- O documento discute a terapia antirretroviral para infecção pelo HIV, descrevendo as principais classes de medicamentos utilizados e suas ações. - As opções de terapia incluem inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa, inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores de protease e inibidores da integrase, que agem em diferentes etapas do ciclo de replicação viral. - Os regimes preferidos combinam dois inibidores nucleosídeos da

1. 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírusda ImunodeficiênciaHumana
Athe M. N. Tsibris e Martin S. Hirsch
SUMÁRIO RESUMIDO
Definição
• O tratamento do vírus da
imunodeficiência humana (HIV)
utiliza uma combinação de pelo
menos três fármacos para prender
a replicaçãodo vírus e a progressão
da doença.
Opções de Terapia
• A terapia antirretroviral mira e
inibe as enzimas específicas para o
HIV.
o Inibidores nucleosídeos e
nucleotídeos da transcriptase
reversa (ver Tabela 130-1)
o Inibidores não-nucleosídeos da
transcriptase reversa (ver Tabela
130-2)
o Inibidoresde protease(verTabela
130-3)
o Inibidor da integrase (ver Tabela
130-4)
• Os antagonistas de CCR5 são a
única classe de drogas direcionada
a uma proteína hospedeira.
o Inibidoresde entrada (ver Tabela
130-4)
Estratégias de Terapia
• Regimes preferidos usarão dois
inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa em
combinação com um inibidor não
nucleosídeo da transcriptase
reversa, um inibidor de protease,
ou um inibidor de transferência da
cadeia pela integrase.
Metas da Terapia
• O objetivo da terapia
antirretroviral em todos os
pacientes é a supressão durável de
carga viral para níveisindetectáveis
em ensaios comerciais.
Em junho de 1981, a descrição de cinco casos de imunodeficiência adquirida nos Estados Unidos iniciou a nossa
compreensão moderna da epidemia do vírus da imunodeficiência humana (HIV).1
Embora esforços para a
prevenção do HIV e desenvolvimento de vacinas tenham continuado desde aquela época, os rápidos avanços
feitos no desenvolvimento e implementação da terapia antirretroviral combinada têm transformado o
atendimento ao paciente infectado pelo HIV. No mundo desenvolvido, reduções substanciais na morbidade e
mortalidade associadas ao HIV mudaram um diagnóstico de HIV de uma potencial sentença de morte para uma
doençacrônica tratável.2
A expectativade vidade adultoscominfecção por HIV bem controlada está começando
a se aproximar da expectativa de vida de pessoas não infectadas.3
Estes sucessos em países desenvolvidos não
devemobscureceramagnitude da epidemia do HIV em curso em todo o mundo, já que os esforços dedicados a
exportarestesavançosterapêuticosparanações emdesenvolvimento e empobrecidas muitas vezes encontram
obstáculosfinanceiros,organizacionaise,em alguns casos, políticos. Desde a aprovação pela U.S. Food and Drug
Administration da zidovudina em 1987, agentes antirretrovirais foram desenvolvidos que miram muitas das
etapas críticas do ciclo de replicação do HIV: entrada, transcrição reversa, integração e processamento
proteolítico (Fig. 130-1). O uso clínico da terapia antirretroviral combinada para HIV requer uma consideração
atenta da farmacologia da, experiência clínica com, e do surgimento de resistência aos medicamentos
antirretrovirais.
AGENTES ANTIRRETROVIRAIS_
Nucleósidos e Nucleótidos Inibidores da Transcriptase Reversa
Inibidores nucleosídeos e da transcriptase reversa (ITRNs) (Nucleoside and nucleotide reverse-transcriptase
inhibitors) bloqueiam a ADN polimerase dependente de ARN – transcriptase reversa – de sintetisar ADN
complementar (complementary DNA – cDNA) viral do ARN do HIV. Drogas desta classe foram os primeiros
medicamentos antirretrovirais a introduzir o uso clínico, mas, por causa da toxicidade associada à droga, estes
agentesprecocestêm sido largamente substituídos na prática clínica por novas drogas com melhor terapêutica,
toxicidade e perfisde dosagem.Todasasdrogasdestaclasse são análogasde nucleotídeosnativos,e quase todos
eles partilham o motivo comum de uma falta de grupo 3'-hidroxila (OH) no seu anel de ribose, o que evita a
adição de nucleotídeos à cadeia de ADN proviral em alongamento; este elimina eficazmente a síntese de ADN
proviral (Fig.130-2 e Tabela130-1). A exceçãoestrutural é o tenofovir,o que faz com que a eliminação da cadeia
devidoàausênciade uma metade ribose intacta. As drogas nesta categoria devem ser fosforiladas por quinases
intracelularesnasuaformatrifosfáticaativaantesque possamefetivamenteinibiratranscriptase inversa,e todos

2. essesagentespodem, emmuitomenorextensão,inibir a atividade das polimerases de ADN celulares normais –
principalmente a polimerase-γ (pol-γ) de ADN mitocondrial (mitochondrial DNA – mtDNA).
