SlideShare uma empresa Scribd logo
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
BIOISOSTERISMO, SIMPLIFICAÇAO E
HIBRIDAÇÃO
Prof Ronmilson Marques
ORIGEM DOS FÁRMACOS
 ACASO; (PENICILINA, 1929; DISSULFIRAM, 1948);
 TRIAGEM EMPÍRICA;
 EXTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOS DE FONTES NATURAIS;
 MODIFICAÇÃO MOLECULAR DE MEDICAMENTOS CONHECIDOS
(PLANEJAMENTO RACIONAL).
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
A descoberta de fármacos ao acaso foi sendo substituída pelo planejamento
racional baseado na estrutura do ligante natural ou na do biorreceptor.
N
S
COOH
O
N
O
H
N
N
H N
N
O
O
S
N
N
O
O
Fármacos obtidos ao acaso:
Benzilpenicilina
(antibacteriano)
Sildenafil
(usado na disfunção erétil)
N
N
NH2
N
H2
S
O
O NH2
metabolismo
N
H2
S
O
O NH2
Prontosil
(pró-fármaco)
Sulfanilamida
(fármaco antibacteriano)
Fármacos obtidos por triagem:
Taxol
(antineoplásico)
Planejamento de Fármacos
A abordagem para o desenho de fármacos depende do objetivo da pesquisa:
melhoria das propriedades farmacocinéticas (fármaco já existentes) ou
obtenção de um novo fármaco.
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
Pesquisa na literatura e síntese de análogos a partir das estruturas dos
substratos naturais das enzimas e agonistas dos receptores.
Fonte da imagem: https://ideiasradicais.com.br/wp-content/uploads/2019/07/maskarad.jpg
Fonte da imagem: https://www.researchgate.net/profile/Soleya_Dagnon/publication/298635749/figure/fig6/AS:614069841174530@1523417067726/Structures-of-
folic-acid-and-methotrexate.png
Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
Para a síntese destes análogos, são utilizadas estratégias da química
medicinal tais como:
 Bioisosterismo;
 Simplificação Molecular;
 Hibridação Molecular;
 Latenciação
Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Bioisosterismo
Fonte da imagem: https://slideplayer.com/slide/10412082/35/images/2/An+example+of+bioisosteres.jpg
Aminopirina
(analgésico carcinogênico)
Propilfenazona
(analgésico não-carcinogênico)
Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Simplificação Molecular
Retirado de Barreiro (2002)
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext
Morfina Peptidina
Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Simplificação Molecular
Retirado de Barreiro (2002)
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext
Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Hibridação Molecular
Araújo et al (2015)
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext
Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Latenciação
Araújo et al (2015)
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext
dipivaloiladrenalina
O
O
C
H3
C
H3 CH3
O
O
CH3
C
H3
C
H3
OH
NH
CH3
esterases
O
H
O
H
OH
NH
CH3
adrenalina
córnea
Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM FISIOLÓGICA (ALVO BIOLÓGICO CONHECIDO)
Processo do mecanismo fisiopatológico como possibilidade de intervenção
terapêutico.
1. Escolha do Alvo Terapêutico
Fonte da imagem: https://jbpresshouse.com/wp-content/uploads/2015/08/Post_Alvo.png
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572006000700011
Via do Ácido Araquidônico
A correta escolha do alvo terapêutico é crucial para o
sucesso da pesquisa. Para isto, é necessário
conhecer sua localização (extra ou intracelular) e
informação a respeito de sua estrutura que permita o
desenho de novos candidatos a fármacos.
Planejamento de Fármacos
 Abordagem Fisiológica
2. Uso da Química Computacional
Quando a estrutura do alvo é conhecida, técnicas
computacionais podem ser empregadas para o
desenho de estruturas que possam se ligar a ele.
Fonte da imagem: https://www.rcsb.org/3d-view/3N8X/1
Ciclooxigenase 2
Fonte da imagem: http://openzika.ufg.br/docking/?lang=pt-br
Docking Molecular
Planejamento de Fármacos
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
 Abordagem Fisiológica
3. Síntese dos Compostos Desenhados
N
C
S
R
1
+ N
H2 NH2
N
R
1
N
S
NH2
H H S
H
O
N
R
1
N
S
N
H H
S
H+
Fonte da imagem: https://enamine.net/images/services/Custom-Synthesis.jpg
Laboratório de Síntese Orgânica
Ao químico medicinal cabe a síntese dos compostos
propostos durante o planejamento.
Planejamento de Fármacos
4. Bioensaios:
 Abordagem Fisiológica
