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Semelhante a TCC - Uso de estatinas em doenças auto-imunes (20)
TCC - Uso de estatinas em doenças auto-imunes
- 1. Estatinas: uma nova opção de tratamento para indivíduos com doenças auto-imunes Sarah Cristina Oliveira Machado Rosario Dominguez Crespo Hirata (orientadora) FCF USP 1
- 2. Estatinas Inibidores da síntese de colesterol colesterol 2 GA Francis et al. CMAJ, 174, 2005
- 3. Estatinas Redução de LDL Redução de eventos CV Taxa de eventos contra níveis de LDL-c durante o tratamento com estatinas em estudos de prevenção secundária 3 JC LaRosa et al. New Engl J Med. 352:1425, 2005
- 4. Estatinas Efeitos pleiotrópicos Proliferação, diferenciação e migração de células imunes Biossíntese de colesterol e isoprenilação da Ras e Rho. A inibição da HMG-CoA redutase pelas estatinas leva à prevenção da isoprenilação e acúmulo de moléculas Ras e Rho inativas no citosol. 4
- 5. Doenças auto-imunes ▫ Condições crônicas iniciadas pela perda da tolerância imunológica a auto-antígenos Esclerose Múltipla Artrite Reumatóide ▫ Tratamentos atuais ▫ beta-interferon, acetato de glatiramer (GA), mitoxantrona, e natalizumabe 5
- 6. Estatinas & doenças auto-imunes ▫ Estatinas ▫ Uso ainda não aprovado por agências regulatórias ▫ Tratamento promissor para doenças auto-imunes ▫ Efeitos imunomodulatórios, perfil de segurança e administração por via oral; Custo-benefício? 6
- 7. Objetivos ▫ Identificar artigos científicos sobre uso de estatinas em modelos de esclerose múltipla e artrite reumatóide; ▫ Compilar os mecanismos de ação e dados de eficácia e segurança farmacológica, a fim de se avaliar as potenciais aplicações de estatinas, no tratamento dessas doenças auto-imunes. 7
- 8. Métodos Coleta de Dados ▫ Pesquisas na base de dados Medline ▫ Artigos científicos publicados de 1999 a 2010 ▫ Termos ▫ autoimmune, immunomodulatory, immunomodulation, immune function, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis e statins ▫ Critérios de inclusão e exclusão ▫ modelos de esclerose múltipla e artrite reumatóide ▫ artigos com disponibilidade na íntegra, em inglês ▫ exclusão de editoriais, relatos de caso e revisões 8
- 9. Métodos Análise de dados ▫ Estudos in vitro ▫ Estudos em humanos: ▫ Intervenção ▫ Desenho do estudo ▫ Modelo do estudo ▫ População estudada ▫ Mecanismos de ação envolvidos. ▫ Intervenção ▫ Segurança ▫ Desfechos de eficácia ▫ Estudos em animais ▫ Intervenção ▫ Modelo do estudo ▫ Mecanismos de ação ▫ Dados de alteração da atividade da doença 9
- 10. Resultados Resultado da pesquisa Pubmed (n=813) Publicações sobre a Artigos excluídos (n=641) ação das estatinas Eventos adversos (n=34) Editoriais/Relatos de caso (n=22) nas doenças auto- Desfechos diversos (n=585) imunes Análise dos estudos na íntegra (n=172) Artigos excluídos Estudos não relevantes (n=102) Incluídos neste estudo (n=70) Número de estudos considerados Esclerose Múltipla (n=43) Artrite reumatóide (n=27) 10
- 11. Resultados da busca Estudos por Modelo de doença In vivo n (%) In vitro Doença auto-imune n (%) Animal Humano Total Esclerose Múltipla 22 (61) 18 (72) 09 (47) 49 (61) Artrite Reumatóide 14 (39) 07 (28) 10 (53) 31 (39) Total 36 (100) 25 (100) 19 (100) 80 (100) Estudos por ano de publicação 11 *EM: esclerose múltipla; AR: artrite reumatóide
