mandell - Cap 130 - EDITADO_port

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  1. 1. 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírusda ImunodeficiênciaHumana Athe M. N. Tsibris e Martin S. Hirsch SUMÁRIO RESUMIDO Definição • O tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV) utiliza uma combinação de pelo menos três fármacos para prender a replicaçãodo vírus e a progressão da doença. Opções de Terapia • A terapia antirretroviral mira e inibe as enzimas específicas para o HIV. o Inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa (ver Tabela 130-1) o Inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (ver Tabela 130-2) o Inibidoresde protease(verTabela 130-3) o Inibidor da integrase (ver Tabela 130-4) • Os antagonistas de CCR5 são a única classe de drogas direcionada a uma proteína hospedeira. o Inibidoresde entrada (ver Tabela 130-4) Estratégias de Terapia • Regimes preferidos usarão dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa em combinação com um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, um inibidor de protease, ou um inibidor de transferência da cadeia pela integrase. Metas da Terapia • O objetivo da terapia antirretroviral em todos os pacientes é a supressão durável de carga viral para níveisindetectáveis em ensaios comerciais. Em junho de 1981, a descrição de cinco casos de imunodeficiência adquirida nos Estados Unidos iniciou a nossa compreensão moderna da epidemia do vírus da imunodeficiência humana (HIV).1 Embora esforços para a prevenção do HIV e desenvolvimento de vacinas tenham continuado desde aquela época, os rápidos avanços feitos no desenvolvimento e implementação da terapia antirretroviral combinada têm transformado o atendimento ao paciente infectado pelo HIV. No mundo desenvolvido, reduções substanciais na morbidade e mortalidade associadas ao HIV mudaram um diagnóstico de HIV de uma potencial sentença de morte para uma doençacrônica tratável.2 A expectativade vidade adultoscominfecção por HIV bem controlada está começando a se aproximar da expectativa de vida de pessoas não infectadas.3 Estes sucessos em países desenvolvidos não devemobscureceramagnitude da epidemia do HIV em curso em todo o mundo, já que os esforços dedicados a exportarestesavançosterapêuticosparanações emdesenvolvimento e empobrecidas muitas vezes encontram obstáculosfinanceiros,organizacionaise,em alguns casos, políticos. Desde a aprovação pela U.S. Food and Drug Administration da zidovudina em 1987, agentes antirretrovirais foram desenvolvidos que miram muitas das etapas críticas do ciclo de replicação do HIV: entrada, transcrição reversa, integração e processamento proteolítico (Fig. 130-1). O uso clínico da terapia antirretroviral combinada para HIV requer uma consideração atenta da farmacologia da, experiência clínica com, e do surgimento de resistência aos medicamentos antirretrovirais. AGENTES ANTIRRETROVIRAIS_ Nucleósidos e Nucleótidos Inibidores da Transcriptase Reversa Inibidores nucleosídeos e da transcriptase reversa (ITRNs) (Nucleoside and nucleotide reverse-transcriptase inhibitors) bloqueiam a ADN polimerase dependente de ARN – transcriptase reversa – de sintetisar ADN complementar (complementary DNA – cDNA) viral do ARN do HIV. Drogas desta classe foram os primeiros medicamentos antirretrovirais a introduzir o uso clínico, mas, por causa da toxicidade associada à droga, estes agentesprecocestêm sido largamente substituídos na prática clínica por novas drogas com melhor terapêutica, toxicidade e perfisde dosagem.Todasasdrogasdestaclasse são análogasde nucleotídeosnativos,e quase todos eles partilham o motivo comum de uma falta de grupo 3'-hidroxila (OH) no seu anel de ribose, o que evita a adição de nucleotídeos à cadeia de ADN proviral em alongamento; este elimina eficazmente a síntese de ADN proviral (Fig.130-2 e Tabela130-1). A exceçãoestrutural é o tenofovir,o que faz com que a eliminação da cadeia devidoàausênciade uma metade ribose intacta. As drogas nesta categoria devem ser fosforiladas por quinases intracelularesnasuaformatrifosfáticaativaantesque possamefetivamenteinibiratranscriptase inversa,e todos
  2. 2. essesagentespodem, emmuitomenorextensão,inibir a atividade das polimerases de ADN celulares normais – principalmente a polimerase-γ (pol-γ) de ADN mitocondrial (mitochondrial DNA – mtDNA). Esta inibição associada a ITRNs da função mitocondrial e replicação é responsável por determinados efeitos adversos específicos das drogas, por exemplo, hiperlactatemia, acidose láctica, esteatose hepática, neuropatia periférica,miopatia,e lipoatrofia.Osinibidoresdidesoxinucleosídeosde TRapresentamamaisestreitaligaçãoe a maisineficiente remoção(revisão) exonucleolíticade pol-γ de ADN;issolevaaomaior grau de inibição da síntese de mtDNA viaterminaçãoda cadeia.4-6 A ordemde ITRNsassociadacom disfunçãomitocondrial é didesoxiinosina (ddI) > estavudina (d4T) > zidovudina (ZDV) » lamivudina/emtricitabina (3TC/FTC) = abacavir (ABC) = tenofovir (TDF).Lamivudina,emtricitabina, abacavir e tenofovir são os ITRNs menor probabilidade de serem associados a efeitos adversos a medicamentos resultantes da disfunção mitocondrial. Zidovudina A zidovudina (ZDV, 3'-azida-3'-desoxitimidina, AZT) é um análogo da timidina que é administrada por via oral como um comprimido de 300 mg duas vezes ao dia. Mais comumente, no entanto, a zidovudina é coformulada com lamivudina e administrada duas vezes ao dia. Para pacientes com insuficiência renal que necessitam de diálise peritoneal,hemodiáliseouhemofiltraçãovenovenosacontínua(HVVC), adosagemde zidovudinadeve ser ajustada para 100 mg a cada 8 horas. A zidovudina pode ser ingerida com ou sem alimentos e tem uma biodisponibilidade oral de 64%, resultando em parte por causa da glucoronidação de primeira passagem no fígado.A zidovudinanãoé nemumsubstratopara, nemum indutordo, complexoenzimático do citocromo P-450 (CYP450). As curtas meia-vida plasmática e concentrações de zidovudina não refletem com precisão as concentrações intracelulares mais robustas das formas fosforiladas da zidovudina. Zidovudina nunca deve ser coadministrada com estavudina (d4T), devido a antagonismo, demonstrado tanto in vitro como in vivo.7,8 Como o primeiro agente antirretroviral aprovado nos Estados Unidos em 1987, uma riqueza de dados de desfechos clínicos foi gerada com zidovudina quer como monoterapia, quer como terapia dupla.9-13 O uso da zidovudinaemregimeseficazesde trêsdrogastemsidoavaliadosistematicamente desde 1996.14 Um estudo que comparoua eficáciadacombinaçãode seisregimesdemonstraramasuperioridade da zidovudina em associação com lamivudina e efavirenze e estabeleceu esse regime contendo zidovudina como o padrão para a terapia antirretroviral inicial naépoca.15 Desde então,porém, regimes contendo tenofovir têm substituído amplamente regimescontendozidovudinacomo regimes de primeira linha preferenciais por causa de resultados virológicos superiores, reduzida resistência aos medicamentos e menos lipoatrofia.16,17 Se não podem ou não devem ser usadosos regimescontendo tenofovir preferenciais, recomendações das diretrizes atuais geralmente também não listam zidovudina como uma escolha-espinha dorsal de nucleosídeo alternativa.18,19 Zidovudina, utilizado como monoterapia ou em combinação, também tem sido amplamente utilizado para prevenir a transmissão materno-infantil do HIV; as taxas de transmissão nos Estados Unidos e muitos outros países são hoje menores que 2%, muitas vezes usando regimes contendo zidovudina.20-22
  3. 3. 1622.e1 Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana PALAVRAS CHAVE terapiaantirretroviral;inibidoresde entrada;HIV; inibidores de transferência de cadeia da integrase; inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa; inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa; profilaxia pré exposição; inibidores de protease; tratamento como prevenção; diretrizes de tratamento
  4. 4. 1623 Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana Inibidores de entrada Inibidores da transcriptase reversa Transcrição reversa Desencapsulamento Transcrição Tradução Processamento (através de protease) Montagem Inibidores de protease Germulação (brotamento) FIGURA 130-1 O ciclo de replicação do HIV. A terapia antirretroviral combinada perturba vários processos virais para suprimira replicação.Inibidoresde fusãopodembloquearainteração vírus-correceptor e estágios finais de fusão vírus-celular membranosa. A transcrição reversa no citoplasma é inibida por análogos estruturais de nucleótidos/nucleosídeosnativos.ADN complementarviral recém-formadoé incorporadoem complexos de pré- integraçãoe ativamente transportados paraonúcleo.Integrase viral catalisa os processamentos citoplasmáticos tanto doADN viral quantoda integraçãocromossômica(conhecidocomo transferência de cadeia); inibidores de integrase bloqueiamatransferênciade cadeia.Umavezque o ADN viral é transcrito e traduzido, proteases virais homodiméricas clivame processampolipéptidosemviriõesmaduros;inibidoresde proteasetornamestesviriões não infecciosos. Virions brotam da superfície celular infectado e são liberados, continuando o ciclo. Adenosina Guanosine Citosina Timidina Didanosina Abacavir Lamivudina Zidovudina Tenofovir disoproxil Emtricitabina Estavudina FIGURA130-2 Análogosde nucleosídeose nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa. Mostrados no topo são os nucleósidos ocorrência natural (adenosina, guanosina, citosina e timidina); abaixo de cada um deles são análogos utilizados em terapia antirretroviral. Os efeitosadversosmaiscomuns dazidovudinasão dor de cabeça e mal-estar. Outros efeitos colaterais comuns incluem anorexia, náuseas e vômitos. Estes sintomas melhoram frequentemente durante o primeiro mês de tratamento.A zidovudinatambémpode causartoxicidadeslimitativasde dose de anemia e granulocitopenia. De maior preocupação de longo prazo é a interferência de zidovudina com a função normal de polimerase-γ de mtDNA. A acidose láctica, esteatose hepática, neuropatia periférica, alterações lipodistróficas/lipoatróficas e miopatia,todasparecemestarrelacionadascomosefeitos tóxicosmitocondriaisassociados àzidovudina.Devido à menortoxicidade e resultadosclínicossuperioresobservadoscom ITRNsmaisrecentes,azidovudinanãoé mais frequentemente usadacomoumagente de primeiralinha antirretroviral empaísesdesenvolvidos. A combinação
  5. 5. 1624 Parte II Principais Síndromes Clínicas TABELA 130-1 Nucleosídeos e Nucleotídeos Inibidores da Transcriptase Reversa Aprovados AGENTE NOME COMERCIAL BIODISPONI BILIDADE ORAL (%) MEIA-VIDA DO SORO (hs) MEIA-VIDA INTRACELULAR DO TRIFOSFATO (hs) ELIMINAÇÃO DOSE ADULTA* FORMAS DE DOSAGEM Zidovudina Retrovir 64 1,1 3 a 4 Excreção renal por glucuronidação hepática 300 mg VO q12h ou 200 mg VO q8h 2 mg/kg IV dose de ataque, seguida por 1 mg/kg/hr até cordão umbilical ser clampeado Comprimidos 300 mg Cápsulas 100 mg Xarope 50 mg/5 mL Solução para infusão IV 10- mg/mL Didanosina Videx Videx EC 40 em jejum 1,5 25 a 40 Metabolismo celular > 60 kg: 400 mg VO qd 25 kg < peso < 60 kg: 250 mg VO qd Cápsulas de 125, 200, 250, e 400 mg Pacotes de pó de 2 e 4 g (rende solução de 10 mg/mL) Estavudina Zerit 86 1,1 3 Excreção renal > 60 kg: cápsulas ou solução, 40 mg VO q12h; < 60 kg: cápsulas ou solução, 30 mg VO q12h Cápsulas de 15, 20, 30, e 40 mg Solução oral 1 mg/mL Lamivudine Epivir 86 2,5 12 a 18 Excreção renal 300 mg VO qd ou 150 mg VO q12h Comprimidos de 150 e 300 mg Solução de 10 mg/mL Abacavir Ziagen 83 1,5 3,3 Glucuronidação hepática e carboxilação 600 mg VO qd ou 300 mg VO q12h Comprimidos de 300 mg Solução de 20 mg/mL Tenofovir Viread 39 com alimento 12 a 14 > 11† Excreção renal 300 mg VO qd Comprimido de 150, 200, 250, e 300 mg Pó oral 40 mg/g Emtricitabina Emtriva 93 8 a 10 > 24 Excreção renal Solução 200 mg VO qd, 240 mg VO qd Cápsulas 200 mg Solução 10 mg/mL Zidovudina + lamivudina Combivir‡ Um comprimido VO q12h Comprimidos de zidovudina 300 mg/ lamivudina 150 mg Abacavir + lamivudine Epzicom‡ Kivexa Um comprimido VO qd Abacavir 600 mg/ comprimido de lamivudina 300 mg Tenofovir + emtricitabina Truvada‡ Um comprimido VO qd Tenofovir 300 mg/comprimido de emtricitabina 200 mg Zidovudina + Trizivir‡ Um comprimido Comprimidos de
  6. 6. lamivudina + abacavir VO q12h zidovudina 300 mg/lamivudina 150 mg/abacavir 300 mg Tenofovir + emtricitabina + efavirenze Atripla‡ Um comprimido VO qd de estômago vazio Tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg/ comprimido de efavirenze 600 mg Tenofovir + emtricitabine + rilpivirine Complera Eviplera‡ Um comprimido VO qd durante refeição Tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg/ comprimido de rilpivirina 27,5 mg Tenofovir + emtricitabina + elvitegravir + cobicistato Stribild‡ Um comprimido VO qd com alimento Tenofovir 300 mg/emtricitabine 200 mg/ elvitegravir 150 mg/ comprimido de cobicistato 150 mg * Para dose pediátrica, consulte o Capítulo 129. † Forma difosfato em células ativadas. ‡ As propriedadesfarmacocinéticassãosemelhantes aos das drogas de componentes utilizados separadamente . de zidovudina e lamivudina continua a ser uma terapia de primeira linha, no entanto, para mulheres grávidas infectadas por HIV. Duas vias de resistência têm sido descritas em pacientes que não responderam à terapia com zidovudina (ou estavudina), na maioria das vezes, quando usada como monoterapia ou terapia dupla na era da terapia antirretroviral (TARV)altamente pré-ativa.Mutaçõesdosanálogosdatimidina (Thymidine Analogue Mutations – TAMs) acumulam-se no gene da transcriptase reversa ou nas posições 41, 210 e 215 (via TAM1) ou nas posições 67, 70 e 219 (via TAM2). Embora os fatores responsáveis pelo aparecimento de uma via através da outra permanecem obscuros, a via TAM1 confere resistência à zidovudina de nível mais elevado e uma maior resistência cruzada a outros ITRNs do que a via de mutação TAM2. As mutações de ambas as vias podem ser observadasempacientes,e asTAMspodemcontinuaraacumular-se aolongodo tempo,especialmentenaqueles que continuam coma zidovudinanapresença de umregime ouparcialmentesupressivo ou demasiado falhando. Estavudina Estavudina(2',3'-didesidro-2',3'-didesoxitimidina,d4T) é um análogoda timidinaadministradoemdosesde 40mg duas vezes aodiapara pacientescompesosuperiora60 kg; uma reduçãoda dose para 30 mg duas vezes ao dia é recomendada para pacientes com peso inferior a 60 kg.
