Química em fluxo x batelada

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Química em fluxo x batelada

  1. 1. “Fluxo ou Batelada. Qual é o melhor processo para preparar compostos orgânicos?” Dra. Patricia Tambarussi Baraldi
  2. 2. Agenda Histórico Estado da arte Estudos de caso CCoonncclluussõõeess PAGE 1
  3. 3. Estado da arte Síntese orgânica: Ciência que trabalha metodologias, reagentes, processos químicos para a obtenção de compostos orgânicos Valor comercial Insumos farmacêuticos ativos (IFA) Pesticidas Agroquímicos Produtos químicos de valor agregado, amino-ácidos PAGE 2
  4. 4. Estado da arte Síntese química orgânica tem evoluído Processos químicos mais seguros e economicamente viáveis o Automatização o Calorimetria Ambientalmente mais amigáveis – química verde o Novos solventes o Purificações o Resíduos PAGE 3
  5. 5. Estado da arte Reflexo da evolução Organic Process Research Development (ACS) – data da década de 1990 Grande parte do desenvolvimento químico se deu paralelo a evolução ddaa iinnddúússttrriiaa ffaarrmmaaccêêuuttiiccaa o Exigências regulatórias PAGE 4
  6. 6. Evolução da Indústria farmacêutica Fase 1: No século XIX a comercialização de substâncias naturais puras presentes em plantas medicinais eram usadas como medicamentos. o Em 1848 a Merck instala na Alemanha a primeira farmácia-fábrica para a produção de papaverina, um relaxante muscular, obtido por extração da papoula. PAGE 5
  7. 7. Evolução da Indústria farmacêutica Fase 2: Até 1920 inserção de alguns medicamentos. o Descoberta de sedativos, Diazepam, um benzodiazepínico. Pode-se então referenciar esta época como sendo o surgimento da química medicinal. PAGE 6
  8. 8. Evolução da Indústria farmacêutica Fase 3: Estende-se de 1930 a 1960 e foi uma fase importante pelas descobertas e também alto investimento ocorrido em pesquisa em universidades e indústrias. o Disputa entre Europa e Estados Unidos. o O desenvolvimento de antibióticos penicilínicos durante a 2ª guerra tem fase áurea. o Antiinflamatórios não esteroidas como é o caso da Indometacina. PAGE 7
  9. 9. Evolução da Indústria farmacêutica Fase 4: A partir de 1950, Talidomida marco importante. o Questão da quiralidade em discussão o Necessidade estudo dos enantiomeros isolados o Meados de 1960 marcado pela síntese assimétrica, seja realizada com indutores, auxiliares ou catalisadores quirais. PAGE 8
  10. 10. Evolução da Indústria farmacêutica Fase 5: mais recente e tecnológica, teve início em 1980 na tentativa de acelerar a descoberta de novos de novos fármacos o Biologia molecular o Segurança e eficácia do processo e do medicamento o Miniaturização das técnicas o Concorrência e velocidade para encontrar novos ativos PAGE 9
  11. 11. Introdução Desde o século 19th químicos orgânicos sintéticos tem empregado “balões de fundo redondo” para preparação de compostos orgânicos PAGE 10
  12. 12. Introdução Século XXI PAGE 11
  13. 13. Introdução Demanda de segurança e eficácia aumentou para as plantas químicas A liberação de calor nas reações químicas pode ser medido A 1ª lei da termodinâmica: DH = q Entalpia – fluxo de calor nas mudanças químicas que ocorre a P cte Base da calorimetria – Calorímetro mede a transferência de calor o Processo de 100g – aumento de 10oC o Processo de 1 tonelada o Aumento de T exponencial o Controle de resfriamento PAGE 12
  14. 14. Introdução PAGE 13
  15. 15. Introdução De Balões de fundo redondo para reatores em processos de batelada Reator em batelada é o termo genérico para um tipo de vaso largamente usado em processos industriais 1 litro a mais de 15 mil litros Provido de sistema de agitação PAGE 14 Aquecimento Resfriamento
  16. 16. Introdução Vantagens o Versatilidade • Um único vaso pode permitir uma sequência de diferentes operações sem a necessidade de interromper-se a continuidade da manutenção do conteúdo no mesmo vaso o Tipo de instalação adequada a uma série de processos similares que podem usar a mesma configuração de equipamentos e condições de processos • Desde síntese de produtos químicos até fármacos PAGE 15
  17. 17. Introdução Desvantagens o Ajustes no aumento de escala PAGE 16
  18. 18. Introdução Estudo de processo o Escala de laboratório (mg – gramas a kg) o Escala piloto (Kilogramas) o Escala industrial (toneladas) Avaliação da segurança do processo o Temperaturas o Agitação o Controle de impurezas o Anotação de todas as variáveis PAGE 17
  19. 19. Introdução PAGE 18
  20. 20. Introdução Tecnologia de microreatores / Química em fluxo Ferramentas que permitem novos desenvolvimentos de reações Representação simples Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 19
  21. 21. Introdução Microreatores pelo tamanho, mas não pela capacidade produtiva Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz e Miranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013. PAGE 20
  22. 22. Introdução Microreatores Hessel, Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1655. Hessel, Vural, Wang, Noël, Lang, Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1184. Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz e Miranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, PAGE 21 submetido, 2013.
