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![SALICILATOS
TOXICIDADE
• desequilíbrio ácido-básico
– doses terapêuticas:
• aumento consumo de O2 e produção de CO2
• aumento compensatório da respiração
– [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro
respiratório
• hiperventilaçãop e alcalose respiratória
– [elevadas] : excreção compensatória de
Bicarbonato de Na, K e pH do sangue tende a
voltar ao normal, porém resultando alcalose
respiratória com diminuição capacidade tampão
do sistema.](https://image.slidesharecdn.com/aineshtml-240615125652-9a2931bc/85/AINE-Slide-de-otimo-pesquisa-e-demonstracao-24-320.jpg)
![SALICILATOS
TOXICIDADE
• desequilíbrio ácido-básico
– [acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros
respiratórios e hipoventilação + produção de CO2
• alcalose respiratória
• pCO2 aumentada
• [Bic] diminuída
• pH sangue diminuído
– acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por
interferência no metabolismo dos carbohidratos +
salicilatos ácidos:
• acidose metabólica](https://image.slidesharecdn.com/aineshtml-240615125652-9a2931bc/85/AINE-Slide-de-otimo-pesquisa-e-demonstracao-25-320.jpg)
AINE Slide de ótimo pesquisa e demonstracao
- 1. ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Prof. Dr.Carlos Alberto Lazarini Farmacologia - Famema
- 2. •Séc. XVIII -Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético • 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina • 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen) • 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos Histórico
- 3. • 1897: FelixHoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott sintetizou a fórmula do AAS; • 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS; • 1900: BAYER produz 4,2 toneladas; • 1919: marca passa domínio público; • 1994: consumo de 50 mil toneladas.
- 4. FARMACOLOGIA DA DORE DA INFLAMAÇÃO Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa Amstrong, 1952, 1953 Keeke e Amstrong, 1964 Guzman et al.., 1962 Lin e Guzman, 1968 Rocha e Silva, 1964 Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972 Vane, 1971 Lewis e Whittle, 1977 Ferreira e Vane, 1979 Higgs et al.,1980 Di Rosa et al., 1971 Higgs et al., 1980 Higgs e Flower, 1981 Mobarok e Morley, 1980 Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares Liberação e ativação de mediadores Endógenos - cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT peptídeos: angiotensina, substância P e BK, acidose tecidual produção de íons K+ e H+ Ativação do sistema do complemento Resolução Cronificação Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs* Reação inflamatória aguda alterações morfofisiológicas vasculares, infiltrado celular *PGI2,PGE1, PGE2
- 5. FARMACOLOGIA DA DORE DA INFLAMAÇÃO Sistema de termorregulação Temperatura corporal Receptores cutâneos para frio e calor Efetuadores Centros Termorreguladores hipotalâmicos (mediação e modulação: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina) Fluxo sangüíneo Glândulas sudoríparas Ventilação pulmonar Pirogênios endógenos Leucócitos e outras células Pirogênios exógenos Microorganismos Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre) Cooper et al., 1967 Jackson, 1967 (pirogênio endógeno) Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo) Vane, 1971 (aspirina inibe PGs) Milton, 1982 (febre PGs abortivo) Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC
- 6. Mecanismo de ação Inibiçãoperiférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs). ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOS
- 7. Fosfolipídios Ácido aracdônico Ácido I2-hidroxiperoxi eicosatetraenóico leucotrienosTxA2 PG E2 PG D2 PG F2alfa PGF1alfa Fosfolipase A2 lipoxigenases cicloxigenases PGG Prostaciclina sintetase PGH Ácido I2-hidroxieicosatetraenóico Prostaglandina endoperoxidade Isomerase Tromboxano TxB2 Prostaciclina PGI2 AINES
- 8. Mecanismo da açãoantiinflamatória • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971); • inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977); • diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980). ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
- 9. Mecanismo da açãoanalgésica • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979); • exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968). ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
- 10. Mecanismo da açãoantitérmica • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971). ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