N N
S
N
H H
S
Compostos
sintetizados
Composto promissor
(ligante)
N N
S
N
H H
S
Composto ativo
(protótipo)
N N
S
N
H H
S
Composto promissor
(ligante)
Fonte da imagem: https://communalnews.com/wp-
content/uploads/2020/08/GCC-In-vitro-Diagnostic-Devices-Market3.jpeg
Fonte da imagem:
https://lh3.googleusercontent.com/proxy/ubMCX3iUP_bTl13al9ZvFdQ3Mbf0oc8q8WgUNg4RSOXZq0J90gk59oeC8EeCng
DtyCCApONOdClpJ8eV1qH35tkG0GVHZFT0AdSkasrH6Q
Planejamento de Fármacos
5. Otimização do Composto-Protótipo
 Abordagem Fisiológica
N N
S
N
H H
S
Compostos Análogos ao Composto-Protótipo
Verificação das contribuições
farmacofóricas de todas as partes do
protótipo, a fim de realizar
modificações que ampliem sua
diversidade estrutural (importante
para a patente).
N N
S
N
H H
S
F
N N
S
N
H H
S
N
N N
S
N
H H
S
Composto ativo
(protótipo)
O planejamento dos análogos pode
ser auxiliado por técnicas como
QSAR e a partir da imagem 3D do
biorreceptor.
Planejamento de Fármacos
5. Otimização do Composto-Protótipo
 Abordagem Fisiológica
Durante a fase de otimização, é importante também investigar quais modificações
devem ser feitas para melhoria das propriedades farmacocinéticas dos análogos,
facilitando sua posterior formulação.
O teste de toxidez subaguda permite a determinação da dose efetiva média (ED50) e
da dose letal média (LD50).
O teste de toxidez avalia alterações que possam ocorrer tanto em órgãos vitais
(fígado, pulmão e SNC) quanto em parâmetros bioquímicos (ureia, transaminases,
glicose etc).
O sucesso nessa fase faz com que o composto-protótipo passe a ser denominado
nova entidade química (NME’s).
Planejamento de Fármacos
 Abordagem Fisiológica
Pesquisa básica sobre o processo
patológico e suas causas.
Avaliação dos processos bioquímicos e
biológicos da doença e/ou sua causa
Escolha do alvo molecular para intervenção terapêutica
Desenho da via sintética para obtenção do composto-protótipo
Teste biológicos e toxicológicos iniciais Síntese dos análogos
A CADA CERCA DE 10 MIL COMPOSTOS, APENAS 1 CHEGA A SER
COMERCIALIZADO.
CERCA DE 10 ANOS COSTUMAM SER NECESSÁRIOS PARA QUE O FÁRMACO
CHEGUE AO PÚBLICO.
GRUPO FARMACOFÓRICO
• CONJUTNO DE CARACTERÍSTICAS ELETRÔNICAS E ESTÉRICAS QUE CARACTERIZAM
UM OU MAIS GRUPOS FUNCIONAIS OU SUBUNIDADES FUNCIONAIS;
• IMPORTANTES NO RECENHECIMENTO FARMACO-RECEPTOR;
• EFEITO FARMACOLÓGICO DESEJADO.
FARMACÓFORO
• NÃO É A REPRESENTAÇÃO DE UMA MOLÉCULA;
• NÃO É UM CONJUNTO DE GRUPOS FUNCIONAIS;
• REPRESENTA AS DIFERENTES CAPACIDADES DE INTERAÇÕES MOLECULARES DE
UMA GRUPO DE COMPOSTOS COM O ALVO BIOLÓGICO
• “FRAGMENTO MOLECULAR” DO FÁRMACO FUNDAMENTAL PARA A OBTENÇÃO DA
ATIVIDADE DESEJADA.
GRUPO FARMACOFÓRICO
GRUPO TOXICOFÓRICO
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cloranfenicol6.htm
Dicloroacetamida (a) na estrutura do cloranfenicol
importante antibiótico inibidor da biossíntese de
proteínas em microrganismos patogênicos, foi
identificada como a principal unidade farmacofórica
deste fármaco.
Propriedades tóxicas
acentuadas, tendo sido
proscrito em diversos
países pelos severos
efeitos adversos que
provoca.
SUBUNIDADES POTENCIALMENTE
TOXICOFÓRICAS
Distintas reatividades e muitos deles estão presentes em fármacos consagrados como arilaminas,
isoxazolas, alcinos, entre outros. Entretanto, estes fragmentos, quando integrando a estrutura de
fármacos, estão geralmente substituídos ou localizados em regiões da molécula estericamente
protegidas, o que previne sua ativação metabólica.
SUBUNIDADES POTENCIALMENTE
TOXICOFÓRICAS
BIOISOSTERISMO
• COMPOSTOS OU SUBUNIDADES DE MOLÉCULAS BIOATIVAS
QUE APRESENAM SEMELHANÇA QUANTO:
– VOLUMES MOLECULARES
– FORMAS ESTRUTURAIS
– DISTRIBUIÇÕES ELETRÔNICAS
– PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS
OBS: ATIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES
• ESTRATÉGIA MODIFICAÇÃO MOLECULAR ► PROTÓTIPO
• APLICAÇÕES
– MELHORIAS NAS ETAPAS FARMACOCINÉTICAS E/OU FARMACODINÂMICAS
– CONTORNAR AS BARREIRAS PATENTÁRIAS – BUSCA DE ANÁLOGOS
IMEDIATOS
BIOISOSTERISMO
• 1919 ► LANGMUIR ► ISOSTERISMO
– COMPORTAMENTO QUÍMICO E REATIVIDADE DE SUBSTÂNCIAS COM MESMO NÚMERO DE ELETRONS DE VALENCIA
(N2 E CO)
• 1951 ► FRIEDMAN ► BIOISOSTERISMO
– SUBSTÂNCIAS ESTRUTURALMENTE RELACIONADAS COM PROPRIEDADES BIOLÓGICAS SEMELHANTES OU CONTRÁRIAS
