TEXT SOFT breast cancer

1. SOFT e TEXT:
Terapia endócrina adjuvante em mulheres na pré-
menopausa com câncer de mama HR+ inicial
MR Guilherme Amorim
Dra Renata Arakelian

3. Terapia endócrina adjuvante em mulheres na pre-menopausa com cancer
de mama HR+ inicial
• A terapia endócrina adjuvante mais eficaz para mulheres pré-
menopáusicas com câncer de mama positivo para RH era incerta. O
tamoxifeno por pelo menos 5 anos era um dos padroes de tratamento.
• A supressão adjuvante da função ovariana pode ser recomendada
adicionalmente. Para mulheres pós-menopáusicas, a terapia adjuvante
com um inibidor de aromatase, em comparação com o tamoxifeno,
melhora os resultados.

4. Background – pré TEXT - SOFT
• Sabia-se que a supressão da produção de estrogênio ovariano reduzia a recorrência do câncer de mama inicial com
receptores hormonais positivos em mulheres na pré-menopausa, mas seu valor quando adicionado ao tamoxifeno
é incerto.
• Terapia endócrina adjuvante com tamoxifeno era recomendado para mulheres na pré-menopausa com câncer de
mama com receptor de hormônio positivo durante os últimos 15 anos anteriormente ao estudo
• O valor da supressão terapêutica da produção de estrogênio ovariano em mulheres na pré-menopausa que
recebem tamoxifeno era incerto. A Sociedade Americana de Oncologia Clínica endossava diretrizes recomendando
que ablação ou supressão ovariana não devesse ser adicionada rotineiramente à terapia adjuvante em mulheres na
pré-menopausa.
• Supressão ovariana induzida por quimioterapia (amenorreia) está correlacionado com um risco reduzido de
recaída, mas é menos provável de ser alcançado em mulheres muito jovens.
• Diretrizes de consenso internacional para o tratamento do câncer de mama em mulheres jovens sugeridas que a
adição de um liberador de gonadotrofina agonista de hormônio (GnRH) para tamoxifeno deve ser discutido de
forma individualizada.

5. Dúvidas sobre câncer de mama inicial com RH
+ na pré-menopausa
A adição de supressão da
função ovariana ao
tamoxifeno melhora os
resultados em comparação
com o tamoxifeno?
O IA Exemestano melhora os
resultados em comparação
com o tamoxifeno, em
mulheres na pré-menopausa
tratadas com supressão da
função ovariana?

6. Background
Em 2003, o Grupo
Internacional de Estudos do
Câncer de Mama (IBCSG)
iniciou dois ensaios clínicos
randomizados, fase 3, o
Estudo Tamoxifeno e
Exemestano (TEXT) e o
Estudo de Supressão da
Função Ovariana (SOFT),
envolvendo mulheres pré-
menopáusicas com câncer
de mama inicial RH +,
Objetivo: determinar se a
terapia adjuvante com o IA
exemestano melhorou a
sobrevida livre de doença,
em comparação com o
tamoxifeno, entre mulheres
pré-menopáusicas tratadas
com supressão ovariana e
para determinar o valor da
supressão ovariana em
mulheres que eram
candidatas adequadas ao
tratamento com tamoxifeno
adjuvante.
Seguimento mediano de 68
meses. Nova analise de
dados em 2018 e 2021

7. Desenho do estudo
Elegibilidade em cada
ensaio : documentação do
status pré-menopausa.
Os critérios de inclusão :
câncer de mama operável
comprovado
histologicamente
confinado à mama e axila
ipsilateral + tumor que
expressava receptores de
estrogênio ou
progesterona em pelo
menos 10% das células
Os pacientes haviam sido
submetidos a
mastectomia total com
radioterapia subsequente
opcional ou cirurgia
conservadora da mama
com radioterapia
subsequente

8. Desenho do estudo
• Todos os pacientes em TEXT e os
pacientes em SOFT que não
receberam quimioterapia foram
randomizados dentro de 12
semanas após a cirurgia definitiva;
• Os pacientes em SOFT que
receberam quimioterapia adjuvante
ou neoadjuvante foram
randomizados dentro de 8 meses
após a conclusão da quimioterapia,
assim que um nível pré-menopausa
de estradiol foi confirmado.

