infecção por H. pylori

45. Causas principais: H. pylori e AINEs AINEs Um dos fármacos mais receitados no mundo Efeitos adversos: náuseas e dispepsia ( 50-60%), úlcera péptica (3-4%) com complicações como hemorragia e perfuração (1,5%) Na maioria das vezes não há sinais de aviso (80% ocorre sem dispepsia) Factores agravantes: idade avançada, história de úlcera, uso concomitante de glicocorticóides e anticoagulantes, altas doses e uso de múltiplos AINEs, infecção por H. Pylori , hábitos tabágicos e consumo de álcool.

48. Outras causas: Hábitos tabágicos ↑ frequência de úlceras ↓ taxa de recuperação ↓ resposta à terapêutica ↑ complicações relacionadas Predisposição genética Parentes de 1º grau têm 3x maior probabilidade de desenvolver a doença Stress psicológico Alimentação (álcool)

49. História Dor epigástrica (comum mas com ↓ valor preditivo) Dispepsia Hematemese ou melena Desconforto no peito “ sensação de queimadura”, “dor de fome” Úlcera duodenal Úlcera gástrica -Dor tem início 90min-3h após refeição Alívio: antiácidos e comida Acorda de noite com dor (2/3) -Desconforto pode ser precipitado pela comida Náuseas e perda de peso

50. Exame físico Pouco específico Exame abdominal Dor à palpação, geralmente a esquerda (direita – 20%) Splash de sucessão Teste de sangue nas fezes positivo (Guaiac positivo) Melena Hipotensão e taquicárdia

51. Hemorragia gastrointestinal 15-20% dos doentes (+frequente) 25% das mortes por úlcera Pode ser o 1º sinal de presença de úlcera Maior incidência nos idosos – uso de AINEs Perfuração 5% dos doentes 2/3 das mortes por úlcera Maior incidência nos idosos – uso de AINEs Úlceras duodenais – perfuração para o pâncreas – pancreatite Úlceras gástricas – perfuração para o lobo hepático esquerdo

52. Obstrução 2% dos doentes + frequente devido a úlcera no canal pilórico Dor abdominal tipo cólica incapacitante Mais raramente pode levar a obstrução total com vómitos não tratáveis

53. Várias doenças apresentam sintomas muito semelhantes aos da úlcera As principais são do grupo da dispepsia funcional (sem úlcera) Outras: Cólica biliar Gastrite aguda e crónica Doença do refluxo gastroesofágico Isquémia da artéria mesentérica Cardiopatia isquémica Pancreatite aguda e crónica Carcinoma pancreático

54. Alterações inflamatórias crónicas da mucosa que resultam em atrofia da mucosa e metaplasia epitelial intestinal As células epiteliais podem tornar-se displásicas, e assim constituir a base para o desenvolvimento de carcinoma Infecção crónica por H. pylori Auto-imunidade em associação com anemia perniciosa Tóxicas – álcool, tabaco Pós-cirúrgicas Motoras e mecânicas – obstrução e atonia gástrica Radiação Condições granulomatosas – doença de Crohn Outras: amiloidose, doença de excerto-vs-hospedeiro, urémia

55. Raio X com bário Sensibilidade de 80-90% ↓ sensibilidade em úlceras pequenas Endoscopia Mais sensível e específico Permite a visualização directa da mucosa Permite a documentação fotográfica Permite efectuar biopsias Útil na identificação de lesões pequenas que não são visíveis pela radiografia e determinar zona de perda de sangue

56. Teste do soro fisiológico Cómodo, útil e económico A aspiração de > 400mL de soro 30 minutos após a infusão no estômago de 750mL é sugestiva de obstrução significativa Isótopos Técnica não invasiva Método fisiológico pois permite avaliar o grau de esvaziamento gástrico face a alimentos reais (farinhas, ovos, carne) Testes de detecção de H. pylori Invasivos (necessário endoscopia/biopsia) Não invasivos

57. Terapêutica Fármacos que neutralizam/ inibem a produção de ácido Terapia de H. Pylori Terapia de úlcera associada aos AINES Cirurgia Agentes citoprotectores

59. Testes de detecção da bactéria Amoxicilina Metronidazole Tetraciclina Claritromicina Resistências frequentes Regimes triplos ou quádruplos Supressão do ácido potencia eliminação bacteriana

61. Tratamento de úlcera refractária após estudo do caso Tratamento de complicações associadas Hemorragias Perfuração Obstrução Cirurgia UG que não responde após 12 semanas de terapia ou UD que não responde após 8 semanas.