PARA O MÊS ALVO TERAPEUTICO
• FERRAMENTA INICIALMENTE EMPREGADA ► REGRA DO HIDRETO DE GRIMM
BIOISOSTERISMO
• 1970 – ALFRED BURGER
CLASSIFICAÇAO
– CLÁSSICO
• VALENCIA DOS ATÔMOS ,
GRUPAMENTOS OU RADICAIS
• ANEIS AROMÁTICOS OU ALICICLICOS
– NÃO-CLÁSSICO
• GRUPOS FUNCIONAIS COM
PROPRIEDADES ESTRUTURAIS
SEMELHANTES
• RETROISOSTERISMO.
• SITIOS DE INTERAÇÕES EQUIVAENTES
COM BIORRECEPTORES (BIÓFOROS)
• INTRODUÇÃO OU ABERTURA DE
ANEIS
BIOISOSTERISMO
• PRINCIPAIS FATORES NA SUBSTITUIÇÃO
BIOISOSTÉRICA:
– TAMANHO E VOLUME MOLECULAR
– DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA
– GRAU DE HIBRIDIZAÇÃO
– POLARIZABILIDADE
– ANGULOS DE LIGAÇÃO
– EFEITOS INDUTIVOS E MESOMÉRICOS
– SOLUBILIDADE DOS COMPOSTOS
BIOISOSTÉRICOS(PROPRIEDADE FÍSICO-QUIMICA)
– REATIVIDADE DE GRUPOS FUNCIONAIS OU SUBUNIDADES
BIOISOSTÉRICAS (BIOTRANSFORMAÇÃO)
– FATORES CONFORMACIONAIS
BIOISOSTERISMO
• ATENÇÃO: GRUPOS FUNCIONAIS MONOVALENTES ISOTÉRICOS PODEM
ALTERAR SIGNIFICANTEMENTE OS ASPECTOS FÍSICO-QUÍMICOS BEM
COMO A ATIVIDADE FARMACOLÓGICA.
pKa=10 pKa=4.6
ALTERAÇÃO DRÁSTICA DO PKA ► ALTERAÇÕES NO PERFIL FARMACOCINÉTICO DOS
ISÓSTEROS ► SOLUBILIDADE E REATIVIDADE
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
• SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR ► OBTENÇÃO DE COMPOSTOS
ESTRUTURALMENTE MAIS SIMPLES
• A PARTIR DE PROTÓTIPOS NATURAIS ATIVOS, ESTRUTURALMENTE
COMPLEXOS.
• NO INÍCIO ► EMPIRICAMENTE, SEM O PRÉVIO CONHECIMENTO DAS
DIFERENTES CONTRIBUIÇÕES FARMACOFÓRICAS;
• ATUALMENTE ► EMPREGO RACIONAL DA TÉCNICA ↔ RESERVANDO AS
SUB-UNIDADES FARMACOFÓRICAS:
QUAIS ASPECTOS DEVEM SER
CONSIDERADOS
• COMPOSTOS DE FONTES NATURAIS, GERAMENTE SÃO COMPLEXOS E DIFICEIS DE
SEREM OBTIDOS SINTETICAMENTE
• SIMPLIFICANDO AS MOLÉCULAS PODEMOS OBTER ANALOGOS SINTÉTICOS DE
MODO MAIS FÁCIL, RÁPIDO E MENOS ONEROSO.
• MOLÉCULAS MAIS SIMPLES PODEM SE “ENCAIXAR” MELHOR NOS SITIO DE
LIGAÇÃO E OTIMIZAR A ATIVIDADE FARMACOLÓGICA.
• ESTRUTURAS MENOS COMPLEXAS PODEM APRESENTAR MELHOR SELETIVIDADE E
MENOR TOXICIDADE → REMOÇÃO DE GRUPOS FUNCIONAIS ESPECÍFICOS
• MANUTENÇÃO DOS GRUPOS FARMACOFÓRICOS E REMOÇÃO DE GRUPOS
DESNECESSÁRIOS
OH
NHMe
HOOC
Ph
Cl
Drug
OH
NHMe
Ph Drug
EXEMPLOS
• ALCALÓIDES ► ORIGINARAM IMPORTANTES FÁRMACOS, PELO EMPREGO,
AINDA EMPÍRICO, À ÉPOCA, DA ESTRATÉGIA DE SIMPLIFICAÇÃO
MOLECULAR DO PRODUTO NATURAL PROTÓTIPO.
morfina petidina
SISTEMA PIPERIDÍNICO - GRUPO FARMACOFÓRICO CLÁSSICO DOS
HIPNOANALGÉSICOS OPIÁCEOS
Excess ring
HO
O
HO
N CH3
H
H
Morphine
HO
N CH3
H
H
Levorphanol
HO
Me
Me
N CH3
H
H
Metazocine
REMOÇÃO DO EXCESSO DE ANEIS
Excess functional groups
HO
O
HO
N CH3
H
H
Morphine
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
A
OH
OH
N
CH3
B
N
CH3
OH
OH
C
OH
OH
N
CH3
D
N
CH3
H
OH
OH
GLIPINE
OH
CH3 OH
H3C
N
CH3
Pharmacophore
GLIPINE
OH
CH3 OH
H3C
N
CH3
ATENÇÃO!
•SIMPLIFICAÇÃO EXCESSIVA PODE RESULTAR EM DIMINUIÇÃO DE
ATIVIDADE E SELETIVIDADE
• MOLÉCULAS MAIS SIMPLES APRESENTAM MAIOR NÚMERO DE
CONFÔMEROS.
• PROVAVELMENTE AS MOLÉCULAS PODERÃO INTERAGIR COM
OUTROS ALVOS BIOLÓGICOS
• RESULTANDO NO AUMENTO DE EFEITOS ADVERSOS.
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Target binding site
Target binding site
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Target binding site
Rotatable bonds
Different binding site leading to side effects
Rotatable bonds
MORPHINE
SIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N
LEVORPHANOL
SIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N
LEVORPHANOL
SIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N
METAZOCINE
SIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N
C
C
C
C
C
C
O
N
OVERSIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N
OVERSIMPLIFICATION
TYRAMINE
C
C
C
C
C
C
O
N
OVERSIMPLIFICATION
AMPHETAMINE
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
• ESTRATÉGIA DE PLANEJAMENTO DE FÁRMACO BASEADA NA IDENTIFICAÇÃO DOS
GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS DE DUAS OU MAIS MOLÉCULAS E JUNTÁ-LOS EM UMA
SÓ
• DESENVOLVIMENTO DE UM COMPOSTO HÍBRIDO QUE MANTEM AS CARACTERÍSTICAS
PREVIAMENTE SELECIONADA DOS COMPOSTOS ISOLADOS.
• O AUMENTO DA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA GERALMENTE É O RESULTADO ESPERADO DE
UMA HIBRIDAÇÃOMOLECULAR