  7. 7. 1625 Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana Estavudinapossui acaoantirretroviral semelhante azidovudina,mastemtoxicidadessignificativas que limitam o seu uso clínico. Estes incluem a neuropatia periférica, hiperlactatemia, acidose láctica, esteatose hepática, a lipoatrofia e pancreatite. Estavudina é antagônica à zidovudina, e também não deve ser coadministrada com didanosinadevidoapreocupaçõesde acidose lácticapossivelmente fatal que parece ter uma predominância do sexo feminino.23 Em um ensaio clínico, os participantes randomizados para receber estavudina em seu regime antirretroviral desenvolverammenoresquantidadesde gorduranosmembrosdoque osparticipantesrecebendo zidovudina ou tenofovir.24 A estavudina não oferece vantagens em resultado virológico sobre tenofovir e geralmente não deve ser usada como terapia antirretroviral de primeira linha.25 Não obstante, por causa da coformulação com outros agentes e preocupações com custos, ainda é amplamente utilizada como parte de regimes iniciais em algumas partes do mundo em desenvolvimento. Didanosina Didanosina (2',3'-didesoxiinosina, ddI) é funcionalmente um análogo de adenosina que é administrada numa forma com revestimento entérico de libertação retardada. A dosagem é baseada no peso; 400 mg por dia é o recomendado para pacientes com peso superior a ou igual a 60 kg, 250 mg para pacientes com menos de 60 kg. Em caso de insuficiência renal, a dose de didanosina deve ser reduzida consentâne a com a depuração da creatinina. Não há recomendação específica para a dosagem no cenário de insuficiência hepática, embora o potencial de toxicidade nestasituaçãodevaseracompanhadode perto. A absorçãode didanosinaé diminuída na presença de alimentos, e a droga deve ser tomada 30 minutos antes ou duas horas após uma refeição. A administração de ganciclovir, alopurinol e tenofovir aumentam as concentrações de didanosina, ao passo que metadona diminui a Área de didanosina Sob a Curva (ASC).26 Tal como acontece comoutros didesoxinucleótidos, adidanosinapode serassociadaatoxicidades mitocondriais. Mais comumente, didanosina podem causar neuropatia periférica e a pancreatite e não devem ser coadministrados com drogas que têm perfis de toxicidade semelhantes (por exemplo, etambutol, isoniazida e pentamidina).Emumestudoobservacional, ousoconstante de didanosinafoi associadoaum reversível aumento de risco relativo de 1,5 vezes de infarto do miocárdio (IM), mesmo após o ajuste para o risco cardiovascular de base.27 Isto corresponde a um aumento absoluto de 1,5 IMs por 1000 pacientes-ano em pacientes tomando didanosina.Seismesesapósadidanosinaserdescontinuada,astaxasde IM foramsemelhantesaosdospacientes que nunca receberam didanosina. No entanto, estes dados não foram confirmados em um segundo estudo.28 resistência a didanosina durante a era da monoterapia e terapia dupla é mais frequentemente conferida pela mutação L74V no gene RT. Na era da terapia de combinação, esta mutação é menos comumente vista. Resistênciaadidanosinatambémpode serconferida por mutações pontuais que conferem ampla resistência da classe em todo o ITRNs. Estes incluem o complexo de inserção 69 e o complexo Q151M.29 Didanosina também pode selecionar para a característica mutação K65R de tenofovir in vitro, embora o significado deste in vivo seja desconhecido.30 Em grande parte por causa de toxicidades associadas, as diretrizes atuais não recomendam regimes baseados em didanosina para terapia inicial em pacientes sem terapia antirretroviral prévia.18,19,31 Lamivudina/Emtricitabina Lamivudina [(-)2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina; 3TC] é um análogo da citosina com atividade contra o HIV e vírus da hepatite B (VHB). A emtricitabina é quimicamente relacionada à lamivudina. Dadas as suas atividades e toxicidades semelhantes, estas drogas serão discutidas em conjunto. De importância, no entanto, essas drogas não devem ser usadas em conjunto clinicamente. Lamivudina e emtricitabina podem ser tomadas com ou sem alimentose exigirreduçõesdadose em pacientescominsuficiência renal. Estes fármacos têm efeitos inibitórios de pol-γ de ADN mínimos. Lamivudina ou emtricitabina formam parte da espinha dorsal de quase todos os regimes antirretrovirais atualmente recomendados. Emtricitabina está disponível em diversas combinações de dose fixa com outros
  8. 8. medicamentos antirretrovirais, incluindo tenofovir, efavirenze, rilpivirina e elvitegravir. A lamivudina está disponível coformuladacomoabacavir,zidovudina,oucomambos,abacavire zidovudina.Nenhumacomparação direta da lamivudina e emtricitabina foi realizada, embora emtricitabina e lamivudina sejam frequentemente incluídascomopartesde regimesde combinação que estão sendo comparadas. Em geral, os regimes com ITRNs com uma espinha dorsal de emtricitabina/tenofovir superaram regimes com espinha dorsal de zidovudina/lamivudina.16 Lamivudina e emtricitabina são ambas bem toleradas. Dor de cabeça, náuseas, fadiga, e neutropenia foram relatadas. Cuidados devem ser tomados quando se descontinuar lamivudina ou emtricitabina em pacientes coinfectados com o VHB porque uma hepatite por VHB recuperada e agravada pode ocorrer. Alto nível de resistência a lamivudina e emtricitabina, até 1000 vezes, é conferida por uma mutação pontual na posição 184 no gene RT (M184V). Esta mutação vem com um custo de aptidão para o HIV, que resulta em uma redução dos níveis plasmáticos de ARN do HIV de 0,3 a 0,6 log10.32,33 Este custo aptidão para o HIV é frequentemente explorado clinicamente ao continuar-se com a terapia com lamivudina ou emtricitabina em pacientes portadores do vírus com a mutação M184V. A M184V também pode hipersensibilizar o HIV para a inibição de zidovudina, restaurar a sensibilidade à zidovudina na presença de TAMs,34 e atrasar ou impedir o aparecimento de TAMs.32 Abacavir Abacavir (1S, cis)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)]-2-ciclopenteno-1- metanol, ABC] é um análogo sintético de guanosina administrado por via oral tanto como 300 mg duas vezes ao dia ou 600 mg uma vezao dia.Disfunção hepática leve necessita de uma diminuição da dose de 200 mg duas vezes ao dia; o uso do abacavir em pacientes com disfunção hepática moderada a grave é contra-indicada. O uso de abacavir com ribavirina ou ganciclovir pode aumentar a probabilidade de mitocondrial, hepático, pancreático e toxicidades. Abacavir não é um substrato ou inibidor do complexo enzimático CYP450, pode ser tomado com ou sem alimentos,e é metabolizadoprincipalmente porglucuronidação. Abacavir está disponível como combinações de dose fixa com lamivudina, e com a lamivudina e zidovudina. Com base nos ensaios clínicos, algumas diretrizes recomendam abacavir/lamivudina como a espinha dorsal de uma combinaçãonucleosídeaalternativa para pacientes virgens de tratamento antirretroviral,18,19 ao passo que outros os recomendam como uma combinação preferida.31 Os resultados do ensaio 5202 do Grupo de Ensaios Clínicos da SIDA (AIDSClinical Trials Group – ACTG),que comparoutenofovir/emtricitabinaaabacavir/lamivudina, ou em associação com efavirenze ou com atazanavir potencializado com ritonavir, demonstrou reduzidas respostas virológicas em participantes com cargas virais iniciais superiores a 100.000 cópias/mL que foram aleatorizadosparareceberabacavir/lamivudina.35 Nos participantes com cargas virais de base inferior a 100.000 cópias/mL,tempossemelhantes a falha virológica para as espinhas dorsais de ITRNs de abacavir/lamivudina ou tenofovir/emtricitabina foram observados quando usado em combinação com efavirenze ou atazanavir potencializado com ritonavir.36 O uso de abacavir estava associado a uma modificação de menor tempo por regime quando combinado a atazanavir potencializado ou efavirenze e um evento de menor tempo para a segurança quando combinado a efavirenze. Um estudo semelhante de menor desenho também comparando abacavir/lamivudina com tenofovir/emtricitabina, combinado com lopinavir potencializado com ritonavir, não mostroudiferençasnasrespostasentre osindivíduoscomcargas virais iniciais altas.37 Um estudo de pré triagem de 48 semanasque incluíaHLA-B*5701 demonstroueficáciavirológicasuperioresde tenofovir/entricitabinasobre abacavir/lamivudinaouquando qualquerdos dois foi combinado a efavirenze.38 Em outro ensaio em indivíduos virgensde tratamento,a adição de abacavir a um regime de três drogas de zidovudina, lamivudina e efavirenze não melhorou os resultados do tratamento.39 Uma série de estudos tem avaliado a mudança da espinha dorsal de regimes de ITRNs de pacientes para incluir abacavir. Substituição de ambos abacavir ou tenofovir para a estavudina ou zidovudina em pacientes com lipoatrofialevouaganhossignificativosde gorduranosmembros.40 Dois estudos que investigaram os efeitos de uma mudança para tenofovir/emtricitabina ou abacavir/lamivudina na espinha dorsal existente de ITRNs dos indivíduosnãodemonstroudiferençasestatisticamente significativasnas taxas de falha do tratamento, aumento
  9. 9. 1626 Parte II Principais Síndromes Clínicas de lipídiosoueventoscardiovascularescomabacavir,e diminuiçãodadensidade mineral óssea(semaumento de fratura taxa) associada à terapia contendo tenofovir.41,42 O abacavir é um inibidor fraco do pol-γ de ADN e exibe pouca toxicidade associada a mitocôndrias. O efeito adversomaissignificativoagudode utilização de abacaviré uma síndrome de hipersensibilidade potencialmente fatal. A presença de febre, dor abdominal, e prurido, geralmente dentro de 2 semanas após o início abacavir, geralmente requer a descontinuação do fármaco. Este síndrome tem sido associada à presença do alelo HLA- B*5701, encontrado em 5% a 8% de populações brancas infectadas por HIV. Triagem para o alelo HLA-B*5701 levou a reduções em ambas as reações de hipersensibilidade clinicamente diagnosticadas e confirmadas imunologicamente,e atriagemagora é recomendadaantesde se considerarterapiacomabacavir.43 Ospacientes qua são HLA-B*5701-positivos não devem receber abacavir. Os dados de um grande estudo de coorte levantou preocupações sobre aumento das taxas de enfarte do miocárdio em pacientes que tomam abacavir.27 Uma associação entre o abacavir e o risco de evento cardiovascular foi posteriormente corroborado, fracamente corroboradoou refutadoemumasérie de estudos.44-53 Nenhumconsenso sobre o risco cardiovascular associado ao abacavir foi ainda atingido. Cuidados devem, portanto, ser exercidos quando se considera a terapia com abacavir em pacientes com alto risco de doença cardiovascular. Susceptibilidade fenotípica reduzida e resistência a abacavir podem ser conferidas pelas mutações do gene RT K65R, L74V, Y115F, e M184V.54 L74V reduziu a susceptibilidade a abacavir em duas vezes, K65R em aproximadamente trêsvezes,e Y115F por três vezes,enquantoque a mutação M184V isoladamente não reduziu a atividade abacavir,amenosque combinadocommaisde duas TAMs.55-58 A combinação de M184V ou com L74V ou K65R resultou em uma diminuição de cinco vezes a oito vezes a susceptibilidade a abacavir. Como é o caso para outros ITRNs, a resistência de alto nível a abacavir acompanha o complexo Q151Me mutações de inserção T69. Tenofovir Tenofovir é um nucleotídeo derivado de adenosina 5ï-monofosfato que, por causa da fraca biodisponibilidade oral,está comercialmente disponível como o pró-fármaco fumarato de tenofovir disoproxil (tenofovir