O documento discute quiralidade em drogas, incluindo como propriedades físicas e químicas podem diferir entre enantiômeros. Também aborda aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos de enantiômeros, bem como vantagens do uso de enantiômeros puros. O desenvolvimento de drogas quirais requer métodos analíticos estereosseletivos e avaliação dos enantiômeros individuais.

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2. Quiralidade
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3. Introdução
Uma droga quiral contém átomo quiral
Mais de 50% das drogas são quirais
Propriedades físicas e químicas do enantiômero
Alguns enantiômeros de droga quirais diferenciam-se
em propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas
e toxicológicas.
“Interruptor racêmico”: desenvolvimento de uma
droga com enantiômero puro a partir de um racemato

4. Termos
QUIRAL: moléculas que não são sobreponíveis
nas suas imagens reflexas.
CARBONO QUIRAL é o carbono a que estão
ligados quatro grupos diferentes.
Ex.: ácido lático.
*

5. Estereoisômero
Os tipos particulares de isômeros que diferem
entre si apenas pela forma como os átomos
estão orientados no espaço são chamados de
ESTEREOISÔMEROS.
2-metil-1-butanol

6. Enantiômero
Isômeros que são imagens reflexas um do
outro e ainda assim não são sobreponíveis são
chamados ENANTIÔMEROS.

8. Termos
Diasterisômero: correspondem a estereoisômeros que não
possuem imagens especulares sobreponíveis uns dos outros.
Mistura racêmica
Eutômero: enantiômero de maior ação farmacológica.
Distômero: enantiômero de menor ação farmacológica.
Índice eudísmico: proporação de atividade do eutômero sobre
aquela do distômero.
Racemização
Inversão quiral

9. Termos

10. Nomenclatura de compostos
quirais
Isômeros ópticos
Sentido horário: dextro (D ou +)
Sentido anti-horário: levo (L ou -)
Isômeros geométricos
Mesmo lado: cis (Z)
Lado oposto: trans (E)
Isômeros configuracionais
Sentido horário: R (recta)
Sentido anti-horário: S (sinistrum)
Cis Trans

11. importância da quiralidade
Aspectos farmacocinéticos
Aspectos farmacodinâmicos
Impurezas quirais
Vantagens do enantiômero puro como uma
droga

12. Aspectos farmacocinéticos
Absorção de drogas
Mesma taxa de absorção por difusão passiva para
enantiômero
Absroção estereosseletiva por absorção mediada por
carreador
Estereoisômeros com similaridades estruturais a entidades
endógenas e nutrientes mostram diferença em taxas de
permeabilidade ao longo da membrana revestidora do
TGI e, por isso, também em suas biodisponibilidades.

13. Aspectos farmacocinéticos

14. L-DOPA (levoDOPA) absorvido por um sistema de
transporte de aminoácido em quantidade 4 a 5 vezes maior
que seu D-ENANTIÔMERO.
Biodisponibilidade de D-METOTREXATO aparenta ser
menor que seu L-ISÔMERO.
O L-METOTREXATO é absorvido por um processo ativo e
o D-METOTREXATO é absorvido por um processo passivo.
Estrutura cristalina de racematos pode não a ser a mesma
de estereoisômeros individuais e há diferenças na taxa de
dissociação do racemato e do enantiômero puro.
Aspectos farmacocinéticos

15. Distribuição da droga
A interação de enantiômero com proteína do plasma
rende uma associação distereomérica.
(+) hemissuccinato de oxazepam tem uma associação à
albumina de 30 a 50 vezes maior que seu isômero (-).
O isômero S da varfarina liga-se com maior avidez à
albumina que seu isômero R.
A albumina humana liga-se ao R-propanolol com
maior avidez que sua forma S.

16. Biotransformação da droga
O clearance intrínseco hepático da S-varfarina
é aproximadamente duas vezes maior que
aquele para a R-varfarina.
S(+) Ibuprofeno R(-) Ibuprofeno
Inversão Quiral
Ativida Anti-inflamatória Sem Ativida Anti-inflamatória

17. Eliminação da droga
O clearance renal de S-prenilamina é
aproximadamente 2,4 vezes maior que aquele
para seu isômero R.
d-propoxifeno l-proproxifeno
Ativida Analgésica Sem Ativida Analgésica,
Além de Ininidor do Clearance
do d-isômero
Racêmico

18. Aspectos da ação da droga
Aspectos
Enantiômeros
equipotentes
Ex.: flecainida
Diferem nos perfis terapêutico
e toxicológico.
Ex.: levoDOPA
Estereosseletividade
Ex.: S-varfarina
Estereoespecificidade
Ex.: S=!-metilDOPA

