O documento discute várias doenças hereditárias que afetam os túbulos renais, incluindo a síndrome de Fanconi. Apresenta as bases genéticas dessas doenças e descreve as características clínicas e tratamento de condições como a doença de Dent, cistinose, glicogenose tipo 1 e tirosinemia hepatorrenal.

1. Doenças hereditárias do túbulo
renal
Dr.Luciano Coutinho
Residência de Nefrologia

2. Base Genética
• Identificação de vários genes expressos nos
túbulos renais que codificam proteínas, cuja
função tem sido investigada
• Conhecimento da fisiologia renal
• aumento da compreensão das doenças
próprias e nos permitiu fazer correlações
genótipo-fenótipo.
• Diagnóstico pré-natal e parto e iniciar uma
investigação sobre a terapia gênica.

3. TABLE 40-1 -- Impact of DNA Variation on Protein
Function
Loss-of-
function:
A mutation that reduces or abolishes a normal
physiologic function (likely to be recessive)
Gain-of-
function:
A mutation that increases the function of a
protein (likely to be dominant)
Dominant
negative:
A mutation that dominantly affects the
phenotype by means of a defective protein or
RNA molecule that interferes with the function
of the normal gene product in the same cell

4. SINDROME DE FANCONI

5. Doenças hereditárias associadas à disfunção
generalizada do túbulo proximal (síndrome de Fanconi)
• Disfunção generalizada do túbulo proximal sem
comprometimento glomerular.
• Graus variáveis de fosfato, glicose, aminoácidos,
e bicarbonato perdido pelo túbulo proximal.
• Crianças: raquitismo e deficit do crescimento.
• Adultos: osteomalácia e osteoporose.
• Poliúria, perda de sal renal, hipocalemia, acidose
metabólica, hipercalciúria e proteinúria de baixo
peso molecular .

6. TABLE 40-2 -- Causes of Inherited and Acquired Fanconi Syndrome
Inherited
• Idiopathic (AD)
• Dent disease (X-linked hypophosphatemic rickets, X-
linked recessive nephrolithiasis)
• “Sporadic”
• Cystinosis (AR)
• Tyrosinemia type I (AR)
• Galactosemia (AR)
• Glycogen storage disease
• Wilson disease (AR)
• Mitochondrial diseases (cytochrome-c oxidase deficiency)
• Oculocerebrorenal syndrome of Lowe
• Hereditary fructose intolerance
Acquired
• Paraproteinemias (multiple myeloma)
• Nephrotic syndrome
• Chronic tubulointerstitial nephritis
• Renal transplantation
• Malignancy
Exogenous factors
• Heavy metals (cadmium, mercury, lead, uranium,
platinum)
• Drugs (cisplatin, aminoglycosides, 6-mercaptopurine,
valproate, outdated tetracyclines, methyl-3-chrome,
ifosfamide)
• Chemical compounds (toluene, maleate, paraquat, Lysol)

7. Fisiopatologia da Síndrome de Fanconi

8. Sindrome de Fanconi
Apresentação Clinica
• Aminoacidúria
• Fosfatúria e a doença óssea
– P sérico baixo
– Raquitismo e osteomalacia: perdas urinárias de P, deficiência 1α-hidroxilação da vitamina D.
– O raquitismo: encurvamento dos membros inferiores com alargamento metafisárias da tíbia proximal e distal, fêmur distal, a ulna e o rádio.
– Na idade adulta: dores ósseas graves e fraturas espontâneas.
• Acidose tubular renal
• Glicosúria
– A glicemia é normal e a quantidade de glicose perdida na urina varia de 0,5-10 g/24 horas.
– Glicosuria Macissa(e hipoglicemia) pode ser visto na glicogenose tipo I.
• Perda de Sódio e Potássio
– perdas Na renal: hipotensão, hiponatremia e alcalose metabólica. A suplementação com NaCL é indicado e leva à melhora dos sintomas.
– perdas K renal: secundárias à entrega de sódio no túbulo distal e ativação do SRAA secundária a hipovolemia. Suplementação de potássio é
indicada para corrigir os níveis de potássio sérico.
• Poliúria
– Poliúria, polidipsia e desidratação
– ↓ capacidade de concentração dos rins, função túbular anormal dos túbulos distais e ducto coletor, possivelmente causada por hipocalemia.
• Proteinúria
– de baixo peso molecular
– O mecanismo molecular de proteínas de reabsorção do túbulo proximal:proteínas endossomais, mecanismos de acidificação, inclusive o V-
ATPase, CLC-5 canais de cloro, e os receptores megalina endocítica e cubilin.
• Hipercalciúria
– A patogênese não é conhecida ou multifatorial: reciclagem anormal de proteínas envolvidas na reabsorção de cálcio pelos túbulos proximais.
– Raramente associada com litíase renal, possivelmente por causa da poliúria

