ACR2010

atlanta | 2010

Notícias do 10o Congresso Americano de Reumatologia
l ights ACR | ARHP

editorial Simpósio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Simpósio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
DMARDs não biológicos são tão efetivos Tratamento da artrite reumatoide 2010:
O ACR/ARHP Annual Scientific Meeting oferece uma ampla gama de simpósios como os biológicos no tratamento da novas estratégias de tratamento
artrite reumatoide: o grande debate
em clínica e ciência básica em reumatologia. O ACR 2010 trouxe o melhor Estado da arte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
desta especialidade apresentado por especialistas e investigadores líderes de Sessão especial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Esclerodermia: a promessa da
Osteoimunologia: interligação entre terapêutica antifibrótica
todo o mundo. Esta edição contou com cerca de 15 mil inscritos, reforçando a os sistemas imune e ósseo
Estado da arte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
importância deste evento para a reumatologia mundial.
Estado da arte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Células dendríticas tolerogênicas:
Na ciência básica, as sessões apresentaram grande relevância tanto para Metotrexato em artrite reumatoide reguladoras da reatividade imune
os clínicos como para os pesquisadores, já que o conteúdo tem alto valor e Simpósio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Estado da arte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
importância para o entendimento dos mecanismos patogênicos das doenças Quinases como alvos terapêuticos Espondiloartrite pediátrica:
da genética à clínica
reumatológicas e seus tratamentos. Nas sessões clínicas, as palestras basearam-
Simpósio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
-se em ciência de ponta e foram apresentados vários temas de interesse para Aspectos médicos das
Doença psoriática: a pele e além doenças reumáticas . . . . . . . . . . . . . . 15
os clínicos, incluindo o popular ACR Roundup. Tratamentos clássicos, como o Diabetes, mais que autoimunidade e adipócitos
Ciência básica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
metotrexato, foram consagrados, enquanto novas possibilidades de abordagens Papel crítico do metabolismo lipídico Simpósio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
terapêuticas entraram em discussão. em aterosclerose e doenças autoimunes ACR Roundup
A seguir, os leitores poderão conferir as principais notícias do ACR/ARHP Estado da arte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Simpósio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Annual Scientific Meeting 2010. Vale ainda lembrar que o encontro de 2011 Relação entre ativação crônica da Recomendações da ACR para o
célula T e doença autoimune tratamento da artrite idiopática juvenil
será em Chicago. Boa leitura.
Simpósio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 pesquisa de ponta . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Os editores Imunizações em doenças autoimunes As vias Jak em artrite reumatoide

2
lights atlanta | 2010

Simpósio clínico

DMARDs não biológicos são tão efetivos como os biológicos
no tratamento da artrite reumatoide: o grande debate
A terapêutica com biológicos alterou de modo in- mendação da ACR é a associação de biológicos e cos apresentam pequena vantagem para o etaner-
questionável o tratamento da artrite reumatoide e a MTX, pois a monoterapia com MTX não funciona cepte sobre a terapia tripla (metotrexato, sulfassala-
questão é se já chegou o momento em que esses em todos os casos e a resposta precoce promovida zina e hidroxicloroquina), apesar de essa diferença
agentes devem suplantar a terapêutica não biológi- pelos biológicos incrementa os resultados em longo não ocorrer em pacientes sem lesões iniciais, e não
ca como tratamento de primeira linha. A resposta prazo. O médico da UCLA afirmou que apenas 30% há penalidade aparente a longo prazo pela demora
para essa questão envolve aspectos intrincados e dos pacientes tratados precocemente com MTX em iniciar o tratamento com biológicos.
entrelaçados de eficácia, toxicidade e custo-bene- atingem remissão (DAS28 ≥ 3,2) e a progressão O Dr. O’Dell concluiu o debate dizendo que “o
fício. Nesse debate, os palestrantes discutiram se o radiológica não diminui durante esse tratamento. custo do tratamento com o MTX é 50 vezes menor,
tratamento com biológicos deve ser a terapêutica Os efeitos adversos importantes, como a morta- ou seja, o MTX ganha por apresentar 1% a 2% do
inicial para a conduta em artrite reumatoide. lidade, são iguais tanto para o MTX quanto para os custo dos biológicos”.
Esse tema de grande polêmica foi debatido en- biológicos, e o alto custo inicial dos biológicos são
tre os professores James O’Dell da Universidade compensados pela economia posterior. Literatura recomendada
de Nebraska e Daniel Furst da Universidade da Em uma posição pró-MTX, o Dr. O’Dell citou que Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van
Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM et al. Comparison of treat-
Califórnia em Los Angeles (UCLA). O debate foi independentemente de qual medicamento seja ment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized
dividido em duas partes. A primeira sobre a tera- utilizado, nem todos os pacientes responderão. trial. Ann Intern Med. 2007 Mar 20;146(6):406-15.
pêutica inicial para pacientes nunca tratados com “Apesar de apenas 30% dos pacientes apresen- van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Cöster
L, Waltbrand E et al. Addition of infliximab compared with
drogas antirreumáticas modificadoras da doença tarem resposta com MTX, isso igualmente ocorre addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to metho-
(DMARDs) e a segunda sobre a terapêutica para com os anti-TNFs”, afirmou em sua exposição. trexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot
trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet. 2009 Aug
doença que permanece ativa mesmo com o trata- Além disso, ele replicou que “os dados de mortali- 8;374(9688):459-66.
mento com metotrexato (MTX). dade apresentados pelo Dr. Furst, que comparam Moreland, LW, O’Dell, JR, Paulus, H, et al. TEAR: Treatment of
Na primeira parte, em defesa do MTX, o Dr. O’Dell a mortalidade entre MTX e biológicos, são falhos”. early aggressive RA: A randomized, double-blind, 2-year trial
comparing immediate triple DMARD versus MTX plus eta-
relatou que existem várias opções para a terapêuti- Já na segunda parte do debate foi discutida a nercept to step-up from initial MTX monotherapy. Arthritis
ca inicial, sendo a mais utilizada o MTX. Este apre- terapêutica para a doença ativa mesmo com o uso Rheum 2009; 60:S707.
senta ótima resposta na artrite reumatoide (AR), até do MTX. O pesquisador da UCLA citou que a re-
mesmo com incremento da sobrevivência, ação ain- comendação do ACR e da The European League sessão de abstracts
da não esclarecida. Ainda há alguns aspectos a se- Against Rheumatism (Eular) para a AR com dura-
rem aprendidos sobre o MTX, como a otimização de ção de mais de seis meses, atividade da doença
doses, para facilitar sua indicação na prática clíni- de moderada a alta, mau prognóstico e que falhou Inibidores de TNF
ca. Estudos demonstram que o uso de monoterapia na resposta à terapêutica com MTX com DMARDs promovem redução
com MTX supera os resultados obtidos com o uso associados ou em sequência, é a indicação de um de 60% no risco de
de biológicos, apesar da associação dos dois de- medicamento biológico.
monstrar melhores resultados. O mesmo não ocorre Segundo Dr. Furst, a combinação de biológicos e
desenvolvimento de
em resultados radiográficos, os quais demonstram MTX é melhor em relação à monoterapia com MTX diabetes em pacientes
eficácia levemente maior dos medicamentos bioló- ou à associação com DMARDs. Em pacientes com com artrite reumatoide
gicos. A terapêutica com biológicos apresenta alto AR precoce que não atingiram baixa atividade da
custo em relação ao MTX e, apesar dos casos de doença com MTX em monoterapia, adicionar um Os inibidores de TNF melhoram a sensibi-
toxicidade serem mais comuns com MTX, são de antagonista anti-TNF resulta em menos progres- lidade à insulina e reduzem o risco de dia-
menor gravidade em relação aos que ocorrem com são radiográfica do que com a adição de DMARDs betes em pacientes com artrite reumatoide.
tratamento com biológicos. O MTX é a medicação não biológicos. Além disso, os pacientes com AR e Em estudo com mais de 1.200 pessoas não
de escolha em primeira linha, especialmente em tratados com MTX mais anti-TNF são capazes de diabéticas com artrite reumatoide, pesqui-
virtude do menor custo. trabalhar mais dias por ano e com maior produ- sadores da Universidade de Pittsburgh
Ainda na primeira parte, o Dr. Furst defendeu tividade do que os tratados apenas com MTX. O descobriram que o uso dos inibidores de
os biológicos. Segundo o pesquisador, o American tratamento com anti-TNF traz grandes benefícios TNF estava associado com uma redução de
College of Rheumatology (ACR) apoia o uso preco- em relação a seu custo. 60% no risco de desenvolvimento de dia-
ce de biológicos na artrite reumatoide. Em quadros Fechando o debate, o pesquisador da Universidade betes. Esses achados precisam ser confir-
com menos de seis meses, se a atividade da doen de Nebraska demonstrou que MTX e biológicos têm mados por outros estudos.
ça estiver alta e o prognóstico for pobre, a reco- resultados clínicos iguais. Os resultados radiográfi- Antohe et al. Abstract 1442.