disoproxil fumarate – TDF). O tenofovir tem ação contra o HIV e VHB e é administrado por via oral numa dose de 300 mg uma vezao diaindependentemente dasrefeições; também está disponível como combinações de dose fixa com emtricitabina, bem como com emtricitabina com efavirenze, rilpivirina, ou elvitegravir/cobicistato. A dosagem deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal; não é necessário nenhum ajuste de dose para insuficiência hepática. Após a ingestão, o fumarato de tenofovir disoproxil é hidrolisado a tenofovir e então fosforiladoe incorporado aoADN doHIV,causandoa terminaçãodacadeia. O tenofovirtembaixaafinidade para as polimerases de ADN celulares, incluindo a polimerase-γ de mtDNA. A maior parte do tenofovir é excretado inalteradonaurinapor meiode filtraçãoglomerular,emboraadroga sejatambémativamentesegregada através do túbulorenal. Otenofovirnão é um substrato para ou indutor de CYPs, mas pode reduzir as concentrações de atazanavir; ritonavir e atazanavir aumentam a exposição ao tenofovir. Tenofovir e didanosina não devem ser coadministrados. Tenofoviragoraestáincluídoem muitosregimesantirretroviraispreferenciais de primeira linha, e também pode serutilizado em pacientes com experiência de tratamento cujos vírus não possuem a mutação K65R. Tenofovir, emcombinaçãocom lamivudinaouemtricitabina,é usadofrequentemente empacientescoinfectadoscom HIV e VHB.Em geral,osregimesque incluemumaestruturade nucleosídeode tenofovire emtricitabinaoulamivudina, juntamente com ou um inibidor da protease (IP) potencializado, um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN) (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), ou um inibidor da integrase, são susceptíveis a conseguir respostas duráveis ao HIV.16,59-62 Há exceções a esta regra. Alguns pacientes que receberamtenofoviremcombinaçãocomemtricitabina(oulamivudina) e nevirapinasofreramfalência virológica precoce,63,64 e certas combinações de nucleosídeos triplas que incluem tenofovir, por exemplo,
  10. 10. tenofovir/lamivudina/abacavir e tenofovir/lamivudina/didanosina, têm se saído pior do que alguns regimes de comparação.65 A combinação ITRN tripla de tenofovir/zidovudina/lamivudina tem ação antiviral, mas nunca foi comparada diretamente com regimes mais convencionais.66 Temhavidoalgumapreocupaçãosobre o potencial nefrotóxico cumulativo de tenofovir, dada a sua semelhança estrutural com a nucleosídeos adefovir e cidofovir nefrotóxico. Num coorte de observação, a utilização de tenofovirfoi associadaaummaiordeclínioda funçãorenal doque o observadocomoutros ITRNs.67 a diminuição das taxasde filtraçãoglomerular(TFG) em pacientesque receberamtenofovirfoi modesta dentro de 6 meses do início do tratamento (-14 mL/min por 1,73 m2 ) e pareceu estabilizar-se após 18 meses (declínio de TFG de -19 mL/min por 1,73 m2 ); esses achados não foram associados a um aumento da taxa de descontinuação de tenofovir.68 Tenofovir,emassociaçãocom IPs potencializados, foi associado a maiores declínios na função renal em comparação com tenofovir em combinação com ITRNNs, embora nem sempre é claro que observaram diminuição da TFG em tenofovir são clinicamente significativas.69 Grandes estudos mais recentes confirmaram uma associaçãoentre tenofovire disfunçãorenal;50% dospacientesapós10 anosde terapiade tenofovirtinham taxasde filtraçãoglomerularestimadasinferiora90 mL/minpor1/73 m2 .70,71 A monitorizaçãodafunçãorenal em pacientes que receberam tenofovir (creatinina sérica, exame de urina, e eletrólitos na urina) é justificada. O tenofovir está também associado a uma diminuição da densidade mineral óssea,25,72,73 embora as implicações clínicas precisas desses achados continuam a ser totalmente elucidado. A resistência ao tenofovir é selecionada pela mutação K65R e confere uma redução de duas vezes nas ação do tenofovir. A via TAM1 (41L, 210W, 215Y/F) reduz tenofovir susceptibilidade quatro vezes, enquanto que a via TAM2 tem menos efeito sobre a ação do tenofovir.29,74,75 Mutações de inserção na posição 69 conferem resistência de alto nível a ITRNs, incluindo TDF, ao passo que o tenofovir mantém uma ação significativa na presença do complexo Q151M.76-78 Inibidores da Transcriptase Reversa Não Nucleosídeos Inibidores daTranscriptase ReversaNão Nucleosídeos (ITRNNs) ligam a transcriptase reversa mas, em contraste com ITRNs, fazem-no em um bolso longe do local ativo (Fig. 130-3 e Tabela 130-2). ITRNNs são inibidores não competitivosque induzem alterações conformacionais na transcriptase inversa, reduzindo assim sua atividade. ITRNNsdisponíveistêmmeia-vidalonga(t1/2 25 a 55 horas),não necessitamde fosforilação,e sãoespecíficospara HIV-1; eles não têm atividade contra o HIV-2. A bolsa de ligação ITRNN na TR não é essencial para a função enzimáticae pode tolerarmutações sem perda significativa de atividade de TR. ITRNNs são metabolizados pelo fígado e são substratos para as enzimas CYP. O potencial para interações medicamentosas clinicamente relevantes é, portanto, maior com ITRNNs do que com ITRNs. A barreirada resistênciadoHIV-1é baixapara ITRNNs. Mutações de ponto único em TR podem inativar todos os membros desta classe, à excepção da etravirina. Dada esta barreira de baixa resistência, ITRNNs são frequentemente utilizadosnoiníciodotratamento,quandoaprobabilidadede resistênciaao HIV a estes agentes é menore o efeitoprotetorcombinadode trêsdrogastotalmenteativasé maximizado. Mutaçõesde resistênciaa ITRNNs não afetam a aptidão viral in vitro, mas não está claro se esta observação tem relevância clínica.79 No entanto,a descontinuaçãodadrogaempacientes abrigandomutaçõesde resistênciaa ITRNNs muitas vezes leva à perda de vírus circulantescommutaçõesaolongodo tempo,oque sugere pelomenosalgumadesvantagem de aptidão in vivo para aqueles vírus. Delavirdine Nevirapina Efavirenze Etravirina Rilpivirina FIGURA 130-3 Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa.
  11. 11. 1627 Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana TABELA 130-2 Inibidores Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa Aprovados AGENTE NOME COMERCIAL BIODISPONIBILIDADE ORAL (%) MEIA-VIDA SÉRICA (hs) ELIMINAÇÃO DOSE ADULTA* FORMAS DE DOSAGEM Nevirapina Viramuna > 90 45 após a primeira dose 25 a 30 após 2 semanas Citocromos hepáticos P-450, CYP3A4 e CYP2B6 200 mg VO qd por 14 dias, depois, se nenhuma erupção cutânea se desenvolver, 200 mg VO q12h ou 400 mg LP VO qd Comprimidos de 200 mg Solução de 50 mg/5 mL Delavirdina Rescriptor 85 5,8 Citocromos hepáticos P-450 e CYP3A4 400 mg VO q8h Comprimidos de 100 e 200 mg Efavirenze Sustiva Stocrin 40 a 45 40 a 55 Citocromos hepáticos P-450, CYP2B6 e CYP3A4 600 mg VO qd Cápsulas de 50 e 200 mg Comprimido de 600 mg Etravirina Intelence Desconhecido 41 ± 20 Citocromos hepáticos P-450, CYP3A4, 2C9 e 2C19 200 mg VO q12h após refeições Comprimidos de 25, 100, e 200 mg Rilpivirina Edurant Desconhecido 50 Citocromos hepáticos P-450 e CYP3A 25 mg VO qd às refeições Comprimido de 25 mg * Para a dose pediátrica ver Capítulo 129. Nevirapina A nevirapina é administrada por via oral com ou sem alimentos, 200 mg uma vez ao dia, durante as primeiras 2 semanas, e então 200 mg duas vezes ao dia deste ponto em diante. Nevirapina induz seu próprio metabolismo através do CYP3A4, e aumentar a dose após duas semanas em terapia é necessário para manter níveis plasmáticosadequados da droga. Não é necessário qualquer ajuste da dose em insuficiência renal com falta de diálise,e nãoé recomendadoousode nevirapinanocenáriode disfunção hepática. A nevirapina é um substrato menor para CYP2B6 e 2D6 e um inibidor fraco de CYP1A2, 2D6 e 3A4. É um dos principais substratos e indutores de CYP3A4 e uma indutorade CYP2B6. Como tal,váriasinteraçõesfármaco-fármaco clinicamente relevantes são possíveis. Os antibióticos com atividade antimicobacteriana, tais como rifampicina, rifabutina e claritromicina, não deve sercoadministradoscomnevirapina.Resultadosvirológicos inferiores foram observadas em pacientes infectados pelo HIV que recebem a terapia antirretroviral à base de nevirapina durante o tratamento para a tuberculose.80 A nevirapina diminui as concentrações séricas de alguns inibidores da protease e diminui as concentrações plasmáticas de contraceptivos orais e metadona.81 Uma revisão cuidadosa de interações medicamentosas em uma base paciente-a-paciente é garantido antes de iniciar a nevirapina. A nevirapina atravessa a placenta e é conhecida por entrar no leite materno.82-84 A nevirapinapode serumcomponenteeficazde umregime antirretroviral de trêsdrogas.85,86 A nevirapinaperdeu favor em relação a outros ITRNNs, particularmente efavirenze, para a terapia antirretroviral inicial, em grande parte por causa da eficáciaclínicainferiore toxicidadesproblemáticasque incluemerupção cutânea,síndrome de Stevens-Johnson, e necrose hepática.87,88 Um estudo de mais de 23.000 participantes demonstrou um aumento do riscode morte e doençadefinidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) em indivíduos a partir de um regime baseadoemnevirapina,em relação ao efavirenze.89 Após 12 meses de terapia de combinação, os participantes emnevirapinativeram menores aumentos na contagem de células CD4 e taxas significativamente mais elevadas de falência virológica em comparação com regimes de efavirenze, embora em algumas dessas conclusões exista desacordo.90 Um risco elevadode danosnofígadocontraindicao usode nevirapinaemdoissubgruposde pacientes:mulheres com contagensde célulasCD4 superioresa250 células/mm3 e homenscom contagens de células CD4 superiores a 400 células/mm3 .91,92 O uso de nevirapina deve ser evitado em mulheres grávidas com contagens de CD4 maioresque 250 células/mm3 .93-95a A nevirapinade dose única, no entanto, está associada a taxas alarmantes de