9. TEXT-
Desenho do
estudo
• O estudo TEXT foi projetado para avaliar 5
anos de terapia consistindo de exemestano
mais o agonista de gonadotropina-liberadora
(GnRH) triptorelina versus tamoxifeno mais
triptorelina em mulheres que receberam
terapia de supressão ovariana desde o início
da terapia adjuvante.
• Mulheres elegíveis foram aleatoriamente
designadas na proporção 1:1 para receber
exemestano oral na dose de 25 mg
diariamente + triptorelina na dose de 3,75 mg
a cada 28 dias
• Ou tamoxifeno oral na dose de 20 mg
diariamente mais triptorelina.
• A ooforectomia bilateral ou a radioterapia
ovariana foi permitida após pelo menos 6
meses de triptorelina.

10. SOFT- Desenho do estudo
• SOFT foi projetado para avaliar 5 anos de terapia com exemestano + SO Vs
Tamoxifeno + SO Vs Tamoxifeno sozinho em mulheres que permaneceram pré-
menopausadas após a conclusão da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante
ou em mulheres para as quais o tratamento adjuvante com tamoxifeno sozinho
era adequado.
• As mulheres elegíveis foram randomizadas em uma proporção de 1:1:1 para
Exemestano + SO (triptorelina, ooforectomia bilateral ou irradiação ovariana),
Tamoxifeno + SO ou tamoxifeno sozinho.
• A randomização foi estratificada de acordo com o uso prévio de quimioterapia
adjuvante ou neoadjuvante (sim ou não), status do linfonodo (negativo ou
positivo) e método inicial pretendido de supressão ovariana, se a mulher fosse
designada para um grupo que incluía terapia de supressão ovariana.

11. Desenho
do estudo
No TEXT e no SOFT, a terapia endócrina
atribuída pelo protocolo continuou por 5
anos a partir da data da randomização
Os bifosfonatos não foram permitidos, a
menos que indicados para densidade
óssea reduzida (escore T, -1,5 ou menos)
O trastuzumabe adjuvante foi permitido

12. • Design do estudo

13. Objetivos
O objetivo principal : sobrevivência livre de doença, .
Os desfechos secundários incluíram os seguintes:
Intervalo de tempo sem câncer de mama
Intervalo de tempo antes da recorrência do câncer de mama à distância
Sobrevida global.

15. SOFT

16. Considerações
Estatísticas
• Taxa de evento DFS muito menor do que o previsto
• Protocolos alterados em 2011 (antes dos dados de
eficácia disponíveis)
Análise primária: T+ SO vs T
Após acompanhamento médio de pelo menos 5 anos
186 eventos DFS antecipados, potência de 80% para
HR=0,665
comparando T+OFS vs T
• Análise de acordo com uso de quimioterapia prévia
(não/sim)
planejada prospectivamente
• E+ SO vs T tornou-se objetivo secundário
E+SO vs T+ SO por análise combinada com TEXT

17. Análise primária : Características dos pacientes

18. Análise Primária: Sobrevivência Livre de Doença
Acompanhamento médio de 5,6 anos
Análise primária na população geral não significativa (p=0,10)

19. Objetivos Secundários
• T+ SO v T: redução relativa de 19% na recorrência de Cancer Mama, p=0,09
• E+OFS v T: redução relativa de 36% na recorrência de CM, 5anos BCFI >90%

20. Eventos em Análise Primária e por Estrato de Quimioterapia
Acompanhamento médio de 5,6 anos

21. Pré-menopausa Sem Quimioterapia
• Coorte selecionada para características clínico-patológicas de baixo risco
• 90% ≥ 40 anos de idade, 91% nódulo negativo, 85% tumor ≤ 2 cm, 41% grau 1

23. Pré-menopausa após QT
• T+OFS v T: Melhora absoluta em BCFI de 5 anos de 4,5%
• E+OFS v T: Melhora absoluta em BCFI de 5 anos de 7,7% e DRFI de 5 anos de 4,2%

24. SOFT: Todas as mulheres < 35 anos de idade
• 350 pacientes (11,5%) com menos de
35 anos
• 94% receberam quimioterapia nesta
faixa etária

25. SOFT: Conclusões
• A população geral na pré-menopausa não se beneficiou com a adição de OFS - alguns se saem
muito bem apenas com o tamoxifeno.
• Para as mulheres com risco suficiente de recorrência para justificar a quimioterapia adjuvante
e que mantiveram o estradiol na pré-menopausa, a adição de SO ao tamoxifeno reduziu a
recorrência.
• SO permite o tratamento com um inibidor de aromatase que reduziu ainda mais a recorrência
na coorte de alto risco.
• A adição de SO aumenta os sintomas da menopausa, depressão, hipertensão, diabetes e
osteoporose.
• O benefício da SO é mais notável em mulheres com menos de 35 anos.