ACR | ARHP 3

Sessão especial

Osteoimunologia: interligação entre
os sistemas imune e ósseo
Pesquisador pioneiro no campo da osteoimunolo- Recentemente, ele conduziu uma pesquisa so- O Dr. Takanayagi descreveu o
gia, que lida com a interligação molecular entre os bre destruição óssea em artrite autoimune e si- mecanismo molecular de dife-
ossos e o sistema imune, o Dr. Hiroshi Takanayagi, nalização intracelular de células ósseas. O Dr. renciação de osteoclastos e que
professor do departamento de sinalização celular Takanayagi descobriu que as células Th17, uma tipo de célula T ativa esse pro- Hiroshi Takanayagi
da Faculdade de Ciências Médicas e Odontológicas subcategoria de células T auxiliares produtoras de cesso. A citocina IL17 produzida
da Universidade de Medicina e Odontologia de IL-17, têm um papel crítico na osteoclastogênese pela célula T na osteoclastogê-
Tóquio, proferiu a ACR REF Memorial Lectureship, em pacientes com artrite reumatoide (AR). nese induz a produção da RANKL em células me-
palestra apresentada por um pesquisador que se Em sua palestra, duas teorias para a destruição senquiais. A IL23 aumenta as células T auxiliares
sobressaiu no campo da reumatologia. óssea foram relatadas. Na teoria do sinoviócito, o in- produtoras de IL-17, as células Th17. As células T
Em 2000, o Dr. Takanayagi publicou um artigo na filtrado de células T induz inflamação no líquido sino- envolvidas na osteoclastogênese são: Th1 (IFN-γ),
Nature que descreve a regulação da osteoclastogê- vial, e as citocinas inflamatórias, como IL1 e TNF-α, Th2 (IL4), Th17 e Treg. Th1 (IFN-γ) e Th2 (IL4) ini-
nese mediada por células-beta. Esse artigo inau- induzem os fibroblastos sinoviais a expressar RANKL bem a osteoclastogênese. Apenas as células Th17
gurou a osteoimunologia. Em seus estudos sobre o e promover osteoclastogênese pelos sinoviócitos. Na são osteoclastogênicas.
mecanismo de destruição óssea em artrite reuma- teoria das células T, o infiltrado de células T que ex- As pesquisas sugerem que anticorpos anti-IL-23
toide, ele descobriu que o fator de diferenciação de pressa RANKL induz diretamente osteoclastogênese. podem ser úteis na prevenção da destruição ós-
osteoclastos RANKL (ligante do receptor ativador do Normalmente, as próprias células T ativas ini- sea, assim como o RANKL e os osteoclastos são
NFkB) é fundamental nesse mecanismo. bem a osteoclastogênese induzida pelo RANKL bons alvos para agentes terapêuticos em artrite
O pesquisador demonstrou que camundongos com com a produção de IFN-γ, ou seja, uma ação an- reumatoide.
deficiência de RANKL desenvolveram severa osteope- tiosteoclastogênica. Portanto, células T normais
trose devida a uma ausência completa de osteoclas- não induzem osteoclastogênese, pois essa ação Literatura recomendada
tos, ou seja, esse fator é essencial para a diferenciação é inibida pelo IFN-γ. As células T patogênicas si- Takayanagi H, Ogasawara K, Hida S, Chiba T, Murata S, Sato
dos osteoclastos. Além disso, a expressão de RANKL noviais na artrite reumatoide apresentam baixa K, et al. T-cell-mediated regulation of osteoclastogenesis
by signalling cross-talk between RANKL and IFN-gamma.
no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide produção de IFN-γ e ativam a absorção óssea. As Nature. 2000 Nov 30;408(6812):600-5.
é extremamente alta, confirmando que a destruição células T modificadas induzem a destruição óssea Okamoto K, Takayanagi H. Osteoclasts in arthritis and Th17 cell
óssea na artrite é uma doença ligada ao RANKL. na artrite reumatoide. development. Int Immunopharmacol. 2010 Nov 13.

sessão de abstracts

Incidência de infecções graves em pacientes com AR e outras doenças autoimunes
Ainda não está esclarecido se a segurança de Esse mesmo grupo de pesquisa do Alabama
novos biológicos com diferentes mecanismos também realizou estudo sobre a incidência e os
de ação é similar à dos inibidores de TNFs. fatores de risco para leucoencefalopatia multifocal
Pesquisadores da Universidade do Alabama progressiva (PML) entre pacientes com doenças
avaliaram a incidência de infecções com hos- reumáticas. A equipe pesquisou dados do Center
pitalização entre pacientes com AR que tro- for Medicare and Medicaid Services (CMS) dos
caram o medicamento por um novo biológico, Estados Unidos, de 2000 a 2006. Nesse interva-
mediante levantamento em uma base de dados lo de tempo foram encontrados mais de 700 mil
de uma grande organização de saúde norte- pacientes com doenças reumáticas, com 55 ca-
-americana por um período de três anos (2005 sos de PML. A comorbidade mais comum nesses
a 2008). Entre mais de 100 mil pacientes com casos foi o HIV (83%). O melhor entendimento da
AR, cerca de 1900 trocaram para um novo bio- epidemiologia da PML e seus fatores de risco são
lógico. A análise dos dados demonstrou que essenciais para informar os pacientes sobre esse
não houve diferença de incidência de infec- evento adverso raro, mas muito grave.
ções entre os pacientes que usaram diferentes Curtis et al. Abstract 721.
agentes biológicos. Beukelman et al. Abstract 722.

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Estado da arte

Metotrexato em artrite reumatoide
O metotrexato (MTX) é a medicação-padrão na tera- biológicos. Já o MTX associado aos biológicos é Então, como obter resultados rápidos? Segundo o
pêutica das artrites reumatoide e psoriática em mo- superior a todas as outras terapêuticas em mo- Dr. Joel Kremer, do Centro de Reumatologia de Albany,
noterapia, sendo o medicamento básico para asso- noterapia. Os estudos de longo prazo demonstra- nos Estados Unidos, a intensidade da administração
ciação de outras drogas. É frequentemente utilizado ram que houve diminuição do uso de esteroides e de MTX (dose, duração e via de administração) deter-
como tratamento primário ou adjunto para doenças AINEs, melhora radiográfica, funcional e manuten- mina o efeito do acúmulo de MTX. Portanto, deve-se
reumatológicas. Desde o desenvolvimento das di- ção da resposta clínica em longo prazo. iniciar com uma dose mais alta, administrá-la via SC
retrizes do ACR para monitorar a hepatotoxicidade Ainda não há um estudo que demonstre a dose óti- e avançar rapidamente, mas é necessário ter certeza
com MTX há dez anos, novas informações surgiram ma de MTX. O esquema utilizado pelo Dr. Weinblatt é de que o paciente esteja repleto de folato. A cautela
sobre o mecanismo, a toxicidade e as estratégias de 10 mg por semana por quatro semanas, para evi- é em relação à toxicidade do medicamento, já que a
de monitoramento para esse medicamento. O uso tar problemas gastrointestinais, seguido por 20 mg sensibilidade ao MTX varia muito, e iniciar com altas
corrente e futuro de outros agentes em associação por quatro semanas. Se a doença ainda estiver ativa, doses pode levar a efeitos adversos e causar aversão
com MTX, que podem partilhar as mesmas toxici- ele escalona a dose para 25 mg subcutâneo (SC) ou do paciente ao medicamento.
dades, é um desafio para os clínicos que tentam adiciona outros medicamentos. A terapêutica de ma- O médico do Centro de Reumatologia de Albany
prescrever e monitorar o MTX com segurança. nutenção pode ser feita em semanas alternadas. afirmou que a administração de MTX oral apresenta
Padrão para AR – Há cerca de 4.000 estu- Concluindo, o pesquisador afirmou que “o MTX absorção variável e pode reduzir em até 30% a bio-
dos sobre o MTX, o que o torna o medicamento em AR apresenta ação rápida, cerca de um mês disponiblidade de doses acima de 7,5 mg. Sua admi-
com mais estudos do que qualquer outro utiliza- depois de atingida a dose terapêutica; é efetivo em nistração SC é mais efetiva simplesmente porque a
do hoje. Em 1951, pesquisadores realizaram um 60% a 75% dos pacientes; tem 75% de redução quantidade de medicamento disponível para as célu-
estudo aberto com o composto do qual o MTX é no número de articulações; acarreta diminuição do las é maior em uma mesma dosagem. Se o paciente
derivado, a aminopterina, e obtiveram resultados uso de esteroides e AINEs e, na cessão do trata- não apresenta resposta adequada ao MTX oral, é in-
impressionantes nas artrites reumatoide e psoriá- mento, o paciente sofre uma recaída quatro a seis dicada a substituição pela via SC ou divisão da dose
tica. Segundo o Dr. Michael Weinblatt, do Brigham semanas após parar o medicamento. Resumindo, oral, já que doses menores são mais bem absorvidas
& Womens Hospital de Boston, os reumatologis- é o tratamento-padrão para AR”. (pode-se dividir a dose em um intervalo de 12 horas).
tas, na época, não acreditaram que os resulta- Mecanismo de ação e administração – O núme- O MTX aumenta a concentração de homocisteí
dos fossem importantes, mas os dermatologistas ro de articulações afetadas melhora até seis meses na, substância relacionada a problemas cardio-
identificaram o medicamento como essencial para após o início da administração de MTX. Após esse vasculares, mas a suplementação com ácido fólico
o arsenal terapêutico contra psoríase. Os reuma- período, existe um platô e estabilização da doença. reverte esse efeito e faz com que suas concen-
tologistas consideravam a AR uma doença benig- A resposta ao MTX é muito lenta após alterações trações normais sejam restauradas. Outro compo-
na e, como a aminopterina era um medicamento das doses terapêuticas, incremento ou redução, nente que afeta a absorção do MTX é a cafeína,
oncológico, não acharam seu uso viável. Estudos pois leva muito tempo para atingir estabilidade no sendo importante avisar o paciente para diminuir o
randomizados surgiram apenas no início dos anos organismo. Se o uso do medicamento cessa, a re- consumo de bebidas que contenham cafeína.
1980 e demonstraram a superioridade do MTX so- caída demora, pois as concentrações no organismo Uma ação benéfica do MTX é a diminuição do ris-
bre as terapêuticas correntes. Ainda hoje, o MTX diminuem lentamente. Quando a dose do MTX é al- co cardíaco em pacientes com AR, até mesmo com
é superior às outras terapêuticas, exceto pelos terada, não há resultados instantâneos. redução da mortalidade por causas cardiovasculares.