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados

Fundamentos de Enfermagem Farmacologia
Fundamentos de Enfermagem FarmacologiaFundamentos de Enfermagem Farmacologia
Fundamentos de Enfermagem Farmacologia
Felipe Santos
 
Farmacologia 04 farmacodinâmica
Farmacologia 04   farmacodinâmicaFarmacologia 04   farmacodinâmica
Farmacologia 04 farmacodinâmica
Jucie Vasconcelos
 
Farmacodinâmica
FarmacodinâmicaFarmacodinâmica
Farmacodinâmica
Rosangela Helena Sizilio
 
3ª aula conceitos básicos sobre medicamentos
3ª aula   conceitos básicos sobre medicamentos3ª aula   conceitos básicos sobre medicamentos
3ª aula conceitos básicos sobre medicamentos
Claudio Luis Venturini
 
Aula 9 Riscos da automedicação
Aula 9 Riscos da automedicaçãoAula 9 Riscos da automedicação
Aula 9 Riscos da automedicação
Ana Filadelfi
 
Cap01 Quimica Medicinal-Eliezer J.Barreiro
Cap01 Quimica Medicinal-Eliezer J.BarreiroCap01 Quimica Medicinal-Eliezer J.Barreiro
Cap01 Quimica Medicinal-Eliezer J.Barreiro
Maria Luiza
 
Farmacologia 2 introdução a farmacocinética
Farmacologia 2 introdução a farmacocinéticaFarmacologia 2 introdução a farmacocinética
Farmacologia 2 introdução a farmacocinética
Universidade Anhanguera de São Paulo - Unidade Pirituba
 
INTERAÇ
INTERAÇINTERAÇ
Farmacodinâmica
FarmacodinâmicaFarmacodinâmica
Farmacodinâmica
Vinicius Henrique
 
7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma
7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma
7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma
selma do nascimento silva
 
resolução prova anvisa
resolução prova anvisa resolução prova anvisa
resolução prova anvisa
carleanecosta
 
Medicamento um direito essencial
Medicamento um direito essencialMedicamento um direito essencial
Medicamento um direito essencial
Farmacêutico Digital
 
Farmacologia interações e RAM
Farmacologia interações e RAMFarmacologia interações e RAM
Farmacologia interações e RAM
Leonardo Souza
 
FARMACODINAMICA.pdf
FARMACODINAMICA.pdfFARMACODINAMICA.pdf
FARMACODINAMICA.pdf
CASA
 
Farmacodinâmica 2011 2
Farmacodinâmica 2011 2Farmacodinâmica 2011 2
Farmacodinâmica 2011 2
Carlos Collares
 
FarmacocinéTica
FarmacocinéTicaFarmacocinéTica
FarmacocinéTica
Caio Maximino
 
Ciclo da assistência farmacêutica1
Ciclo da assistência farmacêutica1Ciclo da assistência farmacêutica1
Ciclo da assistência farmacêutica1
Suzana Zaba Walczak
 
Introdução a farmacognosia
Introdução a farmacognosiaIntrodução a farmacognosia
Introdução a farmacognosia
henriquetabosa
 
[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 1/2
[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 1/2[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 1/2
[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 1/2
Marcelo Zanotti da Silva
 
Aula 1 (1)
Aula 1 (1)Aula 1 (1)

Mais procurados (20)

Fundamentos de Enfermagem Farmacologia
Fundamentos de Enfermagem FarmacologiaFundamentos de Enfermagem Farmacologia
Fundamentos de Enfermagem Farmacologia
 
Farmacologia 04 farmacodinâmica
Farmacologia 04   farmacodinâmicaFarmacologia 04   farmacodinâmica
Farmacologia 04 farmacodinâmica
 
Farmacodinâmica
FarmacodinâmicaFarmacodinâmica
Farmacodinâmica
 
3ª aula conceitos básicos sobre medicamentos
3ª aula   conceitos básicos sobre medicamentos3ª aula   conceitos básicos sobre medicamentos
3ª aula conceitos básicos sobre medicamentos
 
Aula 9 Riscos da automedicação
Aula 9 Riscos da automedicaçãoAula 9 Riscos da automedicação
Aula 9 Riscos da automedicação
 
Cap01 Quimica Medicinal-Eliezer J.Barreiro
Cap01 Quimica Medicinal-Eliezer J.BarreiroCap01 Quimica Medicinal-Eliezer J.Barreiro
Cap01 Quimica Medicinal-Eliezer J.Barreiro
 
Farmacologia 2 introdução a farmacocinética
Farmacologia 2 introdução a farmacocinéticaFarmacologia 2 introdução a farmacocinética
Farmacologia 2 introdução a farmacocinética
 
INTERAÇ
INTERAÇINTERAÇ
INTERAÇ
 
Farmacodinâmica
FarmacodinâmicaFarmacodinâmica
Farmacodinâmica
 
7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma
7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma
7 bioquímica-metabolismo dos nutrientes e de xenobióticos-selma
 
resolução prova anvisa
resolução prova anvisa resolução prova anvisa
resolução prova anvisa
 
Medicamento um direito essencial
Medicamento um direito essencialMedicamento um direito essencial
Medicamento um direito essencial
 
Farmacologia interações e RAM
Farmacologia interações e RAMFarmacologia interações e RAM
Farmacologia interações e RAM
 
FARMACODINAMICA.pdf
FARMACODINAMICA.pdfFARMACODINAMICA.pdf
FARMACODINAMICA.pdf
 
Farmacodinâmica 2011 2
Farmacodinâmica 2011 2Farmacodinâmica 2011 2
Farmacodinâmica 2011 2
 
FarmacocinéTica
FarmacocinéTicaFarmacocinéTica
FarmacocinéTica
 
Ciclo da assistência farmacêutica1
Ciclo da assistência farmacêutica1Ciclo da assistência farmacêutica1
Ciclo da assistência farmacêutica1
 
Introdução a farmacognosia
Introdução a farmacognosiaIntrodução a farmacognosia
Introdução a farmacognosia
 
[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 1/2
[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 1/2[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 1/2
[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 1/2
 
Aula 1 (1)
Aula 1 (1)Aula 1 (1)
Aula 1 (1)
 

Semelhante a 3. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS_TÉCNICAS 1.pptx

Aula 1 qf
Aula 1 qfAula 1 qf
Aula 1 qf
julipaixao
 
Bases da farmacologia
Bases da farmacologiaBases da farmacologia
Bases da farmacologia
Glaudstone Agra
 
TALINA FARMACOLOGIA.pptx
TALINA FARMACOLOGIA.pptxTALINA FARMACOLOGIA.pptx
TALINA FARMACOLOGIA.pptx
TalinaCarladaSilva1
 
Ação dos compostos químicos no organismo
Ação dos compostos químicos no organismoAção dos compostos químicos no organismo
Ação dos compostos químicos no organismo
hmaires
 
Quimica farmaceutica
Quimica farmaceuticaQuimica farmaceutica
Quimica farmaceutica
Marcos Rocha
 
Cancer
CancerCancer
Cancer
Amanda Teles
 
Farmacologia farmacocinética
Farmacologia farmacocinéticaFarmacologia farmacocinética
Farmacologia farmacocinética
Leonardo Souza
 