  12. 12. resistênciaaITRNNsemambosmães e bebês, e as terapias de combinação agora são geralmente recomendado nestassituações.96-100 Nasmulherespreviamenteexpostasanevirapinade dose única, terapêuticade combinação com lopinavir, o reforço de ritonavir, é superior ao tratamento à base de nevirapina.101 Resistência à nevirapina é conferida por qualquer uma das seguintes mutações na TR: K103N, V106A/M, Y181C, Y188L, e G190A/S. Todasestasmutações de ITRNNsreduzema sensibilidade a nevirapina por maior ou igual a 50 vezes.102,103 A existênciade quaisquerdestasmutaçõesnogenótipodoHIV de umpaciente impedeousoeficazde nevirapina. Efavirenze O efavirenze é um ITRNN que é administrado por via oral como um comprimido de 600 mg uma vez ao dia, geralmente durante a noite. O efavirenze também está disponível em coformulação com tenofovir e emtricitabina. O efavirenze deve ser tomado de estômago vazio; uma refeição com elevado teor de gordura aumentaa biodisponibilidade e atoxicidade.Nãoé necessárioqualquer ajuste da dose em insuficiência renal. O efavirenzeé um dos principais substratos do CYP2B6 e 3A4; um inibidor moderado de CYP2C9, 2C19 e 3A4; e um indutorde CYP2B6 e 3A4. O usoconcomitante comoutrosmedicamentosque actuamno CYP3A4 carrega um alto riscode interaçõesfarmacológicas.Todososinibidores da protease são substratos do CYP3A4, e ajustes de dose específica das drogas são necessários.19 Não há interação significativa entre efavirenze e fluconazol, mas é necessário um ajuste da dose de efavirenze quando coadministrado com voriconazol. Interações significativas podem ocorrer com terapias antituberculose, especialmente rifampicina, embora um grande estudo tenha demonstrado resultados virológicos comparáveis em pacientes que recebem terapia baseada em efavirenze concomitante e tratamentoantituberculose.80 Tal comonevirapina,oefavirenzediminui osníveis plasmáticos de metadona e pode precipitar abstinência aguda.104 O efavirenze é um agente preferido para utilização em regimes antirretrovirais iniciais e demonstra supressão virológicadurável emregimes de combinação.25,39 Resultados virológicos de qualidade superior têm sido vistos quando a terapia à base de efavirenze foi comparado com alguns baseados em IP (nelfinavir, indinavir e lopinavir/ritonavir)ouregimes triplosbaseadosemITRNs.15,24,65,105,106 Resultados virológicos comparáveis foram notados em uma comparação com um regime contendo atazanavir, elvitegravir, ou um raltegravir.107-111 Tal como acontece com outros ITRNNs, efavirenz pode causar erupção cutânea e hepatotoxicidade, embora menosfrequentemente do que nevirapina. As duas maiores toxicidades de efavirenze são efeitos adversos no sistemanervosocentral (SNC) e teratogenicidade.Oefavirenzegeralmente deve ser evitado durante a gravidez, emmulheres tentando engravidar, ou em mulheres sexualmente ativas não usando contracepção por causa do possível riscode defeitosdotuboneural associadosaoefavirenze em neonatos (ver www.apregistry.com).112-114 Até 50% dospacientes iniciando com efavirenze podem experimentar alguns efeitos adversos no SNC, embora estes geralmente diminuam durante as primeiras várias semanas de terapia e possam ser parcialmente melhorados por dosagem noturna. Os efeitos adversos no SNC incluem sonhos vívidos, insônia, tontura e dificuldade de concentração. Alucinações, depressão, ideação suicida e psicose foram relatadas com menor frequência. O efavirenze é muitas vezes evitado em pessoas com doenças psiquiátricas preexistentes. Resistência a efavirenze é mais comumente conferida pela substituição K103N na TR, mas todas as mutações ITRNN nas posições 100, 106, 181, 188, 190 e 225 revogam a atividade do efavirenze.103 Y181C é incomumente selecionado durante a terapia com efavirenze. Os ensaios genotípicos comerciais padrão não podem detectar com segurança mutações de resistência presente em menos do que 20% da população viral .115 Consequentemente, alguma importância também deve ser colocada em averiguar o histórico de tratamentos passados com ITRNNs como um guia substituto para a possível presença de mutações chave de resistência. Delavirdina A delavirdina é administrada oralmente como 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) três vezes ao dia. Na era moderna da terapia antirretroviral consolidada e simplificada, a carga de comprimidos e o cronograma de dosagem de delavirdina fez outras opções de ITRNNs preferíveis. Como resultado, a delavirdina agora é raramente utilizada.19 A delavirdinanãoé recomendadacomoterapiainicial;existemmuitopoucosdadosclínicos
  13. 13. 1628 Parte II Principais Síndromes Clínicas para orientar com precisão o seu uso.19 Etravirina A etravirina é um inibidor não nucleósido da transcriptase reversa que retém alguma atividade na presença de certas mutações de resistência a ITRNNs. A droga atua como um inibidor alostérico da transcriptase reversa do HIV-1. A etravirina é administrada por via oral, 200 mg (duas pílulas de 100 mg) duas vezes ao dia depois de uma refeição. A ingestão sem alimentos diminui a exposição da etravirina em 50%. Não é necessário ajuste de dose para pacientescominsuficiênciarenal ouinsuficiênciahepática leve a moderada. Tal como acontece com outros ITRNNs, a etravirina tem uma meia-vida relativamente longa (41 ± 20 horas). Como um substrato e indutora de CYP3A4 e uma inibidora de outras isozimas citocromáticas de P-450, a etravirina tem importantes interações fármaco-fármaco. A droga não pode ser coadministrada com tipranavir, fosamprenavir, ou atazanavir. A etravirinanãodeve serutilizadacomqualqueroutro ITRNN ouIPnão potencializadoe nãodeve ser administrada com rifampicina, claritromicina, eritromicina, ou anticonvulsivos tais como fenitoína ou carbamazepina. A etravirina não foi associada a risco fetal em estudos com animais, e não existem estudos para definir o risco de uso de etravirina em mulheres grávidas. Doisensaiossemelhantesrandomizado,duplo-cegos e controlados por placebo de etravirina e darunavir contra darunavir, amboscom terapêuticade base otimizada, demonstraram maior supressão virológica para menos de 50 cópias/mL após 24 semanas em indivíduos que receberam etravirina e darunavir.116,117 Os indivíduos nestes ensaiostinhamevidência genotípica ativa ou histórico de mutações associadas a resistência a ITRNNs. Um teste menorrandomizado,controlado porplaceboe de fase IIbde etravirinaversusplacebo,amboscomterapêuticade base optimizada, no entanto, não demonstrou uma redução significativa na carga viral em indivíduos tratados com etravirinaapós48 semanas;neste estudo,os indivíduos que receberam etravirina tinham uma mediana de uma mutaçãode resistênciaa ITRNNsnoiníciodo estudo.118 Emindivíduos virgens de inibidoresde protease com mutações de resistência a ITRNs e ITRNNs por linha de base, um regime contendo etravirina foi inferior a um regime contendoqualquerinibidorde protease, potencializadoounãopotencializado.119 Umregime de etravirina doseados uma vez ao dia foi associado com menos efeitos colaterais neuropsiquiátricos adversos do que efavirenzeaolongode 48 semanase eficáciaviral semelhante,embora o estudo não tenha sido desenhado para demonstrar a não inferioridade virológica.120 Resistênciaaetravirinaestáassociadaaaté 17 mutaçõesdiferentesem transcriptase reversa.121 As mutações de resistênciamais importantesparecemserY181C e G190A e requeremapresençade outras mutaçõesparalimitar a atividade daetravirina; K103N não confere resistênciaaetravirina.Osefeitosadversosmaiscomunsobservados com etravirina são erupções cutâneas e náuseas. A erupção cutânea, descrita como eritema ou uma erupção papular, geralmente começa na segunda semana de terapia e tem a duração de uma mediana de 10 dias.118 Tal como acontece com outros ITRNNs, reações dermatológicas graves têm sido relatadas. Rilpivirina A rilpivirinaé um ITRNN administradoporviaoral como umcomprimidode 25 mg umavezpor dia com alimento. Ela tambémestá disponível numa combinação de dose fixa com emtricitabina e tenofovir. Não é recomendado qualquer ajuste posológico para pacientes com disfunção renal, incluindo pacientes que necessitam de hemodiálise oudiálise peritoneal, ou insuficiência hepática leve a moderada. O uso de rilpivirina em pacientes com insuficiênciahepáticagrave nãofoi suficientemente estudado.Rilpivirinatemumameia-vidade 50 horas e é metabolizada por oxidação hepática mediada por CYP3A4; não foi referida qualquer inibição ou indução das isoenzimas do citocromo P-450. A absorção de rilpivirina é sensível ao pH gástrico; inibidores da bomba de prótonsnão devemsercoadministrados,e antagonistasdoreceptorH2 e antiácidos requerem espaçamento das doses.Rifamicinase efavirenze diminuemasconcentraçõesde rilpivirina,enquantoque osinibidoresde protease
  14. 14. e antifúngicosaumentamosníveisplasmáticosde rilpivirina. Níveis plasmáticos supraterapêuticos de rilpivirina podem prolongar o intervalo QTc cardíaco. Dois ensaios semelhantes randomizados de fase III demonstraram eficácia não inferior de rilpivirina em comparação com efavirenze ao longo de 48 a 96 semanas de terapia, quando combinada com tenofovir e emtricitabina.122,123 Noentanto,umaanálise conjuntademonstroutaxasde resposta mais baixas e maiores taxas de falhavirológicaempacientesque receberam rilpivirina e possuíam cargas virais plasmáticas de linha de base maior que 100.000 cópias/mL ou aderência menor ou igual a 95%, em relação a pacientes que tomam efavirenze.124 A incidência de eventos adversos graves foi semelhante para rilpivirina e efavirenze, embora a rilpivirina tenha tido menores taxas de descontinuação devido a eventos adversos e menos alterações laboratoriais de grau 2 a 4. Taxas de falhas virológicas associadas a resistência aos medicamentos após 96 semanasforammaiorescomrilpivirinae estavammaispropensasa ser acompanhada por mutações associadas a resistênciaaITRNs,maiscomumente naposição184 da transcriptase reversa(M184I ou V).O Painel de Diretrizes Antirretrovirais de 2013 do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (Department of Health and Human Services [DHHS] Antiretroviral Guidelines Panel) recomenda a associação de dose fixa de rilpivirina, tenofovir e emtricitabina como um esquema alternativo para uso em pacientes virgens de terapia antirretroviral. A mutação de resistência a ITRNNs associada a rilpivirina mais comum é E138K, uma mutação que confere resistênciaatodosos ITRNNs, incluindo a etravirina. As mutações de resistência a ITRNNs K101E, Y181C, e V189I tambémpode serselecionadasporterapiade rilpivirina;K103N nãofoi reportado.Osefeitosadversosassociados ao uso de rilpivirina incluem transtornos depressivos, dor de cabeça, insônia e erupções cutâneas. Erupções cutâneas são significativamente menos prováveis de ocorrer com rilpivirina do que com efavirenze.124 Inibidores da Protease HIV se baseiaemsua aspartil protease para clivar poliproteínas Gag e Gag-Pol em seus componentes essenciais estruturais e enzimáticos (TR, integrase). Muitas proteases de aspartilo humano monomérico (por exemplo, renina, pepsina) existem, mas é a estrutura homodimérica da protease do HIV-1 e HIV-2 que se liga selectivamente a, e é inibida por, IPs (Fig. 130-4 e Tabela 130-3). Embora partículas virais ainda possam ser formadas na presença de IPs, elas são processadas como não infecciosas. Como uma classe, os IPs são metabolizados pelo fígado pela via da isoenzima CYP3A4 do citocromo P-450. O ritonavir é um potente inibidor do metabolismo de CYP3A4; esta propriedade tem sido explorada para beneficamente aumentar, ou "impulsionar",osníveisplasmáticos de outros IPs por coadministração de doses subterapêuticas de ritonavir. A inibiçãodoCYP3A4 pode levar, no entanto, a interações medicamentosas com outras classes de medicamentos que incluemimunossupressores,antiarrítmicos,antimicobacterianos,outrasdrogasantirretrovirais,inibidoresde redutase hidroximetilglutarilcoenzimaA (hydroxymethylglutarylcoenzymeA – HMG-CoA) (estatinas), metadona, e contraceptivosorais.Atorvastatina,lovastatina,rosuvastatinae sinvastatinaousão contraindicados emterapias antirretrovirais baseados em IPs ou têm limites máximos de dosagem. IPspodemsercomponenteseficazesde regimesantirretroviraisiniciais,segunda linha e de salvamento, embora dislipidemias possamserumproblemacomalgunsagentes,e possamse desenvolverdentrode semanasameses do início da terapia baseada em IPs.125-128 Os inibidores de protease também têm sido implicados no desenvolvimento de resistência a insulina.129-132 Embora certos IPs possam aumentar o risco de resistência a insulina e diabetes, é improvável que este seja um efeito em toda a classe e, em certos casos, pode ter mais a ver com a espinha dorsal ITRN de um regime.133-139 Alguns dados sugerem um risco possivelmente maior de parto prematuro em mulheres grávidas que recebe m terapia antirretroviral baseada em IPs.140 Os inibidoresde protease têmmuitasvezesumabarreiragenéticasuperiorpararesistência do que ou ITRNNs ou inibidoresdaintegrase e normalmente requerem múltiplas mutações para perder substancialmente a atividade antiviral,emboraexceçõesexistam(por exemplo, saquinavir e nelfinavir). Com a maioria dos IPs, uma mutação importante (ou primária) limita a eficácia antiviral e é seguida por uma ou mais mutações menores (ou secundárias) que por si só não afetam drasticamente o fenótipo, mas podem melhorar a aptidão viral.103 Inibidores da protease potencializados selecionam mutações de resistência com base no IP principal e não na