Alterações nos parâmetros lipídicos pelo
tocilizumabe: estudo MEASURE
Em estudo multicêntrico, pesquisadores relatadas grandes partículas de VLDL e de pequenas
ram resultados iniciais do impacto do tocilizu- partículas de HDL. As alterações nos parâmetros
mabe nas subclasses de partículas lipídicas e lipídicos ocorridas durante o tratamento estão
marcadores potencialmente relevantes para o associadas a reduções de vários marcadores in-
risco cardiovascular. O tratamento com tocilizu- flamatórios, demonstrando a associação intrín-
mabe não provocou aumento da concentração seca entre inflamação e regulação metabólica
de pequenas partículas de LDL, consideradas no contexto da artrite reumatoide.
proaterogênicas, em contraste com o aumento McInnes et al. Abstract 1441.

ACR | ARHP 5

Essa ação se deve à potenciação bioquímica direta de devem ser evitadas. Outro evento adverso é a rea-
vias associadas com a diminuição do risco de doença ção pós-tratamento como fadiga, febre, reapareci-
cardíaca, o que não ocorre com os corticosteroides e mento dos sintomas, nódulos clássicos de AR em
Certolizumabe
AINES. Outro ponto que ajuda na redução desse risco palmas e solas dos pés e infecções oportunistas pegol na gravidez
é o efeito anti-inflamatório na própria doença. (herpes, pneumonia adquiria na comunidade, en-
O infliximabe apresenta classificação B para
Sobre a toxicidade do MTX, o Dr. Kremer disse tre outras). Além disso, há casos raros de linfoma
o uso na gravidez, pois sua transferência
que as causas podem ser simples (função renal atípico de células B associados aos medicamentos
no terceiro trimestre é ativa. Em razão des-
comprometida) ou complexas (todas as variações imunossupressores que apresentam regressão em
sa ação do infliximabe, pesquisadores do
possíveis da via do folato). O MTX exige cuidado na 50% quando o tratamento é interrompido.
Centro para Colite e Doença de Crohn de
troca dos AINEs associados, em razão dos possíveis O MTX é teratogênico (síndrome da aminopte-
São Francisco, Califórnia, estudaram a pre-
efeitos renais, e em pacientes com insuficiência re- rina), sendo imprescindível a anticoncepção das
nal. O esclarecimento das diferentes sensibilidades sença do certolizumabe em dez mulheres
mulheres em tratamento. Outro ponto importante
celulares ao MTX permite o entendimento dos sítios sob tratamento para doença inflamatória
quanto a toxicidade do MTX são os quadros pul-
de toxicidade comuns e facilita o tratamento para intestinal durante a gravidez. Os pesqui-
monares e hepáticos. O pesquisador do Brigham
aliviá-las (suplementação com ácido fólico). sadores concluíram que o certolizumabe
& Womens Hospital de Boston afirmou que “a
Reavaliação e monitoramento da toxicidade do não parece ser transferido ativamente pela
toxicidade hepática pode ocorrer também em
metotrexato – Segundo o Dr. Michael Weinblatt, os placenta no terceiro trimestre da gravidez,
pacientes em tratamento há muito tempo, como
eventos adversos gastrointestinais são os principais diferentemente do infliximabe.
cinco ou dez anos, e deve-se ter atenção especial
responsáveis pelo abandono do tratamento. Se o mé- com pacientes portadores dos vírus das hepatites Wolf et al. Abstract 718.
dico consegue manter o tratamento do paciente nos B e C, pois a infecção latente pode ser ativada
primeiros meses, raramente o tratamento é abando- na interrupção da droga”. Esses pacientes devem
nado nos anos que se seguem. Os sintomas gastroin- ser avaliados cuidadosamente antes da adminis-
testinais mais comuns são náusea, diarreia, vômito tração desse medicamento. “As enzimas hepáti-
e perda de peso, e mesmo com todos os cuidados, cas devem ser monitoradas a cada quatro ou oito
alguns pacientes não têm tolerância gastrointestinal semanas em todos os pacientes em tratamento
ao medicamento. Já os casos de eventos adversos
com MTX”, concluiu o Dr. Weinblatt.
hematológicos (leucopenia, plaquetas, anemia e pan-
citopenia) são poucos em pacientes bem orientados Literatura recomendada
e monitorados. Esse risco pode ser evitado com ácido
Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot Jr. RW, Willkens RF, Furst
fólico diário, educação e monitoramento do paciente DE, Williams HJ, et al. Methotrexate for rheumatoid ar-
para evitar aumento involuntário da dose e toxicida- thritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity.
American College of Rheumatology. Arthritis Rheum. 1994
de. Em casos de toxicidade, utilizar leucovorina para Mar;37(3):316-28.
retirar o MTX do organismo do paciente. Kremer JM, Lee JK. The safety and efficacy of the use of metho-
O MTX é proibido para pacientes em diálise, pois trexate in long-term therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 1986 Jul;29(7):822-31.
uma dose é potencialmente fatal nesses pacien-
Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE,
tes. Drogas que diminuem o clearance do MTX, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheu-
como probenicida e trimetropim/sulfametoxazol matoid arthritis. N Engl J Med. 1985 Mar 28;312(13):818-22.

