FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS     FACULDADES INTEGRADAS DEFERNANDÓPOLIS                 APARECIDA MEIRA DA SILVA  ...
APARECIDA MEIRA DA SILVA                JEANNE DOS SANTOS RIBEIRO                  LARISSA LÍMOLI LAVESO                PE...
APARECIDA MEIRA DA SILVA                      JEANNE DOS SANTOS RIBEIRO                          LARISSA LÍMOLI LAVESO    ...
Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus, poissem ele, nada seria possível, e nossos sonhos nãoseriam concretizados.Ao...
AGRADECIMENTOS      Agradecemos, primeiramente, ao Professor MSc. Giovanni Carlos de Oliveira,por ter-nos auxiliado durant...
"Não conheço ninguém que conseguiu realizar seusonho, sem sacrificar feriados e domingos pelomenos uma centena de vezes.[....
RESUMOA síndrome da imunodeficiência adquirida, ou AIDS, foi descoberta em 1980 e desdeentão acomete um número crescente d...
ABSTRACTThe acquired immunodeficiency syndrome, or AIDS, was discovered in 1980 andsince then affects a growing number of ...
LISTA DE FIGURASFigura 1 – Taxa de incidência (100.000 hab.) dos casos de AIDS segundo faixaetária e sexo ...................
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS3TC – LamivudinaAIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome (Síndrome da ImunodeficiênciaAdqui...
SUMÁRIOINTRODUÇÃO ...........................................................................................................
ANEXO A.................................................................................................................. ...
12                                 INTRODUÇÃO      O vírus da imunodeficiência humana (HIV) desde o início da década de 80...
13      No Brasil, passou pelo processo de licenciamento compulsório no anode 2007, e atualmente é produzido por laboratór...
141 SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)      A síndrome da imunodeficiência humana, doença pandêmica, é causadap...
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16       classificações, LAV e HTLV-III, se referiam ao mesmo vírus, e então       foi chamado de HIV.1985   I Conferência...
17        casos de AIDS no Brasil.1998    Começa nos EUA o primeiro teste de um produto candidato à vacina        anti-HIV...
181.2 TRANSMISSÃO       A transmissão só acontece através de contato com fluidos corpóreos depacientes portadores do vírus...
19começa a se manifestar por sintomas comuns, como febre, mal-estar, erupçõescutâneas e linfonodos aumentados, sinais este...
20detectar a presença de anticorpos contra o HIV em uma amostra, o resultadodo exame é rotineiramente confirmado por outro...
21minutos podendo ser realizado no momento da consulta. Os testes rápidospermitem que o paciente, no mesmo momento que faz...
22constatada de 30 a 60 dias após a exposição ao HIV, por isso o Ministério daSaúde recomenda que o teste anti-HIV seja re...
23do portador do vírus; (c) preservar e quando possível restaurar o sistemaimunológico; e (d) suprimir de forma sustentada...
24virgens de tratamento as taxas virológicas foram equivalentes as taxas obtidasquando usa-se a terapia com inibidores de ...
25deficiência do desenvolvimento das estruturas médias cerebelares, dilataçãodo quarto ventrículo e deslocamento ascendent...
26ser tornar necessário um acompanhamento psicossocial profissional (MINASGERAIS, 2006).   O Ministério da Saúde, afirma q...
27      Pesquisar sintomas e tratar DST, reduzindo o risco de reinfecção pelo       HIV;      Estimular a avaliação das ...
282 EFAVIRENZ      A estrutura química do EFZ, apresentada logo abaixo, foi descobertapela Merck Research Laboratories, em...
29tolerabilidade a longo prazo. Este fármaco inibe de forma não competitiva aenzima TR do HIV-1, por sua característica es...
30alguns anos, é possível constatar que o gasto inicial já foi suprido e que oslucros da farmacêutica devem ultrapassar du...
31                      genoma ou germoplasma de qualquer ser vivo natural e os                      processos biológicos ...
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33Unidos afirmavam que se este fosse aplicado, as empresas detentoras dosdireitos patentários poderiam ser severamente pre...
34pedido de “quebra de patente”, com certa antecedência (RODRIGUES;SOLER, 2009; COUTINHO, 2007).2.1.3 O caso do Efavirenz ...
35mesmo acordo deveriam ser comprados da própria CD4+. Analisada a proposta,conclui-se que este acordo de cooperação não a...
36preços variando entre US$163,22 por paciente/ ano ou US$ 0,4472/comprimidoa US$ 166,36 por paciente por ano ou US$ 0,455...
37únicas de 100mg a 1600mg administradas via oral a voluntários não infectados.Para pacientes que estão em estado de nível...
38sistema do citocromo P450. Estudos in vitro demostraram que CYP3A4 eCYP2B6 são as principais isoenzimas relacionadas ao ...
39que abordam mais profundamente esta questão , assim como, para pacientescom comprometimento hepático (EFAVIRENZ, 2009).2...
40      O   EFZ    diminui    as concentrações de         fenobarbital,   fenitoína   ecarbamazepina. São necessários cuid...
41pensamentos anormais, agitação, amnésia, delírios, labilidade emocional,euforia, alucinações e psicoses (EFAVIRENZ, 2009...
423 MÉTODO       Este estudo foi realizado através de pesquisa de dados em prontuáriosde pacientes infectados pelo HIV que...
43      A população do município é de 64.696 habitantes. A densidadedemográfica é de 112,3 habitantes por km² com uma taxa...
44está    instalado    o   Consórcio    Intermunicipal     para   consultas   médicasespecializadas, coleta do exame do pe...
45Programa de Eliminação da Hanseníase. A unidade conta com uma equipe demultiprofissionais, altamente capacitados, treina...
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  1. 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DEFERNANDÓPOLIS APARECIDA MEIRA DA SILVA JEANNE DOS SANTOS RIBEIRO LARISSA LÍMOLI LAVESO PEDRO VITOR BOZELI CEZAREAVALIAÇÃO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DE EFAVIRENZ EM USUÁRIOS DA REDE PÚBLICA DE SAÚDE DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS 2011
  2. 2. APARECIDA MEIRA DA SILVA JEANNE DOS SANTOS RIBEIRO LARISSA LÍMOLI LAVESO PEDRO VITOR BOZELI CEZAREAVALIAÇÃO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DE EFAVIRENZ EM USUÁRIOS DA REDE PÚBLICA DE SAÚDE DE FERNANDÓPOLIS Trabalho de conclusão de curso apresentado à Fundação Educacional de Fernandópolis como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira Co-orientador: Dr. Márcio César Reino Gaggini FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2011
  3. 3. APARECIDA MEIRA DA SILVA JEANNE DOS SANTOS RIBEIRO LARISSA LÍMOLI LAVESO PEDRO VITOR BOZELI CEZARE AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DE EFAVIRENZ EM USUÁRIOS DA REDE PÚBLICA DE SAÚDE DE FERNANDÓPOLIS Trabalho de conclusão de curso apresentado à Fundação Educacional de Fernandópolis como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Examinadores Assinatura ConceitoProf. MSc. Giovanni Carlos deOliveiraProf. MSc. Roney Eduardo ZaparoliProfa. Vanessa Maira RizzatoSilveira Aprovada em 21 de novembro de 2011. Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira Presidente da Banca Examinadora
  4. 4. Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus, poissem ele, nada seria possível, e nossos sonhos nãoseriam concretizados.Aos nossos pais, que sempre nos deram apoio, eestiveram presentes acreditando em nossopotencial, nos incentivando na busca de novasrealizações e descobertas.
  5. 5. AGRADECIMENTOS Agradecemos, primeiramente, ao Professor MSc. Giovanni Carlos de Oliveira,por ter-nos auxiliado durante todo o período de realização deste trabalho, por seuempenho e dedicação como nosso orientador, e ainda, na qualidade de professorpelo seu compromisso em nos passar em sala de aula a cada dia um pouco mais deseu conhecimento. Agradecemos ao Dr. Márcio César Reino Gaggini pelo apoio, confiançacolaboração, pois sem as mesmas a realização deste trabalho não teria sidopossível. Agradecemos ainda a toda a equipe da unidade de saúde Cadip, pelorespeito, paciência e colaboração para conosco.
  6. 6. "Não conheço ninguém que conseguiu realizar seusonho, sem sacrificar feriados e domingos pelomenos uma centena de vezes.[...]O sucesso é construído à noite! Durante o dia vocêfaz o que todos fazem. Mas, para obter um resultadodiferente da maioria, você tem que ser especial. Sefizer igual a todo mundo, obterá os mesmosresultados. Não se compare à maioria, pois,infelizmente ela não é modelo de sucesso.Se você quiser atingir uma meta especial, terá queestudar no horário em que os outros estão tomandochope com batatas fritas. Terá de planejar, enquantoos outros permanecem à frente da televisão. Terá detrabalhar enquanto os outros tomam sol à beira dapiscina.A realização de um sonho depende de dedicação,há muita gente que espera que o sonho se realizepor mágica, mas toda mágica é ilusão, e a ilusão nãotira ninguém de onde está, em verdade a ilusão écombustível dos perdedores pois...Quem quer fazer alguma coisa, encontra um meio.Quem não quer fazer nada, encontra uma desculpa." Roberto Shinyashiki
  7. 7. RESUMOA síndrome da imunodeficiência adquirida, ou AIDS, foi descoberta em 1980 e desdeentão acomete um número crescente de infectados a cada ano, o que evidencia asua importância em saúde pública. É causada pelo vírus HIV, da família retrovírus,como é chamada vulgarmente. Os retrovírus contem RNA que quando na formalivre, pela ação da enzima transcriptase reversa, integra-se a dupla fita de DNA dacélula hospedeira. A doença AIDS passa a ser caracterizada a partir dodesenvolvimento de infecções oportunistas. Sua transmissão só acontece através decontato com fluidos corpóreos de portadores do vírus. Segundo o Ministério daSaúde Brasileiro, seu tratamento deve incluir um coquetel de três drogas, que são:efavirenz + zidovudina + lamivudina (esquema preferencial); ou então zidovudina +lamivudina + lopinavir potencializado com ritonavir (esquema alternativo). O objetivodeste trabalho foi avaliar a eficácia de efavirenz, um inibidor não-nucleosídeo datranscriptase reversa, utilizado para garantir supressão virológica do HIV emanutenção das células do sistema imunológico, os linfócitos CD4+. O métodoutilizado foi uma pesquisa exploratória nos prontuários baseada na análise dosresultados dos exames dos pacientes em tratamento com o medicamento naunidade do Cadip da cidade de Fernandópolis, com foco voltado para tratados àlongo prazo, especialmente períodos superiores à sete anos. A pesquisa contou comuma amostra de 118 prontuários, porém a população efetiva foi de 48, já queprontuários que não continham pelo menos um dos dados necessários para aavaliação, foram descartados. Analisando os dados encontrados, evidenciou-se umamaior taxa de pacientes do sexo masculino, de 45 a 54 anos em tratamento, sendoque entre homens e mulheres, a quantidade que faz uso de Efavirenz acima de 7anos se mostrou de grande relevância, entretanto a média de tempo de tratamentocorresponde a ± 5 anos. As médias de primeiro CD4 são de ± 244,95 células/mm³associadas a quantificações de carga viral superiores a 100.000 cópias/mm³, já aoanalisar os últimos exames encontramos médias de CD4 ± 474,37 células/mm³relacionadas agora com quantificações abaixo, do mínimo detectável, resultadoesperado após inicio da TARV, contrariando a afirmativa de alguns autores, queavaliam como negativa a sua eficácia á longo prazo.Palavras-chave: Efavirenz. AIDS. Tratamento. Antirretroviral.