Esta inibição associada a ITRNs da função mitocondrial e replicação é responsável por determinados efeitos
adversos específicos das drogas, por exemplo, hiperlactatemia, acidose láctica, esteatose hepática, neuropatia
periférica,miopatia,e lipoatrofia.Osinibidoresdidesoxinucleosídeosde TRapresentamamaisestreitaligaçãoe a
maisineficiente remoção(revisão) exonucleolíticade pol-γ de ADN;issolevaaomaior grau de inibição da síntese
de mtDNA viaterminaçãoda cadeia.4-6
A ordemde ITRNsassociadacom disfunçãomitocondrial é didesoxiinosina
(ddI) > estavudina (d4T) > zidovudina (ZDV) » lamivudina/emtricitabina (3TC/FTC) = abacavir (ABC) = tenofovir
(TDF).Lamivudina,emtricitabina, abacavir e tenofovir são os ITRNs menor probabilidade de serem associados a
efeitos adversos a medicamentos resultantes da disfunção mitocondrial.
Zidovudina
A zidovudina (ZDV, 3'-azida-3'-desoxitimidina, AZT) é um análogo da timidina que é administrada por via oral
como um comprimido de 300 mg duas vezes ao dia. Mais comumente, no entanto, a zidovudina é coformulada
com lamivudina e administrada duas vezes ao dia. Para pacientes com insuficiência renal que necessitam de
diálise peritoneal,hemodiáliseouhemofiltraçãovenovenosacontínua(HVVC), adosagemde zidovudinadeve ser
ajustada para 100 mg a cada 8 horas. A zidovudina pode ser ingerida com ou sem alimentos e tem uma
biodisponibilidade oral de 64%, resultando em parte por causa da glucoronidação de primeira passagem no
fígado.A zidovudinanãoé nemumsubstratopara, nemum indutordo, complexoenzimático do citocromo P-450
(CYP450). As curtas meia-vida plasmática e concentrações de zidovudina não refletem com precisão as
concentrações intracelulares mais robustas das formas fosforiladas da zidovudina. Zidovudina nunca deve ser
coadministrada com estavudina (d4T), devido a antagonismo, demonstrado tanto in vitro como in vivo.7,8
Como o primeiro agente antirretroviral aprovado nos Estados Unidos em 1987, uma riqueza de dados de
desfechos clínicos foi gerada com zidovudina quer como monoterapia, quer como terapia dupla.9-13
O uso da
zidovudinaemregimeseficazesde trêsdrogastemsidoavaliadosistematicamente desde 1996.14
Um estudo que
comparoua eficáciadacombinaçãode seisregimesdemonstraramasuperioridade da zidovudina em associação
com lamivudina e efavirenze e estabeleceu esse regime contendo zidovudina como o padrão para a terapia
antirretroviral inicial naépoca.15
Desde então,porém, regimes contendo tenofovir têm substituído amplamente
regimescontendozidovudinacomo regimes de primeira linha preferenciais por causa de resultados virológicos
superiores, reduzida resistência aos medicamentos e menos lipoatrofia.16,17
Se não podem ou não devem ser
usadosos regimescontendo tenofovir preferenciais, recomendações das diretrizes atuais geralmente também
não listam zidovudina como uma escolha-espinha dorsal de nucleosídeo alternativa.18,19
Zidovudina, utilizado
como monoterapia ou em combinação, também tem sido amplamente utilizado para prevenir a transmissão
materno-infantil do HIV; as taxas de transmissão nos Estados Unidos e muitos outros países são hoje menores
que 2%, muitas vezes usando regimes contendo zidovudina.20-22

3. 1622.e1
Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana
PALAVRAS CHAVE
terapiaantirretroviral;inibidoresde entrada;HIV; inibidores de transferência de cadeia da integrase; inibidores
