Hormonioterapia neoadjuvante do_câncer_de_mama

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Hormonioterapia neoadjuvante do_câncer_de_mama

  1. 1. Milena Bigio Mesquita Residente de Mastologia-UFRJ Orientador: Jacques Bines
  2. 2. Introdução  O conceito de hormonioterapia é baseado na dependência dos tumores de mama aos hormônios esteróides.  A presença de receptores hormonais positivos ou negativos está relacionada com a capacidade de divisão celular.  O bloqueio desse hormônio será responsável pela incapacidade de divisão celular.
  3. 3. Principais tipos de hormonioterapia  Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMS)  O mecanismo ocorre pela competição pelo receptor de estradiol, impedindo a transcrição genética.  Possui ação complexa, pois também age como agonista em outros tecidos como osso e o endométrio.  O tamoxifeno é a droga mais conhecida.  Relacionado com eventos tromboembólicos.
  4. 4. Principais tipos de hormonioterapia  Inibidores da Aromatase  Eles inibem ação da enzima aromatase, impedindo a conversão de androgênio em estrogênio nas pacientes pós- menopausa.  São contra – indicados nas mulheres pré- menopausa e devem ser usados com cautela em pacientes com amenorréia induzida pela quimioterapia.  Os principais representantes são Anastrozol, Letrozol e o Exemestano. 
  5. 5. Mecanismo de ação das terapias hormonais Terapia Mecanismo de ação Ablação ovariana Reduz estrogênio- efetivo na pré- menopausa Tamoxifeno Antiestrogênio- efetivo na pré e pós- menopausa Inibidores da Aromatase Bloqueio da conversão de estrona em estradiol Análogos GnRH Bloqueio do estrogênio por diminuir LH efetivo, na pré- menopausa somente
  6. 6. Efeitos Colaterais Tamoxifeno Inibidores da Aromatase  Cardiovasculares: rubor, hipertensão, tromboembolismo,angina.  Genitourinários: sangramento vaginal,pólipos, câncer de endométrio.  Endócrinos: fogachos, amenorréia, retenção hídrica.  Oculares: catarata, retinopatia, trombose veia retiniana.  Músculos –esqueléticos: fraqueza, parestesia, dor óssea e osteoporose.  Cardiovasculares: vasodilatação, hipertensão, edema periférico.  Cutâneos: rash, alopecia, prurido.  Gastrointestinais: náuseas, vômitos, dor abdominal e anorexia
  7. 7. Terapia neoadjuvante  Objetivos:  Oferecer condições para aquelas pacientes com câncer de mama cuja abordagem cirúrgica primária não é viável.  Oferecer a possibilidade de cirurgia conservadora, para pacientes que desejam conservação da mama.  A terapia neoadjuvante também permite avaliação inicial da eficácia da terapia sistêmica.
  8. 8. Hormonioterapia neoadjuvante  O potencial da hormonioterapia neoadjuvante foi verificado inicialmente com uso do Tamoxifeno.  Em pacientes idosas, risco cirúrgico elevado, receptores hormonais positivos e em tumores localmente avançados.  Estudos recentes em mulheres mais jovens na pós- menopausa, mostraram bons resultados cirúrgicos,independente da idade.
  9. 9. Hormonioterapia neoadjuvante  Atualmente também tem sido indicada para tumores operáveis, reduzindo as taxas de mastectomias e aumentando o índice de cirurgias conservadoras.  Em pacientes pré – menopausa a terapia endócrina neoadjuvante permanece no campo investigacional.  Outra opção recente e promissora é o uso de inibidores da Aromatase.  A eficiência dos inibidores da Aromatase foi comprovada por 3 estudos principais.
  10. 10. Estudo P024  Publicado em 2001 por Eiermann.  Estudo duplo- cego, randomizado, utilizou 337 pacientes com receptores hormonais positivos.  As pacientes eram inelegíveis para a cirurgia conservadora de mama.  Comparou uso do Letrozol ao Tamoxifeno.