A relevância da isomeria óptica/estereoquímica na síntese fármacos e suas ati...
A relevância da isomeria óptica/estereoquímica na síntese fármacos e suas ati...A relevância da isomeria óptica/estereoquímica na síntese fármacos e suas ati...
A relevância da isomeria óptica/estereoquímica na síntese fármacos e suas ati...
Anderson Wilbur Lopes Andrade
 
Aula1 farmacologia de eicosanoides
Aula1 farmacologia de eicosanoidesAula1 farmacologia de eicosanoides
Aula1 farmacologia de eicosanoides
Karen Ferreira
 
MedResumos 2013 - Introduçao à farmacologia
MedResumos 2013   - Introduçao à farmacologiaMedResumos 2013   - Introduçao à farmacologia
MedResumos 2013 - Introduçao à farmacologia
Maiara Lima
 
02 etiopatogãšnese das lesã•es
02 etiopatogãšnese das lesã•es02 etiopatogãšnese das lesã•es
02 etiopatogãšnese das lesã•es
Gildo Crispim
 
1a-160811025642.pptx brucefsedfffeddddddddd
1a-160811025642.pptx brucefsedfffeddddddddd1a-160811025642.pptx brucefsedfffeddddddddd
1a-160811025642.pptx brucefsedfffeddddddddd
BruceCosta4
 
introdução à farmacologia
 introdução à farmacologia introdução à farmacologia
introdução à farmacologia
Jaqueline Almeida
 
Farmacologia 01 introdução a farmacologia - med resumos 2011
Farmacologia 01   introdução a farmacologia - med resumos 2011Farmacologia 01   introdução a farmacologia - med resumos 2011
Farmacologia 01 introdução a farmacologia - med resumos 2011
Jucie Vasconcelos
 
Ozonioterapia em Oncologia - Jan 2020 - Dra. Maria Emilia Gadelha Serra - jan...
Ozonioterapia em Oncologia - Jan 2020 - Dra. Maria Emilia Gadelha Serra - jan...Ozonioterapia em Oncologia - Jan 2020 - Dra. Maria Emilia Gadelha Serra - jan...
Ozonioterapia em Oncologia - Jan 2020 - Dra. Maria Emilia Gadelha Serra - jan...
Maria Emilia Gadelha Serra, MD
 
aula 01 de introdução as leucemias. Geral
aula 01 de introdução as leucemias. Geralaula 01 de introdução as leucemias. Geral
aula 01 de introdução as leucemias. Geral
profedusoares
 
Farmacologia aplicada à Psicopedagogia
Farmacologia aplicada à PsicopedagogiaFarmacologia aplicada à Psicopedagogia
Farmacologia aplicada à Psicopedagogia
Marlos Otoni dos Reis
 
Atendente de Farmácia - Classificação dos Fármacos
Atendente de Farmácia - Classificação dos FármacosAtendente de Farmácia - Classificação dos Fármacos
Atendente de Farmácia - Classificação dos Fármacos
Luis Antonio Cezar Junior
 
Apostila de Farmacologia Clínica.pdf
Apostila de Farmacologia Clínica.pdfApostila de Farmacologia Clínica.pdf
Apostila de Farmacologia Clínica.pdf
AndreyAraujo10
 
Bioquimica Carboidratos, LipíDeos E ProteíNas
Bioquimica Carboidratos, LipíDeos E ProteíNasBioquimica Carboidratos, LipíDeos E ProteíNas
Bioquimica Carboidratos, LipíDeos E ProteíNas
educacao f
 

Semelhante a 3. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS_TÉCNICAS 1.pptx (20)

Aula 1 qf
Aula 1 qfAula 1 qf
Aula 1 qf
 
Bases da farmacologia
Bases da farmacologiaBases da farmacologia
Bases da farmacologia
 
TALINA FARMACOLOGIA.pptx
TALINA FARMACOLOGIA.pptxTALINA FARMACOLOGIA.pptx
TALINA FARMACOLOGIA.pptx
 
Ação dos compostos químicos no organismo
Ação dos compostos químicos no organismoAção dos compostos químicos no organismo
Ação dos compostos químicos no organismo
 
Quimica farmaceutica
Quimica farmaceuticaQuimica farmaceutica
Quimica farmaceutica
 
Cancer
CancerCancer
Cancer
 
Farmacologia farmacocinética
Farmacologia farmacocinéticaFarmacologia farmacocinética
Farmacologia farmacocinética
 
A relevância da isomeria óptica/estereoquímica na síntese fármacos e suas ati...
A relevância da isomeria óptica/estereoquímica na síntese fármacos e suas ati...A relevância da isomeria óptica/estereoquímica na síntese fármacos e suas ati...
A relevância da isomeria óptica/estereoquímica na síntese fármacos e suas ati...
 
Aula1 farmacologia de eicosanoides
Aula1 farmacologia de eicosanoidesAula1 farmacologia de eicosanoides
Aula1 farmacologia de eicosanoides
 
MedResumos 2013 - Introduçao à farmacologia
MedResumos 2013   - Introduçao à farmacologiaMedResumos 2013   - Introduçao à farmacologia
MedResumos 2013 - Introduçao à farmacologia
 
02 etiopatogãšnese das lesã•es
02 etiopatogãšnese das lesã•es02 etiopatogãšnese das lesã•es
02 etiopatogãšnese das lesã•es
 
1a-160811025642.pptx brucefsedfffeddddddddd
1a-160811025642.pptx brucefsedfffeddddddddd1a-160811025642.pptx brucefsedfffeddddddddd
1a-160811025642.pptx brucefsedfffeddddddddd
 
introdução à farmacologia
 introdução à farmacologia introdução à farmacologia
introdução à farmacologia
 
Farmacologia 01 introdução a farmacologia - med resumos 2011
Farmacologia 01   introdução a farmacologia - med resumos 2011Farmacologia 01   introdução a farmacologia - med resumos 2011
Farmacologia 01 introdução a farmacologia - med resumos 2011
 