9. Doença de Dent, Raquitismo Hipofosfatêmico
recessivo ligado ao X, e Nefrolitíase recessiva ligada ao
X
Patogênese
• mutações no gene CLCN5 (cromossomo Xp11.22)
codificação de canal de cloreto renal, CLC-5 .
• CLC-5 um electrogénico Cl-/ H + em endossomas:
– acidificação, fusão de membrana, Endocitose vesicular
renal
– CLC-5 RNA mensageiro (mRNA) é predominantemente
expressa no rim, mas também está presente no fígado,
cérebro, testículos e intestino delgado e cólon. CLC-5 é
altamente expressa em todos os três segmentos (S1-S3)
do túbulo proximal
– A acidificação dos endossomos é necessária para as
interações receptor-ligante e eventos de separação de
células
• Alterações secundárias nos hormônios calciotrópica e
mudanças na excreção de fosfato.
– ↓captação de PTH→↑concentração local de PTH→↑
endocitose do Na-PO4 cotransporter NAPI-IIa→fosfaturia
– ↑ α-hidroxilase do 25 (OH)-VitD3
– ↓captação de 25 (OH) VitD3

10. Doença de Dent, Raquitismo Hipofosfatêmico
recessivo ligado ao X, e Nefrolitíase recessiva ligada ao
X
Apresentação Clinica
• Sindrome de Fanconi
• litíase renal de fosfato de cálcio,
nefrocalcinose, insuficiência renal
• M>F
• Somente sexo masculino com IRC(em 47 ± 13
anos)

11. Doença de Dent, Raquitismo Hipofosfatêmico
recessivo ligado ao X, e Nefrolitíase recessiva ligada ao
X
Tratamento
• cálculos renais e hipercalciúria
– ↑ingestão de líquidos
– Diuréticos tiazídico em doses pequena
• Raquitismo
– pequenas doses de vitamina D
– Verificar a excreção de cálcio na urina antes e
após a terapia de vitamina D

12. Causas idiopaticas de Sindrome de
Fanconi
• A maioria dos casos são esporádicos
• Casos familiais associada a insuficiência renal
progressiva tem sido relatada e transmitida
como um traço autossômico dominante

13. Cistinose
Patogênese
• AR rara (incidência de 1 em 100.000 a 200.000) de
transporte lisossomal do ácido amino dissulfeto cistina
• A cistinose é causada por mutações inativadoras CTNS, a
codificação de uma proteína integral de membrana
lisossomal denominado cistinosina
• Cistinosina possivelmente representa um novo
transportador H + que é responsável pela exportação de
cistina pelos lisossomos.
• O transporte deficiente de cistina para fora dos lisossomos
leva ao acúmulo celular e cristalização que destrói os
tecidos, provocando insuficiência renal e uma variedade de
outras complicações.

14. Cistinose
Apresentação Clínica
• causa + freqüente da síndrome de Fanconi em crianças.
• A apresentação clínica é variável
• Cistinose clássica
– primeiro ano de vida
– atraso de crescimento, polidipsia, poliúria, desnutrição e
raquitismo hipofosfatêmico.
• Brancos: cabelos loiros e olhos azuis mais levemente
pigmentadas.
• Perda renal de Na+, Ca2+, MG2+, proteinúria tubular
• IRC até o final da primeira década.
• A doença não ocorre no rim do doador.