não-nucleosídeos da transcriptase reversa; inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa; profilaxia pré
exposição; inibidores de protease; tratamento como prevenção; diretrizes de tratamento

4. 1623
Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana
Inibidores de entrada
Inibidores da transcriptase reversa
Transcrição reversa
Desencapsulamento
Transcrição
Tradução
Processamento (através de protease)
Montagem
Inibidores de protease
Germulação (brotamento)
FIGURA 130-1 O ciclo de replicação do HIV. A terapia antirretroviral combinada perturba vários processos virais
para suprimira replicação.Inibidoresde fusãopodembloquearainteração vírus-correceptor e estágios finais de
fusão vírus-celular membranosa. A transcrição reversa no citoplasma é inibida por análogos estruturais de
nucleótidos/nucleosídeosnativos.ADN complementarviral recém-formadoé incorporadoem complexos de pré-
integraçãoe ativamente transportados paraonúcleo.Integrase viral catalisa os processamentos citoplasmáticos
tanto doADN viral quantoda integraçãocromossômica(conhecidocomo transferência de cadeia); inibidores de
integrase bloqueiamatransferênciade cadeia.Umavezque o ADN viral é transcrito e traduzido, proteases virais
homodiméricas clivame processampolipéptidosemviriõesmaduros;inibidoresde proteasetornamestesviriões
não infecciosos. Virions brotam da superfície celular infectado e são liberados, continuando o ciclo.
Adenosina
Guanosine
Citosina
Timidina
Didanosina
Abacavir
Lamivudina
Zidovudina
Tenofovir disoproxil
Emtricitabina
Estavudina
FIGURA130-2 Análogosde nucleosídeose nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa. Mostrados no topo
são os nucleósidos ocorrência natural (adenosina, guanosina, citosina e timidina); abaixo de cada um deles são
análogos utilizados em terapia antirretroviral.
Os efeitosadversosmaiscomuns dazidovudinasão dor de cabeça e mal-estar. Outros efeitos colaterais comuns
incluem anorexia, náuseas e vômitos. Estes sintomas melhoram frequentemente durante o primeiro mês de
tratamento.A zidovudinatambémpode causartoxicidadeslimitativasde dose de anemia e granulocitopenia. De
maior preocupação de longo prazo é a interferência de zidovudina com a função normal de polimerase-γ de
mtDNA. A acidose láctica, esteatose hepática, neuropatia periférica, alterações lipodistróficas/lipoatróficas e
miopatia,todasparecemestarrelacionadascomosefeitos tóxicosmitocondriaisassociados àzidovudina.Devido
à menortoxicidade e resultadosclínicossuperioresobservadoscom ITRNsmaisrecentes,azidovudinanãoé mais
frequentemente usadacomoumagente de primeiralinha antirretroviral empaísesdesenvolvidos. A combinação

5. 1624
Parte II Principais Síndromes Clínicas
TABELA 130-1 Nucleosídeos e Nucleotídeos Inibidores da Transcriptase Reversa Aprovados
AGENTE NOME
COMERCIAL
BIODISPONI
BILIDADE
ORAL (%)
MEIA-VIDA
DO SORO
(hs)
MEIA-VIDA
INTRACELULAR
DO
TRIFOSFATO
(hs)
ELIMINAÇÃO DOSE ADULTA* FORMAS DE
DOSAGEM
Zidovudina Retrovir 64 1,1 3 a 4 Excreção renal
por
glucuronidação
hepática
300 mg VO
q12h ou 200 mg
VO q8h 2 mg/kg
IV dose de
ataque, seguida
por 1 mg/kg/hr
até cordão
umbilical ser
clampeado
Comprimidos
300 mg
Cápsulas 100 mg
Xarope 50 mg/5
mL
Solução para
infusão IV 10-
mg/mL
Didanosina Videx Videx
EC
40 em jejum 1,5 25 a 40 Metabolismo
celular