  11. 11. Estudo P024  A resposta global foi de 55% para inibidores da Aromatase e 36% para o Tamoxifeno.  As pacientes submetidas ao tratamento com inibidores da Aromatase tiveram taxa de cirurgia conservadora de 45% e as submetidas com Tamoxifeno uma taxa de 35%  O Letrozol foi mais eficiente em reduzir a proliferação celular medida pelo Ki67.  A taxa de resposta global foi mais alta entre as pacientes HER2 positivas.
  12. 12. Estudo IMPACT  Publicado em 2005, por Smith.  Randomizou 330 pacientes para uso de Anastrozol ou Tamoxifeno, ou ambos 3 meses antes da cirurgia.  Os objetivos do estudo foram avaliar a redução tumoral ao exame clínico e ultrassonográfico e o índice de cirurgias conservadoras.
  13. 13. Estudo IMPACT  Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.  Mostrou uma tendência à melhor resposta clínica com o uso de Anastrozol nos tumores HER 2 positivos.
  14. 14. Estudo PROACT  Publicado em 2006 por Cataliotti.  Randomizou 403 pacientes, com critérios semelhantes ao IMPACT, incluiu mulheres com tumores inoperáveis e aquelas em uso de quimioterapia.  Não houve diferença significativa entre os grupos.  Mostrou tendência a favor do uso do Anastrozol nas pacientes em terapia hormonal sem quimioterapia.
  15. 15. Conclusão  A meta- análise destes 3 estudos concluiu que inibidores da Aromatase são mais efetivos que o Tamoxifeno no que se refere à conservação da mama.  Em 2oo8,foi realizado um estudo por Mlineritsch , que utilizou examestane na pós- menopausa por 12 semanas, em pacientes com tumores maiores ou igual a 3,0 cm,apresentou taxa de 76% na conservação da mama.  Os resultados iniciais do estudo Z1031,realizados em 2010, por Ellis et al, mostraram que os 3 inibidores da Aromatase são semelhantes na resposta clínica neoadjuvante.
  16. 16. Hormonioterapia neoadjuvante na pré-menopausa  Esse estudo ainda permanece em campo investigacional.  Nessas pacientes, o tratamento cirúrgico e a quimioterapia devem ser oferecidos.  Em 2001, foi publicado um estudo por Gazet et al. que abordou 13 pacientes na pré-menopausa receptor hormonal positivo.  Elas receberam Análogo do GNRH durante 3 meses.  Depois de 3 meses, 7 dessas 13 pacientes apresentaram resposta clínica.
  17. 17. Hormonioterapia neoadjuvante na pré- menopausa  Em 2007, foi feito um estudo por Torrisini et al. para investigar o uso do Letrozol associado ao Análogo do GnRH nesse grupo de pacientes.  Elas receberam Análogo de GnRH durante 5 meses, em média, e o Letrozol durante 4 meses.  Dessas 32 pacientes avaliadas, uma obteve resposta patológica completa e 15 tiveram resposta clínica parcial.
  18. 18. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  A comparação foi publicada por Semiglazov em 2007  Nesse trabalho avaliou 239 pacientes na pós- menopausa com câncer de mama não operável e receptor hormonal positivo, estágio II ou III.  118 pacientes receberam a combinação de Doxorrubicina com Paclitaxel a cada 3 semanas por 4 ciclos.  60 receberam Examestane, 61 receberam Anastrozol por 3 meses
  19. 19. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  Conclusão:  A taxa de cirurgia conservadora foi maior no grupo que utilizou inibidores da Aromatase ( 33%), o grupo que realizou quimioterapia teve uma taxa de 24%.  A taxa de resposta clínica , taxa de resposta patológica e a taxa de progressão da doença não tiveram diferenças significantes.  A terapia primária com IA apresenta menos efeitos colaterais do que a quimioterapia.
  20. 20. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  Estudo realizado pelo GEICAM (2010):  O estudo foi realizado com 95 pacientes, com câncer de mama receptor hormonal positivo na pré e pós menopausa.  47 pacientes receberam quimioterapia durante 3 meses, total de 4 ciclos.  48 pacientes receberam Exemestane, durante 24 semanas.  As pacientes na pré-menopausa receberam Análogo de GnRH.  O tumor era medido por RM.