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Estado da arte

Quinases como alvos terapêuticos
Em uma área de destaque, com Há cerca de 200 citocinas no genoma humano e centração dos lípides, de creatinina, das transa-
quatro pesquisadores laureados aproximadamente 60 delas sinalizam pela via Jak- minases e citopenias, como anemia e leucopenia,
com prêmio Nobel nas últimas Stat (citocinas classe I/II). As citocinas apresentam provavelmente relacionadas à inibição de Jak 2.
duas décadas, as quinases são vários papéis no organismo entre crescimento ce- Esse tema tem sido largamente estudado, pois há
a promessa para o tratamento lular, diferenciação, defesa e inflamação. Os Jaks muitas questões a serem esclarecidas. As pesquisas
John O’Shea de várias doenças inflamatórias (Jak1, Jak2, Tyk2) também têm funções variadas buscam a efetividade em relação à associação aos
imunomediadas. Várias pequenas no organismo, e o Jak3 tem funções específicas biológicos e outros agentes, como os corticoides.
moléculas-alvo que interferem nas vias de sinaliza- no sistema imune. Há vários inibidores de Jak em Outro ponto essencial é a seletividade, já que não
ção intracelular estão sob desenvolvimento clínico. desenvolvimento em estudos clínicos, entre eles o parece tão importante como se pensou inicialmen-
O Dr. John O’Shea, do National Institute of tasocitinibe e o ruxolitinibe. te uma seletividade alta para determinado Jak. Do
Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases O tasocitinibe completou recentemente seu estu- mesmo modo, os estudos determinarão para quais
(NIAMS)/National Institutes of Health (NIH), do fase III tanto para artrite reumatoide quanto para doenças essas pequenas moléculas estão indicadas
Bethesda, MD, Estados Unidos, em uma pales- psoríase. O estudo em artrite reumatoide com 611 e qual o perfil de segurança de cada uma.
tra concorrida, explicou que o ser humano tem pacientes em três meses de tratamento resultou em
518 proteína-quinases diferentes e 90 tirosina- ACR20 em cerca de 60% dos pacientes tratados com Literatura recomendada
-quinases, com 4 Jaks (Janus kinase). A questão, 5 mg BID e 66% dos pacientes tratados com 10 mg Abstracts – ACR 2010: 1129, Connell et al.; 1240, Rosengren
et al.; 2171, Connell et al.; L8, Fleischman et al.
nas últimas décadas, era a viabilidade dos inibi- BID. Esse medicamento foi desenvolvido para bloque-
dores de quinases, já que as quinases ligam-se ar os Jaks3 e as citocinas de cadeia-gama comum. O Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC, Coombs JH, Fletcher MP,
Gruben D, et al. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in
ao ATP, responsável por muitas funções celula- tasocitinibe inibe o IL-12, o IFN-gama, a diferenciação patients with active rheumatoid arthritis: Results of a double-
res, e as estruturas das diferentes quinases são de Th1 e as células Th17 induzidas por IL-23. -blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage le-
vels of CP-690,550 versus placebo. Arthritis Rheum. 2009
semelhantes, dificultando o desenvolvimento de Outro medicamento em estudo é o ruxolitini- Jul;60(7):1895-905.
um inibidor específico para determinada quinase. be, inibidor de Jak1/Jak2, em fase III para poli- Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan
Entretanto, anos depois, essas questões foram citemia vera e mielofibrose. Esse medicamento J. Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosi-
ne kinase. Science. 2000 Sep 15;289(5486):1938-42.
resolvidas com o desenvolvimento do imatinibe, também está em estudo para outras doenças
medicamento que tem como alvo uma quinase como leucemia, psoríase (tópico) e artrite reu-
inativa existente apenas em leucemia. O desen- matoide (fase II). sessão de abstracts
volvimento do imatinibe demonstrou que o de- Segundo O’Shea, a toxicidade dos inibidores de
senvolvimento de inibidores de quinases é pos- Jak inclui infecções, mas não ocorreram infecções
sível, restando aspectos relacionados a afinidade oportunistas nos estudos com artrite reumatoide.
Inibidores de TNF não
e especificidade. Outros eventos adversos são aumento da con- reduzem a resposta
imune após imunização
por pneumocócica
conjugada 7-valente
(Prevenar®)
Após a imunização de mais de 500 pacien-
tes com artrite ou espondiloartrite, incluindo
artrite psoriática, o grupo de pesquisadores
da Universidade Lund na Suécia verificou que
idade mais avançada e tratamento com me-
totrexato foram preditores de menor resposta
à vacina pneumocócica conjugada 7-valente.
O tratamento simultâneo com prednisolona
foi associado com melhor resposta, o que
causou certa controvérsia entre os que as-
sistiam à palestra, e os inibidores de TNF não
afetaram a resposta imune.

Kapetanovic et al. Abstract 1440.

8

Simpósio clínico

Doença psoriática: a pele e além
Em uma palestra que despertou grande interes- acidente vascular cerebral. O tratamento sistêmico doença psoriática e outros específicos para artrite
se, o Dr. Wolf-Henning Boehncke, da Universidade contínuo com MTX diminui o risco de infarto do psoriática”, continuou a médica. “Esses marcado-
Johann Wolfgang Goethe, de Frankfurt, falou so- miocárdio e, se houver suplementação com ácido res podem ser alvo para novas terapias”. Estudos
bre psoríase e doenças cardiovasculares. Segundo fólico, o risco diminui mais ainda. A melhora dos buscam auxiliar na identificação e na conduta mais
pesquisador, a psoríase grave é um fator de ris- parâmetros cardiovasculares ocorre com a melho- adequadas de pacientes com artrite psoriática.
co independente para doenças cardiovasculares. ra dos sintomas dermatológicos. Estratégias abrangentes de tratamento – O
“Quanto maior o PASI, maior o risco cardiovascular “É essencial”, conclui o Dr. Boehncke, “que os tratamento dos pacientes com artrite psoriática é
nesses pacientes. Este fato não ocorre em psoríase reumatologistas e dermatologistas estejam cientes complexo, pois o reumatologista precisa aliar o ar-
leve a moderada”, explicou ele. que a lesão dermatológica em pacientes com pso- senal terapêutico disponível com as comorbidades
A psoríase envolve fatores genéticos, inflamação, ríase é apenas a ponta do iceberg. Os pacientes decorrentes da enfermidade e com a toxicidade
proliferação epidérmica e descamação, e comor- com psoríase grave devem ser monitorados para dos medicamentos.
bidades, como a artrite psoriática. Pacientes com os riscos de doenças cardiovasculares. Pacientes O Dr. Arthur Kavanaugh, Universidade da Califórnia,
psoríase grave podem apresentar outras comorbi- com hipertensão arterial e psoríase grave, por explicou sobre os vários medicamentos disponíveis
dades como linfoma, diabetes, depressão e doen- exemplo, devem ter a pressão arterial normaliza- para artrite psoriática. O MTX não tem muitos
ças cardiovasculares. da, pois o paciente deve ser considerado de alto estudos randomizados para essa doença, mas o
Muitos pacientes com psoríase são obesos, fator risco para doenças cardíacas”. estudo MIPA, com resultados apresentados no pró-
que também causa inflamação sistêmica, mas a IPART — Os pacientes com artrite psoriática prio ACR2010, conclui que o valor do MTX é questio-
obesidade pode ser o gatilho para psoríase. Uma apresentam mais comorbidades, piora funcional nável em artrite psoriática como DMARD. Entretanto,
das hipóteses é que a obesidade pode levar a uma e na qualidade de vida em relação aos pacientes o Dr. Kavanaugh demonstrou que em estudo de dois
inflamação sistêmica que aciona o gatilho para o apenas com psoríase. É o que indicam os dados anos de MTX em psoríase e artrite psoriática, o MTX
fenótipo psoriático em indivíduos geneticamente do IPART (International psoriasis and arthritis rese- melhorou a atividade da doença e a qualidade de vida
predispostos. Esses pacientes apresentam bio- arch team), um banco de dados internacional em de pacientes com artrite psoriática após seis meses.
marcadores para doença cardiovascular elevados psoríase e artrite psoriática, apresentado pela Dra. Já os inibidores de TNF demonstram alta eficácia em
na corrente sanguínea, como a PCR. A psoríase Dafna Gladman, do Hospital Toronto Western, em pacientes com artrite psoriática.
Toronto, Canadá. “A artrite psoriática é uma doença Segundo o pesquisador, que também faz parte
e a obesidade causam inflamação sistêmica, re-
do GRAPPA (Group of Research and Assessment
sistência à insulina, disfunção endotelial e ateros- grave, que adiciona gravidade à psoríase”, afirma
of Psoriasis and Psoriatic Arthritis), os pacientes
clerose, que podem causar infarto do miocárdio e a pequisadora. “Há marcadores genômicos para
devem ser estratificados para otimização do tra-
tamento, levando-se em conta as comorbidades.
O quadro abaixo divide os pacientes por caracte-
rísticas e comprometimento dos órgãos.
Artrite Doença de pele
Doença axial Dactilite Entesite
periférica e ungular
Literatura recomendada
Boehncke WH, Boehncke S, Schön MP. Managing comor-
Iniciar terapia: Iniciar terapia: Iniciar terapia: Iniciar terapia: Iniciar terapia: bid disease in patients with psoriasis. BMJ. 2010 Jan
AINEs Tópicos AINEs AINEs AINEs 15;340:b5666.
Esteroides IA PUVA/UVB PT Injeção PT Kavanaugh AF, Ritchlin CT; GRAPPA Treatment Guideline
DMARD Sistêmicos Biológicos Biológicos Biológicos Committee. Systematic review of treatments for psoriatic ar-
(MTX, CsA, etc) (anti-TNF) (anti-TNF) (anti-TNF) thritis: an evidence based approach and basis for treatment
(MTX, CsA,
guidelines. J Rheumatol. 2006 Jul;33(7):1417-21.
SSZ, LEF) Biológicos
Biológicos (anti-TNF) Kimball AB, Resneck Jr. JS. The US dermatology workforce: a
(anti-TNF) specialty remains in shortage. J Am Acad Dermatol. 2008
Nov;59(5):741-5. Epub 2008 Aug 23.
Kingsley GH, et al. ACR 2010, abstract 662.
Lie E, van der Heijde D, Uhlig T, Heiberg MS, Koldingsnes W,
Rødevand E, et al. Effectiveness and retention rates of me-
Nova avaliação da resposta à terapia e à toxicidade thotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotre-
xate-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis. 2010 Apr;69(4):671-6.
AINE = anti-inflamatório não esteroidal; DMARD = droga modificadora da doença; Ludwig RJ, Herzog C, Rostock A, Ochsendorf FR, Zollner TM,
CsA = ciclosporina A; IA = intra-articular; LEF = leflunomida; MTX = metotrexato; Thaci D, et al. Psoriasis: a possible risk factor for develop-
PT = fisioterapia; PUVA/UVB = psoraleno mais ultravioleta; SSZ = sulfassalazina. ment of coronary artery calcification. Br J Dermatol. 2007
Feb;156(2):271-6.