- 12. Resultados Estudos in vitro GPC Astrócitos OLG Microglia FLS Células Endoteliais T CD4+ PBMC 0 6 12 18 Lovastatina Sinvastatina Atorvastatina Pravastatina Mevastatina Fluvastatina Cerivastatina Número de experimentos in vitro considerando as estatinas e os modelos celulares usados. PBMC: células mononucleares do sangue periférico; FLS: sinoviócitos fibroblasto-like; OLG: oligodendrócitos; GPCs: células progenitoras gliais; T CD4+: células T CD4+. 12
- 13. Resultados Estudos em animais ▫ Animais: ratos e camundongos ▫ Modelos: encefalomielite auto-imune experimental e artrite induzida por colágeno Fluvastatina Rosuvastatina Pravastatina Sinvastatina Lovastatina Atorvastatina 0 2 4 6 8 10 100mg/kg 50mg/kg 40mg/kg 20mg/kg 10mg/kg 5mg/kg 2mg/kg 1mg/kg 0,05 mg/kg Número de experimentos em animais considerando os tipos e as doses das estatinas 13
- 14. Resultados Estudos em humanos Esclerose múltipla Artrite Reumatóide Número de estudos 9 10 Desenho dos estudos controlados com placebo 22% 50% braço único 22% 50% grupos paralelos, comparando com IFNβ 45% análise post-hoc 11% Duração dos estudos 6 a 36 meses 8 a 24 semanas População estudada 341 pacientes 359 pacientes Intervenção Sinvastatina (22%) Sinvastatina (60%) tipo de estatina Atorvastatina (67%) Atorvastatina (30%) dose de estatina 20 a 80 mg/dia 10 a 80 mg/dia 14
- 15. Resultados Mecanismos propostos Apoptose Óxido nítrico / óxido nítrico sintase Motilidade e migração leucocitária Expressão de moléculas de adesão Fenótipo de linfócitos T Apresentação de antígenos e proliferação celular Expressão de moléculas co-estimulatórias e quimiocinas Expressão de moléculas MHC classe II 0 10 20 30 40 50 Lovastatina Mevastatina Sinvastatina Pravastatina Fluvastatina Cerivastatina Atorvastatina Rosuvastatina Mecanismos avaliados por estatina 15
- 16. Resultados Mecanismos propostos Ensaios com Total de Mecanismos resultados ensaios positivos (%) Expressão de 5 80% MHC classe II Expressão de moléculas co- 15 87% estimulatórias e quimiocinas Apresentação 15 com PBMC 71% de antígenos e proliferação celular 9 com OLG 56% PBMC: células mononucleares do sangue periférico; 16 OLG: oligodendrócitos.
- 17. Resultados Mecanismos propostos Fenótipo de linfócitos T Fenótipo Th1 Fenótipo Th2 Aumentada Inalterada Diminuída Aumentada Inalterada Diminuída IL1 0 2 6 IL4 12 4 0 IL2 0 2 3 IL5 2 0 1 IL6 1 3 11 IL10 10 4 2 IL8 1 1 4 TGFβ 3 0 0 IL12 2 3 5 IL17 0 0 4 IL23 0 0 2 IFN 2 3 19 TNFα 3 2 16 Total 9 16 60 Total 27 8 3 17
- 18. Resultados Mecanismos propostos Ensaios com Mecanismos Total de ensaios resultados positivos (%) 10 com ICAM 60% Expressão de moléculas de adesão 6 com VCAM 83% 4 com MMP 25% Motilidade e migração leucocitária 10 sobre 100% migração ICAM: molécula de adesão intercelular; VCAM: molécula de adesão celular vascular; MMP: metaloproteinase de matriz. 18
- 19. Resultados Mecanismos propostos Ensaios com Total de Mecanismos resultados ensaios positivos (%) Óxido nítrico / Óxido nítrico 7 com iNOS 100% sintase Apoptose 5 80% 19
- 20. Resultados Mecanismos propostos Estudos de atividade da doença em modelos animais 24 estudos – 86% mostraram algum tipo de efeito benéfico das estatinas Em EM: Redução da desmielinização; Aumento da remielinização; Redução dos sintomas e da taxa de recidivas . Em AR: Supressão da progressão da hiperplasia sinovial; Redução da erosão dos ossos e cartilagem. 20