19. Impureza quiral
Impureza
Quiral
O enantômero
oposto em
isômero puro
Excesso de
enantiômero em
composto racêmico
Um diasterisômero
em mistura
homoquiral ou
racêmica

20. impureza quiral
A presença de pequenas quantidades de enantiômeros
opostos pode significativamente reduzir a solubilidade
aparente do enantiômero, uma vez que o composto
racêmico se formará na solução e dela poderá precipitar.
Por exemplo, a solubilidade do (+) cloridrato de dexclamol é
cinco vezes maior que aquela do (-) cloridrato de dexclamol.
Estudos com efedrina e pseudoefedrina demonstraram que
traços de impureza enantiomérica podem causar diferenças
significativas em propriedades físico-química dos
enantiômero puro.

21. Vantagens do uso de enantiômero
puro como droga
Separação de efeitos farmacodinâmicos colaterais
indesejáveis
Redução do estresse metabólico aos parênquimas
renal e hepático
Redução de interações medicamentosas
Diminuição da quantidade da dose
Melhores avaliações da fisiologia, doença e efeitos
de coadministração de droga.

22. requerimentos específicos para
desenvolvimento de droga quiral
Desenvolvimento de ensaio enantiomérico
Síntese de enantiômero individual
Avaliação segura do enantiômero individual
Farmacocinética de enantiômero individuais
Resolução do enantiômero individual
Conversão quiral

23. Aplicação da quiralidade na
formulação e desenvolvimento
Considerações
econômicas
Aceitação/Rejeição do teste
de solubilidade intrínseca
do ingrediente farmacêutico ativo (IFA)
Submissão à
Anvisa
Estudo de
estabilidade
Estudos de
dissolução in vitro
e estudo in vivo
Seleção de
adjuvante
Formulação e
Desenvolvimento

24. Aceitação ou rejeição do iFA
As drogas quiralmente puras devem ser quantitativamente
analisadas para a presença ou ausência de impurezas quirais, além
da determinação rotineira de impurezas quirais.
A análise quiral quantitativa pode ser feita por espectrometria de
massa em tandem (MS/Ms ou MS2).
A aceitação ou rejeição de um IFA é baseada na proporção de
enantiômeros ativos/inativos em misturas não racêmicas.
A taxa de dissolução intrínseca de IFA quiralmente puro pode ser
um útil PARÂMETRO DE CONTROLE DE QUALIDADE.
O teste de dissolução in vitro e a correlação in vitro/in vivo (CIVIV)
são duas importantes áreas.

25. seleção de adjuvantes
O adjuvante pode ser:
Quiral; ou
Não quiral.
O tipo e quantidade de adjuvante pode determinar a
funcionalidade da forma de dosagem, especialmente na taxa de
liberação da droga.
A liberação dos enantiômeros do salbutamol e do cetoprofeno
de matrizes de hidroxipopilmetilcelulose (HPMC) mostra que a
estereosseletividade é dependente da quantidade do excipiente
na formulação.

26. A liberação do eutômero R-salbutmol de tabletes de !-
ciclodextrina é maior que aquela do distômero S-salbutamol.
Assim, através da seleção de um excipiente quiral apropriado,
o distômero pode ser retido na forma de dosagem.
Aplicações da interação entre o IFA e o excipiente quiral
podem ser exploradas nas áreas de liberação sustentada para
dosagens orais e de sistema de entrega para drogas colônicas.
Sistemas de entrega de drogas contenedores de D-ácido
pantotênico são aprisionados em hidrotalcitas pilares.
seleção de adjuvantes

27. Estudos de dissolução in vitro e
estudo in vivo
Cristais de ambos enantiômero e composto
racêmico estão tendo arranjos moleculares
diferentes.
Devido à diferença entre a estrutura cristalina de
ambas as formas, a solubilidade de enantiômeros
puros pode ser diferente do composto racêmico.
A taxa de dissolução inicial do composto racêmico
de propanolol em água destilada foi três vezes
maior que aquela de seu enantiômero.