ACR | ARHP 9

Ciência básica

Papel crítico do metabolismo lipídico
em aterosclerose e doenças autoimunes
Há um papel crítico do metabolismo lipídico na ceptor X hepático (LXR) na inflamação. O LXR faz
influência mútua entre aterosclerose e doenças parte do metabolismo do colesterol, sendo respon-
autoimunes. Um painel com três palestrantes ex- sável pela resposta coordenada para eliminar coles-
plorou determinados aspectos subjacentes que terol do organismo (aumento do efluxo, da secreção
envolvem o aumento do risco cardiovascular nas biliar e do transporte reverso do colesterol). Ele tam-
doenças autoimunes. bém promove aumento da lipogênese por regulação
O Dr. Alan Tall, da Columbia University, Nova York, transcricional do SREBP-1c e aumento da expres-
explicou que o HDL é um preditor independente do são do LXR. Como o macrófago é uma célula que
risco cardiovascular e diretamente antiaterogêni- age tanto na imunidade quanto na homeostase do
co, já que apresenta papel importante no efluxo colesterol, o LXR apresenta impacto na inflamação,
de colesterol dos macrófagos e no transporte re- pois aumenta a expressão de genes anti-inflamató-
verso de colesterol. A aterosclerose é uma doença rios. O Dr. Tietge demonstrou que o pré-tratamento
inflamatória associada com leucocitose, e o HDL prolongado com agonistas de LXR pode ser pró-
regula o sistema imune via transportadores ABC, -inflamatório, e esses agonistas têm o efeito indese-
demonstrando a ligação entre a via do HDL e a jável de inibição da resposta inflamatória antitumor,
leucocitose. O pesquisador demonstrou que o HDL o que ocasiona crescimento neoplásico. Entretanto,
inibe a proliferação das células hematopoiéticas e na maioria dos modelos de doença inflamatória, o
células progenitoras multipotenciais. A regulação tratamento com agonistas de LXR são benéficos.
pelo HDL conecta a expansão dessas populações Segundo o pesquisador, mais estudos são necessá-
com leucocitose e aterosclerose acelerada. rios para determinar o tempo de administração do
O HDL tem funcões antiaterogênicas no organis- agonista do LXR e estratégias terapêuticas eficientes
mo, como efluxo de colesterol e promoção do reparo considerando-se essa via.
endotelial. A equipe da Dra. Kerry-Anne Rye, do The
Heart Research Institute, em Sydney, Austrália, estu- Literatura recomendada
dou se o HDL pode apresentar proteção contra artrite
Carpintero R, Gruaz L, Brandt KJ, Scanu A, Faille D, Combes V, et al.
reumatoide. O estudo, realizado em ratos, demons- HDL Interfere with the Binding of T Cell Microparticles to Human
trou que a apolipoproteína A1, principal apolipoproteí Monocytes to Inhibit Pro-Inflammatory Cytokine Production.
PLoS ONE. 2010;5(7):e11869.
na do HDL, ApoA1, inibe as repostas imunes, a ativa-
Huang W, Glass CK. Nuclear receptors and inflammation control:
ção da célula T, a produção de citocinas e a inflama- molecular mechanisms and pathophysiological relevance.
ção articular em ratos. Esses dados são preliminares, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Aug;30(8):1542-9. Review.
ainda não publicados, mas muito interessantes para Yvan-Charvet L, Pagler T, Gautier EL, Avagyan S, Siry RL, Han
S, et al.
futuros tratamentos da artrite reumatoide.
Science. ATP-binding cassette transporters and HDL sup-
O Dr. Uwe Tietge da University Medical Center press hematopoietic stem cell proliferation. 2010 Jun
Groningen na Holanda falou sobre o impacto do re- 25;328(5986):1689-93.


Interrupção do tratamento com inibidores de TNF apresenta impacto
negativo na progressão radiográfica da artrite reumatoide
Pesquisadores da Universidade de Copenhagen, do início do tratamento com DMARDs, após dois quando comparado aos dois anos de tratamento
Dinamarca, analisaram o impacto da interrupção anos, no início do tratamento com inibidores de com DMARDs. O menor nível de progressão radio-
ou da troca dos inibidores de TNF na progressão TNF e dois anos depois. Neste estudo, com mais gráfica ocorreu em pacientes que deram continui-
radiográfica em artrite reumatoide. Radiografias de 500 pacientes, o tratamento com inibidores dade ao tratamento com inibidores de TNF.
convencionais dos pacientes foram obtidas antes do TNF reduziu a taxa de progressão radiográfica Ørnbjerg et al. Abstract 1444.

10


Classificação inadequada da remissão devido à contagem reduzida de articulações
Hoje, a remissão em AR é uma realidade, e o ACR, com contagem de 28 articulações igual a zero. atividade nos pés, sendo cerca de 70% devidos
a Eular e o Outcome Measures in Rheumatoid Em uma coorte observacional da doença precoce, a inchaço e sensibilidade. O estado de remissão
Arthritis Clinical Trials (Omeract) se uniram para pesquisadores da Universidade de Amsterdã, na nas contagens com 38 articulações incrementou
desenvolver uma nova definição para remissão Holanda, estudaram um total de 423 pacientes a probabilidade de estabilização radiográfica e o
em AR para estudos clínicos. A contagem de ar- com AR, sendo que 8% a 30% atingiram remis- Health Assessment Questionnaire (HAQ) em rela-
ticulações utilizada hoje é falha, pois vários estu- são em um ano de acordo com a contagem de 28 ção às de 28 articulações.
dos relataram doença residual no pé de pessoas articulações. Destes, 26% a 44% apresentaram van Tuyl et al. Abstract 723.

Estado da arte

Relação entre ativação crônica
da célula T e doença autoimune
As infecções virais crô- do PD1 de células T exaustas torna essas célu-
nicas podem ser res- las mais funcionais e aumenta a apresentação do
ponsáveis por um gran- antígeno em pacientes com infecções virais crô-
de número de doenças nicas, promovendo um clearance mais rápido do
Rafi Ahmed
autoimunes, incluindo vírus. Portanto, o bloqueio do PD-1 atua de modo
lúpus e artrite reumatoide. As células T que são sinérgico à vacina terapêutica em infecções crôni-
ativadas cronicamente exibem um estado denomi- cas e neoplasias, e esse resultado pode ser rele-
nado “exaustão”. O mesmo ocorre com as células T vante também nas doenças autoimunes.
em condições autoimunes crônicas. Em outro trabalho, Ahmed demonstrou que a ra-
Citocinas, proteínas de superfície celular, ligan- pamicina, medicamento largamente utilizado como
tes e outras moléculas similares podem ser ob- imunossupressor em transplantes, estimula a ge-
servadas em ambas as exaustões — viral e au- ração de células T CD8 de memória, um achado
toimune — da célula T. Ainda não está claro se os surpreendente e inesperado.
mesmos mecanismos existem em ambas as do- A rapamicina modula a diferenciação das células
enças, mas as moléculas inibitórias presentes em T CD8 de memória durante a infecção viral. Esse
doenças autoimunes precisam ser investigadas. medicamento aumenta o número e a qualidade da
Rafi Ahmed, diretor do Emory Vaccine Center da resposta dessas células T. A reposta aumentada
Universidade Emory em Atlanta, Estados Unidos, e ocorre após a imunização e essa ação é mediada
pesquisador líder nessa área, definiu que as vias pelo mTOR, um regulador importante de diferencia-
resultam na ativação da célula T e explicou mo- ção da célula T CD8 de memória, presente em várias
lecularmente essa “exaustão” para as infecções células do sistema imune. Esse efeito adjuvante da
virais crônicas. rapamicina em camundongos e primatas não huma-
Segundo Ahmed, a célula T CD8 se torna uma célula nos é surpreendente. A questão que permanece é se
de memória após a resolução da infecção viral agu- esse medicamento pode ser utilizado como um novo
da. Em infecções virais crônicas, a célula T CD8 perde adjuvante em humanos, pois é um imunossupressor.
aos poucos sua capacidade até se tornar uma célula Esse estudo está em desenvolvimento por pesquisa-
exausta. A exaustão é progressiva e resulta em mor- dores especializados em transplante.
te celular. Neste caso, a carga de antígenos torna-se
mais alta, inversamente proporcional à exaustão des- Literatura recomendada
sas células. As células T exaustas expressam fatores Kalia V, Sarkar S, Ahmed R. CD8 T-cell memory differentiation
de transcrição diversos das células funcionais. during acute and chronic viral infections. Adv Exp Med Biol.
2010;684:79-95.
O PD-1, receptor inibidor que determina a fun-
Ferrer IR, Wagener ME, Robertson JM, Turner AP, Araki K, Ahmed
cionalidade das células T, é um dos fatores ex- R, et al. Cutting edge: Rapamycin augments pathogen-speci-
pressados pelas células T exaustas. O bloqueio fic but not graft-reactive CD8+ T cell responses. J Immunol.