15. TABLE 40-3 -- Age-Related Clinical Characteristics of Untreated Nephropathic Cystinosis
Age Symptom or Sign
Prevalence of Affected Patients
(%)
6–12
mo
Renal Fanconi syndrome (polyuria, polydipsia, electrolyte imbalance, dehydration, rickets,
growth failure)
95
5–10 yr Hypothyroidism 50
8–12 yr Photophobia 50
8–12 yr Chronic renal failure 95
12–40
yr
Myopathy, difficulty swallowing 20
13–40
yr
Retinal blindness 10–15
18–40
yr
Diabetes mellitus 5
18–40
yr
Male hypogonadism 70
21–40
yr
Pulmonary dysfunction 100
21–40
yr
Central nervous system calcifications 15
21–40
yr
Central nervous system symptomatic deterioration 2
From Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA: Cystinosis. N Engl J Med 347:111–121, 2002.

16. Cistinose
• Diagnóstico
– Medição do conteúdo de cistina de leucócitos
periféricos ou fibroblastos cultivados(2 nmol de
cistina / mg de proteína
– Reconhecimento dos cristais característica do
epitélio corneano na biomicroscopia.
– Pré-natal: medições in utero de cistina em
amniocitos ou vilo corial,
– no nascimento por meio de medições da cistina
sna placenta.

17. Cistinose

18. Cistinose
Tratamento
• Cisteamina(Cystagon®)
• diálise e transplante renal
• Hidratação, principalmente durante os
episódios de gastroenterite
• Reposição de perdas de bicarbonato com citrato
ou bicarbonato contendo sais
• perdas de fosfato são substituídos por sais de
fosfato e terapia oral de vitamina D.
• A indometacina p/redução da perda de Na e
água
• hormonio de crescimento

19. Glicogenose tipo 1 (doença de Von
Gierke)
Patogênese
• AR
• Deficiência na atividade do
sistema glicose-6-fosfatase,
(transportador de glicose-6 -
fosfato e G6Pase)
• tipo 1a : Mutações no gene que
codifica a glicose 6-fosfatase no
cromossomo 17
• tipo 1b: deficiência em um
transportador de glicose-6-fosfato
microssomal no cromossomo 11
• tipos 1c e Id (defeito no transporte
de glicose microssomal)

20. Glicogenose tipo 1 (doença de Von
Gierke)
Apresentação Clínica
• Retardo de crescimento, convulsões, cãibras musculares e fraqueza, intolerância ao exercício,
fadiga
• Hipoglicemia: deficiência gliconeogênese, glicogenólise e da reciclagem de glicose pela glicose-6-
fosfato.
• Acumulação de glicose-6-fosfato ↑glicólise e provoca acidose láctica.
• Hiperuricemia e gota: ↑atividade hepática AMP deaminase e produção de nucleotídeos de
adenina, aumentando assim a produção de ácido úrico+↓ da excreção renal de urato
• Dislipidemia: ↑síntese de VLDL e LDL, e diminuição da lipólise.
• Esteatose hepática
• Hematomas, epistaxe, tempo de sangramento prolongado, ↓da adesão plaquetária e agregação.
• Neutropenia crônica e deficiências funcionais de neutrófilos e monócitos
• Ulceração da mucosa oral e intestinal.
• síndrome de Fanconi renal
• IRC é tardio
• Em crianças: ↑ rim, a hiperfiltração e proteinúria moderada são comuns
• ATR Distal(↓excreção de amônia), hipocitratúria, hipercalciúria, nefrocalcinose e nefrolitíase
• Patologia renal: GESF+ atrofia tubulo-intersticial, espessamento, lamelação, e a deposição de
glicogênio na MBG

21. Glicogenose tipo 1 (doença de Von
Gierke)
Diagnóstico
• 1 mg de glucagon IM (aumento da glicose no sangue <4 mmol / L,
geralmente, 30 minutos);
• diagnóstico definitivo: biópsia do fígado com a medição da
atividade da glicose 6-fosfatase ou um dos três sistemas
translocase microssomal.
• A histologia hepática: distensão dos hepatócitos por glicogênio e
gordura, com grandes vacúolos lipídicos, sem fibrose., níveis de
glicogênio anormalmente elevados
• A microscopia eletrônica: moderada a grandes excessos de
glicogênio no citoplasma
• O seqüenciamento do gene defeituoso pode ser usado para evitar a
biópsia hepática.