26. Análise Conjunta de
TEXT e SOFT

27. Eficácia
• Seguimento mediano de 68 meses:
-514 pacientes (11,0%) tiveram
recorrência da doença ou um segundo
câncer invasivo ou faleceram.
- A taxa de sobrevida livre de doença
em 5 anos foi de 91,1% entre
pacientes designados para receber
exemestano mais supressão
ovariana, em comparação com
87,3% entre aqueles designados
para tamoxifeno mais supressão
ovariana

28. Eficacia
• Um total de 60,1% dos primeiros eventos envolveu locais distantes e
13,6% foram segundos cânceres invasivos, não mamários
• As análises de subgrupo planejadas prospectivamente não revelaram
nenhuma heterogeneidade marcante dos efeitos do tratamento
incluindo subgrupos definidos de acordo com o ensaio e o status em
relação à quimioterapia

29. EFICACIA
• Aos 5 anos, 92,8% dos pacientes
designados para receber exemestano
com supressão ovariana estavam
livres de câncer de mama, em
comparação com 88,8% dos
designados para receber tamoxifeno
com supressão ovariana
• Entre os pacientes que não receberam
quimioterapia e foram designados para
receber exemestano com supressão
ovariana, 97,6% dos pacientes em
TEXT e 97,5% daqueles em SOFT
permaneceram livres de câncer de
mama em 5 anos

30. Eficácia
• Ocorreu a recorrência do câncer
de mama em um local distante
em 325 pacientes (6,9%), e aos 5
anos, a taxa da recorrência
distante foi de 93,8% entre as
pacientes designadas para
receber exemestano mais
supressão ovariana, em
comparação com 92,0% entre
aquelas designadas para receber
tamoxifeno mais supressão
ovariana

31. Locais de
primeira
recorrência

32. Mulheres que NÃO
receberam QT
• Algumas mulheres tiveram excelente prognostico com
alta eficácia com terapia endócrina isolada
• > 97% livre da doença em 05 anos quando tratadas com
E + SO

33. Mulheres que
receberam QT
• Melhora com E + SO:
- Livre da doença em 05 anos: 5.5% no TEXT e 3.9% no SOFT
- Livre de recorrência a distancia: 2,6% no TEXT e 3,4% no SOFT

34. Eficacia
• Foram relatadas 194 mortes
(4,1%); 7 pacientes morreram sem
recorrência de câncer de mama ou
segundo câncer invasivo.
• A sobrevivência geral em 5 anos
foi de 95,9% entre as pacientes
designadas para receber
exemestano mais supressão
ovariana e de 96,9% entre aquelas
designadas para receber
tamoxifeno mais supressão
ovariana; a diferença não foi
significativa

36. Eventos
adversos
• Eventos adversos direcionados de
grau 3 ou 4 foram relatados em 30,6%
das pacientes designadas para
receber exemestano mais supressão
ovariana e em 29,4% daquelas
designadas para receber tamoxifeno
mais supressão ovariana.
• Os eventos de grau 3 ou 4 mais
frequentemente relatados foram
fogachos, sintomas
musculoesqueléticos e hipertensão .
Depressão foi relatada em 50,2% das
pacientes, com depressão de grau 3
ou 4 em 4,1% das pacientes.

37. Eventos adversos
• A osteoporose (T score inferior a -2,5) foi relatada em 13,2% dos pacientes
designados para exemestano mais supressão ovariana e em 6,4% dos pacientes
designados para tamoxifeno mais supressão ovariana.
• Fraturas, sintomas musculoesqueléticos, secura vaginal, diminuição da libido e
dispareunia foram relatados com mais frequência em pacientes designados para
exemestano mais supressão ovariana, enquanto eventos tromboembólicos,
fogachos, suores e incontinência urinária foram relatados com mais frequência
em pacientes designados para tamoxifeno mais supressão ovariana.
• Câncer ginecológico ocorreu em sete pacientes designados para exemestano
mais supressão ovariana e em nove designados para tamoxifeno mais
supressão ovariana, incluindo cânceres endometriais em dois e cinco pacientes,
respectivamente.

