O documento discute as características gerais do vírus de Epstein-Barr (EBV), incluindo sua capacidade de infectar células B e epiteliais, causar infecções persistentes e estar associado a vários tipos de câncer. O EBV pode ser transmitido através da saliva e causar a mononucleose infecciosa. Ele também discute o papel do EBV na patogênese do câncer da nasofaringe.

1. +
Patologia
Infecção
EBV
Hugo Sousa
BScH Microbiology, MSc Oncology
PhD Student, MD Student
_________________________________________
Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular
Grupo Oncologia Molecular
IPO Porto FG EPE

2. + 2
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Características Gerais
 Vírus com distribuição ubíqua
 Infecta cerca de 90% da população;
 Vírus epitelio-mucosotrópico
 Infecta células epiteliais e mucosas
 Infecção persistente no hospedeiro;

3. + 3
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Características Gerais
 Identificado em 1964 em biópsias de Linfoma de Burkitt
 2 formas diferentes (EBV-1 e EBV-2):
 EBV-1 mais frequente em civilizações ocidentais;
 EBV-2 em zonas endémicas do continente africano;

4. + 4
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Características Gerais
 Família Herpesvirus
 Sub-família gammaherpesvirus
 Género Lymphocryptovirus
Envelope
glicoproteíco
DNA
Viral
Capsídeo

5. + 5
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Características Gerais
 Cadeia Dupla DNA linear;
 Genoma
 172 000 pb descodificados
em 1984 (Baer et al);
 Codifica ≈ 86 proteínas;
 Persiste como episoma no
núcleo das células infectadas;
 Replica-se em sincronização
com o DNA do hospedeiro;

6. + 6
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Características Gerais
 Infecções primárias são normalmente
assintomáticas em crianças;
 Agente etiológico de diversas patologias
 Mononucleose Infecciosa:
 Carcinoma Nasofaringe
 Linfoma de Burkitt (endémico)
 Linfomas Células B
 Linfoma de Células T em imunossuprimidos
 Carcinoma da Mama !?!?!?!?
 Carcinoma Gástrico !?!?!?!?

7. + 7
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Infecção
 Infecta selectivamente:
 células B
 células do epitélio da orofaringe

8. + 8
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Infecção
 Infecção primária ocorre nas criptas tonsilares do linfoepitélio dos
Aneis de Waldeyer’s, permitindo infecção de células B e epiteliais
simultâneamente;

9. + 9
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Infecção
 Interacção entre o complexo
gp85/40
glicoproteico viral
(gp350/220) e o receptor
CR2/CD21 do sistema C3d do gp350/220
complemento;
 O complexo gp85/42 actua MHC
CR2/CD21
class II
como co-receptor de ligação a
moléculas do sistema MHC
classe II.

10. + 10
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Infecção

11. + 11
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Infecção

12. + 12
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Infecção

13. + 13
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Infecção

14. + 14
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Infecção
Resumindo:
 Indivíduos portadores ad eternum;
 Infecção controlada regularmente pelo sistema imunitário;
 O EBV é capaz de imortalizar células B in vivo e in vitro;
 Replicação e libertação viral ocorre em níveis reduzidos em todos
os indivíduos seropositivos;
 A circulação do vírus e células infectadas ocorre em níveis muito
reduzidos e é controlada pelas células T;

15. + 15
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese

16. + 16
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese

17. + 17
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese

18. + 18
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese
EBNA1
 Fosfoproteína nuclear essencial na manutenção do DNA viral;
 Forma Dímeros que ligam a origem de replicação do DNA viral
(EBV oriP) ao DNA do hospedeiro, promovendo a replicação do
DNA viral em sincronização com o do hospedeiro;
 Sequência variável de repetições de Glicina-Glicina-Alanina que
inibem a apresentação de antigénios pelo sistema MHC classe I;
 Permite às células escaparem a uma resposta das células T CD8+;
 Activação do promotor dos EBNAs e LMPs.

19. + 19
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese
EBNA2
 Fosfoproteína nuclear, expressa em primeiro lugar após infecção;
 Essencial para a transformação celular;
 Potente activador trasncripcional de genes virais e celulares;
 Depende da interacção com o factor RBP-Jk de ligação ao DNA, que
reconhece a sequência consenso GTGGGAA no DNA;
 Genes codificantes de antigénios celulares (CD21 e CD23);
 Genes celulares (c-myc, Runx3 e PI3K)
 Genes LMP1 e 2;
 Região promotora dos EBNAs.