  15. 15. dose baixa de ritonavir. Os padrões de mutação genotípicos associados a IPs podem ser particularmente complexose difíceisde interpretar; testes de resistência fenotípica muitas vezes podem ajudar a resolver estas ambiguidades clínicas.141 Existem dados limitados sobre mutações de resistência a IPs selecionadas durante a terapia com IPs potencializados em pacientes sem tratamento prévio, principalmente porque esses pacientes costumam falhar com resistência à espinha dorsal ITRN e não aos IPs potencializados.103 A monoterapiacominibidoresdaprotease potencializadostemsidoestudadacomoumaestratégia para limitar a toxicidade de drogas e o custo dos regimes. Infelizmente, monoterapias com IPs potencializados conduzem a taxas inferiores de supressão viral e ao surgimento de resistência aos medicamentos em pacientes virgens de tratamento.142 Monoterapia de IPs potencializados também tem sido estudada como manutenção, ou consolidação,aterapiapara mantera supressãoviral;resultadostêmsidomenos eficazes do que na terapêutica de combinação.143,144 Terapiasimultâneacomritonavirduplo potencializado e inibidor da protease também não demonstrou benefício sobre a abordagem mais tradicional com IPs potencializados uma única vez.145,146
  16. 16. 1629 Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana Saquinavir Indinavir Ritonavir Amprenavir Nelfinavir Fosamprenavir Lopinavir Atazanavir Tipranavir Darunavir FIGURA 130-4 Inibidores da protease. Ritonavir O ritonavirfoi originalmente comercializado e utilizado como um inibidor de protease autônomo doseado a 600 mg por via oral duas vezes por dia. Efeitos colaterais gastrointestinais, especialmente diarreia e náuseas, eram comunse limitadostolerabilidade da droga. Dislipidemias, vômitos, alteração do paladar e parestesias também foramrelatadas.Hoje,oritonaviré geralmente usadoemdosesmaisbaixas(100-200 mg duasvezespor dia) para inibir CYP3A4, melhorar a biodisponibilidade, e aumentar a meia-vida de outros inibidores da protease. Estas dosesbaixasde ritonavirdiminuiem,masnãototalmente eliminam,osseusefeitossecundáriosgastrointestinais. O ritonavir inibe o metabolismo de todos os inibidores de protease disponíveis, mas não é usado em conjunto com nelfinavir. A potencialização de ritonavir melhora a eficácia dos IPs e diminui a ocorrência de resistência a inibidores da protease após falha virológica, embora a um custo de incidência aumentada de interações clinicamente significativasde fármaco-fármaco.Emváriospaíses,todososesquemasde tratamentobaseadosem IPs preferidos incluem uma recomendação para potencialização de ritonavir.18,19,31 Quando usado na dose completa, o ritonavir seleciona para mutações de resistência em um padrão genotípico semelhante aos selecionados por indinavir.147 Saquinavir Saquinavir é administrado como dois comprimidos de 500 mg (1,000 mg), juntamente com um comprimido de ritonavir 100 mg, ambos duas vezes ao dia. Não se recomenda o uso de saquinavir. A biodisponibilidade de saquinavir é melhorada com refeições ricas em gordura e de alto teor calórico e deve ser tomada no prazo de 2 horas de uma refeição completa. A inibição do CYP3A4 pelo saquinavir e ritonavir conduz a interações medicamentosas.Porexemplo,amiodarona,midazolam, lovastatina,sinvastatina e Erva-de-são-joão (Hipericão) não devem ser coadministrados. O uso concomitante de rifampicina é contraindicado devido à toxicidade hepática, e os níveis de contraceptivos orais são diminuídos. Uma revisão completa de medicamentos de um paciente está justifica antes do uso da terapia de saquinavir potencializado. Experiências clínicas iniciais com saquinavir foram comprometidas pela baixa biodisponibilidade de uma formulação de cápsula rígida.14 Uma formulação de gel macio melhorou a biodisponibilidade e os resultados clínicos,mas tem sidodesde então substituída pela corrente de comprimido de 500 mg.148,149 Duas doses diárias de saquinavir/ritonavir (saquinavir/r) foram comparadas com lopinavir/ritonavir (lopinavir/r), ambos em combinaçãocom emtricitabina/tenofovir,e demonstraram resultados virológicos e imunológicos similares.150 A partir da perspectiva de adesão do paciente, lopinavir/r retém uma carga de comprimidos inferior, podem ser tomados sem alimentos, e podem ser armazenados acima de 34°C. Um cronograma de dosagem única diária de saquinavir/rtambém foi testado, mas demonstrou baixas concentrações mínimas das drogas; este esquema de administração não é recomendada.151
  17. 17. Efeitos adversos de saquinavir/r são mais comumente náusea, vômitos, diarreia, e desconforto abdominal. Saquinavirpotencializado comritonavirpode prolongar os intervalos eletrocardiográficos QT e PR (PQ) e levar a sériasarritmias. A principal mutação de resistência a saquinavir é L90Mdentro da protease, embora G48V possa também ser selecionada. Mutações menores podem ocorrer nas posições 10, 24, 54, 62, 71, 73, 77, 82 e 84. Indinavir Indinavirnãoé recomendada para terapia antirretroviral inicial, potencializada ou não potencializada, devido à carga de comprimidos e o risco de nefrolitíase.19 Indinavir não potencializado é administrado na forma de duas cápsulasde 400 mg a cada 8 horas.Um regime potencializadocombinaduascápsulasde indinavir400 mg com 1 a 2 cápsula(s) de ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia. Indinavir deve ser tomado com água, ou uma hora antes ou duas horasapós umarefeição.Os requisitos da refeição não se aplicam a indinavir potencializado com ritonavir (indinavir/r). Indinavir tem baixa solubilidade em pH fisiológico, e pode cristalizar no rim e na urina.152,153 Pacientesdevemaumentarsuaingestãode águaa fimde diminuiroriscode nefrolitíase associadaaindinavir/r. A inibição de CYP3A4 por indinavir pode levar a múltiplas interações fármaco-fármaco; uma revisão completa de medicamentos de um paciente é justificada antes da terapia de indinavir. Os principais efeitos adversos observados com indinavir são nefrolitíase, hiperbilirrubinemia não conjugada sem icterícia, dor abdominal, náuseas e pele e lábios secos. Indinavir foi usado em regimes combinados com algum sucesso, mas tem sido largamente substituídonosúltimosanosporregimes comIPsmenostóxicose maistoleráveis.154,155 As principais mutaçõesde resistênciaaindinavirselecionadasdurante aterapia são M46L, V82A e I84V. Mutações secundárias podem ocorrer nas posições 10, 20, 24, 32, 36, 54, 71, 73, 76, 77 e 90. Nelfinavir Nelfinavir não é geralmente recomendado para terapia antiviral inicial por causa da eficácia inferior viral em relação a outros inibidores da protease, nomeadamente lopinavir/r, e o efavirenze ITRNN. O nelfinavir é administradocomodoiscomprimidos de 625 mg (1250 mg duasvezesao diano total) durante as refeições. Ele é principalmente metabolizado por CYP2C19 e CYP3A4 e não é potencializado com ritonavir. Doses crescentes de ritonavirnãonecessariamente aumentama"área sob a curva", ou ASC, observada com nelfinavir.156 O potencial para interaçõesfármaco-fármacoé significativa,assimcomoparaoutrosinibidoresdaprotease,e umaminuciosa revisãodas medicações de um paciente deve ser empreendida antes da terapia com nelfinavir. Supressão viral induzida por nelfinavir, quando usada em combinação com dois ITRNs, compara-se desfavoravelmente com aquela induzida por efavirenze, nevirapina, lopinavir/r e fosamprenavir/r, em pacientes virgens de terapia antirretroviral.15,157-160 Nelfinavirnãodeve serusadoempacientesexperimentadosde IPs.161 Efeitosadversoscom nelfinavirincluemfezesmolesoudiarreia,hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. A mutação de resistência nelfinavir principal é D30N, e, menos comumente L90M. Menores mutações podem ocorrer nas posições dos aminoácidos 10, 36, 46, 71, 77, 82, 84 e 88 dentro da protease.
  18. 18. 1630 Parte II Principais Síndromes Clínicas TABELA 130-3 Inibidores da Protease Aprovados AGENTE NOME COMERCIAL BIODISPONIBILIDADE ORAL (%) Meia-vida sérica (hs) ELIMINAÇÃO DOSE ADULTA* FORMAS DE DOSAGEM Saquinavir Invirase 4 1 a 2 Citocromos hepáticos e intestinais P-450 e CYP3A4 1000 mg VO q12h com ritonavir 100 mg VO q12h Cápsulas de 200 mg Comprimidos de 500 mg Ritonavir Norvir 70 3 a 5 Citocromos hepáticos P-450, CYP3A4 e 2D6 300 mg VO q12h com escalonamento ao longo de 6 a 9 dias para 600 mg VO q12h; raramente utilizado como agente único Cápsulas e comprimidos de 100 mg Solução de 80 mg/mL Indinavir Crixivan 60 a 65 1,8 Citocromos hepáticos P-450 e CYP3A4 800 mg VO q8h beber > 1,5L de água diariamente Cápsulas de 200 e 400 mg Nelfinavir Viracept 70 a 80 3,5 a 5 Citocromos hepáticos P-450, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 1250 mg VO q12h ou 750 mg VO q8h Comprimidos de 250 e 625 mg Pó de 50 mg/g Fosamprenavir Lexiva Telzir 7 a 11 Citocromo hepático P-450, excreção biliar CYP3A4 Virgens de tratamento: 1,400 mg VO q12h sem alimentos, ou 1400 mg VO qd com ritonavir 200 mg VO qd, ou 1400 mg VO qd com ritonavir 100 mg VO qd, ou 700 mg VO q12h com ritonavir 100 mg VO q12h Experimentado de IP: 700 mg VO q12h com ritonavir 100 mg VO q12h Comprimidos de 700 mg suspensão de 50 mg/mL Lopinavir + ritonavir Kaletra 5 a 6 Citocromos hepáticos P-450 e CYP3A4 Dois comprimidos VO q12h Lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg e comprimidos de 200 mg/50 mg Solução de lopinavir/ritonavir 80 mg/20 mg por mL Atazanavir Reyataz 7 Citocromos hepáticos P-450 e CYP3A4 Virgens de tratamento: 400 mg VO qd com alimentos ou 300 mg VO qd com ritonavir 100 mg VO qd com alimentos. Experimentados de tratamento ou com tenofovir: 300 mg VO qd com ritonavir 100 mg VO qd Cápsulas de 100, 150, 200 e 300 mg Tipranavir Aptivus 5 a 6 Citocromos hepáticos P-450 e CYP3A4 500 mg PO q12h com ritonavir 200 mg VO q12h Cápsulas de 250 mg solução de 100 mg/mL Darunavir Prezista 15 (com ritonavir) Citocromos hepáticos P-450 e CYP3A4 Virgens de tratamento: 800 mg VO qd com ritonavir 100 mg qd e com alimentos. Experimentados de tratamento: 800 mg VO qd com ritonavir comprimidos de 75, 150, 400, 600 e 800 mg Suspensão 100 mg/mL