28. Enquanto desenvolvendo testes de dissolução para drogas estereosseletivas,
Deve-se ater sobre a quantidade de um enantiômero específico liberado
da forma de dosagem
Não se deve apreciar o valor excedente de droga (forma R + forma S)
liberada da forma de dosagem
Atualmente isso é possível através do desenvolvimento de ferramentas
analíticas, como
Eletroforese capilar
Cromatografia de leito móvel simulado
Para as drogas em que apenas uma das formas (R ou S) é ativa, o uso de
teste de dissolução estereosseletivo é recomendado para o cálculo de t50.
Estudos de dissolução in vitro e
estudo in vivo

29. Por fim, testes in vivo em seres humanos (teste de bioequivalência)
são necessários. É um fato lamentável que muitas formulações
experimentais falham ao estabelecer um CIVIV.
A Foods and Drugs Administration (FDA) já tornou compulsória a
submissão de informações de dissolução estereosseletiva para
enantiômeros que exibam ação diferente.
Atenção para algumas drogas que passam por conversão quiral
em fluidos corporais.
Os resultados de dissolução de droga quiralmente específica
numa média de dissolução biorrelevante pode ser usada para a
seleção de uma formulação apropriada para estudos in vivo.
Estudos de dissolução in vitro e
estudo in vivo

30. Estudo de estabilidade
Racemização, ou uma mistura opticamente inativa dos
correspondentes dextro e levo, é um importanto fator na
estabilidade farmacêutica.
Talidomida sofre racemização química em meios aquosos
(R a S).
Além da estabilidade química, a estabilidade da
dissolução é também importante para tabletes e cápsulas.
Para acerto na estabilidade de dissociação, o uso de
dissolução enantiosseletiva é recomendado.

31. submissão à ANVISA
Resolução da Diretoria Colegiada nº 135 e Resolução Especial nº 896.
Deve-se ter em mente que o aumento esperado da atividade do AFI
não deve estar acompanhado de aumento de efeitos adversos.
Deve haver dados sobre os teores dos estereoisômeros para fármacos
que apresentem quiralidade, cuja proporção de estereoisômeros
possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento.
Para tanto, testes farmacodinâmicos, farmacocinéticos e
toxicológicos, eficácia e segurança de eutômero e distômero
(determinados por dissolução estereosseletiva, p. ex.) e presença de
absorção não linear, previstos pelo FDA, têm validade na Anvisa.

32. considerações econômicas
Os gastos significativos associados ao
desenvolvimento e manufatura de drogas
estereoquimicamente puras serão adicionados ao
seus custos.
Pode haver justificativa econômica para aceitação
ou rejeição de novas entidades terapêuticas.
Não é economicamente viável pagar uma
quantidade maior por uma eficácia apenas
suavemente maior.

33. Resolução quiral
Separação de mistura racêmica em seus enantiômeros
individuais.
Métodos usados:
Método da cristalização
Método químico
Método bioquímico
Eletroforese
Cromatografia

34. Trimebutina, lafutidina e ondasetrona são
separadas em fase quiral estacionária por
cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).
Hidropropil-"-ciclodextrina foi usada como
seletor quiral para análise de duloxetina por
eletroforese capilar.
"-ciclodextrina é usada como seletor quiral
para separação de D-#-fenilglicina.
Resolução quiral

35. Lista oficial de drogas quirais
Dextroanfetamina Levocalamina Levoglutamina Levonordefina
Dextrometorfano Levocarnil Levomaprolol Levonorgesterol
Dextromoramida Levocarnitina Levomenol Levorfanol
Dextropropoxifeno Levodifenopirina Levomentol Levofano
Esmoprazol Levodopa Levomeproprazina Levoprolactina
Levobunolol HCl Levodopum Levometadona Levopropizina
Levopubivacaína Levodromarana Livamisol Levopropoxifeno
Levocabastina Levofloxacina Levomantradol Levopropil-hexidina
Levorrenina Levorresina Levorterenol Levotenerol
Levothoid Levotiroxina

36. referências
Importância Farmacêutica dos Fármacos Quirais. Disponível em:
<http://www.google.com.br/url?
sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CDIQFjAA&url=
http%3A%2F%2Frevistas.ufg.br%2Findex.php%2FREF%2Farticle
%2Fdownload
%2F2115%2F2061&ei=aBMtUrTeFJH29gSO34CwAQ&usg=AFQjCNE
aEDnPbuoUTAyAvJ_7UY-
FpfthMA&sig2=kjN95NcwqpXixB2aH5EMQg&bvm=bv.
51773540,d.eWU>. Acesso em: 8 set 2013.
Estudos de Bioequivalência para Fármacos que Apresentam
Estereoisomerismo. Disponível em: <http://www.cff.org.br/
sistemas/geral/revista/pdf/77/i05-estudos.pdf>. Acesso em: 8 set
2013.