  8. 8. ABSTRACTThe acquired immunodeficiency syndrome, or AIDS, was discovered in 1980 andsince then affects a growing number of people infected each year, highlighting itsimportance in public health. It is caused by HIV, the retrovirus family, as it iscommonly called. Retroviruses contain RNA as in free form by the action of theenzyme reverse transcriptase, is part of the double-stranded DNA of the host cell.The disease AIDS is to be measured based on the development of opportunisticinfections. Its transmission occurs only through contact with body fluids of viruscarriers. According to the Brazilian Ministry of Health, treatment must include acocktail of three drugs, which are: zidovudine + lamivudine + efavirenz (preferredregimen) or zidovudine + lamivudine + lopinavir boosted with ritonavir (alternativescheme). The objective of this study was to evaluate the effectiveness of efavirenz, anon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, used to ensure HIV virologicsuppression and maintenance of immune cells, CD4 + lymphocytes. The methodused was an exploratory research in the records based on analysis of test results ofpatients treated with the drug unit Cadip in the city of Ferndale, with a focus towardlong-term treated, especially for periods longer than seven years. The surveycovered a sample of 118 medical records, but the actual population was 48, sincemedical records that did not contain at least one of the necessary data for evaluation,were discarded. Analyzing the findings, there was a higher rate of male patients, 45to 54 years in treatment, and between men and women, the amount that makes useof efavirenz over 7 years proved of great relevance, however the average treatmenttime corresponding to ± 5 years. Mean first CD4 are ± 244.95 cells / mm ³ associatedwith quantification of viral load over 100,000 copies / mm ³, since the last review thetests found mean CD4 ± 474.37 cells / mm ³ now with related measurements belowthe minimum detectable, a result expected after initiation of ART, contrary to theassertion of some authors who evaluate how negative its long-term efficacy.Keywords: Efavirenz. AIDS. Treatment. Antiretroviral therapy.
  9. 9. LISTA DE FIGURASFigura 1 – Taxa de incidência (100.000 hab.) dos casos de AIDS segundo faixaetária e sexo .............................................................................................................. 14Figura 2 – Estrutura química do Efavirenz .............................................................. 27Figura 3 – Taxa de infectados em tratamento com efavirenz divididos por faixa etáriae sexo (n=48) ........................................................................................................... 45Figura 4 – Período de diagnóstico e tratamento (n=48)........................................... 46Figura 5 – Comparativo entre primeira e última quantificação de carga viral .......... 48
  10. 10. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS3TC – LamivudinaAIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome (Síndrome da ImunodeficiênciaAdquirida)ANVISA – Agência Nacional de Vigilância SanitáriaARV – Antiretroviral (Antirretroviral)AUC – Area under the curve (Área subjacente à curva)AZT – ZidovudinaCmáx – Concentração máxima do fármacoCmín – Concentração mínima do fármacoDNA – Deoxyribonucleic Acid (Ácido Desoxirribonucleico)DST – Sexually Transmitted Disease (Doença Sexualmente Transmissíveis)EFZ – EfavirenzHAART – Highly Active Antiretroviral Therapy (Terapia Antiretroviral Altamente Ativa)HIV – Human Immunodeficiency Virus (Vírus da Imunodeficiência Humana)IP/r – Inibidor de protease potencializado com ritonavirITRN – Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (Inibidor Nucleosídeo daTranscriptase Reversa)ITRNN – Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (Inibidor da TranscriptaseReversa Não Nucleosídeo)MSD – Merck Sharp & DohmeOMC – Organização Mundial do ComércioOMS – Organização Mundial de SaúdeOPAS – Organização Pan-Americana de SaúdeRNA – Ribonucleic Acid (Ácido Ribonucleico)TARV – Terapia AntiretroviralTR – Transcriptase ReversaTRIPS – Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights (Acordo sobre osAspectos dos Direitos de Propriedade Intelectual Relacionados ao Comércio)
  11. 11. SUMÁRIOINTRODUÇÃO ......................................................................................................... 121 AIDS ...................................................................................................................... 141.1 FATOS IMPORTANTES ..................................................................................... 151.2 TRANSMISSÃO ................................................................................................. 181.3 SINTOMAS ......................................................................................................... 181.4 DIAGNÓSTICO .................................................................................................. 191.4.1 Janela Imunológica ....................................................................................... 211.5 TRATAMENTO ................................................................................................... 221.6 PREVENÇÃO ..................................................................................................... 262 EFAVIRENZ .......................................................................................................... 282.1 LICENCIAMENTO COMPULSÓRIO .................................................................. 302.1.1 Patentes .......................................................................................................... 302.1.2 Acordo TRIPS ................................................................................................ 312.1.3 O Caso do Efavirenz ...................................................................................... 342.2 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ....................................................... 362.2.1 Farmacocinética ............................................................................................ 362.2.1.1 Absorção ...................................................................................................... 362.2.1.2 Distribuição ................................................................................................... 372.2.1.3 Biotransformação ......................................................................................... 372.2.1.4 Eliminação .................................................................................................... 382.2.2 Farmacodinânica ........................................................................................... 392.2.3 Eficácia ........................................................................................................... 392.2.4 Interações medicamentosas ........................................................................ 392.2.5 Reações Adversas ......................................................................................... 403 MÉTODOS ............................................................................................................ 423.1 O CAMPO DE PESQUISA ................................................................................. 423.2 CARACTERIZAÇÃO GERAL DA UNIDADE DE SAÚDE ONDE SEDESENVOLVEM AS AÇÕES DO PROGRAMA NACIONALDST/AIDS.................................................................................................................. 444 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................ 465 CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................. 50REFERÊNCIAS......................................................................................................... 51
  12. 12. ANEXO A.................................................................................................................. 57ANEXO B ................................................................................................................. 61ANEXO C ................................................................................................................. 62
  13. 13. 12 INTRODUÇÃO O vírus da imunodeficiência humana (HIV) desde o início da década de 80despertou a atenção das autoridades em saúde, por todo o mundo, por teracometido de forma pandêmica, um número crescente de pessoas infectadas.Sabe-se que a síndrome causada pelo vírus, a AIDS, é uma doença causada poreste retrovírus que destrói progressivamente os linfócitos CD4 +, um tipo deleucócito, célula pertencente ao sistema imunológico sendo responsável porproteger o organismo de doenças. O HIV invade estas células incorporando o seumaterial genético, RNA viral, ao DNA da célula, se reproduzindo no interior desta,destruindo-a e liberando novas partículas virais que irão continuar este ciclo(BRASIL, 2011a; PEÇANHA; ANTUNES, 2002). O conhecimento do ciclo do HIV permitiu que fossem desenvolvidasdrogas antirretrovirais (ARV), que podem ser divididas em: (a) inibidores datranscriptase reversa nucleosídeos (ITRN) e não nucleosídeos (ITRNN), as quaisatuam na fase inicial do ciclo, impedindo a formação do DNA a partir do RNA; (b)inibidores da protease (IP), que atuam no final do ciclo, impedindo a maturaçãoda partícula viral; (c) inibidores da fusão (IF), impedindo a entrada do vírus nacélula sadia; (d) inibidores da entrada que atuam impedindo a ligação do vírus aoreceptor CD4+ ou aos co-receptores CCR5 ou CXC4; e (e) inibidores daintegrase, que impedem que o pro-vírus recém-produzido pela TR integre ogenoma da célula hospedeira (SABINO; BARRETO; SANABANI, 2005). O foco deste trabalho é o estudo de um dos fármacos utilizados notratamento do HIV/AIDS, um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversachamado, efavirenz (EFZ), com o objetivo de avaliar a resposta terapêutica eimunológica em longo prazo, já que alguns estudos avaliam como satisfatória aresposta provocada pelo EFZ por um prazo de sete anos (RAKHMANINA;ANKER, 2010). A pesquisa foi realizada no Centro de atendimento a doenças infecciosas eparasitárias – Cadip, analisando dados pré-determinados nos prontuários dospacientes, sendo colhidos somente os dados que seriam de utilização científica,necessários para a realização do então trabalho proposto, na tentativa deestabelecer se o tratamento com EFZ ainda é eficaz a longo prazo.
  14. 14. 13 No Brasil, passou pelo processo de licenciamento compulsório no anode 2007, e atualmente é produzido por laboratórios oficiais coordenados porFarmanguinhos (CHAVES, 2007). Este fármaco é recomendado pelo Ministério da Saúde Brasileiro para aterapia de adultos virgens de tratamento e crianças e adolescentes maioresdos três anos de idade e pesando mais de 40 kg, sendo utilizados em esquemade combinação com dois inibidores de transcriptase reversa nucleosídeo, quepor também recomendação do Ministério da Saúde, no Brasil, são zidovudina(AZT) e lamivudina (3TC) (BRASIL, 2008; BRASIL, 2009; BRASIL, 2010d;EFAVIRENZ, 2009). O Ministério da Saúde recomenda este esquema como preferencial paraterapia inicial, e como terapia alternativa o uso de AZT+3TC+Lopinavir/ritonavir(LPV/r), sendo este último um inibidor de protease potencializado (IP/r)(BRASIL, 2008). Este trabalho é composto por dois capítulos. O primeiro aborda aSíndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), onde traz os fatos importantesde toda a historia da doença, sintetiza os meios de transmissão, sintomas,diagnóstico citando os tipos de testes laboratoriais preconizados pelo Ministérioda Saúde realizados para detecção do vírus, também esclarece a janelaimunológica, cita o tratamento e as classes terapêuticas para cada individuo,diferenciando crianças, adultos, gestantes e por fim as medidas de prevenção. O segundo capítulo traz o licenciamento compulsório, a farmacocinéticae a farmacodinâmica de EFZ, um ITRNN que faz parte do tratamento de HIV,abrangendo toda a parte de absorção, distribuição, biotransformação,eliminação, interações medicamentosas e reações adversas do fármaco.Consta ainda em anexo dados de estudos realizados avaliando e descrevendosua eficácia, sensibilidade in vitro do HIV, resistência ao medicamento,resistência cruzada a outros agentes ARVs.
  15. 15. 141 SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS) A síndrome da imunodeficiência humana, doença pandêmica, é causadapelo vírus HIV, da família Retroviridae (chamado vulgarmente de retrovírus),pertencente a subfamília Lentivirinae. Os retrovírus contêm RNA que quandona forma livre, pela ação da enzima TR, integra-se a dupla fita de DNA dacélula hospedeira. Mais especificamente a infecção pelo HIV inicia-se após aligação da proteína gp120 com o receptor da célula CD4 +, permitindo a entradado vírus através da membrana da célula, reação esta última mediada pela gp41(PEÇANHA; ANTUNES, 2002; SABINO; BARRETO; SANABANI, 2005). A doença AIDS passa a ser caracterizada a partir do desenvolvimentode infecções oportunistas, destacando-se as infecções recorrentesocasionadas por fungos, que aparecem geralmente na pele, boca e garganta;diarréia crônica há mais de 30 dias com perda de peso; pneumonia;tuberculose disseminada; neurotoxoplasmose; neurocriptococose;citomegalovirose e pneumocistose; que podem ser fatais num paciente comgrave depressão do sistema imune (HANSON; WHITE, 2004; BRASIL, 2011a;BONASSER; MASUR; MARQUES, 2005). Inicialmente a AIDS era vinculada a homens com prática homossexual, efoi disseminado nos países industrializados e na América Latina, rapidamenteentre mulheres, crianças e homens com prática heterossexual, e de acordocom o dado publicado da UNAIDS, no ano de 2010, 33,3 milhões de pessoasestavam infectada pelo HIV no mundo (SANTOS et al., 2002). No Brasil, o índice de casos acumulados desde 1980 até junho de 2010revela que 592.914 pessoas sofrem da síndrome de imunodeficiênciaadquirida; sendo estes os principais responsáveis pelo aumento do número deportadores a cada ano. No país, a razão entre os sexos desde o ano de 2002 éde 15 homens para cada 10 mulheres infectadas. Quando é feita umaavaliação quanto à idade, encontra-se em maior proporção de casos a faixaque compreende dos 40 aos 49 anos, porém a faixa com maior incidência, em2009, compreende aos 35 a 39 anos com 46,7 casos por 100.000 habitantes,situação esta ilustrada no gráfico abaixo (BRASIL, 2010b).