  19. 19. 100 mg VO qd e com alimentos, ou 600 mg VO q12h com ritonavir 100 mg VO q12h e com alimentos * Para dose pediátrica,verCapítulo129. Consulte omonógrafodoproduto para dose apropriada quando ritonavir de baixa dosagem é usado para potencialização farmacocinética. IP, inibidor da protease. Fosamprenavir Fosamprenavir, o profármaco fosforilado de amprenavir, melhorou a biodisponibilidade oral e eficácia comparado ao não mais disponível amprenavir. A carga de comprimidos tem também sido melhorada, mas é ainda maior do que com alguns outros IPs. Uma vez ingerido, o fosamprenavir é convertido a amprenavir no intestino. Ofosamprenaviré administradocomoumcomprimidode 700 mg com um comprimidode ritonavir100 mg, ambos duas vezes ao dia; um regime de fosamprenavir 1400 mg uma vez ao dia com ritonavir 100 a 200 mg temtambémsido usado.O regime de duasvezesaodiaé preferível;fosamprenavir/rumavezao dianão deve ser usado em pacientes experimentados para IPs e seu uso em pacientes virgens de tratamento não pode ser recomendado até que a eficácia seja demonstrada num ensaio randomizado clínico suficientemente grande. O fosamprenavir é metabolizado por CYP3A4 e excretado nas fezes. O potencial para interações farmacológicas é significativo.Nenhumajustede dose é requeridoparainsuficiênciarenal,masreduçõesprogressivas de dose são necessárias em pacientes com agravamento de disfunção hepática. Experiência clínica precoce com amprenavir demonstra eficácia viral em regimes de combinação.162 Pacientes recebendo fosamprenavir/r duas vezes ao dia demonstraram similares reduções de carga viral e aumentos de contagem de células CD4 quando comparado àquelas vistas em pacientes tratados com nelfinavir.160 Menor falência virológica foi observada em pacientes tratados com fosamprenavir/r do que naqueles tratados com nelfinavir. Um regime contendo fosamprenavir/r duas vezes por dia demonstrou não inferioridade para um regime terapêuticocontendo lopinavir/rnaproporção de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de ARN do HIV inferiores a 50 cópias/mL após 48 semanas de tratamento.137
  20. 20. 1631 Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana Aumentos semelhantes nos níveis lipídicos de plasma foram observados com ambas as terapias. Efeitosadversosdaterapia comfosamprenavir potencializado incluem diarreia, hipertrigliceridemia, e erupção cutânea. O fosamprenavir contém uma fracção de sulfonamida que pode explicar o aumento da incidência de efeitossecundáriosdermatológicosrelativosaoutrosIP.Pacientescomalergiaconhecidasulfonamidadevem ser monitorizados quando começando potencializado fosamprenavir terapia. A principal mutação de resistência a fosamprenavir é I50V e, menos comumente, I84V.103 A substituição de valina na posição 50 seleccionada por fosamprenaviré diferentedoque asubstituiçãode leucinaseleccionadana mesma posição por atazanavir (I50L); estas mutações não conferem resistência cruzada. Menores mutações podem ocorrer nas posições dos aminoácidos 10, 32, 46, 47, 54, 73, 76, 82 e 90. Lopinavir/Ritonavir Lopinavir está disponível apenas como uma coformulação com ritonavir. O metabolismo de primeira passagem limitou as concentrações plasmáticas de lopinavir não potencializado, enquanto que ritonavir dramaticamente melhorouconcentraçõesmínimasdasdrogas.163 A formulaçãomaisrecente de lopinavir/ritonavir (lopinavir/r) é um comprimido termoestável que é administrado como dois comprimidos de lopinavir/r 200 mg/50 mg duas vezes ao dia. Este comprimido pode ser tomado independentemente das refeições, embora a solução de lopinavir/raindadevasertomada com as refeições. Lopinavir/r também pode ser administrado uma vez ao dia, embora não para mulheres grávidas. A redução da depuração não é esperada com insuficiência renal, e algum aumentona exposição ao lopinavir/r ocorre com a piora da disfunção hepática. Inibição do CYP3A4 significativa ocorre, e medicamentos de um paciente devem ser cuidadosamente revistos antes da terapia de lopinavir/r. Lopinavir/r tem demonstrado eficácia em regimes combinados em pacientes virgens de tratamento e com experiência de tratamento, e tem sido frequentemente usado como o IP comparador nos ensaios de não inferioridade do IPs novos ou recém formulados.158,164 Lopinavir/r é superior a nelfinavir, enquanto que atazanavir/r,darunavir/r,fosamprenavir/r,e saquinavir/rtêmdemonstradoresultadosvirológicos não inferiores quandocomparados a lopinavir/remindivíduosvirgensde tratamento.59,137,158,165-167 Supressão virológica em um regime de lopinavir/r e 2 ITRNs pode ser mantido por pelo menos 7 anos.168 Uma comparação de lopinavir/r ou efavirenze, ambos com dois ITRNs, demonstrou eficácia virológica superior do que um regime terapêutico contendo efavirenze, mas maiores ganhos de contagem de células CD4 com o regime terapêutico contendo lopinavir/r.24 Menor resistência aos medicamentos associada a falência virológica foi observada em pacientes randomizados tomando lopinavir/r. Os efeitos adversos observados com lopinavir/r são principalmente gastrointestinais: diarreia ou fezes moles, náusease,menoscomumente,vômitos.Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia são relatados em pacientes tomando lopinavir/r. A principal mutação de resistência a lopinavir/r é V82A, embora V32I e I47A também possamserselecionadas.Resistênciaalopinavir/r exige a acumulação de mutações múltiplas, muitas vezes seis ou mais, antes que a droga perca eficácia clínica.169,170 Isso é improvável de ocorrer em pacientes virgens de tratamentoque receberamlopinavir/r como parte da terapia de combinação recomendada. Mutações menores foram documentadas nas posições 10, 20, 24, 33, 46, 50 (I50V), 53, 54, 63, 71, 73, 76, 84 e 90. Quando mutações V32I e I47A são encontradas em conjunto com mutações na posição 46, elas estão associadas a um alto nível de resistência a lopinavir/r.171,172 Atazanavir Atazanavir pode ser administrado como uma cápsula de 400 mg uma vez por dia em pacientes virgens de tratamento, ou de preferência como uma cápsula de 300 mg combinado com 100 mg de ritonavir, ambos uma vezpor dia,para ambospacientesvirgensde tratamentoe comexperiênciade tratamento.Ambos os atazanavir, potencializadoe nãopotencializado, devemsertomadoscomcomida.Não é necessário qualquer ajuste de dose para a disfunção renal em pacientes virgens de tratamento, mas existe uma recomendação para não usar
  21. 21. atazanavir nos pacientes em diálise experientes de tratamento. Insuficiência hepática moderada requer uma redução da dose de atazanavir para 300 mg uma vez por dia, e o medicamento não deve ser utilizado em insuficiênciahepáticagrave (Child-Pughclasse C).Oatazanaviré metabolizadoporCYP3A4e tambémpode afetar os substratos CYP2C8 e UGT1A1. Níveis de metadona em estado estacionário parecem não afetados por atazanavir.173 A absorçãode atazanavirrequerumpH gástricobaixo;interaçõescomantiácidose antagonistas de H2 são possíveis.Inibidoresde atazanavir e da bomba de prótons não devem ser coadministrados em pacientes com experiência prévia na terapêutica.19 A nevirapina não deve ser coadministrada nem com atazanavir potencializado nem com não potencializado. Atazanavir não potencializado mostrou eficácia comparável a nelfinavir e efavirenze em indivíduos virgens de tratamento.107,174,175 A recomendaçãoparapotenciaçãocomritonavirdoatazanavirem pacientessemtratamento prévioé derivadode doisestudos,umque comparoudiretamente atazanavirpotencializadoe nãopotencializado durante 96 semanase um segundoque comparouatazanavir/rcomlopinavir/rdurante 48semanas.59,176 Taxasde respostavirológicasemelhantesforamobservadoscom atazanavir não potencializado e potencializado, embora tenha havido mais falhas de tratamento e resistência a atazanavir em participantes que receberam um regime contendoatazanavirnãopotencializado.Atazanavir/rdemonstrounãoinferioridade para lopinavir/r ao longo de 48 semanasde tratamento.Houve menosdislipidemiase diarreia nos participantes que receberam atazanavir/r, embora este estudo tenha utilizado uma formulação mais antiga de lopinavir/r que já não está disponível. Atazanavirpotenciadocomritonavir teve eficácia antiviral semelhante em comparação com efavirenze quando usado com espinhas dorsais de ITRNs ou de abacavir e lamivudina ou de tenofovir e emtricitabina.177 Em um estudorelacionado,acombinaçãode atazanavir/didanosina/emtricitabina foi associada a resultados virológicos inferioresquandocomparadacom zidovudina/lamivudina/efavirenze ou tenofovir/emtricitabina/efavirenze; a combinação de atazanavir/didanosina/emtricitabina não deve ser usada.178 Efeitosadversosassociadoscomatazanavirincluemnáuseas,icteríciae hiperbilirrubinemiacomicterícia escleral, erupçãocutânea,colelitíase e nefrolitíase.179-182 O atazanavir tem menos efeito nos níveis de colesterol sérico e triglicerídeos do que outros IPs e não foi associado a um aumento do risco de eventos de doença cardiovascular.183 A potenciaçãocomritonavirdoatazanavirvemcomum custo de maishiperbilirrubinemia e um maior efeito adverso sobre os perfis lipídicos séricos. A mutação de resistência principal a atazanavir é a substituiçãoI50L;I84V tambémlimitasignificativamente aatividade dasdrogas. Mutações menores ocorrem nas posições 10, 16, 20, 24, 32, 33, 34, 36, 46, 48, 53, 54, 60, 62, 64, 71, 73, 82, 85, 90 e 93. De modo geral, três ou mais destas mutações prevê uma perda de resposta virológica a atazanavir.184 Para o clínico em treinamento, a abordagem mais simples pode ser a de encomendar um fenótipo de resistência que vai integrar todas as informações genotípicas acima mencionadas de uma maneira mais direta e concisa. Tipranavir Tipranaviré um inibidordaprotease nãopeptídico aprovadoparautilizaçãoempacientes comexperiênciaprévia em terapêutica com resistência a múltiplos outros IPs. A droga é administrada a 500 mg duas vezes por dia com ritonavir 200 mg duas vezes por dia, e deve ser tomada com uma refeição rica em gorduras. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou renal; tipranavir é contraindicado em pacientescomdisfunçãohepáticamoderadaagrave. As cápsulas de tipranavirsãotermicamente lábeis e devem sermantidasabaixode 77°F (25°C).Interaçõesmedicamentosascomplexasocorremcomoumresultadodoefeito final de tipranavir e ritonavir induzindo a glicoproteína P e inibindo CYP3A4. Como consequência, o tipranavir pode não sercoadministradocomrifampicina,váriosantiarrítmicos, lopinavir, saquinavir e amprenavir. Existem numerosasoutrasinteraçõesde tipranavir,incluindo aumento dos níveis de rifabutina e reduções significativas nos níveisde metadonacoadministradae contraceptivosorais.Tipranavirdemonstrouprovocar efeitos adversos fetais em estudos com animais; nenhum estudo que avaliam o risco em mulheres grávidas foi realizado. A eficáciadotipranaviremindivíduoscomexperiênciade tratamentocomvírus resistentesaIPsfoi demonstrada emdoisestudosrandomizados,RESIST-1e RESIST-2.185 Indivíduosincluídos nestes ensaios foram obrigados a ter pelomenosumamutaçãode resistênciaprimáriaaIPs,mas não poderiamtermaisdoque três noscodões 33, 82, 84, ou 90. Após 48 semanas, mais pacientes randomizados para tipranavir/ritonavir mais terapia auxiliar