ACR | ARHP 11

Simpósio clínico

Imunizações em doenças autoimunes
Pacientes com doenças autoimunes apresentam com terapia imunossupressora. As vacinas com zadas antes do início da terapia
risco aumentado de desenvolver infecções usuais e vírus vivo devem ser evitadas em pacientes imu- com imunossupressores. “Estes
atípicas, além de suas formas graves, em conse- nocomprometidos, pois podem causar doença dis- pacientes devem ser bem contro-
quência de imunidades humoral e celular anor- seminada. Apesar de o risco ser baixo, deve ser re- lados em relação à imunização,
mais, vias do complemento e outras repostas comendado aos contactantes de pacientes imuno- aspecto muito importante para os
inatas aberrantes. Os corticosteroides, os imu- comprometidos que não recebam vacinas de vírus pacientes com doenças autoimu- Clifton Bingham

nossupressores e os imunomoduladores incre- vivo ou que tenham precaução quando isso ocorrer. nes”, afirmou em sua exposição.
mentam esse risco. O pesquisador do Johns Hopkins sugere aos “A proteção ótima pode ser alcançada antes da ins-
Uma pesquisa realizada entre os reumatologis- reumatologistas que as imunizações sejam reali- tituição da terapia imunomoduladora”.
tas membros do ACR demonstrou que menos de
40% dos pacientes com doenças reumáticas são Vacinas liberadas para Vacinas contraindicadas para
imunizados. Entre os motivos para esse baixo índi- pacientes imunossuprimidos pacientes imunossuprimidos
ce está a falta de familiaridade sobre a importân-
Antígenos proteicos mortos/inativados Varicela/Zóster
cia da imunização entre esses pacientes, a preo
cupação com a piora do quadro autoimune após Tétano, difteria, pertussis acelular Influenza intranasal/H1N1 (Flu-Mist)
a vacinação, a crença sobre a falta de efetividade Hepatites A e B MMR
da imunização nesses pacientes, o receio de que Influenza sazonal A/B (injetável) Febre amarela
a imunização possa causar infecção e a falta de
Influenza H1N1 (injetável) Pólio oral (OPV)
familiaridade com as recomendações para imuni-
zação desses pacientes. Papiloma vírus humano (HPV) Tifoide (Ty21a oral)
Segundo Clifton Bingham, diretor do Johns Hopkins Antraz Vaccinia (varíola)
Arthritis Center, o risco de infecção relacionado à Pólio inativada (IPV, Salk, injetável) BCG
mortalidade é aumentado em pacientes imunossu-
Pneumocócica conjugada (PCV7) Rotavírus
primidos e as imunizações diminuem o risco de in-
fecções. A avaliação do risco, benefício em relação Meningocócica conjugada (MCV4)
à preocupação que as imunizações podem agravar a Antígenos — carboidratos/polissacarídeos
Literatura recomendada
doença autoimune, favorece a imunização. Pneumococo (polissacarídeo Brezinschek HP, Hofstaetter T, Leeb BF, Haindl P, Graninger
O médico também recomenda que a imunocom- pneumocócico, PPSV23, Pneumovax) WB. Immunization of patients with rheumatoid arthritis with
petência do paciente deva ser avaliada em relação antitumor necrosis factor alpha therapy and methotrexate.
Meningocócico (polissacarídeo Curr Opin Rheumatol. 2008 May;20(3):295-9.
à imunidade humoral, à imunidade celular, à res- meningocócico, MPSV4) Duchet-Niedziolka P, Launay O, Coutsinos Z, Ajana F, Arlet
posta a novos antígenos e a antígenos conhecidos. P, Barrou B; GEVACCIM. Vaccination in adults with auto-
Haemophilus influenzae b (Hib) -immune disease and/or drug related immune deficiency:
As vacinas recomendadas devem ser inativadas results of the GEVACCIM Delphi survey. Vaccine 2009 Mar
Tifoide (injeção Vi)
(veja o quadro) para administração em pacientes 4;27(10):1523-9.


Inibidor de TNF reduz a concentração de adipocitocinas e melhora
o perfil lipídico em pacientes com artrite reumatoide
O processo aterosclerótico é acelerado em Universidade de Amsterdã, Holanda, investiga- Apenas a concentração elevada de vifastina de-
pacientes com artrite reumatoide (AR) e con- ram os efeitos da terapia com inibidor de TNF monstrou estar relacionada com anormalidades
tribui para suas altas taxas de mortalidade. nas concentrações séricas de adipocitocinas no metabolismo lipídico, o que demonstra seu
Recentemente, o tratamento com inibidor (adiponectina, resistina, leptina e visfatina) e envolvimento no mecanismo pelo qual a terapia
de TNF foi associado com menor risco para fatores de risco conhecidos, como proteína C anti-TNF reduz a inflamação vascular.
eventos cardiovasculares. Pesquisadores da reativa e perfil lipídico em pacientes com AR. Herenius et al. Abstract 719.