22. Glicogenose tipo 1 (doença de Von
Gierke)
Tratamento
• Manter níveis normais de glicemia para evitar as complicações
metabólicas secundárias e acidose láctica.
• Diretrizes do Estudo Colaborativo Europeu de Doença de Depósito de
Glicogênio I
– Glicose pré-prandial: 60 a 70 mg / dL
– Razão lactato / creatinina urinária < 0,06 mmol / mmol;
– ácido úrico na faixa normal alta para a idade
– bicarbonato venosos > 20 mmol / L (20 meq / L)
– TG <531 mg / dL
– α1 -antitripsina fecal normal
– IMC: Nomal±DP
– Normoglicemia noturna: alimentação por sonda nasogástrica de glicose ou
com a administração oral de amido de milho cru(1,75 a 2,5 g / kg)
• Transplante de rim não corrige a hipoglicemia.

23. Tirosinemia hepatorrenal
(tirosinemia tipo 1)
Patogênese
• AR
• Fígado, rins e nervos periféricos
• Mutações no gene que codifica hidrolase
fumarilacetoacetato no cromossomo 15q23-q25
• Toxicidade hepática: acúmulo de
fumarilacetoacetato→ liberação de citocromo c→
ativação da cascata de caspase nos hepatócitos→
instabilidade cromossômica e mutagênese→estresse
de retículo endoplasmático, citotoxicidade e
apoptose

24. Tirosinemia hepatorrenal
(tirosinemia tipo 1)
Apresentação Clínica
• doença grave do fígado
– falha de fígado na infância
– hepatoma
– coagulopatia inicial
– icterícia e aumento das enzimas hepáticas tardiamente
– modo de apresentação comum: "crise hepática grave"→ascite, icterícia e
hemorragia digestiva precipitados por um evento agudo.
– As situações de crise hepática geralmente desaparecem espontaneamente,
mas sobre os progressos ocasião para completar insuficiência hepática e
encefalopatia.
– Cirrose eventualmente se desenvolve na maioria dos pacientes com a doença.
– O carcinoma hepatocelular é freqüente em indivíduos com doença hepática
crônica.

25. • incidência de 1 em 100.000. 1 em 2000. Inicialmente
• crises neurológicas como episódios agudos de
neuropatia periférica com parestesia dolorosa e,
eventualmente, disfunção autonômica
• Renal é causado por toxicidade succinilacetona.
– de leve disfunção tubular a insuficiência renal.
– RFG diminuída
– raquitismo hipofosfatêmico é o principal sinal de disfunção
tubular
• aminoacidúria, nefrocalcinose, nefromegalia,
glicosúria e proteinúria

26. Tirosinemia hepatorrenal
(tirosinemia tipo 1)
Tratamento
• Restrição de fenilalanina e tirosina
• Nitisinona(Orfadin®,Inibidor da 4-
Hidroxyfenilpiruvato Dioxigenase)
• TX hepático: estado do fígado do paciente e
sintomas neurológicos.
• A disfunção renal pode persistir após o
transplante

27. Galactosemia
Patogênese
• AR
• Incapacidade de metabolizar a lactose
• Defeitos genéticos: deficiência de 1-fosfato
uridiltransferase galactose, galactoquinase ou
uridina difosfato galactose 4-epimerase
→converção de galactose em glicose
• niveis elevados de galactose e seus
metabólitos no plasma e fluidos corporais.

28. Galactosemia
Apresentação Clínica
• catarata, vômitos, inanição, hepatopatia e
atraso no desenvolvimento., diarréia, icterícia,
hepatomegalia e ascite
• doença de fanconi
• déficits intelectuais.
• síndrome neonatal hepatotóxico

29. Galactosemia
Diagnóstico
• O diagnóstico: galactose elevados ou
galactose 1-fosfato no soro, ou galactose na
urina.
• demonstração da deficiência da enzima nas
células do sangue, as culturas de fibroblastos
da pele ou outros tecidos.
Tratamento
• Eliminação de lactose da dieta
• fórmula à base de soja.