  22. 22. 1632 Parte II Principais Síndromes Clínicas otimizada, alcançadocargasviraisinferioresa50 cópias/mLdoque indivíduosque receberamum comparador de IPspotenciadoscomritonavir(23%vs. 10%).185 Tipranavir/ritonavir também tem mostrado respostas virológicas sustentadas em pacientes pediátricos e adolescentes.186 O tipranavir tem sido associado a hepatotoxicidade grave e hemorragia intracraniana. Treze de 6840 pacientes que receberam tipranavir em ensaios clínicos desenvolveram hemorragias intracranianas e, por esta razão, os pacientes em risco de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras condições médicas (por exemplo, hemofilia),ouque estejam tomando outros medicamentos que aumentam o risco de sangramento, não devem recebertipranavir.Osefeitosadversosmaisfrequentemente observados com tipranavir são náuseas e diarreia, em parte devido ao aumento da dose de ritonavir necessária para reforçar. Tipranavir contém uma fracção de sulfonamida;aproporçãode pacientescomalergia sulfonamida que reagem desfavoravelmente ao tipranavir é desconhecida. Darunavir Darunavir é um inibidor da protease com atividade contra alguns vírus resistentes a IP. Sua eficácia foi primeiramente validadaquandopotenciado com ritonavir em pacientes com experiência prévia na terapêutica. Com base emensaiosadicionais,darunavirpotenciado com ritonavir pode agora também ser considerado como um inibidorde protease de primeiralinha em pacientes que iniciam a terapia antirretroviral. Nenhum ajuste de dose é necessárioem pacientescominsuficiênciarenal ligeiraou moderadaou com insuficiência hepática ligeira ou moderada.Nãoexistemdadosdisponíveissobre adosagememinsuficiência renal grave; não é recomendado o uso de darunavir em pacientes com insuficiência hepática grave. Em pacientes com experiência prévia na terapêutica, o darunavir é administrado com as refeições como um comprimidode 600 mg duasvezesaodia com ritonavir(100 mg) ou como um comprimido de 800 mg uma vez ao diacom 100 mg de ritonavirpara pacientessemmutaçõesgenotípicasde resistência adarunavir.187 Empacientes virgens de tratamento, darunavir/ritonavir tem sido estudado em uma dose única diária de 800 mg/100 mg. A droga contém uma fração sulfática e deve ser usada com cautela em pacientes com alergias a sulfonamida. Darunavir pode ser usado em conjunto com atazanavir, efavirenze e etravirina. Não é recomendado para uso, contudo, com lopinavir/ritonavir, saquinavir, lovastatina, ou sinvastatina. Dois estudos de fase IIb randomizados (POWER-1 e POWER-2) em pacientes previamente tratados com, em média,trêsmutaçõesprimáriasde resistência aIPse uma mudança da linhade base maiorou igual a 80 vezesem suscetibilidade a lopinavir demonstrou maiores reduções de carga viral e aumento de linfócitos CD4 após 24 semanasde tratamento em pacientes tratados com darunavir/ritonavir em comparação com um IP selecionado por investigador, ambos com terapêutica de base optimizada.188 A 48 semanas, uma maior proporção de indivíduos tratados com darunavir/ritonavir do que indivíduos tratados com IP comparador tiveram níveis plasmáticos de ARN do HIV-1 menores que 50 cópias/mL (45% vs. 10%). Num ensaio separado comparando darunavir/ritonavir com lopinavir/ritonavir em patients virgens de lopinavir e experientes de tratamento, darunavir/ritonavirfoi nãoinferior a lopinavir/ritonavir em atingir níveis plasmáticos de ARN do HIV-1 menores do que 400 cópias/mLa 48 semanas.189 Empacientesvirgensde tratamento,darunavir/ritonavirfoi nãoinferior a lopinavir/ritonavir após 48 semanas de tratamento em alcançar níveis de ARN do HIV-1 menores que 50 cópias/mL.167 A dose de darunavir/ritonavirestudadaemindivíduosvirgens de tratamento foi de 800 mg/100 mg uma vez ao dia, ao invés da 600 mg/100 mg duas vezes ao dia previamente estudada em indivíduos com experiência de tratamento. Os efeitos adversos observados com darunavir incluem diarreia, náuseas, dor de cabeça e nasofaringite; 0,5% dos indivíduos incluídos em ensaios clínicos de darunavir potencializado com ritonavirdesenvolveramhepatite aguda. Casos pós-comercialização de lesão hepática e morte foram relatados. Dados genotípicos de amostras de triagem dos estudos POWER sugerem que existem várias mutações de resistência associadas ao darunavir. A mutação I50V, uma que é também selecionada por amprenavir, confere maiorresistência,comumaumentode maisde quatro vezesde mudanças.Noentanto,umamutaçãoassociadaa
  23. 23. resistência única a darunavir, mesmo I50V, não confere resistência; duas ou mais mutações são necessárias. As mutações V11I, I54L, G73S e L89V conferem a menor resistência, com cada uma contribuindo com um aumento de duas vezes menos do que na resistência. As mutações V32I, L33F, I47V, I54M, L76V e I84V conduzem a um aumento intermediário de duas a quatro vezes. Pacientes experimentados de tratamento não devem, de preferência,começarcomdarunavir (outipranavir) semprimeiroobter umfenótipode resistênciaao vírus. Isto é porque a experiência clínica limitada com estes IPs pode inicialmente comprometer a precisão dos algoritmos genotípicos utilizados para prever a sensibilidade às drogas. Inibidores de entrada A entradado HIV compartilhamecanismoscomunscom vários outros vírus envelopados.190 As glicoproteínas de superfície doHIV-1gp120 e gp41 medeiamaligação viral a, e fusão da membrana com, células alvo hospedeiras (Fig.130-5). O produto do gene ENV é primeiro traduzido como gp160 e, em seguida, clivado intracelularmente na gp120 e na gp41. Na membrana viral, há uma associação não covalente de uma molécula da gp120 com uma molécula da gp41.191 Três destas unidades agregam na superfície da membrana para formar o heterotrímero gp120/gp41.192-194 A associação da gp120 à gp41 no trímero prende a gp41 em um estado conformacional metaestável, a energia da qual pode ser posteriormente explorada para acelerar a taxa de fusão.195 A ligação da gp120 a seu receptor primário, CD4, na superfície celular é o primeiro passo levando a fusão da membrana.Apósa ligaçãoao CD4, uma ligaçãosequencial de correceptores ocorre, embora algumas interações de CD4 com a gp120 levemaderramamentoinadequadoda gp120 e inativação da reação de fusão.196 Se a gp120 não for derramado, a fusão requer a ligação ou de CCR5 ou de CXCR4 para proceder.197-201 A interação da gp120 com CD4 forma o local de ligação do correceptor.202 O reconhecimento do correceptor é definido por diversos elementos estruturais da gp120 que incluem a região V1-V2, a folha de ponte (uma folha β antiparalela e de quatro filamentosque conectaosdomíniosinternose externos dagp120), e, maisimportante, a alça V3.202-205 De acordo com os modelos atuais de entrada de HIV-1, a ligação sequencial da gp120 ao CD4 e o correceptor leva à libertaçãodagp41 a partir da sua conformaçãometaestável. Odomíniode fusãoN-terminal hidrofóbica da gp41, agora livre, insere namembranaalvo.195,206,207 Duasestruturastriméricasemduplaespiral na gp41, denominadas repetição heptavalente 1 (HR1) e repetição heptavalente 2 (HR2), da gama traseira a formar um feixe de seis hélice que levaàaproximaçãodasduas membranase eventual fusão.190 Enfuvirtida é um mimético de peptídeo da HR2 da gp41, que interfere com a associação HR1-HR2, ao passo que maraviroc se liga ao CCR5, muda a sua conformação, e previne a ligação gp120-CCR5 (Tabela 130-4).208 Heterotrímero Receptor membrana lipídica alça V3 metaestável gp41 Citoplasma alvo da célula Feixe de 6 hélices fusão membranar núcleo do vírus FIGURA 130-5 A entrada do vírus da imunodeficiência humana. A entrada (da esquerda para a direita) requer CD4, glicoproteínas do envelope montados como um heterotrímero, e um correceptor, neste caso o CCR5. A ligaçãode CD4 a gp120 expõe umaalça V3 flexível. A alçaV3 interage comambas as segundas alçasextracelulares N-terminais (ECL2) do CCR5, que conduz à liberação da gp41 por um mecanismo atualmente desconhecido. A gp41 insere-senamembranadacélulaalvo,rearranja-se,e juntaosdomínios HR1 e HR2 para formar um feixe de 6 hélices.Asmembranasviral e celular,emseguida,se aproximam,levando àfusão. (Reproduzidocom permissão de LouisB. Henderson,PhDe a Rede de InvestigaçãodosMédicos S/A [thePhysicians'Research Network,Inc].Ver
  24. 24. 1633 Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana Tsibris A. Update on CCR5 Inhibitors: Scientific Rationale, Clinical Evidence, and Anticipated Uses. Disponível em http://www.prn.org/images/pdfs/86_tsibris_athepdf. Acessado em dezembro de 2007). TABELA 130-4 Inibidores de Entrada e Inibidor da Integrase Aprovados AGENTE NOME COMERCIAL BIODISPONIBILIDADE (%) MEIA- VIDA SÉRICA (hs) ELIMINAÇÃO DOSE ADULTA* DISPONIBILIDADE Enfuvirtide Fuzeon 84 3,8 Catabolismo de aminoácidos constituintes 90 mg SC q12h Frascos de uso único de 108 mg, para reconstituição com 1,1 mL de água estéril Maraviroc Selzentry Celsentri 33 14 a 18 Citocromo hepático P- 450, CYP3A 300 mg VO q12h Comprimidos de 150 e 300 mg Raltegravir Isentress Não estabelecido 9 Glucuronidaç ão mediada por UGT1A1 400 mg VO q12h Comprimido de 400 mg Comprimidos mastigáveisde 25 e 100 mg Dolutegravir Tivicay Não estabelecido 14 Glucuronidaç ão mediada por UGT1A1 Citocromo hepático P- 450, CYP3A Virgens de tratamento ou de ITCI: 50 mg VO qd Experientes de ITCI ou quando coadministra do com indutores UGT1A/CYP3 A: 50 mg VO bid Comprimido de 50 mg * Para a dose pediátrica, ver Capítulo 129. Elvitegravir não está disponível como medicamento um único. ITCI, inibidor da transferência da cadeia da integrase. Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir Maraviroc FIGURA 130-6 Inibidor de entrada e inibidores da transferência da cadeia da integrase. Enfuvirtida Enfuvirtidaé um péptido sintético de 36 aminoácidos que é administrado como uma injecção subcutânea de 90 mg duas vezes ao dia; o local da injecção não afetar a biodisponibilidade. Não é necessário ajuste de dose para insuficiênciahepáticaourenal.Nenhumainteraçãomedicamentosaclinicamente significativacomenfuvirtida foi
  25. 25. relatada.Estudosemanimaisnãodemonstraramefeitos teratogênicos da enfuvirtida, e não há estudos formais em mulheres grávidas para avaliar o risco fetal do uso de enfuvirtida. Dois ensaios clínicos abertos randomizados semelhantes em indivíduos com experiência de tratamento com doençaavançada por HIV (contagemde CD4 mediana< 100 células/µL) demonstrarammaioresreduçõesde carga viral quandoenfuvirtidafoi adicionadoaumregime de base otimizado.209,210 O uso de enfuvirtida em indivíduos virgens de enfuvirtida também adiciona benefício virológico quando usado em combinação com darunavir, tipranavir, maraviroc, e raltegravir, ressaltando o benefício adicional para pacientes, quando no mínimo duas drogas ativasestãoincluídasemesquemasde resgate.185,188,211,212 Enfuvirtida não é recomendado para pacientes virgens de tratamento. A necessidade de injeções duas vezes ao dia, juntamente com os efeitos adversos que acompanham estas injeções,temlimitadoautilizaçãoclínicade enfuvirtida.Reaçõesno local da injecção, que incluem dor, eritema, nódulos, cistos, endurecimento e prurido, são vistos em 98% dos pacientes injetando enfuvirtida. Náuseas, diarreia, fadiga e insônia também foram relatadas. Resistência a enfuvirtida é conferida por substituições de aminoácidos na região HR1 da gp41, mais comumente nas posições 36, 38, 40 e 43.103 Maraviroc Maraviroc é o antagonista de CCR5 primeiramente aprovado (Fig. 130-6). A entrada do HIV requer gp120 viral sequencialmente ligando-sea CD4 e a um correceptor de superfície, ou CCR5 ou CXCR4. Maraviroc é um inibidor alostéricodainteraçãogp120-CCR5 que bloqueiaafixaçãodoHIV às célulasalvoe,assim, reduzareplicaçãoviral. Maraviroc é normalmente administrado como 300 mg duas vezes ao dia; a droga ainda não foi suficientemente estudadaempacientescomdisfunçãorenal ou hepática. Maraviroc é um substrato para CYP3A. Isto requer uma redução da dose para 150 mg duas vezes ao dia durante a coadministração com inibidores de CYP3A como inibidoresdaprotease (comexcepçãode tipranavirimpulsionadorde ritonavir),cetoconazol, ou claritromicina, e os aumentos de dose para 600 mg duas vezes ao dia durante a coadministração com indutores de CYP3A, tais como efavirenze,nevirapina e algunsanticonvulsivantes. Todos os pacientes devem ser avaliados para o uso do correceptorviral antesde iniciaromaraviroc, e esta droga não devem ser usada em pacientes com evidência de vírus circulantes que utilizam o CXCR4.