  16. 16. 15Figura 1 – Taxa de incidência (100.000 hab.) dos casos de AIDS segundofaixa etária e sexo. Fonte: BRASIL, 2010b.1.1 FATOS IMPORTANTESTabela 1 – Histórico da doençaAno Fatos importantes1977 Primeiros casos da doença começam a aparecer nos EUA, Haiti e África Central, porém ainda não denominados como AIDS.1980 No Brasil surge, em São Paulo, o primeiro caso da doença, porém ainda não classificada como tal.1981 Primeiros casos em jovens homossexuais, a doença recebe o nome de Câncer Gay ou peste-gay.1982 A síndrome é relacionada ao sangue e identificada também em mulheres, homens heterossexuais, usuários de droga, hemofílicos, receptores de transfusão de sangue, e bebês. Soube-se também que o fator de possível transmissão era por contato sexual, uso de drogas ou exposição a sangue e derivados contaminados.1983 Relato de casos em profissionais da saúde. Nos EUA são relatados 3.000 casos, com 1.283 óbitos, e no Brasil registram-se dois casos de AIDS, e então cria-se em São Paulo o Programa de Controle e Prevenção da AIDS. A equipe de Luc Montaigner isola e caracteriza o retrovírus LAV (vírus associado a Linfodenopatia), como causador da AIDS.1984 A equipe de Robert Gallo, isola o vírus HTLV-III, o qual afirma ser o causador da AIDS, com isso inicia-se a disputa pela primazia da descoberta, porém mais tarde determinou-se que ambas as
  17. 17. 16 classificações, LAV e HTLV-III, se referiam ao mesmo vírus, e então foi chamado de HIV.1985 I Conferência Internacional de AIDS, em Atlanta. Surge no mercado o primeiro teste para diagnóstico do anti-HIV. No Brasil acontece o primeiro caso de transmissão vertical, e é fundado o Grupo de Apoio e Prevenção à AIDS (GAPA).1986 A OMS lança uma ação global contra a AIDS. No Brasil, é criado o Programa Nacional de DST/ AIDS e também a Fundação da Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS (ABIA). Ocorre a II Conferência Internacional de AIDS em Paris, onde são relatados os resultados das primeiras experiências com AZT.1987 São apontados pela OMS 127 países com casos de AIDS. No Brasil os casos notificados chegam a 2.775, e o primeiro Centro de Orientação Sorológica (COAS) é fundado. É lançado o teste Western blot.1988 É diagnosticado o primeiro caso na população indígena, e nesse ano o número de casos no Brasil chega a 4.535. Há também a fundação do Centro de Referência e Treinamento em AIDS.1989 Os casos de AIDS notificados no Brasil chegam ao número de 6.295. Surge um novo ARV, a didanosina (ddI). É fundado o Grupo Pela Vida (Valorização Integração e Dignidade dos Doentes de AIDS), pelo escritor Hebert Daniel1990 Mais de 307.000 novos casos são reportados à OMS.1991 Surge um terceiro ARV o zalcitabina (ddC). A OMS anuncia que 10 milhões de pessoas estão infectadas com o HIV pelo mundo, e no Brasil já são 11.805 casos.1992 Inicia-se a combinação de duas drogas para o tratamento. O Ministério da Saúde inclui os procedimentos para o tratamento da AIDS na tabela do SUS e há inclusão da infecção pelo HIV no código internacional de doenças (CID). O médico americano Robert Gallo e francês Luc Montagnier chegam a um acordo definitivo sobre o crédito da descoberta do vírus.1993 Inicio da notificação da AIDS no Sistema Nacional de Notificação de Doenças (SINAN). O Brasil passa a produzir o AZT. A OMS aponta mais de 10.000 casos novos por dia.1994 Há a definição para diagnosticar casos de AIDS em crianças.1995 Uma nova classe de drogas, os IP, é aprovada nos EUA, os medicamentos zerti e epivir, outros ITR, são lançados. Estudos revelam que a combinação de drogas reduz a progressão da infecção.1996 O Programa Nacional de DST e AIDS lança o primeiro consenso em TARV. Surge o coquetel, terapêutica usando o esquema triplo de ARV. No Brasil o número de casos soma 22.343. Neste ano o Programa Global de AIDS – OMS, transforma-se no Programa Conjunto das Nações Unidas em HIV-AIDS (UNAIDS).1997 A UNAIDS prevê 30.000.000 pessoas infectadas e 16.000 novos casos/dia. É Implantada a Rede Nacional de Laboratórios para o monitoramento de pacientes com HIV em TARV, com a realização de exames de carga viral e contagem de células CD4 +. Já são 22.593
  18. 18. 17 casos de AIDS no Brasil.1998 Começa nos EUA o primeiro teste de um produto candidato à vacina anti-HIV/AIDS.1999 Há a redução da taxa de mortalidade e de morbidade decorrente do uso dos ARV. Testes genéticos mostram que o HIV é bastante similar ao SIV, que infecta os chimpanzés, mas não os deixa doentes. Inicia-se a produção nacional de 3TC e da combinação AZT + 3TC.2000 Acontece a 13ª Conferência Internacional sobre AIDS, em Durban, na África do Sul. È realizado o I Fórum em HIV/AIDS e DST da América Latina, no Rio de Janeiro.2001 Aprovação dos testes de genotipagem, usado para identificar a resistência do HIV ante as drogas que compõem o coquetel. O HIV Vaccine Trials Network (HVTN) planeja testes com vacina em vários países, entre eles o Brasil.2002 Mais da metade dos municípios brasileiros têm casos notificados de AIDS. É criado o Fundo Global para o Combate a AIDS, Tuberculose e Malária. A 14ª Conferência Internacional sobre AIDS é realizada em Barcelona.2003 O Programa Nacional de DST/AIDS recebe US$ 1 milhão da Fundação Bill & Melinda Gates como reconhecimento às ações de prevenção e assistência no país.2004 Recife reúne quatro mil participantes em três congressos simultâneos: o V Congresso Brasileiro de Prevenção em DST/AIDS, o V Congresso da Sociedade Brasileira de Doenças Sexualmente Transmissíveis e AIDS e o I Congresso Brasileiro de AIDS.2005 A ONU anuncia recorde de portadores de HIV, são 40,3 milhões de pessoas infectadas.2006 Os registros de AIDS no Brasil ultrapassam 433.000 casos. Em Toronto ocorre a 16ª Conferência Mundial sobre AIDS. O Brasil reduz em mais de 50% o número de casos de transmissão vertical.2007 Em maio, o Brasil decreta o licenciamento compulsório do EFZ.2008 Conclui-se o processo de nacionalização de um teste que permite detectar a presença do HIV em apenas 15 minutos. É realizado o VII Congresso Brasileiro de Prevenção das DST e AIDS, em Florianópolis.2009 O Programa Nacional de DST e AIDS torna-se departamento da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde e o Programa Nacional para a Prevenção e Controle das Hepatites Virais é integrado a ele. São notificados 544.846 casos de AIDS no país.2010 É realizado o VIII Congresso Brasileiro de Prevenção das DST e AIDS, em Brasília.2011 O número de casos acumulados, desde 1980 até junho de 2011 no Brasil, é de 608.230 mil infectados. Passa a ser observado agora aumento nos casos entre a população mais jovem.Fonte: BRASIL, 2011a; SOUZA, 2008. Adaptado.
  19. 19. 181.2 TRANSMISSÃO A transmissão só acontece através de contato com fluidos corpóreos depacientes portadores do vírus da AIDS, pois estes são consideradospotencialmente infectantes. Neste caso, consideram-se fluidos corpóreosinfectantes líquidos como o sangue, sêmen, secreção vaginal, o líquidocefalorraquidiano e leite materno. Outros líquidos como lágrimas, urina e salivacontêm carga de HIV muito baixa, e não são capazes de causar infecção(MANUAL MERCK, 2011; BRASIL, 2011a). A transmissão pode ocorrer das seguintes formas:  Relações sexuais com uma pessoa infectada, durante as quais a membrana mucosa da boca, da vagina ou do reto é exposta aos líquidos corpóreos;  Injeção ou infusão de sangue contaminado, como ocorre nas transfusões de sangue, no compartilhamento de agulhas contaminadas ou em uma picada acidental com uma agulha contaminada;  Transferência do vírus da mãe infectada ao filho, antes do nascimento, durante o parto ou através da amamentação;  Acidentes com instrumentos que furam ou cortam, não esterilizados. (MANUAL MERCK, 2011; BRASIL, 2008). A presença de lesões na pele ou em mucosas pode aumentar asuscetibilidade à infecção pelo vírus, do mesmo modo que a presença deherpes, sífilis ou outras doenças sexualmente transmissíveis que possamproduzir soluções de continuidade na pele também aumentam a probabilidadede contaminação (MINAS GERAIS, 2006; BRASIL, 2011a).1.3 SINTOMAS A AIDS tem seus sintomas divididos em estágios, ou fases. A primeirafase, chamada também de infecção aguda, corresponde ao período deincubação do vírus até o surgimento dos primeiros sinais da doença, podendoter duração de 3 a 6 semanas, e entre este período inicia-se a produção deanticorpos anti-HIV. Após o vírus se estabelecer no organismo a infecção
  20. 20. 19começa a se manifestar por sintomas comuns, como febre, mal-estar, erupçõescutâneas e linfonodos aumentados, sinais estes que podem durar de 3 a 14dias, quando geralmente, esses sintomas desaparecem, entretanto hápermanência dos linfonodos aumentados. Neste período, o individuo infectado,já é considerado infectante (GRANATO; CARRARO, 2005; BRASIL, 2011a). A fase seguinte é caracterizada pelo amadurecimento e morte do vírusque acontece de forma equilibrada, o chamado período assintomático, onde oorganismo não passa para o estado doentio, porém com o ataque contínuo ascélulas de defesa a resposta destas diminuem tornando o organismo vulnerávelas infecções (BRASIL, 2011a). A fase sintomática inicial é caracterizada pela alta redução dos linfócitosCD4+ que chegam a ficar abaixo de 200 unidades por mm³ de sangue. Emadultos saudáveis, esse valor varia entre 800 a 1.200 unidades. Os sintomasmais comuns desta fase são: febre, diarreia, suores noturnos e emagrecimento(FLEXNER, 2006; GRANATO; CARRARO, 2005). A baixa imunidade permite o aparecimento de doenças oportunistas, querecebem esse nome por se aproveitarem da fraqueza do organismo para seinstalarem. Com isso, atinge-se o estágio mais avançado da doença, a AIDS.Quem chega a essa fase, por não saber ou não seguir o tratamento indicadopelos médicos, pode sofrer de hepatites virais, tuberculose, pneumonia,toxoplasmose e alguns tipos de câncer. A morte em decorrência a AIDS é rara,geralmente ela é causada pelos efeitos cumulativos de muitas infecçõesoportunistas ou tumores. Os microrganismos e as doenças que normalmenterepresentam uma pequena ameaça aos indivíduos sadios podem rapidamentelevar à morte pacientes com AIDS, especialmente quando a contagem delinfócitos CD4+ é inferior a 50 células mm³ de sangue (GRANATO; CARRARO,2005).1.4 DIAGNÓSTICO O diagnóstico de HIV é feito através da realização de testes laboratoriaisde amostras de sangue do paciente. Um dos testes realizados é o ELISA(Enzime Linked Immuno Sorbent Assay), através deste exame, é possível