Ozonioterapia em Oncologia - Jan 2020 - Dra. Maria Emilia Gadelha Serra - jan...
Ozonioterapia em Oncologia - Jan 2020 - Dra. Maria Emilia Gadelha Serra - jan...Ozonioterapia em Oncologia - Jan 2020 - Dra. Maria Emilia Gadelha Serra - jan...
Ozonioterapia em Oncologia - Jan 2020 - Dra. Maria Emilia Gadelha Serra - jan...
 
aula 01 de introdução as leucemias. Geral
aula 01 de introdução as leucemias. Geralaula 01 de introdução as leucemias. Geral
aula 01 de introdução as leucemias. Geral
 
Farmacologia aplicada à Psicopedagogia
Farmacologia aplicada à PsicopedagogiaFarmacologia aplicada à Psicopedagogia
Farmacologia aplicada à Psicopedagogia
 
Atendente de Farmácia - Classificação dos Fármacos
Atendente de Farmácia - Classificação dos FármacosAtendente de Farmácia - Classificação dos Fármacos
Atendente de Farmácia - Classificação dos Fármacos
 
Apostila de Farmacologia Clínica.pdf
Apostila de Farmacologia Clínica.pdfApostila de Farmacologia Clínica.pdf
Apostila de Farmacologia Clínica.pdf
 
Bioquimica Carboidratos, LipíDeos E ProteíNas
Bioquimica Carboidratos, LipíDeos E ProteíNasBioquimica Carboidratos, LipíDeos E ProteíNas
Bioquimica Carboidratos, LipíDeos E ProteíNas
 

3. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS_TÉCNICAS 1.pptx

  • 1. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS BIOISOSTERISMO, SIMPLIFICAÇAO E HIBRIDAÇÃO Prof Ronmilson Marques
  • 2. ORIGEM DOS FÁRMACOS  ACASO; (PENICILINA, 1929; DISSULFIRAM, 1948);  TRIAGEM EMPÍRICA;  EXTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOS DE FONTES NATURAIS;  MODIFICAÇÃO MOLECULAR DE MEDICAMENTOS CONHECIDOS (PLANEJAMENTO RACIONAL).
  • 3. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS A descoberta de fármacos ao acaso foi sendo substituída pelo planejamento racional baseado na estrutura do ligante natural ou na do biorreceptor. N S COOH O N O H N N H N N O O S N N O O Fármacos obtidos ao acaso: Benzilpenicilina (antibacteriano) Sildenafil (usado na disfunção erétil) N N NH2 N H2 S O O NH2 metabolismo N H2 S O O NH2 Prontosil (pró-fármaco) Sulfanilamida (fármaco antibacteriano) Fármacos obtidos por triagem: Taxol (antineoplásico)
  • 4. Planejamento de Fármacos A abordagem para o desenho de fármacos depende do objetivo da pesquisa: melhoria das propriedades farmacocinéticas (fármaco já existentes) ou obtenção de um novo fármaco.  ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO) Pesquisa na literatura e síntese de análogos a partir das estruturas dos substratos naturais das enzimas e agonistas dos receptores. Fonte da imagem: https://ideiasradicais.com.br/wp-content/uploads/2019/07/maskarad.jpg Fonte da imagem: https://www.researchgate.net/profile/Soleya_Dagnon/publication/298635749/figure/fig6/AS:614069841174530@1523417067726/Structures-of- folic-acid-and-methotrexate.png
  • 5. Planejamento de Fármacos  ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO) Para a síntese destes análogos, são utilizadas estratégias da química medicinal tais como:  Bioisosterismo;  Simplificação Molecular;  Hibridação Molecular;  Latenciação
  • 6. Planejamento de Fármacos  ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)  Bioisosterismo Fonte da imagem: https://slideplayer.com/slide/10412082/35/images/2/An+example+of+bioisosteres.jpg Aminopirina (analgésico carcinogênico) Propilfenazona (analgésico não-carcinogênico)
  • 7. Planejamento de Fármacos  ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)  Simplificação Molecular Retirado de Barreiro (2002) Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext Morfina Peptidina
  • 8. Planejamento de Fármacos  ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)  Simplificação Molecular Retirado de Barreiro (2002) Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext
  • 9. Planejamento de Fármacos  ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)  Hibridação Molecular Araújo et al (2015) Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext
  • 10. Planejamento de Fármacos  ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)  Latenciação Araújo et al (2015) Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext dipivaloiladrenalina O O C H3 C H3 CH3 O O CH3 C H3 C H3 OH NH CH3 esterases O H O H OH NH CH3 adrenalina córnea
  • 11. Planejamento de Fármacos  ABORDAGEM FISIOLÓGICA (ALVO BIOLÓGICO CONHECIDO) Processo do mecanismo fisiopatológico como possibilidade de intervenção terapêutico. 1. Escolha do Alvo Terapêutico Fonte da imagem: https://jbpresshouse.com/wp-content/uploads/2015/08/Post_Alvo.png Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572006000700011 Via do Ácido Araquidônico A correta escolha do alvo terapêutico é crucial para o sucesso da pesquisa. Para isto, é necessário conhecer sua localização (extra ou intracelular) e informação a respeito de sua estrutura que permita o desenho de novos candidatos a fármacos.
  • 12. Planejamento de Fármacos  Abordagem Fisiológica 2. Uso da Química Computacional Quando a estrutura do alvo é conhecida, técnicas computacionais podem ser empregadas para o desenho de estruturas que possam se ligar a ele. Fonte da imagem: https://www.rcsb.org/3d-view/3N8X/1 Ciclooxigenase 2 Fonte da imagem: http://openzika.ufg.br/docking/?lang=pt-br Docking Molecular
  • 14. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS  Abordagem Fisiológica 3. Síntese dos Compostos Desenhados N C S R 1 + N H2 NH2 N R 1 N S NH2 H H S H O N R 1 N S N H H S H+ Fonte da imagem: https://enamine.net/images/services/Custom-Synthesis.jpg Laboratório de Síntese Orgânica Ao químico medicinal cabe a síntese dos compostos propostos durante o planejamento.
  • 15. Planejamento de Fármacos 4. Bioensaios:  Abordagem Fisiológica N N S N H H S Compostos sintetizados Composto promissor (ligante) N N S N H H S Composto ativo (protótipo) N N S N H H S Composto promissor (ligante) Fonte da imagem: https://communalnews.com/wp- content/uploads/2020/08/GCC-In-vitro-Diagnostic-Devices-Market3.jpeg Fonte da imagem: https://lh3.googleusercontent.com/proxy/ubMCX3iUP_bTl13al9ZvFdQ3Mbf0oc8q8WgUNg4RSOXZq0J90gk59oeC8EeCng DtyCCApONOdClpJ8eV1qH35tkG0GVHZFT0AdSkasrH6Q
  • 16. Planejamento de Fármacos 5. Otimização do Composto-Protótipo  Abordagem Fisiológica N N S N H H S Compostos Análogos ao Composto-Protótipo Verificação das contribuições farmacofóricas de todas as partes do protótipo, a fim de realizar modificações que ampliem sua diversidade estrutural (importante para a patente). N N S N H H S F N N S N H H S N N N S N H H S Composto ativo (protótipo) O planejamento dos análogos pode ser auxiliado por técnicas como QSAR e a partir da imagem 3D do biorreceptor.
  • 17. Planejamento de Fármacos 5. Otimização do Composto-Protótipo  Abordagem Fisiológica Durante a fase de otimização, é importante também investigar quais modificações devem ser feitas para melhoria das propriedades farmacocinéticas dos análogos, facilitando sua posterior formulação. O teste de toxidez subaguda permite a determinação da dose efetiva média (ED50) e da dose letal média (LD50). O teste de toxidez avalia alterações que possam ocorrer tanto em órgãos vitais (fígado, pulmão e SNC) quanto em parâmetros bioquímicos (ureia, transaminases, glicose etc). O sucesso nessa fase faz com que o composto-protótipo passe a ser denominado nova entidade química (NME’s).
  • 18.
  • 19. Planejamento de Fármacos  Abordagem Fisiológica Pesquisa básica sobre o processo patológico e suas causas. Avaliação dos processos bioquímicos e biológicos da doença e/ou sua causa Escolha do alvo molecular para intervenção terapêutica Desenho da via sintética para obtenção do composto-protótipo Teste biológicos e toxicológicos iniciais Síntese dos análogos A CADA CERCA DE 10 MIL COMPOSTOS, APENAS 1 CHEGA A SER COMERCIALIZADO. CERCA DE 10 ANOS COSTUMAM SER NECESSÁRIOS PARA QUE O FÁRMACO CHEGUE AO PÚBLICO.