  23. 23. Introdução Tipos de fluxo Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz e Miranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013. PAGE 22
  24. 24. Introdução Aumento de escala PAGE 23
  25. 25. Introdução Vantagens Alto grau de controle sobre Agitação Transferência de calor Transferência de massa Segurança Reação / Tempo de residência (residence time) Aumento de reprodutibilidade Favorece a realização de condições reacionais extremas Novel ProcessWindows Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 24
  26. 26. Novel Process Windows Solvent-free Solvent-less Alternative solvents (SCF) Alternative heating (MW) Pressurized ex-reflux processes Ex-cryogenic Processes Hessel, Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1655. Mixing all-at-once Catalyst free Reduced process expenditure Hessel, Vural, Wang, Noël, Lang, Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1184. Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz e Miranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013. Hazardous reactants Thermal runaway regime Ex regime Heterogenous catalytic routes Routes bridged by intermediates One flow (pot) multi-step route Direct-one step syntesis PAGE 25
  27. 27. Introdução Desvantagens Planta não é multi-propósito Cada processo terá uma demanda de infraestrutura Valor agregado do produto final e valor investimento definirá Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 26
  28. 28. Introdução Otimização do aumento de escala é simplificado Novartis investiu USD 65 milhões no MIT PAGE 27
  29. 29. Introdução Commissioning European Pilot Plant Technoforce Solutions BV PAGE 28
  30. 30. Estudo de caso Objetivo do artigo é apresentar 2 exemplos de projetos comerciais com o intuito de localizá-los no contexto de negócio e econômico O entendimento é importante por revelar as necessidades de PD para uma implementação bem sucedida de um processo contínuo em geral com o uso da tecnologia de microreatores PAGE 29
  31. 31. Estudo de caso 3 casos econômicos principais na indústria de química fina e farmacêutica Condição PAGE 30 GMP
  32. 32. Drivers for chemical productions 1º número de etapas sintéticas Rota de síntese de 7 etapas de um IFA Rota de 5 etapas redução hipotética em que reações de proteção ou desproteção seriam omitidas Nova tecnologia permite reações mais seletivas MR podem ter impacto: uso de intermediários instáveis com maior segurança PAGE 31
  33. 33. Drivers for chemical productions 2º rendimento global Altas diluições das condições reacionais nas etapas próximas a produção do IFA Altas diluições possibilita uma abertura nas condições e favorece seletividade e rendimento melhorados No início da rota sintética geralmente o custo dos materiais de partida são baixo, e produtividade é a força que dirige PAGE 32
  34. 34. Drivers for chemical productions 3º custos com traballhadores Procedimento em muitas etapas maior numero de equipamento e maior trabalho manual Assim, processo contínuo tem a vantagem de destas tarefas (etapas/procedimentos) de modo automático usando controles de processos e módulos dedicados (unidades de operação) – reduzindo os custos com trabalhadores Processo contínuo também melhora a qualidade e reduz a incidência de falhas de processo PAGE 33
  35. 35. Estudo de caso 3 cenários serão apresentados o Caso padrão tipo batelada o Caso mistura batelada – contínuo o Caso operando em fluxo contínuo Com comparações de produção de campanhas de 5 toneladas de intermediário isolado através da reação organometálica (4 etapas) Em todos os casos o workup (extração, destilação, centrifugação e secagem) são mantidas constantes no cálculo dos custos PAGE 34
  36. 36. Caso batelada Vasos de 6m3 Cada vaso reacional foi alvo de uma reação específica o Gargalo – reação de acoplamento o Reação lenta necessário operar a uma temperatura baixa para evitar formação de produtos secundários, impurezas PAGE 35