  21. 21. 20detectar a presença de anticorpos contra o HIV em uma amostra, o resultadodo exame é rotineiramente confirmado por outros exames. Este teste é feitocom uma placa de plástico que contém proteínas do HIV absorvidas ou fixadasnas cavidades em que cada amostra de soro ou plasma será adicionada. Apósuma sequência de etapas, em que são adicionados diferentes tipos dereagentes, o resultado é fornecido por meio de leitura óptica, em umequipamento denominado leitora de Elisa. (BRASIL, 2011a; MANUAL MERCK,2011). Quando o resultado do ELISA indica uma infecção pelo HIV, o passoseguinte consiste na realização de exames mais acurados. São usados comotestes confirmatórios, o Western Blot, o Teste de Imunofluorescência indiretapara o HIV-1 e o imunoblot. É necessário realizar os testes confirmatórios, pois,algumas vezes, os exames podem dar resultados falso-positivos emconsequência de algumas doenças, como artrite reumatoide, doençaautoimune e alguns tipos de câncer (BRASIL, 2011a). Para a realização do Western Blot, o teste confirmatório preconizadopelo Ministério da Saúde brasileiro, utiliza-se uma tira de nitrocelulose em queserão fixadas proteínas do HIV, o soro ou plasma do paciente é adicionado,ficando em contato com a tira de nitrocelulose, depois da adição de vários tiposde reagentes, o resultado é fornecido por meio de leitura visual, peloprofissional do laboratório. Este teste também identifica anticorpos contra oHIV, mas é mais específico que o ELISA. Quando o resultado do Western Blotfor positivo, é absolutamente certo que o indivíduo apresenta a infecção peloHIV (GRANATO; CARRARO, 2005; BRASIL, 2008). Os testes confirmatórios são feitos com a mesma amostra e o resultado definitivo é fornecido ao paciente. Se o resultado for positivo, o paciente será informado e chamado para mais um teste com uma amostra diferente. Esse é apenas um procedimento padrão para que o mesmo não tenha nenhuma dúvida da sua sorologia. Independentemente do resultado do exame, positivo ou negativo, o paciente é encaminhado ao aconselhamento pós-teste – conversa com o profissional do Centro de Testagem e Aconselhamento ou do posto de saúde que orienta sobre prevenção, tratamento e outros cuidados com a saúde (BRASIL, 2011a). Há também o Teste Rápido, que possui esse nome, por permitir adetecção de anticorpos anti-HIV na amostra de sangue do paciente em até 30
  22. 22. 21minutos podendo ser realizado no momento da consulta. Os testes rápidospermitem que o paciente, no mesmo momento que faz o teste, tenhaconhecimento do resultado e receba o aconselhamento independente dodiagnóstico. O teste rápido é preferencialmente adotado em populações quemoram em locais de difícil acesso, em gestantes que não fizeram oacompanhamento no pré-natal e em situações de acidentes no trabalho(BRASIL, 2011a). No Brasil a portaria nº 151, de 14 de outubro de 2009, da Secretaria deVigilância em Saúde, instaura requisitos mínimos e procedimentos obrigatóriosnas instituições de saúde pública e privada em relação aos testes dediagnóstico de HIV. Essa portaria foi instaurada,... ...considerando a necessidade de se criar alternativas para a ampliação do acesso ao diagnóstico da infecção pelo HIV, em atendimento aos princípios da equidade e da integralidade da assistência, bem como da universalidade de acesso aos serviços de saúde do Sistema Único de Saúde - SUS; Considerando a necessidade do diagnóstico rápido da infecção pelo HIV em situações especiais; Considerando que a identificação dos indivíduos infectados pelo HIV é importante porque permite o acompanhamento precoce nos serviços de saúde e possibilita a melhora na qualidade de vida; Considerando que a definição do estado sorológico de um indivíduo infectado pelo HIV é fundamental para a sua maior proteção e para o controle da infecção e da disseminação do vírus; e Considerando que o diagnóstico sorológico da infecção pelo HIV deve ser realizado em indivíduos com idade acima de 18 meses (BRASIL, 2009).1.4.1 Janela imunológica O período de janela imunológica é o intervalo de tempo entre a infecçãopelo vírus da AIDS e o início da produção de anticorpos anti-HIV no sangue,que então serão identificados através de exames, o que confirmará a infecçãopelo vírus, entretanto, o tempo exato para seu aparecimento depende de váriosfatores, relacionados ao hospedeiro e ao agente viral, dentre outros (BRASIL,2011a). Esses anticorpos podem estar presentes em níveis baixos durante ainfecção recente, mas o período de identificação do contágio pelo vírusdepende do tipo de exame (quanto à sensibilidade e especificidade) e dareação do organismo do indivíduo. Na maioria dos casos, a sorologia positiva é
  23. 23. 22constatada de 30 a 60 dias após a exposição ao HIV, por isso o Ministério daSaúde recomenda que o teste anti-HIV seja realizado 60 dias após umapossível infecção, porém, existem casos em que esse tempo pode ser maior(BRASIL, 2005a). Se um teste de HIV é feito durante o período da janela imunológica, há apossibilidade de apresentar um falso resultado negativo, portanto, érecomendado esperar mais 30 dias e fazer o teste novamente. Neste período éimportante que o paciente tome alguns cuidados, como não ter relaçõessexuais sem uso de preservativo e não compartilhar seringas e agulhas, poisse esta pessoa estiver realmente infectada, ela é potencialmente infectantepara outras pessoas (BRASIL, 2011a; BRASIL, 2008).1.5 TRATAMENTO Desde a aprovação do AZT, a primeira droga para o tratamento da aids,em 1987, até julho de 2004, o arsenal terapêutico para enfrentar o HIV/aidsincluía 18 ARV liberados pelo FDA (Food and Drug Administration). Comesses medicamentos é possível chegar a 1.333 combinações entre eles,conhecidas como coquetéis (BRASIL, 2005b). Entretanto, conforme diz Sarita(2011) a possibilidade de numerosos regimes poderem ser criados, suasvantagens e desvantagens potenciais de cada um deles necessitam serconsideradas no contexto de um paciente individual. A troca de esquematerapêutico é feita quando há intolerância à medicação ou em virtude de falhaterapêutica. Peçanha e Antunes (2002) afirmam que o ciclo de replicação do HIVapresenta diversos eventos exclusivamente relacionados a componentes virais,que podem ser utilizados como alvos para intervenção farmacológica,entretanto os ARV disponíveis atualmente também se apresentam comdiversas formas de ação, uns atuam inibindo a ligação no sítio da enzima TR,outros na inibição alostérica da TR e ainda há os que inibem por competição aligação da protease (BARREIRO, 2007). Os principais objetivos do TARV (terapia antirretroviral) são: (a) reduzirmorbidade e mortalidade associadas ao HIV; (b) melhorar a qualidade de vida
  24. 24. 23do portador do vírus; (c) preservar e quando possível restaurar o sistemaimunológico; e (d) suprimir de forma sustentada a replicação viral (BRASIL,2008). A TARV deve ser iniciada quando as devidas avaliações, clínica elaboratorial forem realizadas, determinando, dessa forma, o grau deimunodeficiência existente e o risco de progressão da doença. Como acontagem de linfócitos CD4+ é o principal marcador prognóstico da infecçãopelo HIV, não há necessidade de tratamento farmacológico em pacientes comcontagens de linfócitos CD4+ acima de 500 células/mm3, o tratamento deve serrecomendado para indivíduos, com contagem de linfócitos CD4+ próxima ouinferior a 350 células/mm3, pois nesta faixa o risco de progressão para AIDS émaior, especialmente se associada à carga viral plasmática elevada (maior que100.000 cópias/mm3), entretanto a escolha de iniciar o tratamento é dopaciente (MINAS GERAIS, 2006; SARITA, 2011). De acordo com as diretrizes atuais (BRASIL, 2008) a terapia inicial devesempre incluir combinações de três drogas como descreve o esquematerapêutico abaixo: Quadro 1 – Esquemas TARV preconizados pelo Ministério da Saúde. Esquemas preferências para terapia inicial Preferencial 2 ITRN + ITRNN Alternativo 2 ITRN + IP/r Fonte: BRASIL, 2008. Segundo Rakhmanina e Anker (2010) esses dois esquemas de combinaçãosão os mais utilizados por serem baseados em estudos que demonstraram emseus resultados que estes regimes suprimem os níveis de RNA do HIV eaumentam as células CD4+ na maioria dos pacientes, e porque são, em geral,de posologia mais simples, o que provavelmente facilita a adesão aotratamento. O esquema preferencial consiste no uso de AZT, 3TC e EFZ, ele passoua ser proposto, pois, estudos realizados comprovaram que em pacientes
  25. 25. 24virgens de tratamento as taxas virológicas foram equivalentes as taxas obtidasquando usa-se a terapia com inibidores de protease ou inibidores de preoteasepotencializados com ritonavir (IP/r); em relação a posologia do fármaco EFZ,que por ter longa meia-vida permite maior comodidade ao paciente pelaflexibilidade no horário de tomada, porém esse beneficio tem estreita relaçãocom o maior risco de falha no caso de haver esquecimento de tomada. Outrogrande benefício observado nestes estudos é que eventos adversos einterações medicamentosas clinicamente significativas ocorreram com menorfrequência neste tipo de esquema. Em comparação a outro inibidor não-nucleosídeo da transcripatse reversa (ITRNN) , a nevirapina, o uso de EFZ épreferencial por ser menos hepatotóxico que esta, não requer ajuste de dose epode ser usado quando o paciente faz tratamento de uma infecção oportunista,como a tuberculose (CHERSICH et al., 2006; BRASIL, 2008; FLEXNER, 2006). Entretanto os Inibidores de protease potencializados com ritonavir (IP/r)oferecem menor probabilidade de desenvolvimento de resistência, ou seja,requer maior número de mutações do que para resistência ao ITRNN,enquanto uma única mutação para este último resulta em resistência completaao EFZ e a nevirapina (RAKHMANINA; ANKER, 2010; MAGGIOLO, 2011;BRASIL, 2008). Para pacientes portadoras de HIV e gestantes ou então em idade fértil ecom intenção de engravidar, o Ministério da Saúde, enquadra o EFZ na classeD do FDA, pois ele apresenta, principalmente no primeiro trimestre degestação, alto poder teratogênico (BRASIL, 2010d). Em estudos realizados em animais a longo-prazo para carcigenocidadepode-se observar a presença de adenomas e carcinomas hepatocelulares eadenomas alveolares/bronquiolares pulmonares em camundongos fêmeas,mas não em camundongos machos, e nos estudo de teratogenicidade quadrosde anencefalia, anoftalmia, microftalmia foram evidentes no macaco-caranguejeiro. Em humanos foram relatados quatro casos de anomaliascongênitas do sistema nervoso central em crianças expostas ao EFZ noprimeiro trimestre de gestação, três apresentaram mielomeningocele, umaherniação congênita dos tecidos meníngeos e da medula espinhal, devido adefeito ósseo na coluna vertebral; e um má-formação de Dandy-Walker, umaanormalidade congênita do sistema nervoso central, caracterizada por