12

Simpósio clínico

Tratamento da artrite reumatoide 2010:
novas estratégias de tratamento
Desde 1998, o uso de novas terapias biológicas cientes que nunca foram tratados com metotrexa- Literatura recomendada
revolucionou o tratamento da artrite reumatoide, to, ou seja, a associação com biológicos mostra Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff
mas o diagnóstico precoce e o uso de metotrexato, excelentes resultados funcionais e estruturais. A MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and
methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N
sulfassalazina e hidroxicloroquina ainda constituem adição de inibidores de TNF com um atraso de três Engl J Med. 2000 Nov 30;343(22):1586-93.
as estratégias iniciais de tratamento. Cabe aos reu- a seis meses apresenta resultados similares a sua Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van
Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Comparison of tre-
matologistas aplicar a melhor evidência para tratar utilização desde o início do tratamento. atment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomi-
seus pacientes com esse grande arsenal. É parcialmente possível predizer a resposta ao tra- zed trial. Ann Intern Med. 2007 Mar 20;146(6):406-15.
Há alguns conceitos essenciais em artrite reumatoi- tamento. Pacientes com concentrações muito altas de Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance
R, et al. Effect of a treatment strategy of tight control
de: o tratamento precoce, o uso de DMARDs associa- PCR antes da terapia com infliximabe (3 mg/kg) fre- for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-
dos, as terapias biológicas e o aspecto crítico da meta quentemente tem a atividade da doença aumentada -blind randomised controlled trial. Lancet. 2004 Jul 17-
23;364(9430):263-9.
de tratamento. Neste painel composto por três diferen- entre as semanas 6 e 14, presumivelmente em razão
Saunders SA, Capell HA, Stirling A, Vallance R, Kincaid W,
tes palestrantes, o Dr. James O’Dell, da Universidade da alta carga de citocina e do “consumo” do inibidor McMahon AD, et al. Triple therapy in early active rheu-
de Nebraska, discorreu sobre o tratamento da artrite de TNF. Além disso, a menor atividade da doença após matoid arthritis: a randomized, single-blind, controlled
trial comparing step-up and parallel treatment strategies.
reumatoide com DMARDs tradicionais não biológicos. três meses do início do tratamento significa uma pro- Arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1310-7.
Segundo o Dr. O’Dell, dados de vários estudos babilidade de 75% de boa resposta ao tratamento em Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T, Saito K, Nawata M, Kameda H,
(BeSt, Swefot, Tear) apoiam o uso de metotrexato um ano, predizendo o sucesso a longo prazo. A inter- et al; RRR study investigators. Discontinuation of infliximab
after attaining low disease activity in patients with rheu-
como primeira linha em pacientes nunca tratados rupção do tratamento está associada a alto risco de matoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in
com DMARDs, pois 30% dos pacientes respondem recorrência — o aumento do intervalo ou a redução RA) study. Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1286-91. Epub
2010 Apr 1.
bem a esse tratamento, e o metotrexato aumenta a da dose são abordagens mais adequadas. Vermeer, et al. ACR 2010 (abstract 662).
sobrevivência em artrite reumatoide. Apesar disso, o Segundo o Dr. Smolen, “ainda não se sabe por que
metotrexato apresenta melhores resultados se utili- os biológicos, apesar de serem moléculas diferentes,
zado em associação com outros medicamentos. A apresentam resultados similares ou como predizer sessão de abstracts
hidroxicloroquina é uma boa opção para associação, quem responderá bem a determinado tratamento”.
pois tem a capacidade de diminuir as concentrações O Dr. Duncan Porter, do Gartnavel General
de LDL. A terapia tripla (metotrexato, hidroxicloro- Hospital, em Glasgow, Reino Unido, apresentou no-
Risco de linfoma em
quina e sulfassalazina) também apresenta bons re- vas estratégias de tratamento na artrite reumatoide. pacientes com artrite
sultados. Quando o metotrexato falha em reduzir a Há cerca de duas décadas, só era possível o con- reumatoide tratados
atividade da doença, pode-se tentar associação com trole sintomático da doença, e hoje já se fala em re- com biológicos
um biológico. O etanercepte, por exemplo, no estu- missão. Os resultados do estudo DREAM, apresen-
do ERA, demonstrou melhora mais rápida do que o tados neste ACR meeting, demonstraram indução Uma meta-análise realizada em 2006 com
metotrexato. “Entretanto, quanto mais conhecimento, da remissão da artrite reumatoide precoce em 64% estudos clínicos de biológicos reportou
mais dúvidas”, concluiu o pesquisador. “Ainda faltam dos pacientes que permaneceram em tratamento. um risco três vezes maior de neoplasias
estudos, especialmente com os pacientes que não O tratamento foi escalonado em pacientes que não (incluindo linfoma), mas os estudos clí-
respondem bem ao metotrexato”. atingiam remissão DAS (metotrexato, associação de nicos não foram desenhados para de-
Em relação aos biológicos em artrite reumatoi- metotrexato e sulfassalazina e associação de meto- tectar resultados de segurança de longo
de, o Dr. Josef Smolen da Krankenhaus Lainz, em trexato e inibidores de TNF), sendo esta uma nova prazo. Desta forma, pesquisadores da
Viena, Áustria, demonstrou que, em pacientes com estratégia de tratamento com o arsenal disponível. Universidade British Columbia do Canadá
resposta insuficiente ao metotrexato em monote- O tratamento intensivo deve ser combinado com a e da Universidade de Boston conduziram
rapia, pode-se associar um biológico para redu- meta de tratamento. O clínico deve escolher uma meta revisão sistemática e meta-análise para
zir a atividade da doença. Todos os biológicos em de tratamento (DAS, remissão, biomarcadores), avaliar determinar se o uso de biológicos em AR
associação com metotrexato têm eficácias clínica o progresso, apesar da limitação das ferramentas para está associado ao risco de linfoma. Nesta
e funcional similares em pacientes que não res- avaliação, e ajustar a terapêutica adequadamente. análise foram incluídos quatro artigos, que
pondem ao metotrexato e inibem a progressão do “Hoje a modificação da doença e a busca por re- somaram cerca de 20 mil pacientes e 130
dano estrutural. Os inibidores de TNF apresentam missão com medicamentos já faz parte da prática casos de linfoma, e não houve evidência de
resultados um pouco mais efetivos em relação ao clínica”, explicou o Dr. Porter. “Nos próximos anos, aumento do risco de linfoma com o uso de
dano articular (especialmente no primeiro ano de veremos a remissão sem medicamentos, a cura, e biológicos em AR.
tratamento). O mesmo ocorre em relação aos pa- partiremos para a prevenção dessa enfermidade”. Burns et al. Abstract 720.

ACR | ARHP 13

Estado da arte

Esclerodermia: a promessa da terapêutica antifibrótica
A esclerodermia é um estado inflamatório crônico se acumula na matriz extracelular há remodela- TGF-beta, hipóxia, mediadores
do tecido conjuntivo caracterizada por fibrose e mento e maturação extensos. O mesmo processo lipídicos, entre outros, com obje-
consequentes alterações vasculares em vasos de ocorre no coração e nos pulmões, com destruição tivo de reparar rapidamente a le-
médio e pequeno calibre, perda de elasticidade da do parênquima pulmonar. são tecidual. Em casos de lesões
pele e de outros tecidos. O Dr. Varga demonstrou que os receptores toll- muito extensas, ocorre acúmulo
Em razão da complexidade da esclerodermia, não -like (TLRs) estão envolvidos na patogênese da de ligantes de TLR4, expressão John Varga
há tratamentos aprovados que sejam modificadores doença. O TLR3 e o TLR4 estão aumentados na sustentada de Egr-1, perda de
da doença. A esclerodermia envolve inflamação, au- pele de pacientes com esclerodermia, assim como importantes inibidores endóge-
toimunidade, vasculopatia e fibrose em vários graus o TLR4 está aumentado em pulmões fibróticos. O nos de fibrose como o PPAR-gama, fatores que
diferentes. Essa complexidade dificulta a descober- gene regulado pelo TLR4 e o TLR4 ativado estão ocasionam ativação contínua dos fibroblastos e
ta do tratamento, pois esses processos patológicos presentes nas biópsias de pele desses pacientes, fibrose patológica.
não são reproduzidos em modelos animais, como o que demonstra o estímulo do TLR4 na respos- Concluindo, o Dr. Varga afirmou que é importante
ocorre em outras doenças reumáticas. ta fibrótica. A lesão tecidual gera ligantes de TLR entender as células e as moléculas individualmente
Segundo John Varga, da Northwestern University endógenos e há alta concentração desses ligantes e como atuam em conjunto para começar a pensar
Feinberg School de Chicago, a fibrose distingue na esclerodermia. Outro fator com alta concentra- em terapias-alvo para a esclerodermia.
a esclerodermia de outras doenças autoimunes. ção é o Egr-1, fator de transcrição crítico para res-
Uma das características marcantes da fibrose na postas às lesões e concentrações diminuídas de Literatura recomendada
esclerodermia é sua distribuição com grande am- PPAR-gama, que previnem a ativação sustentada Beyer C, Schett G, Distler O, Distler JH. Animal models of sys-
temic sclerosis: prospects and limitations. Arthritis Rheum.
plitude. A doença é dominada pela fibrose da pele, dos fibroblastos e atuam como antifibrótico. 2010 Oct;62(10):2831-44.
com um acúmulo exuberante de colágeno provo- Os fibroblastos são considerados as células Varga JA, Trojanowska M. Fibrosis in systemic sclerosis.
cado por fibroblastos ativados. Quando o colágeno efetoras no processo de fibrose. São ativados por Rheum Dis Clin North Am. 2008 Feb;34(1):115-43; vii.