  37. 37. Caso batelada – contínuo A troca de Lítio e o acoplamento são realizadas em sistema de MR em fluxo contínuo a fim de aumentar a temperatura da reação e evitar longos tempos reacionais Aumento do rendimento em 5% Gargalo neste processo é a destilação PAGE 36
  38. 38. Processo de síntese configurado Todas as etapas reacionais foram transportas a operar em fluxo continuo Nenhum ganho de rendimento na proteção ou hidrólise foi assumido Vantagens de redução do número de lotes, que será compensado por investimentos requeridos Diminuição de operadores de 3,5 para 2,0 PAGE 37
  39. 39. Estudo de caso Tabela 1. Visão geral dos pressupostos ganhos econômicos dos 3 cenários de produção PAGE 38
  40. 40. Estudo de caso Rendimento tem grande efeito no custo A maior contribuição de custo no rendimento é mais próxima do IFA que materiais de partida Para um intermediário no inicio do processo a produtividade e concentração deveriam ser fatores de custos mais críticos Processo físico – destilação é o gargalo em certo ponto Maior rendimento significa procedimentos de workup menos tediosos que reduziriam custos Assumindo um efeito constante no rendimento do workup PAGE 39
  41. 41. Estudo de caso Influência do rendimento nos custos relativos de produção PAGE 40
  42. 42. Estudo de caso 3 casos econômicos principais na indústria de química fina e farmacêutica Condição PAGE 41 GMP
  43. 43. Drivers for Process Development Situação em que “velocidade” é o fator predominante Embora fatores como rendimento e qualidade de produtos continuem importantes PAGE 42 Mesmas reações foco
  44. 44. Drivers for Process Development Tecnologia de MR e processo contínuo tem um papel vital nas 3 principais características de velocidade (a) Acelera o desenvolvimento do processo (b) Permite o desenvolvimento de processos escalonáveis no laboratório (c) Permite transferência mais rápida do processo PAGE 43
  45. 45. Drivers for Process Development Velocidade da taxa de fluxo será ~100g/min Operações em 24h / dia Emprego de diferentes tipos de MR, bombas, trocadores de calor e unidades de workup PAGE 44
  46. 46. Estudo de caso Processo operando em condições de batelada Reator de 250L operando em ciclos de 13h PAGE 45
  47. 47. Estudo de caso Processo operando em condições fluxo contínuo Velocidade de fluxo 150g/min MR em ciclos de 24h Gargalo Etapas de workup, Pode-se ajustar o fluxo para período de tempo menores e todos ajustes podem ser feitos antes de transferir para a planta PAGE 46
  48. 48. Estudo de caso PAGE 47
  49. 49. Estudo de caso Processo contínuo levará a um redesenho ou estratégia de uma planta nova na indústria química ou farmacêutica Com módulos nao maiores do que barras de chocolate um tremendo impacto na intensificação do processo e redução de tamanho foi realizado Intensificação leva diretamente a mais rapida mudança, aumento de flexibilidade e menor mão de obra As reações foram realizadas na Lonza na mini-planta de fluxo contínuo e cerca de 700kg de produto isolado foi produzido empregando um único MR durante poucas semanas PAGE 48
  50. 50. Estudo de caso Um ganho de 9% de custo de produção foi conseguido se comparado com o processo em batelada Tecnologia em MR é uma tecnologia padrão capaz de produzir quantidades requeridas de produto nos processos desenvolvidos pela Lonza PAGE 49
  51. 51. Conclusões Demandas dos direcionadores de produção e desenvolvimento de processo são diferentes, mas ambas visualizam diminuição de custo Existem vantagens mas também desafios É uma revolução em curso? o A transformação da indústria química e farmacêutica não pode ser baseada em apenas alguns players industriais. A adoção precisa ser generalizada na indústria farmacêutica, e os big players devem estar envolvidos PAGE 50
  52. 52. Agradecimentos Professores do Departamento de Química Universidade de Goiás Platéia PAGE 51

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