- 11. As ciclooxigenases COX-1 •enzima essencialconstitutiva •encontrada na maioria das células e tecidos •produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas
- 12. As ciclooxigenases COX-2 •formação induzidano processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF •prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre
- 13. 1.Induzida (normalmente nãoestá presente nas células); 2.Geradas somente em células especiais do pulmão (EXa549); 3.Usadas na sinalização da dor e da inflamação; 4.Produzem prostaglandinas para a resposta inflamatória; 5.Estimulada somente como parte da resposta imune; 6.Produção é estimulada pelas citocinas inflamatórias e pelos fatores de crescimento 1.Continuamente estimulada no organismo; 2.Constitutiva –sua concentração se mantem estável; 3.Gera as prostaglandinas usadas na manutenção dos processos básicos do organismo; 4.Prostaglandinas estimulam funções tais como, produção de muco na parede do estômago, regulação do ácido gástrico e excreção de água pelos rins. Cox1 Cox2 As principais diferenças entre as enzimas
- 14. As prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICASDAS PROSTAGLANDINAS • estimulação da agregação plaquetária (TXA2) • inibição da agregação plaquetária (PGI) • relaxamento vascular (PGE2, PGI) • contração vascular (PGF, TXA) • contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) • relaxamento bronquico (PGE) • proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)
- 15. As prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICASDAS PROSTAGLANDINAS •manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2) • indução da contração uterina (PGE, PGF2) • produção de febre (PGE2) • hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor • sensibilização das terminações nociceptivas periféricas
- 16. As prostaglandinas APLICAÇÕES TERAPÊUTICASDAS PROSTAGLANDINAS • estimulação uterina: aborto entre 12a e 20a semana • trato gastrintestinal: anti-ulceroso • agregação plaquetária: substituto da heparina
- 17. Classificação dos AINES aspirinaaspirina (altas doses) meloxicam celecoxib indometacina etodolaco refecoxib piroxicam nimesulida diclofenaco salicilato ibuprofeno nabumetona ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Inibidores seletivos da COX-1 Inibidores não seletivos da COX-1 Inibidores seletivos da COX-2 Inibidores altamente seletivos da COX-2
- 18. SALICILATOS FARMACOCINÉTICA • absorção VO(estômago e intestino delgado) – níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas • fatores que influenciam a absorção: – composição, velocidade de desintegração e dissolução, – alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico • distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina) • BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor
- 19. SALICILATOS - Metabolização – esterasesmucosa GI (hidrólise) – conjugação com glicina e ácido glicurônico • Excreção renal – influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos Aspirina ác. Salicílico glicuronídeos ác. Saliciúrico (15% urina) (75 % urina) (10% salicilato livre)
- 20. SALICILATOS INDICAÇÕES CLÍNICAS • analgesia- dores leves a moderadas – cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pós- operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos • antitérmico • antiinflamatório • antiagregante plaquetário • queratolítico
- 21. SALICILATOS TOXICIDADE – TGI, maisfreqüentes com tratamento prolongado e elevadas doses – intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia) – ulceração da mucosa com sangramento – exacerbação na presença de etanol
- 22. SALICILATOS TOXICIDADE – mecanismo proposto: –acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa – liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos – diminuição síntese PG da microvasculatura »isquemia localizada »anóxia celular – diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção
- 23. SALICILATOS TOXICIDADE – nefrotoxicidade • ingestãocrônica de AAS, fenacetina e paracetamol • 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos – AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol • diminuição da função renal – hepatotoxicidade • aumento níveis de transaminase • dose-dependente
- 24. SALICILATOS TOXICIDADE • desequilíbrio ácido-básico –doses terapêuticas: • aumento consumo de O2 e produção de CO2 • aumento compensatório da respiração – [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório • hiperventilaçãop e alcalose respiratória – [elevadas] : excreção compensatória de Bicarbonato de Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.