  26. 26. 1634 Parte II Principais Síndromes Clínicas Ensaios de utilização do correceptor fenotípico e genotípico estão disponíveis comercialmente, apesar de um ensaio fenotípico ter sido utilizado para determinar a utilização do correceptor em grandes ensaios clínicos de maraviroc. Um ensaio de tropismo fenotípico é, portanto, geralmente preferido na prática clínica rotineira. Maraviroc pode ser utilizado em pacientes com experiência prévia na terapêutica e sem tratamento prévio nos Estados Unidos. Dois ensaios clínicos semelhantes em indivíduos com experiência de tratamento com vírus usando CCR5 compararam maraviroc com placebo, ambos com terapêutica de base otimizada.212,213 Após 48 semanas, uma maior proporção de indivíduos tratados com maraviroc alcançou carga viral plasmática inferior a 50 cópias/mL e teve maiores aumentos na contagem de células T CD4+ do que os receptores de placebo. Para indivíduostomandopelomenostrêsdrogasativas,proporçõessemelhantesnos braçosde dosagemde placebo e maravirocalcançaram níveisindetectáveis de ARN do HIV. Maraviroc não confere qualquer vantagem virológica em indivíduos com vírus duplo/misto.214 Em um estudo de 48 semanas em pacientes virgens de tratamento, maraviroc foi comparado com efavirenze, ambos em associação com zidovudina/lamivudina; os resultados de níveis de ARN do HIV a menos de 50 cópias/mL não atenderam a critérios estabelecidos para não demonstrar inferioridade paramaravirocneste estudo.215 Uma reanálise post hoc desses dados com um ensaio de tropismo de sensibilidade melhorada,atualmente utilizadanapráticaclínica, fezsatisfazercritériosde nãoinferioridade.Os efeitos adversos observados com maraviroc incluem tosse, febre, infecções respiratórias superiores, erupção cutânea,sintomasmusculoesqueléticos,dorabdominal,e tonturas.Umaumentomodesto nos eventos adversos relacionados com o fígado foi visto em indivíduos que receberam maraviroc, mais comumente transaminases elevadas e aumento da bilirrubina. Maraviroc resistênciade alto nível pode ocorrer através da seleção de substituições de aminoácidos na terceira alça hipervariável (V3) dagp120. A variabilidade de sequênciaintrínsecadestaregião, no entanto, tem impedido a identificação de mutações de resistência genotípica canônicas. Em ensaios clínicos, a resistência genotípica a maraviroctem sidoincomumemcomparação a escape viaseleçãode populações de minoria viral usando CXCR4 que circulamabaixodolimite detectável de ensaiosde utilizaçãode correceptores. Portanto,mudançasnousode correceptores, ao invés de emergência da verdadeira resistência, representam atualmente o mecanismo dominante paraa fuga virológicade maraviroc.A seleçãode vírusque utilizam CXCR4levantapreocupaçãoclínica porque,nahistórianatural da infecçãoporHIV,o aparecimentode vírusque utilizam CXCR4pode estarassociado a uma taxa mais rápida de perda de células T CD4+ , progressão rápida da doença e taxa aumentada de desenvolvimento de SIDA e morte.216-219 Em ensaios clínicos até o momento, no entanto, a interrupção do maravirocgeralmente resultouemumaperdade vírus detectáveisque utilizamoCXCR4e umreaparecimentode populações virais usando CCR5. Inibidores da transferência de cadeia da integrase Apósa entradado vírus na célulaalvoe um subsequente desencapsulamento,o ARN doHIV é transcritode forma inversa no citoplasma. O ADNc viral é então processado e transportado para o núcleo, em que a integração no genoma celular ocorre como um resultado de transferência de cadeia. Integrase do HIV catalisa ambos o processamento do ADNc e a transferência cadeia, e inibidores de transferência de cadeia da integrase (ITCIs) bloqueiam a reação de transferência de cadeia, inibindo assim a replicação de HIV-1 e HIV-2.220 Em ensaios clínicos,regimes de integrasecontendoinibidoresde plasmaexibem mais rápida cinética de degradação do ARN de HIV-1 do que osregimesde comparação,emboraas taxasde respostavirológicasejam semelhantes após 48 a 96 semanas de tratamento. O significado clínico desta observação não é conhecida. Raltegravir Raltegravirfoi aprimeiradrogaantirretroviral aprovadoque inibe a actividade catalítica da integrase do HIV (ver Fig. 130-6 e 130-4 Tabela). Raltegravir é administrado por via oral, a 400 mg duas vezes por dia, com ou sem alimentos. Não é recomendado ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal ligeira a moderada
  27. 27. disfunçãohepáticaouinsuficiênciarenal.Raltegravirnãoé conhecidoporinduzirouinibirocomplexoenzimático do citocromo P-450 (CYP 450), e é metabolizado principalmente por glucuronidação. Atualmente não existem dados suficientes para determinar se polimorfismos promotores das enzimas de glucuronização têm qualquer efeitoclinicamente relevante sobre o perfil de segurança ou atividade desta droga. Cuidado é sugerido quando raltegravir e indutores de enzimas de glucuronização (rifampicina, rifabutina, fenitoína ou fenobarbital) são usados simultaneamente.Sobestascircunstâncias, nenhumarecomendaçãoformal de um aumento da dosagem raltegravir existe nos Estados Unidos. A Agência Europeia de Medicamentos (European Medicines Agency), no entanto, sugere que uma duplicação da dose de raltegravir 800 mg duas vezes ao dia seja considerada na coadministração com rifampicina. O raltegravir pode ser utilizado em pacientes infectados com HIV sujeitos a tratamento prévio e é considerado uma opção de tratamentorecomendadoporváriospainéisde orientação.18,19,31 Osresultadoscombinadosde dois ensaios semelhantes de fase III demonstraram uma supressão maior à carga viral plasmática inferior a 50 cópias/mL durante 48 semanas de tratamento em indivíduos cronicamente infectados e com experiência de tratamento que receberam raltegravir em comparação com o placebo, combinado ou não com terapêutica de base otimizada.211,221 Em um estudo de 48 semanas em pacientes virgens de tratamento, um regime à base de raltegravir resultou em resultados virológicos não inferiores à terapia combinada à base de efavirenze, com menosefeitoscolateraisnosistemanervosocentral;essesbenefíciospersistiram ao longo de 5 anos de terapia à base de raltegravir.110,222 Neste ensaio,e emum ensaioanteriorde fase II, uma deterioração mais rápida viral foi observadaem indivíduos tratadoscomraltegravir,emcomparaçãocom tratadoscom efavirenze.223 O significado clínico desta decadência que pode ser uma característica geral de ITCIs, requer uma investigação mais aprofundada, porque a atividade inibitória semelhante foi observada em ambos os braços pela semana 24. Duas estratégias raltegravir comutação têm sido exploradas com resultados díspares. Em um estudo com pacientes tratados e virologicamente suprimidos em um regime de lopinavir potenciado com ritonavir, os participantes foram randomizados para terapia contínua de IPs ou alternada para um regime de raltegravir.224 Uma alternânciapara raltegravirfoi associada a perfis lipídicos melhorados mas a um custo de maiores taxas de falência virológica. Comutação com raltegravir foi virologicamente inferior à manutenção de um regime de lopinavir potencializado com ritonavir. Em um segundo estudo que envolveu menos pacientes com falência virológica prévia, uma comuta de raltegravir preencheu os critérios de não inferioridade em comparação em continuar com um regime baseado em IPs potencializados.225 Os efeitos adversos que ocorrem com mais frequência em indivíduos tratados com raltegravir do que os que receberam placebo incluíram fadiga, nasofaringite, erupção cutânea, infecção por herpes zoster, elevações de aminotransaminasealanina(ALT) e aspartatoaminotransferase(AST) e aumentodos triglicerídeos. Os aumentos na cinase de creatina,mialgiae miopatiaproximaltêmsidoassociadoscomousode raltegravir.226,227 Resistência do HIV a raltegravir é conferida por substituições de aminoácidos que ocorrem na proximidade dos resíduos catalíticos da integrase.211,220 Raltegravir é considerado como tendo uma baixa barreira genética à resistência; mutações únicas (E92Q, Q148H e N155H) conferem diminuições de 5 a 10 vezes na sensibilidade ao fármaco e contribuem para a falência virológica.228 Elvitegravir Elvitegravir é uma ITCI que está atualmente disponível apenas como a combinação de dose fixa de elvitegravir 150 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg e cobicistato 150 mg. A absorção de elvitegravir é aumentada com os alimentos; a combinação de dose fixa deve ser tomada uma vez ao dia com uma refeição. Cobicistato é um inibidorde CYP3A sematividade antiviral,que é usadoparaaumentara exposiçãoaelvitegravir,umsubstrato de CYP3A4, e é análogoà potenciaçãocomritonavirde inibidoresde protease. Potencializaçõesfarmacocinéticas prolongama meia-vidade elvitegravirpara9 horas. A combinaçãode dose fixaque contémelvitegravir não deve serutilizadaempacientescomumadepuraçãoda creatininainferiora70 mL/mine deve ser suprimido quando a depuração da creatinina estiver abaixo de 50 mL/min. O cobicistato inibe a secreção tubular de creatinina e resulta em um aumento de 0,1 a 0,2 mg/dL de creatinina no soro; as taxas de filtração glomerular não são afetadas. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.
  28. 28. 1635 Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana O produto contendo elvitegravir de dose fixa é considerado um regime preferencial pelo Painel de Diretrizes AntirretroviraisdoDHHSde 2013 para uso empacientesvirgensde TAR.19 Doisestudos de fase III demonstraram a não inferioridade de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir coformulados quando comparados a quaisquer coformulados de efavirenze, emtricitabina e tenofovir, ou a combinação de atazanavir com ritonavir potencializador e emtricitabina e tenofovir coformulados após 48 semanas da terapia.108,111 Elvitegravir coformuladopermaneceu não inferior ao esquema contendo atazanavir potenciado após 96 semanas.109 Foram observadas magnitudes semelhantes de recuperação de células T CD4+ entre os regimes contendo elvitegravir, atazanavir e efavirenze. Os pacientes que receberam elvitegravir coformulado tiveram mudanças menores em triglicéridesquandocomparadoscomoregime de atazanavirpotencializadoe menorestaxasde tonturas,sonhos anormais, insônia, e erupções cutâneas do que os pacientes que receberam o regime coformulado contendo efavirenze.Asconcentrações de lipoproteínasmedianasde baixadensidade em jejum e de lipoproteínas de alta densidade aumentarammenoscomo regime contendo elvitegravir coformulado do que o contendo efavirenze coformulado.Transaminaseselevadasforammenoscomunscomelvitegravircoformuladodoque comefavirenze coformulado. Náuseas e diarréia foram mais comuns com elvitegravir coformulado do que com efavirenze coformuladoe ocorreu a taxas semelhantes em comparação com o regime contendo atazanavir potencializado. Concentraçõesde creatininaséricaforammaioresnospacientesrandomizados para elvitegravir coformulado do que qualquerumdos regimescontendoefavirenze coformuladooucontendoatazanavirpotencializado. As taxas globais de resistência às drogas antirretrovirais foram semelhantes entre os regimes contendo elvitegravir coformulado e contendo efavirenze coformulado; resistência a drogas não foi observada no regime contendo atazanavir potencializado. Dos 13 participantes cujos vírus desenvolveram resistência em elvitegravir coformulado, 3 demonstraram resistência da classe tripla, e 9 tinham mutações para ambos elvitegravir e emtricitabina (M184I/V). Elvitegravir seleciona para a resistência nas posições E92, G140, Q148 e N155 da integrase e não deve ser utilizado em indivíduos com resistência anterior a raltegravir. Os eventos adversos mais comuns associados a elvitegravir co-formulado são náuseas e diarreia. Interações medicamentosas clinicamente relevantes são possíveis com a combinação de dose fixa contendo elvitegravir e são principalmente devidoàinibição de CYP3A,CYP2D6 e P-glicoproteína por cobicistato. Antiácidos reduzem os níveis de cobicistato, enquanto que os antagonistas do receptor H2 e inibidores da bomba de prótons não. Elvitegravir coformulado é contraindicado para pacientes que tomam lovastatina, simvastatina, e rifampicina. Dolutegravir Dolutegravir é um ITCI que não requer potencialização farmacológica e pode ser tomado com ou sem alimentos.229 Empacientes semterapiaantirretroviral prévia, dolutegravir foi administrado por via oral como 50 mg uma vez ao dia; uma dose de 50 mg duas vezes ao dia foi estudada em pacientes previamente tratados com resistência genotípica a raltegravir.230,231 Dolutegravir tem uma meia-vida de 14 horas, é metabolizado principalmente porglucuronidação,e nãoinibe ouinduzasisoenzimas do citocromo P-450.232 Dolutegravir pode inibir a secreção tubular de creatinina, resultando num aumento das concentrações de creatinina sérica, sem alterações da filtração glomerular.233 Uma combinação única diária de dose fixa de dolutegravir, abacavir e lamivudina está sob investigação. Um estudo de fase IIb de abrangência de dose de dolutegravir 50 mg com a combinação de dose fixa de 600 mg de abacavir e lamivudina 300 mg demonstrou superioridade para a combinação de dose fixa de efavirenze, emtricitabinae tenofovir.234 No entanto, esta diferença na resposta virológica foi impulsionada principalmente peladescontinuaçãodoregime contendoefavirenze emumataxamuitomaiselevadadoque temsidoobservado em estudos anteriores ou é geralmente visto na prática clínica. Um estudo de fase III em participantes sem terapiaantirretroviral préviademonstrounão inferioridade virológicade um regime de dolutegravir uma vez por dia comparado com raltegravir duas vezes por dia em combinação com um espinha dorsal de ITRNs.230 Aproximadamente 60% dos indivíduos receberam emtricitabina e tenofovir, e 40% receberam abacavir com

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