  21. 21. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  Conclusões:  A taxa de resposta foi maior nas pacientes pré menopausa que realizaram quimioterapia.  A pior resposta foi observada no grupo tratado com examestane e análogos de GnRH.  A resistência a terapia endócrina foi maior nas pacientes pré menopausa.  As pacientes pós menopausa com Ki 67 baixo, tiveram resultados melhores com hormonioterapia.
  22. 22. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  Conclusões:  As pacientes que realizam tratamento com quimioterapia são prováveis de alcançar resposta patológica completa do que as que utilizaram exemestane.  A quimioterapia resultou em 3 casos de resposta patológica completa, nenhum caso foi observado nas pacientes que utilizaram exemestane.  56% pacientes que usaram exemestane foram submetidas a cirurgia conservadora.  O grau de toxicidade foi maior nas pacientes que realizaram quimioterapia, incluindo neutropenia febril.
  23. 23. Critérios para seleção hormonioterapia neoadjuvante  A positividade do receptor de estrogênio, continua sendo critério mais importante; expressão do RE deve ser maior do que 6, pelo escore de Allred.  A positividade do receptor de progesterona não é considerada como critério de seleção.  A positividade do HER 2 foi associada com baixa supressão do Ki67, tanto na resposta ao tamoxifeno quanto ao letrozol.
  24. 24. Tempo de duração da hormonioterapia neoadjuvante  O tempo de duração da terapia endócrina deve ser individualizada para cada paciente.  A duração mínima é de 3 a 4 meses.  Caso o tumor esteja respondendo à terapia endócrina, o tratamento pode ser estendido para 6 meses ou mais.  Se em algum momento for evidenciada progressão ao tratamento, a cirurgia será recomendada.
  25. 25. Tempo de duração  Foi realizado um estudo clínico em que 32 mulheres com tumor maior ou igual 2,0 centímetros foram tratadas com Letrozol, por um tempo mínimo de 4 meses.  72% das pacientes foram aptas para cirurgia conservadora.  As pacientes que conseguiram uma boa resposta, continuaram o tratamento, com duração máxima de 8 meses.
  26. 26. Tempo de duração  Desse grupo,15 pacientes ( 47%) permaneceram no tratamento com duração média de 7 meses.  A cada mês, 4,6% de respostas ao tratamento foram alcançadas.
  27. 27. Prognóstico  O Ki 67 é um marcador precoce da resposta ao tratamento hormonal neoadjuvante.  As pacientes que permaneceram com alta taxa do Ki67 depois de 2 semanas de terapia endócrina, tiveram menor sobrevida livre da doença.  As pacientes com alta taxa do Ki 67 devem realizar quimioterapia neoadjuvante ou cirurgia.  São tumores com alta resistência a terapia endócrina.
  28. 28. Conclusão  A literatura não mostra diferença significativa na sobrevida global e na sobrevida livre da doença, quando comparado ao tratamento adjuvante.  O uso da hormonioterapia neoadjuvante tem como vantagem avaliação da resposta tumoral ao tratamento.  Permite maiores índices de cirurgia conservadora
  29. 29. Conclusão  Nas pacientes pós-menopausa o inibidor da Aromatase tem se mostrado superior ao Tamoxifeno, em reduzir o risco de recorrência da doença.  O Anastrozol se mostrou agente antiproliferativo superior, comparado ao Tamoxifeno.  O tratamento neoadjuvante na pré- menopausa pode beneficiar um grupo selecionado de pacientes,desde que com adequada supressão ovariana.  Pesquisas atuais têm focado em identificar a base molecular de resposta para endocrinoterapia e subtipos tumorais resistentes a manipulação endócrina.
  30. 30. Obrigado!!
  31. 31. Bibliografia  Rotinas de Mastologia ; Carlos H. Menke, Artmed 2007  Doenças da mama; Guia prático baseado, em evidências,Antônio Frasson, Editora Atheneu, 2011.  www.uptodate.com  www.ncbi.nih.gov  www.pubmed.com

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