1. D. Autossómicas Recessivas
codificadas nos autossomas
irmãos com curso clínico semelhante
doença ocorre tipicamente numa única geração
só se manifestam quando ambos alelos mutados
(homozigotos ou heterozigotos compostos)
primeiro caso na família (homozigoto) permite identificar a heterozigotia
dos pais (portadores obrigatórios)
■ excepção: atrofia músculo-espinhal
(taxa de mutações de novo: 1.7%)
risco de recorrência: 25% (1/4)
irmãos saudáveis de doente têm 67% (2/3) de risco de serem
portadores
2. H. Autossómica Recessiva
2 progenitores portadores
→ 25 % (1/4) de risco para descendência
→ 67% (2/3) dos saudáveis são portadores
6. Particularidades das doenças AR
consanguinidade
efeito fundador
→ alta prevalência de uma doença AR
numa determinada população
devido a um ancestral comum
→ doentes são homozigotos para a
mesma mutação
→ s. Meckel, s. Cohen, nefropatia
finlandesa congénita
vantagem da heterozigotia
→ alta frequência de alelo mutado
numa determinada população
■ drepanocitose e protecção
contra malária
7. Particularidades das doenças AR
Heterogeneidade génica
■ Surdez congénita
→ 50% de etiologia genética
→ 30% surdez sindrómica (condução,
neurossensorial e mista) - > 100 genes
77 loci e 31 genes responsáveis por 35
tipos de surdez (estimativa > 100 genes)
8. Particularidades das doenças AR
Surdez neurossensorial congénita isolada
AD DFNA 22% 40 loci 15 genes
AR DFNB 77% 30 loci 9 genes
XR DFNC 1% 7 loci 2 genes
mtDNA < 1% 5 genes
► conexina 26 – 1/3 dos casos de surdez AR
9. Particularidades das doenças AR
determinação do estado de portador:
■ razoável num familiar do doente, se mutação definida
■ problemático no parceiro não-consanguíneo e sem HF
da mesma doença
→ risco de ser portador = população
→ se doença rara, baixo risco para filhos de ambos
(1/2 risco pop. ser portadora)
■ determinação do estado de portador em indivíduo sem risco
acrescido possível para:
→ fibrose quística
→ atrofia músculo-espinhal
→ drepanocitose
→ talassémia
10. Particularidades das doenças AR
derivar o risco da população ser portadora a
partir da frequência da doença:
→ pré-condições:
■ mutações num único locus
■ cruzamento ao acaso
■ população grande
→ equação Hardy-Weinberg
11. Equação Hardy-Weinberg
p² + q² + 2pq = 1
p = 1 - q
p² = frequência dos homozigotos normais
q² = frequência dos homozigotos doentes
2pq = frequência dos heterozigotos
p + q = 1 p = frequência alelo normal
q = frequência alelo mutado
2pq = 2 (1-q) q = 2q -2q² Se doença rara (≤ 1/1000):
2q² mt pequeno → ignorado
Frequência portadores ≈ 2q = 2 (q²) 1/2
12. Cálculos de risco
AR – Fibrose Quística
CFTR
Risco do propositus ser doente = risco do pai ser portador x ¼
13. Cálculos de risco
AR – Fibrose Quística
frequência portadores ≈ 2q = 2 (q²) 1/2
q² = frequência da doença
frequência portadores = 2 (frequência da doença) 1/2
Frequência portadores = 2 (1/2500) 1/2
Frequência portadores = 1/25
frequência da FQ na população em geral = 1/2500
14. Cálculos de risco
AR – Fibrose Quística
Risco do propositus ser doente = 1/25 x ¼ = 1/100
Risco do propositus ser doente = risco do pai ser portador x ¼
15. Cálculos de risco
AR - Consanguinidade
Risco do propositus ser doente = 1/8 x ¼ = 1/32
19. H. Ligada ao X recessiva
codificada no cromossoma X
manifestam-se em homens hemizigotos
habitualmente não se manifestam em portadoras
→ algumas excepções:
■ DM Duchenne (algumas vezes)
■ X-frágil (frequente)
lionização
muito mais frequente no sexo masculino
mulheres heterozigóticas são o dobro dos
homens afectados (têm dois cromossomas X)
20. H. Ligada ao X recessiva
1 2
1 2 3 4 5 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1 2 3 4 5 6 7 8 9
I
II
III
IV
21. H. Ligada ao X recessiva
100% descendência
dos homens afectados
é saudável
■ 100% rapazes não afectados
■ 100% raparigas portadoras
22. H. Ligada ao X recessiva
25% descendência
das portadoras é
doente:
■ 50% rapazes doentes
■ 50% rapazes não-
afectados
■ 50% raparigas não-
afectadas
■ 50% raparigas
portadoras
27. H. Ligada ao X recessiva
estudos moleculares directos (mutação)
28. H. Ligada ao X recessiva
estudos moleculares indirectos (ligação)
29. H. Ligada ao X dominante
pouco frequente
patologia mais frequente no sexo feminino
morte in uteru ou morte neonatal no sexo masculino
exclusão desta situação num feto masculino a termo
irmãos (sexo masculino) dos afectados nunca são doentes
irmãs têm possibilidades iguais de serem normais ou doente
s. Rett
incontinentia pigmenti,
s. oro-facio-digital tipo 1
s. oto-palato-digital tipos 1 e 2
30. H. Ligada ao X dominante
Uma mulher com uma doença dominante ligada ao X letal
in utero para o sexo masculino (incontinentia pigmenti tipo
1) casa com um homem saudável. Qual a probabilidade de
ter descendência doente?
X Y
X XX XY
Xm XmX XmY
H. Ligada ao X dominante
31. Hereditariedade Holândrica
genes holândricos são exclusivos do cromossoma Y
só ocorrem nos indivíduos de sexo masculino
passam de geração em geração, sempre pela linhagem
masculina
os genes holândricos nunca apresentam relação de
dominância ou de recessividade
Hipertricose auricular