  26. 26. 25deficiência do desenvolvimento das estruturas médias cerebelares, dilataçãodo quarto ventrículo e deslocamento ascendente dos seios transversais,tentório e tórcula (BRASIL, 2008; BRASIL, 2010; BRASIL, 2005a). Por isso, para esta classe de pacientes é indicado o uso de nevirapinaem substituição ao EFZ. Para as gestantes com carga viral indetectável pode-se ainda recomendar a troca para um inibidor da protease potencializado comritonavir (IP/r) como reforço farmacológico, preferencialmente lopinavir/r(BRASIL, 2008; HANSON; WHITE, 2004). Chersich e colaboradores (2006)afirma que regimes de tratamento triplo, como o que usa AZT+3TC+EFZ,quando iniciados após o primeiro trimestre de gravidez e interrompido depoisdo parto, são uma importante e potencial alternativa para a redução detransmissão vertical, em mulheres grávidas que ainda não necessitam detratamento. O uso de EFZ em crianças deve somente ser realizado em criançasacima de 3 anos e acima de 10 kg, e adolescentes; crianças abaixo dos trêsanos devem fazer uso de nevirapina. O objetivo principal do TARV em criançase adolescentes é a máxima supressão e sustentada da replicação viral,buscando restaurar e preservar a função imunológica, manter ou retomar ocrescimento e desenvolvimento, reduzir morbidade e mortalidade, tudo issoassociado a melhor qualidade de vida, já que diversos estudos demonstramque crianças e adolescentes por responder bem a TARV, podendo usar omesmo esquema durante anos (BRASIL, 2009). No caso de ocorrer falha terapêutica, caracterizada pela elevação dosníveis de carga viral acima de 5.000 cópias/mL e/ou redução nos níveis decélulas CD4+ e/ou ocorrência de infecção oportunista, em vigência de TARVregular. Nesse caso, o esquema ARV deve ser alterado, preferencialmenteapós realização de teste de genotipagem para o HIV, o qual detecta a presençade mutações nas cepas majoritárias do HIV que estão relacionadas àresistência a cada um dos medicamentos (FLEXNER, 2006; LOMAR;DIAMENT, 2005; BRASIL, 2008). Contudo, além do tratamento farmacológico é necessário cuidados como paciente como aconselhamento, orientação e principalmenteacompanhamento clínico e laboratorial, é muito importante que o pacientetenha total suporte de familiares e amigos, e se estes não forem possíveis pode
  27. 27. 26ser tornar necessário um acompanhamento psicossocial profissional (MINASGERAIS, 2006). O Ministério da Saúde, afirma que: Os primeiros seis meses de terapia anti-retroviral correspondem a um período critico para o futuro do tratamento; e o apoio é fundamental e deve ser dado de forma individualizada, conforme as necessidades de cada paciente. São recomendáveis consultas clinicas frequentes – no período entre duas e três semanas após o início da terapia – e posteriormente com intervalos mais longos entre as reavaliações, a medida que o paciente se adapta a nova rotina. Nos casos de diagnóstico tardio e de pessoas com comprometimento clínico e dificuldades sociais importantes, as reavaliações devem ser ainda mais frequentes. Após o início da TARV é recomendável realizar hemograma, plaquetometria, perfil lipídico e provas de avaliação hepática (TGO e TGP) em até 30 dias, particularmente nas situações de deficiência imunológica grave. Posteriormente, os controles periódicos podem ser realizados a cada três a quatro meses (BRASIL, 2008).1.6 PREVENÇÃO As medidas de prevenção podem ser basicamente definidas comoantagonista aos modos de transmissão. Porém a âmbito nacional pode-sedestacar as medidas que o governo adota para conter a disseminação dadoença, os programas de educação á população sobre a transmissão do vírusna tentativa de modificar comportamentos de risco, e a campanha “Previna-se”do Ministério da Saúde, que distribui preservativo gratuitamente em diversoseventos e diariamente na rede pública de saúde (BRASIL, 2011a; MANUALMERCK, 2011). Pode-se dizer também que além de prevenir a transmissão do HIV paraoutras pessoas, as medidas preventivas também podem evitar a reinfecção e aaquisição de outros agravos, como Sífilis, vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírusda hepatite C (HCV) (RESENDE, 2005). Entre as medidas que devem sersistematicamente realizadas na atenção aos portadores do HIV estão:  Aconselhar o paciente para reduzir as situações de risco relacionadas a exposições sexuais e uso de drogas, incluindo práticas orais desprotegidas;
  28. 28. 27  Pesquisar sintomas e tratar DST, reduzindo o risco de reinfecção pelo HIV;  Estimular a avaliação das parcerias sexuais;  Discutir sobre uso de álcool e outras drogas na perspectiva da redução de danos, quando pertinente;  Disponibilizar insumos de prevenção e orientar o portador sobre o uso correto dos mesmos. (BRASIL, 2011a; BRASIL, 2008) No entanto, as medida de prevenção propriamente ditas podem serresumidas conforme o quadro a seguir: Quadro 2 – Estratégias para prevenção de contaminação pelo HIV Estratégias para prevenção do HIV Para os indivíduos não infectados  Abstinência sexual  Sexo protegido Para os indivíduos HIV positivos  Abstinência sexual  Sexo protegido  Evitar a gravidez  Não doar sangue ou órgãos  Notificar o(s) parceiro(s) (anterior e atual). Para os usuários de drogas  Deixar de compartilhar ou reutilizar agulhas  Participar de programas de tratamento para usuários de droga Para os profissionais  Utilizar luvas de látex sempre que houver possibilidade de contato com líquidos corpóreos  Utilizar e descartar as agulhas de modo adequado Fonte: MANUAL MERCK, 2011.
  29. 29. 282 EFAVIRENZ A estrutura química do EFZ, apresentada logo abaixo, foi descobertapela Merck Research Laboratories, em 1992, e licenciada para a empresaDuPont Merck Pharmaceutical, hoje Bristol-Myers Squibb Company, em 1994para o desenvolvimento e marketing em determinados países. Foi aprovadapelo FDA em 21 de setembro de 1998, registrada na Anvisa em três denovembro de 1998, e distribuído pelo Ministério da Saúde brasileiro desdeagosto de 1999 (BRASIL, 2010a; MERCK & Co, 2002). Figura 2 – Estrutura química do efavirenz Fonte: BARREIRO, 2007. Sua molécula, 1,4-diidro-2H-3,1benzoxazin-2-ona é opticamente ativa ecom massa molecular de 315, 68. Possui aparência de pó cristalino branco oulevemente amarelado com faixa de fusão de 136ºC – 141ºC, sendopraticamente insolúvel em água, mas, solúvel em metanol e diclorometano(CLERCQ, 2001 apud VIANA et al., 2006; FLEXNER, 2006). O EFZ é um inibidor seletivo não nucleosídeo da transcriptase reversa(ITRNN) de primeira geração, do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), um componente muito importante da terapia antiretoviral altamente ativa(HAART) no tratamento da infecção causada por este, a Aids. Sua eficácia foiestabelecida por vários estudos, randomizados e observacionais, em pacientesvirgens de tratamento, incluindo aqueles com infecção avançada (EFAVIRENZ,2009; RAKHMANINA; ANKER, 2011). Ele contribui no aumento da sobrevida do paciente infectado pelo vírus,sendo amplamente utilizados em virtude de sua conveniência, eficiência e sua
  30. 30. 29tolerabilidade a longo prazo. Este fármaco inibe de forma não competitiva aenzima TR do HIV-1, por sua característica específica no que diz respeito amatriz e trifosfatos básicos ou nucleosídeos, com um pequeno componente deinibição competitiva (CHERSICH et al., 2010; RAKHMANINA; ANKER, 2011). O EFZ foi aprovado em processo acelerado pelo FDA para uso emcombinação com outros agentes ARV, com base nos resultados de ensaiosclínicos. Ele é considerado o ITRNN preferencial, como parte de HAART inicial,exceto para mulheres grávidas (especialmente durante o primeiro trimestre) ouem mulheres em idade fértil que estão planejando engravidar ou que sãosexualmente ativas e não fazem uso de métodos contraceptivos eficazes econsistentes. Além disso, EFZ é usado também na profilaxia pós-exposiçãopara prevenir a transmissão do HIV em profissionais de saúde e outrosindivíduos com exposição não-ocupacional ao HIV (RAKHMANINA; ANKER,2010). Segundo Flexner (2006), estudos clínicos prospectivos randomizadoscomprovaram que nenhum esquema ARV até hoje produziu resposta ao longoprazo mais satisfatória do que qualquer esquema contendo EFZ. A Bristol-Myers Squibb tem direitos de comercialização exclusivos doEFZ nos Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, República da Irlanda, França,Espanha, Itália e Alemanha, sob a marca STOCRIN® e nos outros países soba marca SUSTIVA®. Através de suas subsidiárias e parceiros de marketing, aMSD tem direitos exclusivos de comercialização em todos os outros países domundo (MERCK & Co, 2002). No Brasil, está presente na RENAME desde a publicação da Portaria nº1.587, de 3 de setembro de 2002. Teve seu licenciamento compulsóriodecretado desde o ano de 2007 pelo Governo Federal Brasileiro, que desde oano de 2009 produz pelos seus laboratórios oficiais liderados porFarmanguinhos, a demanda necessária para suprir a necessidade do país(CHAVES, 2006). Chaves (2007) especula que a MSD investiu uma quantia aproximada deUS$ 800 milhões para desenvolver o EFZ. Somente com as vendas ao Brasil aempresa, em 2006, faturou US$ 40,6 milhões, valor que sozinho representa 5%do que foi investido. Já no ano de 2004, este medicamento alcançou a vendamundial de US$ 621 milhões e foi o ARV mais prescrito nos Estados Unidos.Considerando que o EFZ é um fármaco consumido em todo o mundo já há
  31. 31. 30alguns anos, é possível constatar que o gasto inicial já foi suprido e que oslucros da farmacêutica devem ultrapassar duas casas de milhão.2.1 LICENCIAMENTO COMPULSÓRIO2.1.1 Patentes Para entendermos todo o processo de concessão de licençacompulsória, necessitamos entender alguns termos e aspectos relacionados.Começamos falando sobre as patentes. Criada no século XIX, patente é umtítulo de propriedade temporária sobre uma invenção ou modelo de utilidade,outorgados pelo estado aos inventores ou autores ou outras pessoas físicas oujurídicas detentoras de direitos sobre a criação. Em contrapartida, o inventor seobriga a revelar detalhadamente todo o conteúdo técnico da matéria protegidapela patente (BRASIL, 2011c). Na prática o requerimento de patente sobre invenção, descoberta ouinovação, ou ainda algo que seja original, é uma forma de assegurar apropriedade intelectual do requerente. Quando a patente é requerida o seudetentor tem o direito de explorá-la comercialmente e exclusivamente por umperíodo já pré-determinado (COUTINHO, 2007). O seguinte artigo da Lei 9.279/96 esclarece o que, especificamente, nãoestá disponível para patenteamento, e por exclusão, revela o que épatenteável: Art. 10. Não se considera invenção nem modelo de utilidade: I - descobertas, teorias científicas e métodos matemáticos; II - concepções puramente abstratas; III - esquemas, planos, princípios ou métodos comerciais, contábeis, financeiros, educativos, publicitários, de sorteio e de fiscalização; IV - as obras literárias, arquitetônicas, artísticas e científicas ou qualquer criação estética; V - programas de computador em si; VI - apresentação de informações; VII - regras de jogo; VIII - técnicas e métodos operatórios ou cirúrgicos, bem como métodos terapêuticos ou de diagnóstico, para aplicação no corpo humano ou animal; e IX - o todo ou parte de seres vivos naturais e materiais biológicos encontrados na natureza, ou ainda que dela isolados, inclusive o