> 60 kg: 400 mg
VO qd 25 kg <
peso < 60 kg:
250 mg VO qd
Cápsulas de 125,
200, 250, e 400
mg
Pacotes de pó de
2 e 4 g (rende
solução de 10
mg/mL)
Estavudina Zerit 86 1,1 3 Excreção renal > 60 kg:
cápsulas ou
solução, 40 mg
VO q12h; < 60
kg: cápsulas ou
solução, 30 mg
VO q12h
Cápsulas de 15,
20, 30, e 40 mg
Solução oral 1
mg/mL
Lamivudine Epivir 86 2,5 12 a 18 Excreção renal 300 mg VO qd
ou 150 mg VO
q12h
Comprimidos de
150 e 300 mg
Solução de 10
mg/mL
Abacavir Ziagen 83 1,5 3,3 Glucuronidação
hepática e
carboxilação
600 mg VO qd
ou 300 mg VO
q12h
Comprimidos de
300 mg
Solução de 20
mg/mL
Tenofovir Viread 39 com
alimento
12 a 14 > 11†
Excreção renal 300 mg VO qd Comprimido de
150, 200, 250, e
300 mg
Pó oral 40 mg/g
Emtricitabina Emtriva 93 8 a 10 > 24 Excreção renal Solução 200 mg
VO qd, 240 mg
VO qd
Cápsulas 200 mg
Solução 10
mg/mL
Zidovudina +
lamivudina
Combivir‡
Um comprimido
VO q12h
Comprimidos de
zidovudina 300
mg/ lamivudina
150 mg
Abacavir +
lamivudine
Epzicom‡
Kivexa
Um comprimido
VO qd
Abacavir 600
mg/ comprimido
de lamivudina
300 mg
Tenofovir +
emtricitabina
Truvada‡
Um comprimido
VO qd
Tenofovir 300
mg/comprimido
de emtricitabina
200 mg
Zidovudina + Trizivir‡
Um comprimido Comprimidos de

6. lamivudina +
abacavir
VO q12h zidovudina 300
mg/lamivudina
150 mg/abacavir
300 mg
Tenofovir +
emtricitabina
+ efavirenze
Atripla‡
Um comprimido
VO qd de
estômago vazio
Tenofovir 300
mg/emtricitabina
200 mg/
comprimido de
efavirenze 600
mg
Tenofovir +
emtricitabine
+ rilpivirine
Complera
Eviplera‡
Um comprimido
VO qd durante
refeição
Tenofovir 300
mg/emtricitabina
200 mg/
comprimido de
rilpivirina 27,5
mg
Tenofovir +
emtricitabina
+ elvitegravir
+ cobicistato
Stribild‡
Um comprimido
VO qd com
alimento
Tenofovir 300
mg/emtricitabine
200 mg/
elvitegravir 150
mg/ comprimido
de cobicistato
150 mg
*
Para dose pediátrica, consulte o Capítulo 129.
†
Forma difosfato em células ativadas.
‡
As propriedadesfarmacocinéticassãosemelhantes aos das drogas de componentes utilizados separadamente .
de zidovudina e lamivudina continua a ser uma terapia de primeira linha, no entanto, para mulheres grávidas
infectadas por HIV.
Duas vias de resistência têm sido descritas em pacientes que não responderam à terapia com zidovudina (ou
estavudina), na maioria das vezes, quando usada como monoterapia ou terapia dupla na era da terapia
antirretroviral (TARV)altamente pré-ativa.Mutaçõesdosanálogosdatimidina (Thymidine Analogue Mutations –
TAMs) acumulam-se no gene da transcriptase reversa ou nas posições 41, 210 e 215 (via TAM1) ou nas posições
67, 70 e 219 (via TAM2). Embora os fatores responsáveis pelo aparecimento de uma via através da outra
permanecem obscuros, a via TAM1 confere resistência à zidovudina de nível mais elevado e uma maior
resistência cruzada a outros ITRNs do que a via de mutação TAM2. As mutações de ambas as vias podem ser
observadasempacientes,e asTAMspodemcontinuaraacumular-se aolongodo tempo,especialmentenaqueles
que continuam coma zidovudinanapresença de umregime ouparcialmentesupressivo ou demasiado falhando.
Estavudina
Estavudina(2',3'-didesidro-2',3'-didesoxitimidina,d4T) é um análogoda timidinaadministradoemdosesde 40mg
duas vezes aodiapara pacientescompesosuperiora60 kg; uma reduçãoda dose para 30 mg duas vezes ao dia é
recomendada para pacientes com peso inferior a 60 kg.