Estado da arte

Células dendríticas tolerogênicas:
reguladoras da reatividade imune
Os linfócitos dendríticos foram identificados há mais adversas com antígenos específicos. Já as células essas células direcionadas pode
de 35 anos. São células hematopoiéticas induzidas dendríticas modificadas farmacologicamente pela suprimir a reatividade imune ad-
pela medula, distribuídas nos tecidos linfoides, com rapamicina (RAPA-DC) resistem à maturação após versa. Ainda há muito a ser desco-
características únicas como apresentadoras de an- a exposição a estímulo para induzi-lo. As células berto sobre as células dendríticas Angus Thomson
tígenos. Essas células apresentam uma série de dendríticas imaturas, incluindo as RAPA-DCs, são humanas e seu potencial na regu-
papéis no sistema imune como o transporte do an- vetores tolerogênicos antígeno-específicos com po- lação da imunopatologia”.
tígeno da periferia para o tecido linfoide secundário tencial para minimizar a terapia imunossupressora.
e o estímulo e a ativação das células T de memória. Outro grupo de células dendríticas são as plas- Literatura recomendada
A maturidade dessas células determina sua fun- macitoides (pDC). Essas células são as principais Fugier-Vivier IJ, Rezzoug F, Huang Y, Graul-Layman AJ,
Schanie CL, Xu H. Plasmacytoid precursor dendritic cells
ção. Segundo o Dr. Angus Thomson da Universidade produtoras de IFN-alfa e contribuem para a tole- facilitate allogeneic hematopoietic stem cell engraftment.
de Pittsburgh, elas respondem às condições locais rância periférica das células T. A modulação da J Exp Med. 2005 Feb 7;201(3):373-83.
pela modulação de seu estado de maturação para reatividade imune pelas pDCs pode resultar em Kang HK, Liu M, Datta SK. Low-dose peptide tolerance the-
rapy of lupus generates plasmacytoid dendritic cells that
atuar sobre as células T. As células dendríticas man- novas terapias em artrite reumatoide e lúpus, cause expansion of autoantigen-specific regulatory T cells
têm a autoimunidade sob controle — sua ablação mas a aplicação clínica de células dendríticas and contraction of inflammatory Th17 cells. J Immunol.
2007 Jun 15;178(12):7849-58.
completa resulta em autoimunidade fatal. tolerogências em artrite reumatoide depende da
Kavousanaki M, Makrigiannakis A, Boumpas D, Verginis P.
As células dendríticas tolerogênicas mantêm a escolha do autoantígeno, da estabilidade do fe- Novel role of plasmacytoid dendritic cells in humans: induc-
tolerância central e periférica aos autoantígenos na nótipo tolerogênico e da interação com medica- tion of interleukin-10-producing Treg cells by plasmacytoid
dendritic cells in patients with rheumatoid arthritis respon-
quiescência, mediam a tolerância oral e hepática, mentos imunossupressores. ding to therapy. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):53-63.
usam vários mecanismos para controlar a sobrevi- Dr. Thomson concluiu que “as células dendríticas Ohnmacht C, Pullner A, King SB, Drexler I, Meier S, Brocker T.
Constitutive ablation of dendritic cells breaks self-toleran-
vência, a proliferação e a função da célula T e podem convencionais e as plasmacitoides são importan- ce of CD4 T cells and results in spontaneous fatal autoim-
ser alvo in situ para suprimir as respostas imunes tes reguladoras da imunidade, e a terapêutica com munity. J Exp Med. 2009 Mar 16;206(3):549-59.

14

Simpósio clínico

Espondiloartrite pediátrica: da genética à clínica
Neste painel, o pesquisador norte-americano Dr. A SpA juvenil se diferencia da SpA em adultos pela Segundo o Dr. Learch, “muito progresso tem
Robert Colbert, do National Institute of Arthritis maior frequência de entesite e artrite periférica sem sido feito na área de imagem nos últimos anos, e
and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)/ sintomas axiais (extremidades inferiores — quadris exames como a ressonância magnética têm aju-
National Institutes of Health (NIH), descreveu as e joelhos), tarsite e manifestações extra-articulares dado a entender a evolução dessas doenças, o
características clínicas e patológicas da espondi- em sistema digestório e olho (podem não ser simul- diagnóstico e a resposta ao tratamento”.
lite anquilosante. Essa enfermidade compreende tâneas com a entesite e a atividade da artrite).
inflamação do esqueleto axial com ou sem artrite Segundo a Dra. Tse, a probabilidade de remis- Literatura recomendada
periférica, entesite e formação óssea ou calcifica- são é de 50%. “Os preditores de falha para atingir Colbert RA. Classification of juvenile spondyloarthritis:
ção anormal. Há várias manifestações extra-arti- remissão são histórico familiar em primeiro grau, Enthesitis-related arthritis and beyond. Nat Rev Rheumatol.
2010 Aug;6(8):477-85.
culares associadas com espondilite anquilosante, presença do alelo HLA-DRB1*08, artrite na articu-
Hofer M. Spondylarthropathies in children — are they diffe-
que não são necessárias ao diagnóstico, mas são lação do tornozelo com até seis meses da doença, rent from those in adults? Best Pract Res Clin Rheumatol.
importantes: inflamação gastrointestinal, uveíte sexo feminino e pouca idade no início da doença”, 2006 Apr;20(2):315-28.

aguda anterior, dactilite, características psoriáti- afirmou a pesquisadora. Flatø B, Hoffmann-Vold AM, Reiff A, Førre Ø, Lien G, Vinje O.
Long-term outcome and prognostic factors in enthesitis-
cas, manifestações cardíacas e pulmonares. O curso da SpA juvenil é variável, e a remissão -related arthritis: a case-control study. Arthritis Rheum.
Os critérios de NY modificados definem que o é possível, mas precisa de persistência. Quando 2006 Nov;54(11):3573-82.
diagnóstico de espondilite anquilosante pode ser comparada aos quadros de adultos, a SpA juvenil Tse SM, Burgos-Vargas R, Laxer RM. Anti-tumor necrosis fac-
tor alpha blockade in the treatment of juvenile spondylar-
confirmado se o paciente apresentar sacroiliíte provoca pior qualidade de vida, incluindo dor, fun- thropathy. Arthritis Rheum. 2005 Jul;52(7):2103-8.
radiográfica (bilateral grau II ou III-IV unilateral) e ção e saúde física. O envolvimento da articulação
sintomas clínicos como dor lombar inflamatória, sacroilíaca e da coluna não é frequente no início
limitação dos movimentos lombares e redução da da doença, mas pode ocorrer em 40% dos casos
expansão torácica. sessão de abstracts
com dez anos de evolução.
Segundo Dr. Colbert, a espondilite anquilosante O tratamento-padrão para artrite juvenil idio-
é uma doença genética complexa, e sua patogêne- pática é útil no tratamento da artrite periférica Pacientes sob tratamento
se inclui aumento de expressão de TNF-alfa e IL-6, enquanto os biológicos podem ser utilizados no com inibidores de TNF
aumento de expressão de IL-23 com consequente envolvimento axial ou para reduzir a atividade da
ativação de Th17 e remodelamento estrutural que doença refratária.
para artrite reumatoide
leva à ossificação. Já o Dr. Thomas Learch, do Cedars-Sinai, em Los estão protegidos
“A inibição de TNF suprime a inflamação e os Angeles, discorreu e demonstrou várias imagens de contra placas
sintomas, mas pode não prevenir a progressão ós- radiografias e tomografias utilizadas para o diag- coronarianas
sea, já que não há estudos que confirmem essa nóstico e o monitoramento das espodiloartropatias.
prevenção”, explicou o pesquisador. “As vias de As radiografias convencionais não são caras e es- Estudos demonstraram que pacientes
ossificação e ativação das Th17 devem ser explo- tão amplamente disponíveis, mas são limitadas pela com artrite reumatoide tratados com ini-
radas para o desenvolvimento de novas alternati- baixa sensibilidade nos estágios iniciais da doença. bidores de TNF apresentam menor risco
vas de tratamento para essa enfermidade.” A tomografia, que corta o organismo em fatias, pre- de infarto do miocárdio. Entretanto, pes-
Em relação à classificação da artrite juvenil, a Dra. vine a degradação da imagem por causa da sobre- quisadores da Universidade da Califórnia
Shirley Tse, do Hospital for Sick Children, em Toronto, posição de estruturas, mas expõe a criança à radia- descobriram que a boa resposta aos ini-
Canadá, explicou que a espondiloartrite (SpA) juvenil ção. A tomografia computadorizada (TC) é superior bidores de TNF confere maior proteção
é um termo que engloba a espondilite anquilosante contra a progressão da placa bacteriana,
às radiografias convencionais e particularmente for-
especialmente a vulnerável, quando se
juvenil, a artrite psoriática, a artrite reativa e a artrite te nas imagens de esclerose, erosões e anquilose.
compara à boa resposta aos DMARDs. Os
associada à doença inflamatória intestinal. Esse ter- Já a ressonância magnética (RM) é a modalidade
inibidores de TNF apresentam resposta
mo também engloba formas não diferenciadas como mais sensível atualmente, melhor para detectar efu-
protetora contra as placas, independen-
a síndrome da entesopatia e artropatia seronegati- sões e edema de medula óssea, sendo limitada pela
temente da resposta clínica em artrite
vas (síndrome SEA) e artrite relacionada à entesite habilidade relativamente pobre em detectar calcifi-
reumatoide, como evidenciado pelo grupo
(artrite idiopática juvenil). A síndrome SEA é carac- cação, ossificação e alterações ósseas corticais. A
que não respondeu clinicamente aos ini-
terizada por aparecimento dos sintomas musculo- TC e a RM são complementares, uma vez que a TC
bidores de TNF, mas apresentou melhora
esqueléticos antes dos 17 anos de idade, ausência é melhor para detectar danos estruturais e a RM é
nas placas coronarianas.
de fator reumatoide e anticorpos antinucleares, pre- melhor na detecção de sinais de inflamação. Para o
sença de sinais entesopáticos e artralgia ou artrite. diagnóstico precoce, a RM é indicada. Karpouzas et al. Abstract 1443.

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