- 25. SALICILATOS TOXICIDADE • desequilíbrio ácido-básico –[acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2 • alcalose respiratória • pCO2 aumentada • [Bic] diminuída • pH sangue diminuído – acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos: • acidose metabólica
- 26. SALICILATOS CONTRA-INDICAÇÕES • pelos efeitosanticoagulantes – terapia anticoagulante – alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K) – cirurgias • pelos efeitos sobre aparelho GI – úlcera péptica – gastrite ou sangramento gastrintestinal
- 27. SALICILATOS CONTRA-INDICAÇÕES • gravidez – fechamentoprematuro do ductus arteriosus – gestação prolongada – trabalho de parto prolongado – risco sangramento materno • febre em crianças - etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza – síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)
- 28. DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS EFEITOS COLATERAISMAIS FREQUENTES – efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica CONTRA-INDICAÇÕES – GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina® oxifenilbutazona Tandrex ® dipirona Novalgina ® apazona feprazona Zepelan ®
- 29. DERIVADOS PARAMINOFENOL FARMACOCINÉTICA – menorgrau ligação proteína Plasmática – metabólito intermediário tóxico EFEITOS FARMACOLÓGICOS – não altera tempo sangramento – menor potência antiinflamatória EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – doses terapêuticas, baixa incidência CONTRA-INDICAÇÕES – hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal SUBSTÂNCIAS Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ® Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®
- 30. DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO EFEITOSFARMACOLÓGICOS – inibição COX superior indometacina e propiônicos EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede – hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases SUBSTÂNCIAS Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®
- 31. DERIVADOS DO INDOL EFEITOSFARMACOLÓGICOS – inibição COX superior indometacina e propiônicos EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento GI – SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses) – neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica – erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico CONTRA-INDICAÇÃO – doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson – insuficiência hepática e renal SUBSTÂNCIAS Indometacina Indocid® Sulindaco Clinoril®
- 32. DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO EFEITOSFARMACOLÓGICOS – inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (5 a 10%) : – trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas – prolongamento tempo sangramento CONTRA-INDICAÇÃO – hipersensibilidade cruzada, doença GI – insuficiência hepática e renal SUBSTÂNCIAS Ibuprofeno Artril®, Motrim® Naproxeno Naprosyn® Fenoprofeno Algipron® Cetoprofeno Profenid® flurbiprofeno
- 33. DERIVADOS DO OXICAN EFEITOSCOLATERAIS MAIS FREQUENTES – GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia CONTRA-INDICAÇÃO – doença GI, alteração na coagulação SUBSTÂNCIAS Piroxicam Feldene® Tenoxicam Tilatil® Meloxicam
- 34. FENAMATOS EFEITOS COLATERAIS MAISFREQUENTES – GI: dispepsia, desconforto gástrico – anemia hemolítica CONTRA-INDICAÇÃO – doença GI, alteração na função renal SUBSTÂNCIAS ácido mefenâmico Ponstan® Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc. Ácido etofenâmico Bayro-gel ® Ácido meclofenâmico Ácido tolfenâmico
- 35. DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA EFEITOS FARMACOLÓGICOS –inibidor PGs fraco – mecanismo central analgésico noradrenérgico – analgésico somente EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES - efeitos GI, pele e SNC SUBSTÂNCIAS: Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®
- 36. PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOSDOS ANTIINFLAMATÓRIOS • dispepsia e úlcera péptica • diarréia e hemorragia gastrointestinal • disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água) • inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento • alteração dos testes de função renal e icterícia • interação com outras drogas
- 37. ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA OFUTURO • INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE - inibição da Fosfodiesterase ↑AMPc → supressão da resposta inflamatória ROLIPRAN POSSÍVEIS MECANISMO ENVOLVIDOS: – Inibição liberação mediadores inflamatórios – supressão migração de leucócitos – inibição expressão células de adesão – indução produção IL-10 (atividade inibitória) – estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas – indução de apoptose
- 38.