  32. 32. 31 genoma ou germoplasma de qualquer ser vivo natural e os processos biológicos naturais (BRASIL, 1996). Portanto os medicamentos são passíveis de patente, sendo capaz desuprir, na sua comercialização, os gastos com pesquisa, tecnologia,desenvolvimento, testes e ensaios clínicos, e isto é o que confere a detentora opoder de definir a política de preços que esta empresa deseja praticar. Porém,no caso de medicamentos, a própria legislação patentária brasileira prevê, noArt. 229-C da Lei 10.196/01, a qual altera e acresce dispositivos a Lei 9.279/96,que para obter a concessão de patente para produtos e processosfarmacêuticos é necessário atender as especificações da ANVISA, AgênciaNacional de Vigilância Sanitária, pois só ela possui competência para concedero registro para comercialização, e mediante este registro a empresa podecomercializar seu produto (COUTINHO, 2007; RODRIGUES; SOLER, 2009). Para a exploração de patente por um terceiro, o Art. 68 da Lei 9.929/96prevê que o titular de patente ou o depositante poderá celebrar contrato delicença para exploração (BRASIL, 1996). Quando há a concessão da licença para exploração, o seu detentorrecebe uma remuneração referente a uma porcentagem da venda desteproduto explorado na forma de “Royalties” (CHAVES, 2007). Segundo Coutinho (2007) há três espécies de licenças: a voluntária –quando o titular da patente realiza contrato de licença para exploração, eaquele concede poderes ao licenciado para defender os interesses da patente;oferta de licença – quando o titular requer ao INPI, Instituto Nacional daPropriedade Industrial, que oferte sua patente para que esta seja explorada,tendo, contudo, possibilidade de ser cancelada em certos casos; e a licençacompulsória prevista pelos artigos 68 a 74 da lei nº 9.279/96, segundo estes,ficam sujeitos a ela o titular que: exercer seus direitos de forma abusiva;praticar abusos de direito econômico; que não explore o objeto da patente, porfalha na sua fabricação, em território brasileiro; que não utilize o processopatenteado em sua integralidade; ou que não o comercialize de forma asatisfazer às necessidades do mercado.2.1.2. Acordo TRIPS
  33. 33. 32 Em 1883, onze países fundaram a Convenção de Paris na busca deestabelecer regras e padrões globais buscando proteger suas marcas epatentes, posteriormente houveram várias revisão, as quais o Brasil semprerespeitava atualizando sua legislação, porém com foco nos interessesnacionais (RODRIGUES; SOLER, 2009) . O Brasil sendo um país integrante da OMC, Organização Mundial doComércio, devia também respeitar o que propunha o Acordo sobre os Aspectosdos Direitos de Propriedade Intelectual Relacionados ao Comércio, ou AcordoTRIPS (Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights), que entrou emvigor em janeiro de 1995, e tem como objetivo a aplicação das normas deproteção dos direitos referentes a propriedade intelectual, buscando diminuir asbarreiras do comércio internacional. Além de outras disposições ele prevêpadrões mínimos quanto à questão de patentes, para isso, os paísesparticipantes deveriam elaborar e implantar legislações patentárias condizentesaos princípios do acordo TRIPS (COUTINHO, 2007; CHAVES, 2007). Neste momento, o Brasil teve que se adequar aos vários acordos daOMC, e por sua vez, no ano de 1996 promulgou a Lei n° 9.279, que trataespecificamente sobre as patentes. A Lei nº 9.279/96 dispõe sobre os direitos eobrigações sobre propriedade industrial seguindo todas as determinaçõesexigidas pelo Acordo TRIPS, obrigando se ao mesmo a partir de janeiro de2000, quando o prazo para adequação dos países em desenvolvimento seencerrou. Neste mesmo ano os Estados Unidos passaram a contestar alegislação patentária brasileira por conta dos itens que discriminam a questãoda licença compulsória prevista nos seguintes artigos: Art. 68. O titular ficará sujeito a ter a patente licenciada compulsoriamente se exercer os direitos dela decorrentes de forma abusiva, ou por meio dela praticar abuso de poder econômico, comprovado nos termos da lei, por decisão administrativa ou judicial. Art. 71. Nos casos de emergência nacional ou interesse público, declarados em ato do Poder Executivo Federal, desde que o titular da patente ou seu licenciado não atenda a essa necessidade, poderá ser concedida, de ofício, licença compulsória, temporária e não exclusiva, para a exploração da patente, sem prejuízo dos direitos do respectivo titular (BRASIL, 1996). Segundo Rodrigues e Soler (2009), para os EUA, os artigos em questãoferiam regras internacionais e não garantia que uma patente seria respeitada,requerendo então que fossem retirados. A respeito do Art. 68 os Estados
  34. 34. 33Unidos afirmavam que se este fosse aplicado, as empresas detentoras dosdireitos patentários poderiam ser severamente prejudicadas, pois o preçocobrado por seus produtos embutem custos com pesquisa e desenvolvimento,profissionais, e todas as tecnologias investidas; e por fim, referente ao Art. 71são questionados os termos como “emergência nacional” e “interesse público”por serem expressões sem significado delimitado, ou seja, podem ocorrerdiversas interpretações em relação a estas expressões. O Brasil se defendiaalegando que os Estados Unidos estavam adotando uma posturaexcessivamente protecionista aos lucros de sua indústria farmacêutica, o queprejudicava os esforços do governo brasileiro, que se baseava na produção deremédios genéricos mais baratos afim de garantir o acesso ao medicamentopor toda a população – neste momento a lei dos genéricos já estava em vigorno Brasil. Entretanto, a Lei de patentes estava conforme as regras da OMC, alegislação implantada pelo Brasil atendia aos interesses do país, semdesrespeitar o que era proposto nos acordos internacionais. No Acordo TRIPSo licenciamento compulsório está previsto no Art. 31, e entre suas alíneasconfirma que quando fundado no interesse público deve ser concedido parauso não comercial, exploração não exclusiva, e de forma temporária, ou seja,deve ter o prazo de vigência determinado, podendo, entretanto, ser prorrogado,perdurando enquanto existir o interesse público. Ressalta-se que, de qualquerforma, esta assegurada a remuneração devida ao detentor da patente(BRASIL, 2011b). Quando a declaração de Doha sobre o TRIPS e Saúde pública, foiassinada pelos participantes da OMC, reafirmou-se o direito dos países deproteger a saúde pública por meio da utilização, por exemplo, de licençascompulsórias quando há a necessidade de garantir o acesso ao medicamento,pois nos países desenvolvidos este mecanismo é utilizado a fim de impedirpráticas anticompetitivas tanto na área tecnológica, quanto na áreafarmacêutica (RODRIGUES; SOLER, 2009; SOARES; CORREA, 2010). Os países conflitantes fecharam um acordo no ano de 2001, os EUAretirando suas queixas sobre os artigos 68 e 71 da Lei nº 9.279/96 e por outrolado o Brasil se comprometeu em comunicar a empresa detentora da patentequalquer possível intenção de se utilizar deste recurso de licenciamento ou
  35. 35. 34pedido de “quebra de patente”, com certa antecedência (RODRIGUES;SOLER, 2009; COUTINHO, 2007).2.1.3 O caso do Efavirenz No ano de 2007 o Governo Federal oficializou a importância domedicamento EFZ para o tratamento de pacientes com AIDS no país,licenciando compulsoriamente o medicamento. Ao declarar seu interesse opaís se baseou no artigo 31 do Acordo TRIPS e no fato de que o EFZ é umfármaco indispensável no tratamento do HIV/AIDS, e que o número deinfectados no Brasil é crescente a cada ano, e com essa medida o Brasilgarantiria que não houvesse desabastecimento no Programa Nacional deDST/AIDS. Porém antes de declarar seu interesse no licenciamento, o GovernoFederal brasileiro passou por um longo período de negociação com olaboratório MSD buscando a redução dos preços praticados, que no ano de2006 era de US$1,59/comprimido ou custo anual de US$580 por paciente(CHAVES, 2007; HOIRISCH, 2010). O país tentou uma negociação favorável para o contrato do ano de 2007,baseando-se no fato de que outros países adquiriam o mesmo produto porpreços menores, porém a empresa não demonstrou interesse em baixar seuspreços, levando assim ao fim das negociações (CHAVES, 2007; RODRIGUES;SOLER, 2009). A empresa não levou em consideração a demanda brasileira crescente,o compromisso com acesso universal ao medicamento, e o fato do EFZ ser ummedicamento de primeira escolha para o tratamento da AIDS, conforme oprotocolo atual. A MSD, durante as negociações, propôs um acordo decooperação, segundo o qual haveria a transferência de tecnologia paraFarmanguinhos com conclusão somente em 2011, sendo que a licença seencerraria no ano seguinte 2012, e até a completa transferênciaFarmanguinhos estaria autorizada somente a produzir as embalagensprimárias e secundárias e sua rotulagem. Por este acordo, haveria umadiminuição de 12% no valor do fármaco, porcentagem esta que representa ovalor, somente, da isenção tributária da importação dos insumos, que por este
  36. 36. 35mesmo acordo deveriam ser comprados da própria CD4+. Analisada a proposta,conclui-se que este acordo de cooperação não atendia ao interesse nacionalsobre o medicamento, e por isso foi recusado pelo Governo Federal do Brasil(BRASIL, 2011b). A empresa então propôs uma redução de 2% no preço, continuando anão atender as expectativas do país, o qual pedia preços iguais aos praticadospara com a Tailândia, que segundo o Ministério da Saúde era de US$ 20,21por frasco com 30 comprimidos de 600mg; para apresentação em 200mg emfrasco de 30 comprimidos US$ 24,41; e para a solução oral de 180mL, o paísaceitava os preços praticados para os países de primeira categoria, ou seja,US$ 16,92 por frasco de 30mg/ml, porém, novamente a empresa se recusou(RODRIGUES; SOLER, 2009; BRASIL, 2011b). As negociações que se iniciaram em novembro de 2006, terminaramsem nenhuma decisão, mas ao declarar o interesse público, a empresa que semostrava irredutível fez uma última proposta de redução de 30% do valor pagopelo Brasil, entretanto, o governo não aceitou a proposta e declarou olicenciamento compulsório, importando, primeiramente, versões genéricas daÍndia, para depois dar início à produção local pagando uma taxa de 1,5% deroyalties a MSD, até o ano de 2012, quando nesta data poderá ser prorrogadaa licença compulsória se o interesse público continuar (BRASIL, 2011b). Neste ano em que foi feito o licenciamento compulsório do EFZ ele era omedicamento ARV usado em 38% dos pacientes em tratamento, e para o anode 2007, a expectativa era de 200 mil infectados e destes 75 mil fariamtratamento com EFZ. A política de preços da MSD baseia-se no IDH (Índice dedesenvolvimento humano) e/ou na taxa de infectados pelo HIV, com isso oscustos variam de US$ 277,40 a US$ 697,00 por paciente/ano, porém no Brasilos preços para este fármaco, mesmo com um número crescente de novoscasos no país, os preços se mantinham iguais desde o ano de 2003 e aempresa detentora não demonstrou, em momento algum, interesse em instituiruma nova política de preços (RODRIGUES; SOLER, 2009; COUTINHO, 2007;BRASIL, 2010). O Brasil recebeu através do Fundo das Nações Unidas para a Infância(UNICEF) e da Organização Pan-americana da Saúde (OPAS) propostas defornecimento do EFZ 600 mg por laboratórios pré-qualificados pela OMS com