62. Cirurgia: Vagotomia com drenagem Vagotomia altamente selectiva Vagotomia com antrectomia Risco de recorrência da úlcera Laparotomia Permite diminuir a secreção ácida mas leva a atonia gástrica Drenagem Selectividade

63. Cirurgia: Vagotomia com drenagem Vagotomia altamente selectiva Vagotomia com antrectomia < Risco de recorrência da úlcera > Risco de complicações associadas MAS

64. Qual escolher? Não Sim Cirurgia: Vagotomia com drenagem Vagotomia altamente selectiva Vagotomia com antrectomia Risco Recorrência da úlcera elevado Vagotomia altamente selectiva Vagotomia com antrectomia

65. Úlcera antral Antrectomia com anastomose de Billroth I Gastrectomia subtotal com esofagogastrojejunostomia Roux-en-Y Junção gastro-esofágica Independentemente da localização Excisão da úlcera com vagotomia Ulceração recorrente Síndromes da Ansa aferente Síndrome de Dumping Diarreia pós-vagotomia Gastropatia de refluxo biliar Má-digestão e má-absorção Adenocarcinoma gástrico Complicações associadas

67. Epigastralgias + Enfartamento Claritromicina Amoxicilina Omeprazol Cicatriz da úlcera Gastrite crónica com menos infiltrado Eliminação de H. Pylori 2 meses depois... Ingestão alimentos AINEs Análises + EDA Úlcera gástrica H. pylori

68. Introdução Mucinas são os principais constituientes camada de muco Apresentam VNTR no esqueleto central da moléclula (MUC1 – 25-125 VNTR) Pequenos VNRTs na MUC1  risco carcinoma gástrico Lesões precedentes (GCA) e (MI) ao CG também estão associadas a polimorfismos na MUC1?

69. Métodos 174 doentes com gastrite crónica com ou sem atrofia glandular ou metaplasia intestinal Comparação com população controlo e doentes com CG Análise de polimorfismo (separação electroforética e Southern blotting ), caracterização endoscópica e histológica das lesões

70. Resultados/ Conclusões

71. Introdução Um dos factores que influência o desenrolar da infecção por H. pylori são as suas característas genéticas, com particular importância para os genótipos vacA, cagA e iceA. Métodos 370 doentes Portugueses e Colombianos infectados com H. pylori e com lesões da mucosa gástrica Biópsia do corpo e antro por gastroscopia Análise dos genótipos bacterianos por PCR e hibridação reversa. Qual a relação entre os genótipos virulentos referidos e a histopatologia de Portugueses e Colombianos infectados por H. pylori?

72. Resultados Genótipos vacA s1, vacA m1 e cagA+ associados a: Maior densidade bacteriana Maior infiltrado inflamatório Atrofia Metaplasia intestinal Dano epitelial Genótipo iceA1 associado a dano epitelial apenas nos doentes portugueses Conclusão ≠ genótipos H. pylori ≠ alterações histiopatológicas Relevância do genótipo de H. pylori para o desenvolvimento de patologia gástrica associada.

73. Introdução Polimorfismos nos genes da IL-1B e IL-1RN estão relacionados com risco para carcinoma gástrico em indivíduos infectados por H. pylori. Existe associação entre polimorfismos no gene do TNF- α e o risco de GCA e CG? Qual efeito combinado dos polimorfismos destas citocinas e dos genótipos de H. pylori ?

74. Métodos Controlos Indivíduos com GCA Indivíduos com CG Análise dos polimorfismos bi-alélicos TNF- α -308, IL-1B-511 , VNTR da IL-1RN e genótipo vacA e cagA da H. pylori Resultados/ Conclusões Alelo TNF- α -308*A  o risco de CG. A combinação dos genótipos de alto risco  risco de CG e GCA. O risco de CG não é afectado pela combinação dos genótipos bacterianos e polimorfismo TNF- α -308. Existe possivelmente um perfil de susceptibilidade genética associado a maior risco de GAC e CG.