7. 1625
Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana
Estavudinapossui acaoantirretroviral semelhante azidovudina,mastemtoxicidadessignificativas que limitam o
seu uso clínico. Estes incluem a neuropatia periférica, hiperlactatemia, acidose láctica, esteatose hepática, a
lipoatrofia e pancreatite. Estavudina é antagônica à zidovudina, e também não deve ser coadministrada com
didanosinadevidoapreocupaçõesde acidose lácticapossivelmente fatal que parece ter uma predominância do
sexo feminino.23
Em um ensaio clínico, os participantes randomizados para receber estavudina em seu regime
antirretroviral desenvolverammenoresquantidadesde gorduranosmembrosdoque osparticipantesrecebendo
zidovudina ou tenofovir.24
A estavudina não oferece vantagens em resultado virológico sobre tenofovir e
geralmente não deve ser usada como terapia antirretroviral de primeira linha.25
Não obstante, por causa da
coformulação com outros agentes e preocupações com custos, ainda é amplamente utilizada como parte de
regimes iniciais em algumas partes do mundo em desenvolvimento.
Didanosina
Didanosina (2',3'-didesoxiinosina, ddI) é funcionalmente um análogo de adenosina que é administrada numa
forma com revestimento entérico de libertação retardada. A dosagem é baseada no peso; 400 mg por dia é o
recomendado para pacientes com peso superior a ou igual a 60 kg, 250 mg para pacientes com menos de 60 kg.
Em caso de insuficiência renal, a dose de didanosina deve ser reduzida consentâne a com a depuração da
creatinina. Não há recomendação específica para a dosagem no cenário de insuficiência hepática, embora o
potencial de toxicidade nestasituaçãodevaseracompanhadode perto. A absorçãode didanosinaé diminuída na
presença de alimentos, e a droga deve ser tomada 30 minutos antes ou duas horas após uma refeição. A
administração de ganciclovir, alopurinol e tenofovir aumentam as concentrações de didanosina, ao passo que
metadona diminui a Área de didanosina Sob a Curva (ASC).26
Tal como acontece comoutros didesoxinucleótidos, adidanosinapode serassociadaatoxicidades mitocondriais.
Mais comumente, didanosina podem causar neuropatia periférica e a pancreatite e não devem ser
coadministrados com drogas que têm perfis de toxicidade semelhantes (por exemplo, etambutol, isoniazida e
pentamidina).Emumestudoobservacional, ousoconstante de didanosinafoi associadoaum reversível aumento
de risco relativo de 1,5 vezes de infarto do miocárdio (IM), mesmo após o ajuste para o risco cardiovascular de
base.27
Isto corresponde a um aumento absoluto de 1,5 IMs por 1000 pacientes-ano em pacientes tomando
didanosina.Seismesesapósadidanosinaserdescontinuada,astaxasde IM foramsemelhantesaosdospacientes
que nunca receberam didanosina. No entanto, estes dados não foram confirmados em um segundo estudo.28
resistência a didanosina durante a era da monoterapia e terapia dupla é mais frequentemente conferida pela
mutação L74V no gene RT. Na era da terapia de combinação, esta mutação é menos comumente vista.
Resistênciaadidanosinatambémpode serconferida por mutações pontuais que conferem ampla resistência da
classe em todo o ITRNs. Estes incluem o complexo de inserção 69 e o complexo Q151M.29
Didanosina também
pode selecionar para a característica mutação K65R de tenofovir in vitro, embora o significado deste in vivo seja
desconhecido.30
Em grande parte por causa de toxicidades associadas, as diretrizes atuais não recomendam
regimes baseados em didanosina para terapia inicial em pacientes sem terapia antirretroviral prévia.18,19,31
Lamivudina/Emtricitabina
Lamivudina [(-)2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina; 3TC] é um análogo da citosina com atividade contra o HIV e vírus da
hepatite B (VHB). A emtricitabina é quimicamente relacionada à lamivudina. Dadas as suas atividades e
toxicidades semelhantes, estas drogas serão discutidas em conjunto. De importância, no entanto, essas drogas
não devem ser usadas em conjunto clinicamente. Lamivudina e emtricitabina podem ser tomadas com ou sem
alimentose exigirreduçõesdadose em pacientescominsuficiência renal. Estes fármacos têm efeitos inibitórios
de pol-γ de ADN mínimos.