30. Síndrome Oculocerebrorrenal de
Lowe
Patogênese
• Recessiva ligada ao X
• O gene OCRL1
– codifica uma proteína de 105 kD do aparelho de Golgi com
atividade fosfatidilinositol (4,5) bisfosfato 5-
fosfatase→controla os níveis celulares de fosfatidilinositol
4,5-bifosfato que participa da via de sinalização do fosfato
de inositol
– influencia o tráfego de membrana e dinâmica da actina
• regula o Golgi e o transporte de endossomas

31. Síndrome Oculocerebrorrenal de
Lowe
Apresentação Clínica
• catarata congênita, retardo mental e síndrome de Fanconi
• Disfunção renal (síndrome de Fanconi)
• O crescimento linear diminui após 1 ano de idade.
• função glomerular também cai com a idade
• IRC entre a segunda e a quarta década de vida.
• Neurológicos:hipotonia infantil, retardo mental e arreflexia.
• Desenvolvimento pré-natal da catarata é universal e outras anomalias oculares
incluem glaucoma, microftalmia, formação de quelóide e de córnea.
• A acuidade visual é freqüentemente diminuída.
• O retardo mental é muito comum, mas não universal.
• RNM: ventriculomegalia leve e cistos nas regiões periventriculares.
• estado de mal epiléptico também é freqüente.
• A morte geralmente ocorre na segunda ou terceira década de insuficiência renal
ou infecção.

32. Síndrome Oculocerebrorrenal de
Lowe
Diagnóstico
• o diagnóstico é feito clinicamente
• CPK, AST, DHL proteínas totais, α2-globulina e HDL elevadas
Tratamento
• cuidados oculares (catarata, o tratamento de glaucoma),
• neurológicas (anticonvulsivantes, terapia da fala)
• complicações renais.
• Bicarbonato é administrado na de 2-3 mmol / kg / dia a cada
6-8 horas.
• fosfato e vitamina D

33. Doença de Wilson
Patogênese
• AR
• excreção biliar de cobre+ incorporação a ceruloplasmina é
prejudicada→ acúmulo de cobre→lesão hepática.
• A frequência é de 1 em 100.000 nascidos vivos.
• gene codifica a proteína WND→ ATPase cobre-transporte
tipo-P, localizada na mitocôndrias
• Acumulação de cobre no cérebro, rins, olhos e leva à perda
de coordenação, disfunção tubular proximal, e os anéis
característicos da córnea.

34. Doença de Wilson
Apresentação Clínica
• disfunção hepática
• sintomas neurológicos: disartria e defeitos na coordenação dos
movimentos voluntários, movimentos involuntários, Paralisia
pseudobulbar
• O anel de Kayser-Fleisher-depósito amarelo-marrom (sem brilho, cor de
cobre) granular na membrana de Descemet no limbo da córnea,
geralmente visto nos pólos superior e inferior.
• síndrome de Fanconi
• As crianças não têm manifestações renais normalmente.
• Hipercalciúria é freqüente, e pedras nos rins e nefrocalcinose têm sido
descritos em vários casos
• Bx renais: depósitos elétron-densos no citoplasma tubular

35. Doença de Wilson
Diagnóstico
• identificação de Kayser-Fleisher anéis
• Aumento dos níveis sérico e urinários de
cobre e reduzido o nível séricos de
ceruloplasmina.
• cobre no fígado (> 300 mg / g de peso seco)
• Falha na incorporação de 64Cu ou 67Cuna
ceruloplasmina em mais de 48 horas é o teste
mais definitivo disponível

36. Doença de Wilson
Tratamento
• Quelação de cobre com D-penicilamina
• sais de zinco, que bloqueiam a absorção
intestinal de cobre por induzir a síntese de
metalotioneína nas células da mucosa
intestinal.
• Tetratiomolibdate
• Transplante de fígado