  37. 37. 36preços variando entre US$163,22 por paciente/ ano ou US$ 0,4472/comprimidoa US$ 166,36 por paciente por ano ou US$ 0,4558/comprimido. Estes preçospermitiriam uma contenção de gastos, somente com o EFZ 600mg, de 2007 a2012, data da expiração da patente, um valor de US$ 236.852.000,00comparando o preço ofertado pelo MSD de redução de 2% ao país, aosoferecidos pelos laboratórios indianos pré-qualificados pela OMS, calculado jácom a estimativa de infectados até este ano, o que garantiria o nãodesabastecimento do Programa Nacional de DST/AIDS (BRASIL, 2011b;CHAVES, 2007). O primeiro lote do medicamento genérico chegou ao Brasil em julho de2007, já com uma economia de US$ 30 milhões de reais. O processo decompra deste primeiro lote ficou a cargo do UNICEF, o segundo ficou sobresponsabilidade da OPAS. Os laboratórios Indianos selecionados foram oAurobindo e o Ranbaxy, o último lote comprado foi entregue em março de2008, pois a carga total de 27 milhões de comprimidos entregues em sete lotesgarantiria o acesso até março de 2009, a partir desta data é Farmanguinhosque está disponibilizando ao Ministério da Saúde o medicamento EFZ, sendoacompanhado pelo Comitê Técnico Regulatório da ANVISA, todo o processode desenvolvimento, produção e registro no Brasil do EFZ (CHAVES, 2007). Rodrigues e Soler (2009) afirmam que esta medida garante ao Brasil,além de economia, credibilidade na negociação de preço de medicamentos efortalece a produção nacional de fármacos e transferência de tecnologia.2.2 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS2.2.1 Farmacocinética2.2.1.1 Absorção O EFZ é bem absorvido pelo trato gastrointestinal e atingeconcentrações plasmáticas máximas que variam de 505,12mg/ml a2872,9mg/ml do fármaco, dentro de 5 horas após a administração de doses
  38. 38. 37únicas de 100mg a 1600mg administradas via oral a voluntários não infectados.Para pacientes que estão em estado de nível de carga viral controlado, asconcentrações plasmáticas foram alcançadas de 6 a 7 dias (EFAVIRENZ,2009). Segundo Rakhmanina e Anker (2010) e Flexner (2006) o aumento daCmáx e a curva da concentração plasmática de EFZ em relação ao tempo, sãoproporcionais à dose para 200, 400, 600 mg. Os aumentos são menosproporcionais para a doses elevadas, como a de 1600 mg, o que evidencia amenor absorção. O EFZ pode ser administrado com ou sem a presença de alimentos,entretanto, a sua biodisponibilidade aumenta entre 22% e 17%,respectivamente, em refeições com alto teor de gordura, em uma dose únicade 600mg, ou com uma refeição de composição normal em relação abiodisponibilidade da dose de 600mg administrada em jejum. Recomenda-seainda que inicialmente o fármaco deve ser tomado ao deitar, para que possahaver redução dos efeitos colaterais. (EFAVIRENZ, 2009; FLEXNER, 2006).2.2.1.2 Distribuição Flexner (2006) e Kuchenbecker (2006) relata que taxas entreaproximadamente 99,5 – 99,75% da dose de EFZ se ligam as proteínasplasmáticas, predominantemente a albumina, em consequência, asconcentrações no líquor variam de 0,26% a 1,19% (média 0,69%) daconcentração plasmática correspondente. Essa proporção é aproximadamente3 vezes maior que a fração livre de EFZ no plasma. O referido autor ressaltaque a importância clínica dessa baixa penetração no SNC não está bemesclarecida, visto que os principais efeitos tóxicos do EFZ envolvem o SNC.2.2.1.3 Biotransformação Estudos realizados demostraram que o EFZ é metabolizado por viahepática, e convertido em metabólitos hidroxilados inativos ao HIV-1 pelo
  39. 39. 38sistema do citocromo P450. Estudos in vitro demostraram que CYP3A4 eCYP2B6 são as principais isoenzimas relacionadas ao metabolismo do EFZcom contribuição parcial a CYP2A6 (RAKHMANINA; ANKER, 2010). O EFZ demonstrou induzir as enzimas do citocromo P450, o que resultana indução do seu próprio metabolismo. Doses múltiplas de 200-400 mg ao diadurante 10 dias resultaram em acúmulo menor do que o previsto (22-42% maisbaixo) e em meia-vida terminal mais curta de 40-55 horas (meia-vida da doseúnica: de 52-76 horas) (EFAVIRENZ, 2009). Maggiolo (2011), Rakhmanina e Anker (2010) relatam que aconcentração plasmática de EFZ é aumentada em pacientes com o genótipohomozigoto G516T de CYP2B6, frequentes em pacientes de ascendênciaafricana, indicando que seja necessário o ajuste da dose, sem que hajacomprometimento da supressão virológica. Em crianças, o polimorfismo G516Ttambém afeta a depuração do EFZ. Entretanto, os dados atuais sobre osefeitos dos polimorfismos CYP2B6 para EFZ no resultado clínico é limitado,assim como o seu impacto na resposta virológica e imunológica a longo prazo.2.2.1.4 Eliminação EFZ tem meia vida terminal relativamente longa, pelo menos 52 horaspara após administração de doses únicas e de 40 – 55 horas para dosesmúltiplas, o que possibilita a tomada única. Maggiolo (2010) ressalta que aoadministrar EFZ em combinação com didanosina e emtricitabina, a meia vidadele passa a ser de aproximadamente 24 horas, entretanto a combinaçãocontinua sendo eficaz e bem tolerada em terapia em longo prazo. Em porcentagem, doses radioativamente marcadas puderam serrecuperadas de 14 a 34% na urina e menos de 1% foi excretada na formainalterada, e entre 16 a 61% nas fezes, principalmente na forma inalterada(RAKHMANINA; ANKER, 2010). Em relação ao paciente com comprometimento renal, pode-se afirmarque o impacto na excreção do EFZ deve ser mínimo, já que menos de 1% dadroga foi excretada na forma inalterada, entretanto, não há estudos realizados
  40. 40. 39que abordam mais profundamente esta questão , assim como, para pacientescom comprometimento hepático (EFAVIRENZ, 2009).2.2.2 Farmacodinâmica EFZ é um inibidor não competitivo seletivo da TR do HIV-1, porém elenão atua com efeito inibitório sobre TR do HIV-2 ou DNA polimerases celularesalfa, beta, gama ou delta. O medicamento se liga diretamente à TR e inibe oRNA-viral e DNA-dependentes atividades DNA polimerase por perturbar o sítiocatalítico. Apesar do complexo droga-enzima podem continuar a ligar trifosfatodesoxinucleótidos e catalisar sua incorporação ao DNA viral recém-formando,em um ritmo mais lento (EFAVIRENZ, 2009). Segundo Rakhmanina e Anker (2010) a supressão em longo prazo dareplicação do HIV tem sido associada com a manutenção de concentraçõesmínimas >1 mcg/mL em adultos e crianças, enquanto as concentraçõesmínimas superiores a 4 mcg/mL têm risco adverso aumentado comprovado aosistema nervoso central, quais os efeitos podem levar à interrupção do TARV.2.2.3 Eficácia Conforme descrito na própria bula do medicamento, a eficácia do EFZ foidescrita a partir de estudos clínico (ANEXO A).2.2.4 Interações medicamentosas As seguintes medicações não podem ser tomadas juntas com efavirenz:astemizol, cisaprida, terfenadina, midazolam, triazolam e derivados do ergot. Aadministração desses medicamentos com efavirenz pode causar efeitosadversos graves e/ou risco de vida. Não é recomendado tomar produtoscontendo erva de São João (Hypericum perforatum) com efavirenz, pois elespodem diminuir o seu efeito ou de outros medicamentos utilizados para tratar ainfecção causada pelo HIV (EFAVIRENZ, 2009).
  41. 41. 40 O EFZ diminui as concentrações de fenobarbital, fenitoína ecarbamazepina. São necessários cuidados especiais quando o paciente estáem uso de claritrominicina, rifampicina e metadona (FLEXNER, 2006;KUCHENBECKER, 2006). Efavirenz nunca deve ser usado isoladamente; deve ser sempreadministrado em combinação com outros medicamentos anti-HIV, como osinibidores de proteases (nelfinavir e indinavir) e os inibidores da ITRNs. A dosede indinavir deve ser aumentada quando efavirenz e indinavir foremadministrados concomitantemente. O uso de efavirenz com saquinavir não érecomendado (EFAVIRENZ, 2009).2.2.5 Reações adversas O EFZ foi geralmente bem tolerado em estudos clínicos que envolverammais de 9.000 pacientes. Em um subgrupo de 1.008 pacientes que receberam600 mg ao dia de EFZ em combinação com inibidores da protease e/ou ITRNsem estudos clínicos controlados, os efeitos indesejáveis relacionados aotratamento relatados mais freqüentemente, cuja gravidade foi no míninomoderada, e que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes foram: erupçãocutânea (11,6%), tontura (8,5%), náuseas (8,0%), cefaléia (5,7) e fadiga(5,5%). A frequência dos relatos de náuseas foi mais alta nos grupos controle(EFAVIRENZ, 2009). Sarita (2010) e Flexner (2006) destacam como principais efeitosadversos do EFZ a erupção cutânea e os efeitos colaterais no sistema nervosocentral, como tonturas e sonhos vívidos, sendo transitórios e gerenciáveis namaioria dos pacientes, os quais afetam pelo menos 53% dos pacientes emtratamento com o fármaco. Outros efeitos indesejáveis relacionados ao tratamento e clinicamentesignificativos, porém menos freqüentes, relatados em todos os estudos clínicosincluem: reações alérgicas, coordenação anormal, ataxia, confusão, estupor,vertigem, vômitos, diarréia, hepatite, diminuição da concentração, insônia,ansiedade, alteração do padrão de sonhos, sonolência, depressão,
  42. 42. 41pensamentos anormais, agitação, amnésia, delírios, labilidade emocional,euforia, alucinações e psicoses (EFAVIRENZ, 2009; KUCHENBECKER, 2006). Outros efeitos indesejáveis, relatados por meio de farmacovigilância,incluem neuroses, reações paranóides, convulsões, prurido, dor abdominal,visão turva, ginecomastia e insuficiência hepática. O tipo e a freqüência dosefeitos indesejáveis em crianças foram, em geral, similares aos observados empacientes adultos, à exceção da erupção cutânea, que foi mais frequente egeralmente mais grave nas crianças do que nos adultos (EFAVIRENZ, 2009).