Lamivudina ou emtricitabina formam parte da espinha dorsal de quase todos os regimes antirretrovirais
atualmente recomendados. Emtricitabina está disponível em diversas combinações de dose fixa com outros

8. medicamentos antirretrovirais, incluindo tenofovir, efavirenze, rilpivirina e elvitegravir. A lamivudina está
disponível coformuladacomoabacavir,zidovudina,oucomambos,abacavire zidovudina.Nenhumacomparação
direta da lamivudina e emtricitabina foi realizada, embora emtricitabina e lamivudina sejam frequentemente
incluídascomopartesde regimesde combinação que estão sendo comparadas. Em geral, os regimes com ITRNs
com uma espinha dorsal de emtricitabina/tenofovir superaram regimes com espinha dorsal de
zidovudina/lamivudina.16
Lamivudina e emtricitabina são ambas bem toleradas. Dor de cabeça, náuseas, fadiga, e neutropenia foram
relatadas. Cuidados devem ser tomados quando se descontinuar lamivudina ou emtricitabina em pacientes
coinfectados com o VHB porque uma hepatite por VHB recuperada e agravada pode ocorrer.
Alto nível de resistência a lamivudina e emtricitabina, até 1000 vezes, é conferida por uma mutação pontual na
posição 184 no gene RT (M184V). Esta mutação vem com um custo de aptidão para o HIV, que resulta em uma
redução dos níveis plasmáticos de ARN do HIV de 0,3 a 0,6 log10.32,33
Este custo aptidão para o HIV é
frequentemente explorado clinicamente ao continuar-se com a terapia com lamivudina ou emtricitabina em
pacientes portadores do vírus com a mutação M184V. A M184V também pode hipersensibilizar o HIV para a
inibição de zidovudina, restaurar a sensibilidade à zidovudina na presença de TAMs,34
e atrasar ou impedir o
aparecimento de TAMs.32
Abacavir
Abacavir (1S, cis)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)]-2-ciclopenteno-1- metanol, ABC] é um
análogo sintético de guanosina administrado por via oral tanto como 300 mg duas vezes ao dia ou 600 mg uma
vezao dia.Disfunção hepática leve necessita de uma diminuição da dose de 200 mg duas vezes ao dia; o uso do
abacavir em pacientes com disfunção hepática moderada a grave é contra-indicada. O uso de abacavir com
ribavirina ou ganciclovir pode aumentar a probabilidade de mitocondrial, hepático, pancreático e toxicidades.
Abacavir não é um substrato ou inibidor do complexo enzimático CYP450, pode ser tomado com ou sem
alimentos,e é metabolizadoprincipalmente porglucuronidação. Abacavir está disponível como combinações de
dose fixa com lamivudina, e com a lamivudina e zidovudina.
Com base nos ensaios clínicos, algumas diretrizes recomendam abacavir/lamivudina como a espinha dorsal de
uma combinaçãonucleosídeaalternativa para pacientes virgens de tratamento antirretroviral,18,19
ao passo que
outros os recomendam como uma combinação preferida.31
Os resultados do ensaio 5202 do Grupo de Ensaios
Clínicos da SIDA (AIDSClinical Trials Group – ACTG),que comparoutenofovir/emtricitabinaaabacavir/lamivudina,
ou em associação com efavirenze ou com atazanavir potencializado com ritonavir, demonstrou reduzidas
respostas virológicas em participantes com cargas virais iniciais superiores a 100.000 cópias/mL que foram
aleatorizadosparareceberabacavir/lamivudina.35
Nos participantes com cargas virais de base inferior a 100.000
cópias/mL,tempossemelhantes a falha virológica para as espinhas dorsais de ITRNs de abacavir/lamivudina ou
tenofovir/emtricitabina foram observados quando usado em combinação com efavirenze ou atazanavir
potencializado com ritonavir.36
O uso de abacavir estava associado a uma modificação de menor tempo por
regime quando combinado a atazanavir potencializado ou efavirenze e um evento de menor tempo para a
segurança quando combinado a efavirenze. Um estudo semelhante de menor desenho também comparando
abacavir/lamivudina com tenofovir/emtricitabina, combinado com lopinavir potencializado com ritonavir, não
mostroudiferençasnasrespostasentre osindivíduoscomcargas virais iniciais altas.37
Um estudo de pré triagem
de 48 semanasque incluíaHLA-B*5701 demonstroueficáciavirológicasuperioresde tenofovir/entricitabinasobre
abacavir/lamivudinaouquando qualquerdos dois foi combinado a efavirenze.38