- 21. Resultados Mecanismos propostos Perfil de eficácia e segurança das estatinas em humanos Intervenção Eventos adversos Dose Duração Estudo (EM) Desenho N Eficácia Resultados (mg/dia) (meses) Estatina Co-intervenção Fígado Músculo Número e volume das lesões / Vollmer, Sinva - 80 6 multicêntrico, braço único, aberto 30 Taxa de recidivas / Escore de + 2 4 2004 incapacidade Sellner, multicêntrico, randômico, grupos Atorva IFNβ 250µg 40 6 32 - NA NA 2008a paralelos e avaliador cego Friedemann, Atorva IFNβ 22µg 80 12 aberto, braço único 41 Número e volume das lesões + 21 27 2008 Sellner, multicêntrico, randômico, grupos Atorva IFNβ 250µg 40 9 38 - NA NA 2008b paralelos e avaliador cego Sellner, multicêntrico, randômico, grupos Atorva IFNβ 250µg 40 6 32 - NA NA 2008c paralelos e avaliador cego Birnbaum, duplo cego, controlado com Número e volume das lesões / Atorva IFNβ 44µg 40 / 80 9 26 - 1 1 2008 placebo e randômico Taxa de recidivas Número e volume das lesões / análise post hoc dos dados do Rudick, 2009 Várias - várias 24 40 Taxa de recidivas / Escore de sem efeitos NA 11 estudo SENTINEL incapacidade Número e volume das lesões / multicêntrico, randômico, grupos em Kamm, 2009 Atorva IFNβ 250µg 40 15 80 Taxa de recidivas / Escore de NA NA paralelos e avaliador cego andamento incapacidade Freitas, 2010 Sinva IFNβ 20 36 controlado com placebo 22 - NA 21NA
- 22. Resultados Mecanismos propostos Perfil de eficácia e segurança das estatinas em humanos Intervenção Eventos adversos Dose Duração Estudo (AR) Desenho N Eficácia Resultados Estatina Co-intervenção (mg/dia) (semanas) Fígado Músculo parâmetros do escore Kanda, 2002 Sinva 10 12 aberto, braço único 8 + NA NA DAS28 / RF e PCR McCarey, duplo cego, controlado com parâmetros do escore Atorva 40 24 116 + 0 0 2004 placebo e randômico DAS28 / PCR / LDL-c Van parâmetros do escore Doornum, Atorva 20 12 aberto, braço único 29 DAS28 / rigidez arterial / - NA NA 2004 LDL-c Hermann, duplo cego, controlado com Sinva 40 8 20 - + NA NA 2005 placebo, cruzado e randômico controlado com placebo, Tikiz, 2005 Sinva quinapril 20 8 45 PCR / vasodilatação NA NA randômico e avaliador cego Charles- duplo cego, controlado com Schoeman, Atorva 80 18 20 - 2 0 placebo e randômico 2007 Mäki-Petäjä, parâmetros do escore Sinva ezetimiba 20 20 duplo cego, cruzado e randômico 20 + NA NA 2007 DAS28 / PCR / LDL-c parâmetros do escore Kanda, 2007 Sinva 10 12 aberto, braço único 24 + 0 0 DAS28 / RF e PCR Shirinsky, parâmetros do escore Sinva 40 12 aberto, braço único 33 + 2 0 2009 DAS28 parâmetros do escore Goto, 2010 várias fibratos várias 24 randômico, braço único 44 DAS28 + 0 220
- 23. Conclusão ▫ As atividades imunomodulatórias, antiinflamatórias e antiproliferativas das estatinas, mediadas por oito mecanismos fisiopatológicos diferentes, foram comprovadas em diferentes modelos experimentais de doença auto-imune. ▫ Vários estudos clínicos demonstraram os efeitos benéficos das estatinas na atividade da doença e nos sinais e sintomas clínicos da esclerose múltipla e artrite reumatóide. ▫ As estatinas, utilizadas em monoterapia ou terapia combinada com medicamentos já aprovados, parecem ser uma opção de tratamento promissora para essas doenças autoimunes, por apresentarem perfil de eficácia e segurança relativamente favorável. 23