39. Qualidade de vida
• As mudanças em relação ao início do estudo nos indicadores
globais de humor, bem-estar físico e esforço de enfrentamento
foram semelhantes nos dois grupos de tratamento durante o
período de tratamento.
• As pacientes designadas para receber exemestano mais
supressão ovariana relataram efeitos adversos
significativamente maiores de dor óssea ou articular e secura
vaginal e uma perda maior de interesse sexual, enquanto as
pacientes designadas para receber tamoxifeno mais supressão
ovariana foram significativamente mais afetadas por fogachos e
secreção vaginal.

41. Discussão
A análise combinada dos dados de TEXT e
SOFT mostra que, entre mulheres pré-
menopáusicas com câncer de mama RH+, a
terapia endócrina adjuvante com exemestano
mais supressão ovariana, em comparação com
tamoxifeno mais supressão ovariana,
melhorou significativamente a sobrevida livre
de doença e prolongou o tempo sem câncer de
mama e o tempo sem recorrência à distância.
A redução relativa observada de 28% no risco
de recorrência da doença, câncer invasivo ou
morte e a redução relativa de 34% no risco de
recorrência do câncer de mama entre
mulheres pré-menopáusicas se comparam
favoravelmente com os resultados de ensaios
randomizados de inibidores de aromatase
adjuvantes versus tamoxifeno em mulheres
pós-menopáusicas.

42. Discussao
A melhoria absoluta de 4,0 pontos percentuais na
proporção de pacientes sem câncer de mama em 5 anos
com exemestano + SO , em comparação com tamoxifeno
+ SO, reflete reduções em eventos locais, regionais,
contralaterais e distantes.
Entre os pacientes que receberam quimioterapia, o
exemestano + SO, em comparação com o tamoxifeno +
SO, aumentou a proporção de pacientes sem câncer de
mama em 5 anos em 5,5 pontos percentuais no estudo
TEXT e em 3,9 pontos percentuais no estudo SOFT
A proporção de pacientes sem recorrência distante em 5
anos em 2,6 pontos percentuais no estudo TEXT e em
3,4 pontos percentuais no estudo SOFT

43. Discussão
• Os perfis de eventos adversos do Exemestano + SO e do
Tamoxifeno + SO foram semelhantes aos observados em
mulheres pós-menopáusicas, e as porcentagens de eventos
adversos de grau 3 ou 4 foram semelhantes nos dois grupos de
tratamento.
• Foram observadas diferenças entre grupos em relação a
sintomas específicos, mas a avaliação geral da qualidade de
vida não favoreceu nenhum dos tratamentos.
• A interrupção precoce de todo o tratamento protocolado foi
mais frequente entre as pacientes que receberam Exemestano
+ SO do que entre as que receberam Tamoxifeno + SO (16%
vs. 11%).

44. Conclusão
• Conclui-se que, para mulheres pré-menopáusicas com câncer de
mama positivo para receptor hormonal, o tratamento adjuvante com
supressão ovariana mais Exemestano, em comparação com a
supressão ovariana mais o tamoxifeno, oferece uma nova opção de
tratamento que reduz o risco de recorrência.
• Mulheres pré-menopáusicas que recebem supressão ovariana
agora podem se beneficiar de um inibidor de aromatase, uma classe
de medicamentos que até agora era recomendada apenas para
mulheres pós-menopáusicas.

45. Conclusoes do estudo
• Exemestano + SO , em comparação com Tamoxifeno+ SO, melhora significativamente
DFS, BCFI e DRFI e é uma nova opção de tratamento para mulheres na pré-menopausa
com câncer de mama inicial HR+
• Nenhuma diferença significativa na sobrevida global, conclusões prematuras neste ponto
inicial no acompanhamento do câncer de mama HR+
• Perfil de efeitos colaterais semelhantes de Exemestano + SO observados com IAs em
mulheres na pós-menopausa
• Algumas mulheres na pré-menopausa diagnosticadas com câncer de mama HR+ têm um
excelente prognóstico apenas com terapia endócrina altamente eficaz. Para mulheres
com baixo risco de recorrência, o tamoxifeno adjuvante sozinho é um tratamento
apropriado.