Em outro ensaio em indivíduos
virgensde tratamento,a adição de abacavir a um regime de três drogas de zidovudina, lamivudina e efavirenze
não melhorou os resultados do tratamento.39
Uma série de estudos tem avaliado a mudança da espinha dorsal de regimes de ITRNs de pacientes para incluir
abacavir. Substituição de ambos abacavir ou tenofovir para a estavudina ou zidovudina em pacientes com
lipoatrofialevouaganhossignificativosde gorduranosmembros.40
Dois estudos que investigaram os efeitos de
uma mudança para tenofovir/emtricitabina ou abacavir/lamivudina na espinha dorsal existente de ITRNs dos
indivíduosnãodemonstroudiferençasestatisticamente significativasnas taxas de falha do tratamento, aumento

9. 1626
Parte II Principais Síndromes Clínicas
de lipídiosoueventoscardiovascularescomabacavir,e diminuiçãodadensidade mineral óssea(semaumento de
fratura taxa) associada à terapia contendo tenofovir.41,42
O abacavir é um inibidor fraco do pol-γ de ADN e exibe pouca toxicidade associada a mitocôndrias. O efeito
adversomaissignificativoagudode utilização de abacaviré uma síndrome de hipersensibilidade potencialmente
fatal. A presença de febre, dor abdominal, e prurido, geralmente dentro de 2 semanas após o início abacavir,
geralmente requer a descontinuação do fármaco. Este síndrome tem sido associada à presença do alelo HLA-
B*5701, encontrado em 5% a 8% de populações brancas infectadas por HIV. Triagem para o alelo HLA-B*5701
levou a reduções em ambas as reações de hipersensibilidade clinicamente diagnosticadas e confirmadas
imunologicamente,e atriagemagora é recomendadaantesde se considerarterapiacomabacavir.43
Ospacientes
qua são HLA-B*5701-positivos não devem receber abacavir. Os dados de um grande estudo de coorte levantou
preocupações sobre aumento das taxas de enfarte do miocárdio em pacientes que tomam abacavir.27
Uma
associação entre o abacavir e o risco de evento cardiovascular foi posteriormente corroborado, fracamente
corroboradoou refutadoemumasérie de estudos.44-53
Nenhumconsenso sobre o risco cardiovascular associado
ao abacavir foi ainda atingido. Cuidados devem, portanto, ser exercidos quando se considera a terapia com
abacavir em pacientes com alto risco de doença cardiovascular.
Susceptibilidade fenotípica reduzida e resistência a abacavir podem ser conferidas pelas mutações do gene RT
K65R, L74V, Y115F, e M184V.54
L74V reduziu a susceptibilidade a abacavir em duas vezes, K65R em
aproximadamente trêsvezes,e Y115F por três vezes,enquantoque a mutação M184V isoladamente não reduziu
a atividade abacavir,amenosque combinadocommaisde duas TAMs.55-58
A combinação de M184V ou com L74V
ou K65R resultou em uma diminuição de cinco vezes a oito vezes a susceptibilidade a abacavir. Como é o caso
para outros ITRNs, a resistência de alto nível a abacavir acompanha o complexo Q151Me mutações de inserção
T69.
Tenofovir
Tenofovir é um nucleotídeo derivado de adenosina 5ï-monofosfato que, por causa da fraca biodisponibilidade
oral,está comercialmente disponível como o pró-fármaco fumarato de tenofovir disoproxil (tenofovir disoproxil
fumarate – TDF). O tenofovir tem ação contra o HIV e VHB e é administrado por via oral numa dose de 300 mg
uma vezao diaindependentemente dasrefeições; também está disponível como combinações de dose fixa com
emtricitabina, bem como com emtricitabina com efavirenze, rilpivirina, ou elvitegravir/cobicistato. A dosagem
deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal; não é necessário nenhum ajuste de dose para
insuficiência hepática. Após a ingestão, o fumarato de tenofovir disoproxil é hidrolisado a tenofovir e então
fosforiladoe incorporado aoADN doHIV,causandoa terminaçãodacadeia. O tenofovirtembaixaafinidade para
as polimerases de ADN celulares, incluindo a polimerase-γ de mtDNA. A maior parte do tenofovir é excretado
inalteradonaurinapor meiode filtraçãoglomerular,emboraadroga sejatambémativamentesegregada através
do túbulorenal. Otenofovirnão é um substrato para ou indutor de CYPs, mas pode reduzir as concentrações de
atazanavir; ritonavir e atazanavir aumentam a exposição ao tenofovir. Tenofovir e didanosina não devem ser
coadministrados.