37. Intolerância hereditária à frutose
• deficiência de aldolase da frutose 1-fosfato
• AR
• vômitos logo após a ingestão de frutose
• disfunção do túbulo proximal (aminoacidúria bicarbonaturia e fosfatúria)
e acidose láctica.
• A biópsia do rim mostra resultados discretos.
• disfunção hepática, hepatomegalia, cirrose, icterícia
• retardo no crescimento.
• A mutação mais comum tem uma prevalência de 1,3%, sugerindo uma
frequência de 1 em 23.000 homozigotos
• A fisiopatologia da síndrome de Fanconi: disfunção vacuolar da bomba de
prótons no túbulo proximal, como uma interação direta ligação entre a V-
ATPase e aldolase
• Tratamento: retirada de sacarose, frutose, sorbitol da dieta.

38. DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DO
TRANSPORTE RENAL DE
AMINOACIDOS

39. • aminoácidos livremente filtrada pelo glomérulo
• túbulo proximal reabsorveria 95% a 99,9%
• Aminoacidúria
– defeito no transporte renal do túbulo proximal
– limiar de reabsorção de um aminoácido é ultrapassado por níveis plasmáticos elevados como resultado de um
defeito metabólico
• aminoacidúrias renal
– defeitos na borda em escova
– transportadores basolateral
– tráfico intracelular de aminoácidos.
• Clinicamente, a maior aminoacidúria renal significativa é cistinúria
• Transporte de aminoácido do túbulo proximal
– neutros e cíclica
– Imino e glicina,
– Cistina e dibásicos,
– dicarboxílicos
– β-amino
• O transporte de aminoácidos é acoplado ao gradiente de sódio estabelecido pelo basolateral de Na +-K +-
ATPase.

40. TABLE 40-4 -- Classification of the Aminoacidurias
Disease Category Amino Acids
Cystinuria Basic amino
acids
Cystine, lysine, ornithine, arginine
Lysinuric
protein
intolerance
Lysine, arginine, ornithine
Isolated
cystinuria
Cystine
Lysinuria Lysine
Hartnup disease Neutral
amino acids
Alanine, asparagine, glutamine, histidine, isoleucine, leucine,
phenylalanine, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine
Blue diaper
syndrome
Tryptophan
Iminoglycinuria Glycine, proline, hydroxyproline
Glycinuria Glycine
Methioninuria Methionine

41. Cistinúria
• Aminoacidúrias + freqüente e + conhecida
• AR
• Transporte deficiente de cistina, e aa dibásicos ornitina, lisina
e arginina.
• Células epiteliais dos túbulos renais e do TGI.
• Nefrolitiase +IRC+infecção
• A cistina é o menos solúvel dos aa naturais, especialmente
em pH baixo
• prevalência é de aproximadamente 1 em 7000
– 1 em 15.000 nos Estados Unidos, 1 em 2000, na Inglaterra,1 em 4000
na Austrália, e 1 em 2500 em judeus da Líbia [90].
– Programas de triagem neonatal

42. Cistinuria
• Patogênese
– Genética
• Heterogênea
• mutações em SLC7A9→rBAT→
Cistinúria Tipo A
• mutações em SLC3A1→bo,+
AT→
Cistinúria Tipo B
• mutações em SLC7A9+ SLC3A1→
Cistinúria Tipo AB
– Defeito no transporte renal
– Defeito no Transporte
Intestinal

43. Cistinuria
• Apresentação Clínica
– nefrolitíase.
– 1º a 3ª década(1º ano-9ª década)
– Sexo: F=M
– Cálculos:amarelo-marrom, radiopacos, múltiplas,
staghorn,
– Calculos de estruvita em infecções