46. 2018 Update of SOFT & TEXT trial
• adding ovarian function suppression to tamoxifen significantly
decreased the relative risk of disease-free survival events by
versus tamoxifen-alone in the overall population after 8 years
median follow-up, resulting in a absolute benefit at 8 years.
•
•
- Adicionar SO ao tamoxifeno diminuiu significativamente o risco
relativo de eventos de sobrevida livre de doença em 24% versus
tamoxifeno isolado na população geral após 8 anos de
acompanhamento médio, resultando em um benefício absoluto de
4,2% em 8 anos.

47. 2018 Update of SOFT & TEXT trial
• O benefício absoluto foi maior em mulheres que permaneceram na pré-menopausa
após receber quimioterapia antes de iniciar a supressão ovariana.
• O benefício clínico foi particularmente claro em mulheres com menos de 35 anos,
com um benefício absoluto de 8,6% em 8 anos.
• Uma redução adicional na recorrência foi observada com o uso do IA Exemestano +
SO. Um benefício de sobrevida global é visto agora em 8 anos, com o uso de
supressão da função ovariana, particularmente em mulheres que permaneceram na
pré-menopausa após receberem quimioterapia adjuvante. No entanto, a frequência
de efeitos colaterais foi maior do que a relatada para o tratamento apenas com
tamoxifeno.

48. Exemestano adjuvante + SO, em comparação com Tamoxifeno + SO, mostrou melhorias absolutas
sustentadas na sobrevida livre de doença e ausência de recorrência distante de 4,0% e 2,1% em 8
anos, respectivamente.

50. 2018 Update of SOFT & TEXT trial
• Melhorias estatisticamente significativas nos resultados da doença com Exemestano Vs tamoxifeno usado
em combinação com supressão ovariana.
• As mulheres com câncer de mama HER2-negativo apresentaram o maior benefício clínico, especialmente
aquelas que também receberam quimioterapia adjuvante devido a um maior risco de recorrência.
• Nesses grupos de alto risco, melhorias absolutas na sobrevida livre de doença e ausência de recorrência
distante foram de 7-9% e 5-7% em TEXT e SOFT, respectivamente com Exemestano + SO.
• Nenhuma diferença na sobrevida global após 9 anos de acompanhamento médio foi observada ao comparar
os dois grupos tratados com supressão ovariana.

51. 2022 Update of SOFT & TEXT trial

54. Análise de dados – 13 anos de seguimento
• Havia 473 mortes entre 4690 pacientes atribuídas a T+SO ou E+SO.
• Os resultados de sobrevida livre de doença , intervalo livre de câncer de mama
invasivo e intervalo livre de recorrência à distância para pacientes atribuídos a
E+SO (n=2346) continuaram a ser significativamente melhores do que para os
atribuídos a T+SO (n=2344).
• A DFS de 12 anos foi de 80,5% versus 75,9% (melhora absoluta de 4,6%; HR
0,79)
• Intervalo livre de câncer de mama invasivo de 12 anos melhorou 4,1% e o
intervalo livre de recorrência à distância de 12 anos melhorou 1,8%.
• A sobrevida geral em 12 anos foi excelente em ambos os grupos, 90,1% nos
pacientes atribuídos a E+SO versus 89,1% nos pacientes atribuídos a T+SO (HR
0,93)

55. Análise de dados – 13 anos de seguimento
• Houve heterogeneidade do efeito relativo do tratamento de acordo com o status de
HER2.
• Quando o recrutamento começou, a terapia adjuvante anti-HER2 não era padrão;
53% dos 583 pacientes com tumores HER2+ receberam terapia direcionada ao
HER2.
• Existe um benefício emergente na sobrevivência global para E+SO versus T+OFS em
pacientes com tumores HER2 negativos que receberam quimioterapia em ambos os
ensaios.
• Em pacientes com tumores HER2 negativos, benefícios clinicamente relevantes foram
observados em outros subgrupos de alto risco: 12 anos de sobrevida livre de doença
e sobrevida global foram melhorados em 7,4% e 2,7%, respectivamente, em
pacientes com doença pN1a e em 10,6% e 4,5%, respectivamente, em pacientes com
tumores > 2cm.

56. Conclusão – 13 anos de seguimento
• Após 13 anos de seguimento, a adjuvância E+OFS, em comparação com T+ SO,
mostra uma redução sustentada no risco de recorrência, mais consistente em
pacientes com HER2 negativo e com características de doença de alto risco, como
indicação para quimioterapia adjuvante e tumores G3.
• Dada a alta taxa de SG em ambos os braços e o risco de recidiva em longo prazo, o
acompanhamento contínuo é a chave para avaliar o benefício do tratamento.