  43. 43. 423 MÉTODO Este estudo foi realizado através de pesquisa de dados em prontuáriosde pacientes infectados pelo HIV que recebem TARV de EFZ em associaçãocom medicamentos da mesma classe terapêutica, sendo geralmente AZT +3TC. O estudo baseia-se na análise de dados dos pacientes em tratamento eacompanhamento pelo CADIP da cidade de Fernandópolis. Os dados analisados são referentes ao sexo, idade, data do diagnósticodo vírus, data do início do tratamento com EFZ, contagem de células CD4+ ecarga viral acompanhados da data de realização do primeiro e último examerealizado que constavam no prontuário. Outros dados, como associação comoutros fármacos e mudança de esquema terapêutico também foramregistrados. A análise inicial contou com um número total de 118 prontuários depacientes em tratamento com EFZ em qualquer tipo de combinação, porém aamostra efetiva para realização desse trabalho foi de 48 prontuários, poispacientes que não continham em seus prontuários, qualquer um dos dadosnecessários foram descartados para aumentar a confiabilidade e diminuir amargem de erro do trabalho.3.1 CAMPO DE PESQUISA A cidade de Fernandópolis, está localizada no extremo noroeste de SãoPaulo, a 555 km da capital paulista. Ocupando uma área de 549,5 km²,incluindo o distrito de Brasitânia que se localiza a 21 km da cede. O município éconsiderado referência em uma microregião de 13 municípios, com granderepresentação educacional principalmente no quesito ensino superior, que seencontra em crescente expansão. Na área da saúde, Fernandópolis tambémencontra-se como centro de referência, não só para municípios situados emsua microregião, mas também para municípios de regiões vizinhas, comoTriângulo Mineiro, Mato Grosso do Sul e até sul de Goiás (FERNANDÓPOLIS,2002 apud PINTO NETO, 2004).
  44. 44. 43 A população do município é de 64.696 habitantes. A densidadedemográfica é de 112,3 habitantes por km² com uma taxa anual de crescimentode 1,08%. A cidade está dividida em “100 bairros”. A taxa de urbanização é de95,9% (BRASIL, 2011c). O abastecimento de água do município é realizadopela empresa Sabesp, que inclui o Distrito de Brasitânia, e cobre 94,4% damalha urbana dos imóveis residenciais; quanto à rede coletora de esgoto, quetambém inclui o Distrito de Brasitânia, cobre 98% do município, totalizando20.959 ligações (PINTO NETO, 2004; FERNANDÓPOLIS, 2011). A coleta de lixo hospitalar/farmacêutico é realizada por uma empresaterceirizada, diariamente, sendo o mesmo encaminhado para São José do RioPreto para destinação adequada. O lixo em Fernandópolis é recolhido e levadoao aterro sanitário da cidade (FERNANDÓPOLIS, 2011). A rede de Serviços de Saúde do município é constituída por diversosequipamentos de caráter privado, filantrópico, público estadual e municipal. Omunicípio adotou dentro do processo de descentralização/ municipalização dasaúde, a Gestão Plena da Atenção Básica Ampliada. A Diretoria Municipal deSaúde é constituída por um diretor (gestor), uma Coordenadoria deEnfermagem, uma Coordenadoria Odontológica, um Serviço de VigilânciaEpidemiológica e um Serviço de Vigilância Sanitária, entre outras áreas (PINTONETO, 2004). A rede hospitalar é constituída por um hospital privado de pequeno portee um hospital filantrópico (Santa Casa da Misericórdia) de médio porte,conveniado ao SUS, e é a principal referência hospitalar da região. A rede desaúde pública estadual é constituída de um Ambulatório de Especialidades edois Laboratórios do SUS que atendem aos usuários do SUS dos trezemunicípios da micro-região. Também está situado na cidade, um Núcleo deHemoterapia, subordinado ao Hemocentro de Ribeirão Preto, que atendeaproximadamente cinqüenta municípios (PINTO NETO, 2004). A rede de saúde publica municipal está constituída por nove UnidadesBásicas de Saúde (Atendimento médico, odontológico e vacinação), uma delassituada no distrito de Brasitânia, seis Programas da Saúde da Família (PSF),treze Estratégia Saúde da Família (ESF), um Centro de Atendimento deDoenças Infecto-Parasitárias (CADIP), um Centro de Atendimento Psico-Social(CAPS), um Programa Sentinela, um Central de Atendimento a Saúde, onde
  45. 45. 44está instalado o Consórcio Intermunicipal para consultas médicasespecializadas, coleta do exame do pezinho e sala para aplicação deimunobiológicos (CISARF) e uma Central de Saúde onde funciona a DiretoriaMunicipal de Saúde. Ainda, esta em construção um ambulatório deespecialidades médicas (AME) e um centro de reabilitação da rede LucyMontoro, e os serviços do atendimento móvel de urgência (SAMU) e oAmbulatório de álcool e drogas (FERNANDÓPOLIS, 2011). Em toda rede pública de saúde do município, são distribuídasgratuitamente preservativos, folders de conscientização, assim como cartazesdivulgando os testes rápidos para diagnósticos e aconselhamento parapacientes considerados grupo de risco, além das ações promovidas pelaprefeitura do município (FERNANDÓPOLIS, 2011).3.2 CARACTERIZAÇÕES GERAIS DA UNIDADE DE SAÚDE ONDE SEDESENVOLVEM AS AÇÕES DO PROGRAMA NACIONAL DST/AIDS. O CADIP foi inaugurado em dezembro de 2001, localizado em um bairroperiférico da cidade, de fácil acesso. Sua estrutura é constituída por uma salade recepção com sanitários, uma farmácia, uma sala de fisioterapia, umconsultório odontológico, três consultório sendo um deles ginecológico comsanitário, outro com sala de biopsia e curativos, uma sala de vacina, uma salaadministrativa e de reuniões, deposito, área para estudos e trabalhos, sanitário,área de limpeza e desinfecção de material, copa e área de serviços.Recentemente a unidade passou por obras de adequação para garantia deacessibilidade por portadores de deficiência e idosos (PINTO NETO, 2004;FERNANDÓPOLIS, 2011). Esta unidade municipal é gerenciada pela Diretoria Municipal de Saúde,serve como referência aos treze municípios da micro-região de Fernandópolis,onde é oferecido atendimento ambulatorial, das sete às 17 horas, e das 19 às23 horas, de segundas às sextas-feiras, aos suspeitos, doentes ecomunicantes de doenças infecto-contagiosas e parasitárias, que conta com osprincipais programas: Programa de Controle das DST/AIDS, Programa deControle da Tuberculose, Programa de Controle das Hepatites Virais e
  46. 46. 45Programa de Eliminação da Hanseníase. A unidade conta com uma equipe demultiprofissionais, altamente capacitados, treinados e especializados para omanejo de pacientes com doenças infecto contagiosas (PINTO NETO, 2004;FERNANDÓPOLIS, 2011). Na sua inauguração foi elaborado, pelo então secretario de saúdejuntamente com a equipe da unidade, um documento titulado “Elenco sãsatividades a serem desenvolvidas no CADIP”, com o intuito que as açõesdesenvolvidas na unidade, atendessem as normatizações dos programasreferentes às especialidades tratadas. Neste documento também consta que aunidade se constitui em “espaço para estudos e realização de pesquisas degraduação e pós-graduação em todos os níveis” (FERNANDÓPOLIS, 2002apud PINTO NETO, 2004).
  47. 47. 46 4 RESULTADOS E DISCUSSÃO Dos pacientes que estão em tratamento com EFZ na unidade e tiveramseus prontuários analisados e dados validados para a realização do trabalhonotou-se a maior incidência da infecção no sexo masculino, correspondente a60% do total, sendo superior em 20% quando comparado com a incidência nosexo feminino, que correspondeu a 40% dos casos. A média de idade dos infectados em tratamento é de ± 43,14 anos,porém quando os dados são distribuídos por faixa etária e entre os sexos nota-se que no sexo masculino a maior taxa de infectados em tratamento está entre45 a 54 anos; já no sexo feminino a faixa etária de maior incidência está entreas mulheres mais jovens de 35 a 44 anos (Gráfico 2). Quando esses dados são comparados a nível Brasil, confirma-se ummaior número de infectados do sexo masculino, 385.818 casos e 207.080 paramulheres; porém conforme mostrado no gráfico 1, a faixa de maior incidênciada população brasileira está entre 40 e 49 anos, tanto para homens quantospara mulheres (BRASIL, 2010b).Figura 3 – Taxa de infectados em tratamento com efavirenz divididos porfaixa etária e sexo (n=48) Fonte: Elaboração própria.
  48. 48. 47 No Gráfico 3 os dados como tempo de diagnóstico e tratamento foramrelacionados conforme preconizado pelo Ministério da Saúde e praticado peloCadip de Fernandópolis. Os pacientes sintomáticos independentes de cargaviral ou contagem de CD4+, pacientes assintomáticos com contagem de CD4 + ≤350 células/mm³, gestantes (independente da presença de sintomas e dacontagem CD4+) e para pacientes com contagem de CD4 + entre 350-500células/mm³ na presença de co-infecções; o tratamento deve ser instituídorapidamente, podendo ser mantido por longos períodos quando há adesão,pois conforme evidenciado por Kelley et al. (2009) pacientes que iniciam aTARV tardiamente, quando as células CD4 + estão abaixo de 200 células/mm³;mesmo após longos períodos de tratamento com medicamentos o sistemaimunológico não consegue se reestabelecer para novamente atingir +.concentrações normais de CD4 A média observada em relação ao tempo de tratamento e diagnóstico éde ± 5 anos, entretanto, a quantidade de pacientes em tratamento por umperíodo ≥ 7 anos pode ser considerada de grande relevância para o trabalho. Figura 4 – Período de diagnóstico e tratamento (n=48) Fonte: Elaboração própria. O teste para detecção da primeira carga viral é realizado no primeiromomento quando o paciente procura a unidade, sendo mais comum oencaminhamento por outros ramos médicos, a partir da suspeita devido as
  49. 49. 48sintomas apresentados, prévia exposição de risco ou decorrente da presençade co-infecções. O Gráfico 4 compara os resultados observados no momento em que apesquisa foi realizada, quanto à taxa de carga viral a partir do momento que édetectada a infecção pelo HIV, à taxa de carga viral do último exame relatadono prontuário do paciente já em tratamento. Pacientes em tratamento devemter seus exames laboratoriais monitorados a cada três ou quatro meses, sendoos exames como contagem de carga viral e CD4 + os mais importantes.Entretanto, por mais que os agentes comunitários e equipe da unidade tentemembutir nos pacientes em tratamento esta necessidade nem todos o fazem, porisso foram selecionados os prontuários que mais se adequam ao proposto. Conforme mostrado no Gráfico 4, é mais comum a detecção primária dealtas taxas de carga viral, que acima de 100.000 cópias/mm³ já estão na faixade passível de tratamento. Dos prontuários analisados 29%, ou seja, 14pacientes estavam acima desta faixa no momento da detecção do HIV. Aindaneste primeiro momento é também recomendado o exame para contagem decélulas CD4+, que nos prontuários analisados estavam em média de ± 244,95células/mm³, o que também esta na faixa de passível de tratamento, que comocitada anteriormente é ≤ 350 células/mm³. Os dados demonstrados no Gráfico 4, representam também o últimoexame de quantificação de carga viral realizado pelos pacientes já em TARVcom qualquer esquema contendo EFZ, sendo possível constatar que aocontrario do que foi apresentado em relação a primeira carga viral, ascontagens acima de 100.000 cópias/mm³ agora representam somente 8% (4pacientes) do total, e as contagens que representavam os resultadosesperados, inferior ao limite mínimo detectável, passou a representar 75% (35pacientes). Neste momento também fez-se a contagem da média de CD4 + queaumentou para o número de ± 474,37 células/mm³, demonstrando assim aeficácia do tratamento. Assim como demonstrado no estudo clínico randomizado ACTG 384,descrito por Lok et al. (2010); pacientes em tratamento com efavirenz +lamivudina + zidovudina por período superior a sete anos mostraramsignificativas melhoras em seus exames clínicos, sendo os maiores aumentos
  50. 50. 49relatados durante os primeiros anos de tratamento, de um a dois anos; seguidode poucas mudanças de três a sete anos. Figura 5 – Comparativo entre primeira e última quantificação de carga viral.Fonte: Elaboração própria.

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