20. + 20
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese
EBNA2
 Essencial para a transformação celular;
 Kempkes et al. 1995 mostrarou que se obtinham linhas celulares
linfoblástica mediante a activação da expressão da EBNA2;
 Linha celular portadora de uma estirpe EBV mutante (P3HRI)
(deleção no gene EBNA2)
 Plasmídeo contendo o gene EBNA2 fundido com um receptor de
estrogénios;
 Mediante a adição de estrogénios era possível obter células em
proliferação.

21. + 21
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese
EBNA3 (A, B e C)
 Proteínas nucleares hidrofílicas;
 Papel no processo de transformação ainda nao é entendido;
 Apenas a EBNA3A e 3C são esenciais na transformação celular:
 EBNA3A: Co-factor da ligação entre EBNA2 e RBP-Jk;
 EBNA3B: inibidor da ligação entre EBNA2 e o factor RBP-Jk, controlando a
transcrição de genes e a proliferação celular;
 EBNA3C: activação da expressão de LMP1 e CD21 para promover a
estabilidade celular; inactivação da proteína pRb e consequente fuga aos
check-points do ciclo celular.

22. + 22
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese
EBNA LP
 Grupo de proteínas expressas dependendo do splicing alternativo;
 Tamanho varia com o número de repetições BamHI da estirpe viral;
 Co-factor de tranformação celular atarvés da activação da
transcrição de genes celulares;
 Colabora com a EBNA2;
 Aumenta a expressão de Ciclina D2;
 Inibe a actividade da p53 e da pRb
 Promove o escape à apoptose.

23. + 23
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese
LMP1
 Proteína membranar integral;
 2 regiões activadoras:
 CTAR1: essêncial na transformação de células B;
 CTAR2: essêncial na promoção da proliferação celular;
 Essêncial na transformação celular;
 Indução de factores de adesão celular;
 Activação de antigénios celulares;
 Expressão de sinais anti-apoptóticos (BCL2 e A20);
 Activação de vários mecanismos de proliferação celular...

24. + 24
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese
LMP2 (A e B)
 Proteínas membranares integrais;
 Não essênciais na transformação celular;
 LMP2A surge como a mais importante:
 Bloqueia a activação das imunoglobulinas de superfície em células B;
 Activa a via de proliferação celular PI3K-Akt;
 Bloqueia a ligação de cálcio ao receptor de células B (BCR);
 Inibe a passagem do EBV para a fase Lítica.
 Promove a estabilidade da infecção viral.

25. + 25
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese
Genes Líticos (Immediate early lytic genes)
 BamHI Left Frame genes
 BZLF1: activador da transcrição com capacidade de ligação à origem de
replicação litica do EBV (OriLyt);
 BHLF1: inibidor da apoptose (similar ao BCL-2);
 BamHI Right Frame genes
 BCRF1: inibidor da activação dos macrófagos e da resposta imunológica
por células TH1;
 BARF1: estimula a proliferação celular através da ligação ao CSF1
(Colony Stimulating Factor 1);

26. + 26
Vírus de Epstein-Barr (EBV)
Mecanismo de Carcinogénese

27. + 27
Cancro da Nasofaringe

28. + 28
Cancro da Nasofaringe

29. + 29
Cancro da Nasofaringe
Distribuição Mundial

30. + 30
Cancro da Nasofaringe
Distribuição Mundial

31. + 31
Cancro da Nasofaringe
Distribuição Mundial...
 Patologia rara no mundo ocidental;
 Incidência entre 0,1 e 3 / 100 000
 Incidências muito elevadas no sul asiático
 com valores entre 20–30/100 000;

32. + 32
Cancro da Nasofaringe
Em Portugal...
 Neoplasia rara;
 Incidência mais alta da Europa
 Incidência entre 0,5 e 1.0 / 100 000
 Alta Morbilidade;
 Baixa Qualidade de Vida

33. + 33
Cancro da Nasofaringe
Etiologia
 O EBV é o agente etiológico principal;
 Influência factores genéticos e ambientais;
 Tabaco
 Sal
 Fumo
 Exposição outros carcinogénios ambientais

34. + 34
Cancro da Nasofaringe
Patologia
 Normal
Histologia

35. + 35
Cancro da Nasofaringe
Patologia
 Lesões Pré-invasoras
Histologia

36. + 36
Cancro da Nasofaringe
Patologia
 Carcinoma da Nasofaringe

37. + 37
Cancro da Nasofaringe
Patologia
 Carcinoma da Nasofaringe

38. + 38
Cancro da Nasofaringe
Patologia

39. + 39
Cancro da Nasofaringe
Patologia

40. + 40
Cancro da Nasofaringe
Susceptibilidade Genética

41. +
Patologia
Infecção
EBV
Hugo Sousa
BScH Microbiology, MSc Oncology
PhD Student, MD Student
_________________________________________
Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular
Grupo Oncologia Molecular
IPO Porto FG EPE