44. Cistinuria
• Diagnóstico
– EAS: cristais
hexagonais(figura
UPTODATE)
– Excreção de cistina na
urina.

45. Cistinuria
• Tratamento
– Dieta: Hipossodica
– ↓saturação de cistina na
urina
• ↑ aumento da ingestão de
líquidos(4l)
• Alcalinização da urina(pH 7,0
a 7,5) com citrato de
potássio(3-4 mmol / kg) ou
bicarbonato
– Penicilamina
• 30 mg / kg / dia até 2 g/dia.
• d penicillinamine formar o
dissulfeto de cisteína-
penicilamina, +solúvel
– Mercaptopropionilglicina:
mecanismo de ação é
idêntico ao d-penicilamina
– Captopril
– Gerenciamento cirúrgico
• LECO(pouco eficaz)
• Litotripsia percutânea
• alcalinização
urinária+direta do trato
urinário com d-
penicilamina,
acetylpenicillamine N-, ou
trometamina
– Transplante

46. Intolerância Lisinúrica à proteína(ILP)
• Patogênese
– AR
– Transporte aa dibásico, relatada principalmente
na Finlândia
– defeito do efluxo na membrana basolateral dos aa
cationicos lisina, arginina e ornitina no TGI, fígado
e epitélio tubular renal.
– Mutações no gene SCL7A7→ y LAT-1

47. Intolerância Lisinúrica à proteína(ILP)
• Apresentação Clínica
– Deficiência de aa do ciclo da uréia→hiperamonemia pós-prandial.
– Excreção urinária aumentada e níveis plasmáticos diminuídos.
– Aversão a proteína, náuseas, icterícia, hiperamonemia, coma e
acidose metabólica.
– Cirrose Micronodular do fígado
– Desnutrição protéic
– Proteinose alveolar pulmonar é um achado ocasional
– Hiperamonemia induzida por baixos níveis de ornitina
– Assintomático até o termino da amamentação
– Várias doenças renais descritas, incluindo nefropatia IgA
– Osteoporose na infância.
– Alterações imunológicas secundárias aos baixos níveis de arginina,
substrato para óxido nítrico sintase

48. Intolerância Lisinúrica à proteína(ILP)
• Tratamento
– Restrição protéica moderada com suplementação
de 3 g a 8 g diárias de citrulina durante as
refeições e lisina
– Citrulina é transportado por um caminho
diferente do que aa dibásicos e pode ser
convertida em ornitina e arginina no fígado.

49. Doença de Hartnup
• Patogênese
– Descrita inicialmente em 1956 na família de Hartnup
– AR
– Condição benigna, constituída por excreção urinária excessiva de aa
neutros(monoamino, monocarboxílicos) glutamina, alanina,
asparagina, histidina , isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina,
serina, treonina, triptofano tirosina e valina
– Incidência: 1 em 26.000 em programas de triagem neonatal.
– Mutações no transportador aa neutros B (0) AT1 (SLC6A19)
– O transportador é encontrado no rim e intestino
– Assintomáticos

50. Doença de Hartnup
• Apresentação Clínica
– Devidas à deficiência de nicotinamida,derivado do
triptofano.
– Erupção cutânea eritematosa fotossensível (pelagróide)
clinicamente idêntica à deficiência de niacina
– Ataxia cerebelar intermitente
– Retardo mental raramente.
– Instabilidade emocional, psicose e depressão,
– Suspeita:pelagra e ataxia intermitente inexplicável.
– Manifestações clínicas pode ser desencadeada por
períodos de ingestão inadequada de alimentos ou↑
necessidades metabólicas

51. Doença de Hartnup
• Diagnóstico
– Aminograma urinária: aa neutros
• Tratamento: nicotinamida(Nicomide-T™) em doses
de 50 a 300 mg / dia

52. Iminoglicinuria
• AR benigna
• Sem sintomas clínicos
• Sugere a presença de um transportador comum para
os aa imino prolina e hidroxiprolina, glicina.
• Defeito molecular subjacente ainda não foi
identificado
– ? transportador de prótons aminoácido PAT1 (SLC36A1) e
ao transportador imino (SLC6A20)
• Diagnóstico sugerido p/↑excreção urinária aa imino
e glicina após seis meses de vida

53. DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO
TRANSPORTE DE FOSFATO RENAL

54. • Hipofosfatemia persistentes
• ↓reabsorção tubular renal de Pi→↑ excreção
fracionária de Pi (↓ tmp / TFG)
• Doença óssea metabólica:raquitismo na
infância e osteomalácia em adultos.

55. Homeostase do fosforo