  • 20. GRUPO FARMACOFÓRICO • CONJUTNO DE CARACTERÍSTICAS ELETRÔNICAS E ESTÉRICAS QUE CARACTERIZAM UM OU MAIS GRUPOS FUNCIONAIS OU SUBUNIDADES FUNCIONAIS; • IMPORTANTES NO RECENHECIMENTO FARMACO-RECEPTOR; • EFEITO FARMACOLÓGICO DESEJADO. FARMACÓFORO • NÃO É A REPRESENTAÇÃO DE UMA MOLÉCULA; • NÃO É UM CONJUNTO DE GRUPOS FUNCIONAIS; • REPRESENTA AS DIFERENTES CAPACIDADES DE INTERAÇÕES MOLECULARES DE UMA GRUPO DE COMPOSTOS COM O ALVO BIOLÓGICO • “FRAGMENTO MOLECULAR” DO FÁRMACO FUNDAMENTAL PARA A OBTENÇÃO DA ATIVIDADE DESEJADA.
  • 22. GRUPO TOXICOFÓRICO https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cloranfenicol6.htm Dicloroacetamida (a) na estrutura do cloranfenicol importante antibiótico inibidor da biossíntese de proteínas em microrganismos patogênicos, foi identificada como a principal unidade farmacofórica deste fármaco. Propriedades tóxicas acentuadas, tendo sido proscrito em diversos países pelos severos efeitos adversos que provoca.
  • 23. SUBUNIDADES POTENCIALMENTE TOXICOFÓRICAS Distintas reatividades e muitos deles estão presentes em fármacos consagrados como arilaminas, isoxazolas, alcinos, entre outros. Entretanto, estes fragmentos, quando integrando a estrutura de fármacos, estão geralmente substituídos ou localizados em regiões da molécula estericamente protegidas, o que previne sua ativação metabólica.
  • 25. BIOISOSTERISMO • COMPOSTOS OU SUBUNIDADES DE MOLÉCULAS BIOATIVAS QUE APRESENAM SEMELHANÇA QUANTO: – VOLUMES MOLECULARES – FORMAS ESTRUTURAIS – DISTRIBUIÇÕES ELETRÔNICAS – PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS OBS: ATIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES • ESTRATÉGIA MODIFICAÇÃO MOLECULAR ► PROTÓTIPO • APLICAÇÕES – MELHORIAS NAS ETAPAS FARMACOCINÉTICAS E/OU FARMACODINÂMICAS – CONTORNAR AS BARREIRAS PATENTÁRIAS – BUSCA DE ANÁLOGOS IMEDIATOS
  • 26. BIOISOSTERISMO • 1919 ► LANGMUIR ► ISOSTERISMO – COMPORTAMENTO QUÍMICO E REATIVIDADE DE SUBSTÂNCIAS COM MESMO NÚMERO DE ELETRONS DE VALENCIA (N2 E CO) • 1951 ► FRIEDMAN ► BIOISOSTERISMO – SUBSTÂNCIAS ESTRUTURALMENTE RELACIONADAS COM PROPRIEDADES BIOLÓGICAS SEMELHANTES OU CONTRÁRIAS PARA O MÊS ALVO TERAPEUTICO • FERRAMENTA INICIALMENTE EMPREGADA ► REGRA DO HIDRETO DE GRIMM
  • 27. BIOISOSTERISMO • 1970 – ALFRED BURGER CLASSIFICAÇAO – CLÁSSICO • VALENCIA DOS ATÔMOS , GRUPAMENTOS OU RADICAIS • ANEIS AROMÁTICOS OU ALICICLICOS – NÃO-CLÁSSICO • GRUPOS FUNCIONAIS COM PROPRIEDADES ESTRUTURAIS SEMELHANTES • RETROISOSTERISMO. • SITIOS DE INTERAÇÕES EQUIVAENTES COM BIORRECEPTORES (BIÓFOROS) • INTRODUÇÃO OU ABERTURA DE ANEIS
  • 28.
  • 29. BIOISOSTERISMO • PRINCIPAIS FATORES NA SUBSTITUIÇÃO BIOISOSTÉRICA: – TAMANHO E VOLUME MOLECULAR – DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA – GRAU DE HIBRIDIZAÇÃO – POLARIZABILIDADE – ANGULOS DE LIGAÇÃO – EFEITOS INDUTIVOS E MESOMÉRICOS – SOLUBILIDADE DOS COMPOSTOS BIOISOSTÉRICOS(PROPRIEDADE FÍSICO-QUIMICA) – REATIVIDADE DE GRUPOS FUNCIONAIS OU SUBUNIDADES BIOISOSTÉRICAS (BIOTRANSFORMAÇÃO) – FATORES CONFORMACIONAIS
  • 30. BIOISOSTERISMO • ATENÇÃO: GRUPOS FUNCIONAIS MONOVALENTES ISOTÉRICOS PODEM ALTERAR SIGNIFICANTEMENTE OS ASPECTOS FÍSICO-QUÍMICOS BEM COMO A ATIVIDADE FARMACOLÓGICA. pKa=10 pKa=4.6 ALTERAÇÃO DRÁSTICA DO PKA ► ALTERAÇÕES NO PERFIL FARMACOCINÉTICO DOS ISÓSTEROS ► SOLUBILIDADE E REATIVIDADE
  • 31. SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR • SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR ► OBTENÇÃO DE COMPOSTOS ESTRUTURALMENTE MAIS SIMPLES • A PARTIR DE PROTÓTIPOS NATURAIS ATIVOS, ESTRUTURALMENTE COMPLEXOS. • NO INÍCIO ► EMPIRICAMENTE, SEM O PRÉVIO CONHECIMENTO DAS DIFERENTES CONTRIBUIÇÕES FARMACOFÓRICAS; • ATUALMENTE ► EMPREGO RACIONAL DA TÉCNICA ↔ RESERVANDO AS SUB-UNIDADES FARMACOFÓRICAS:
  • 32. QUAIS ASPECTOS DEVEM SER CONSIDERADOS • COMPOSTOS DE FONTES NATURAIS, GERAMENTE SÃO COMPLEXOS E DIFICEIS DE SEREM OBTIDOS SINTETICAMENTE • SIMPLIFICANDO AS MOLÉCULAS PODEMOS OBTER ANALOGOS SINTÉTICOS DE MODO MAIS FÁCIL, RÁPIDO E MENOS ONEROSO. • MOLÉCULAS MAIS SIMPLES PODEM SE “ENCAIXAR” MELHOR NOS SITIO DE LIGAÇÃO E OTIMIZAR A ATIVIDADE FARMACOLÓGICA. • ESTRUTURAS MENOS COMPLEXAS PODEM APRESENTAR MELHOR SELETIVIDADE E MENOR TOXICIDADE → REMOÇÃO DE GRUPOS FUNCIONAIS ESPECÍFICOS • MANUTENÇÃO DOS GRUPOS FARMACOFÓRICOS E REMOÇÃO DE GRUPOS DESNECESSÁRIOS OH NHMe HOOC Ph Cl Drug OH NHMe Ph Drug
  • 33. EXEMPLOS • ALCALÓIDES ► ORIGINARAM IMPORTANTES FÁRMACOS, PELO EMPREGO, AINDA EMPÍRICO, À ÉPOCA, DA ESTRATÉGIA DE SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR DO PRODUTO NATURAL PROTÓTIPO. morfina petidina SISTEMA PIPERIDÍNICO - GRUPO FARMACOFÓRICO CLÁSSICO DOS HIPNOANALGÉSICOS OPIÁCEOS
  • 34. Excess ring HO O HO N CH3 H H Morphine HO N CH3 H H Levorphanol HO Me Me N CH3 H H Metazocine REMOÇÃO DO EXCESSO DE ANEIS Excess functional groups HO O HO N CH3 H H Morphine SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR A OH OH N CH3 B N CH3 OH OH C OH OH N CH3 D N CH3 H OH OH GLIPINE OH CH3 OH H3C N CH3 Pharmacophore GLIPINE OH CH3 OH H3C N CH3
  • 35.
  • 36.
  • 37.
  • 38.
  • 39.
  • 40. ATENÇÃO! •SIMPLIFICAÇÃO EXCESSIVA PODE RESULTAR EM DIMINUIÇÃO DE ATIVIDADE E SELETIVIDADE • MOLÉCULAS MAIS SIMPLES APRESENTAM MAIOR NÚMERO DE CONFÔMEROS. • PROVAVELMENTE AS MOLÉCULAS PODERÃO INTERAGIR COM OUTROS ALVOS BIOLÓGICOS • RESULTANDO NO AUMENTO DE EFEITOS ADVERSOS. SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
  • 54. Different binding site leading to side effects Rotatable bonds
  • 62. HIBRIDAÇÃO MOLECULAR • ESTRATÉGIA DE PLANEJAMENTO DE FÁRMACO BASEADA NA IDENTIFICAÇÃO DOS GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS DE DUAS OU MAIS MOLÉCULAS E JUNTÁ-LOS EM UMA SÓ • DESENVOLVIMENTO DE UM COMPOSTO HÍBRIDO QUE MANTEM AS CARACTERÍSTICAS PREVIAMENTE SELECIONADA DOS COMPOSTOS ISOLADOS. • O AUMENTO DA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA GERALMENTE É O RESULTADO ESPERADO DE UMA HIBRIDAÇÃOMOLECULAR

Notas do Editor

  1. INT104
  2. INT104
  3. INT104
  4. INT104
  5. INT104
  6. INT115
  7. INT116
  8. INT116
  9. INT116
  10. INT116
  11. INT116
  12. INT116
  13. INT116
  14. INT116
  15. INT116
  16. INT116
  17. INT116
  18. INT117
  19. INT118
  20. MOR062.WAV
  21. MOR064.WAV
  22. MOR064.WAV
  23. MOR065.WAV
  24. MOR065.WAV
  25. MOR065.WAV
  26. MOR065.WAV