Tenofoviragoraestáincluídoem muitosregimesantirretroviraispreferenciais de primeira linha, e também pode
serutilizado em pacientes com experiência de tratamento cujos vírus não possuem a mutação K65R. Tenofovir,
emcombinaçãocom lamivudinaouemtricitabina,é usadofrequentemente empacientescoinfectadoscom HIV e
VHB.Em geral,osregimesque incluemumaestruturade nucleosídeode tenofovire emtricitabinaoulamivudina,
juntamente com ou um inibidor da protease (IP) potencializado, um inibidor da transcriptase reversa não
nucleosídeo (ITRNN) (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), ou um inibidor da integrase, são
susceptíveis a conseguir respostas duráveis ao HIV.16,59-62
Há exceções a esta regra. Alguns pacientes que
receberamtenofoviremcombinaçãocomemtricitabina(oulamivudina) e nevirapinasofreramfalência virológica
precoce,63,64
e certas combinações de nucleosídeos triplas que incluem tenofovir, por exemplo,

10. tenofovir/lamivudina/abacavir e tenofovir/lamivudina/didanosina, têm se saído pior do que alguns regimes de
comparação.65
A combinação ITRN tripla de tenofovir/zidovudina/lamivudina tem ação antiviral, mas nunca foi
comparada diretamente com regimes mais convencionais.66
Temhavidoalgumapreocupaçãosobre o potencial nefrotóxico cumulativo de tenofovir, dada a sua semelhança
estrutural com a nucleosídeos adefovir e cidofovir nefrotóxico. Num coorte de observação, a utilização de
tenofovirfoi associadaaummaiordeclínioda funçãorenal doque o observadocomoutros ITRNs.67
a diminuição
das taxasde filtraçãoglomerular(TFG) em pacientesque receberamtenofovirfoi modesta dentro de 6 meses do
início do tratamento (-14 mL/min por 1,73 m2
) e pareceu estabilizar-se após 18 meses (declínio de TFG de -19
mL/min por 1,73 m2
); esses achados não foram associados a um aumento da taxa de descontinuação de
tenofovir.68
Tenofovir,emassociaçãocom IPs potencializados, foi associado a maiores declínios na função renal
em comparação com tenofovir em combinação com ITRNNs, embora nem sempre é claro que observaram
diminuição da TFG em tenofovir são clinicamente significativas.69
Grandes estudos mais recentes confirmaram
uma associaçãoentre tenofovire disfunçãorenal;50% dospacientesapós10 anosde terapiade tenofovirtinham
taxasde filtraçãoglomerularestimadasinferiora90 mL/minpor1/73 m2
.70,71
A monitorizaçãodafunçãorenal em
pacientes que receberam tenofovir (creatinina sérica, exame de urina, e eletrólitos na urina) é justificada. O
tenofovir está também associado a uma diminuição da densidade mineral óssea,25,72,73
embora as implicações
clínicas precisas desses achados continuam a ser totalmente elucidado.
A resistência ao tenofovir é selecionada pela mutação K65R e confere uma redução de duas vezes nas ação do
tenofovir. A via TAM1 (41L, 210W, 215Y/F) reduz tenofovir susceptibilidade quatro vezes, enquanto que a via
TAM2 tem menos efeito sobre a ação do tenofovir.29,74,75
Mutações de inserção na posição 69 conferem
resistência de alto nível a ITRNs, incluindo TDF, ao passo que o tenofovir mantém uma ação significativa na
presença do complexo Q151M.76-78
Inibidores da Transcriptase Reversa Não Nucleosídeos
Inibidores daTranscriptase ReversaNão Nucleosídeos (ITRNNs) ligam a transcriptase reversa mas, em contraste
com ITRNs, fazem-no em um bolso longe do local ativo (Fig. 130-3 e Tabela 130-2). ITRNNs são inibidores não
competitivosque induzem alterações conformacionais na transcriptase inversa, reduzindo assim sua atividade.
ITRNNsdisponíveistêmmeia-vidalonga(t1/2 25 a 55 horas),não necessitamde fosforilação,e sãoespecíficospara
HIV-1; eles não têm atividade contra o HIV-2. A bolsa de ligação ITRNN na TR não é essencial para a função
enzimáticae pode tolerarmutações sem perda significativa de atividade de TR. ITRNNs são metabolizados pelo
fígado e são substratos para as enzimas CYP. O potencial para interações medicamentosas clinicamente
relevantes é, portanto, maior com ITRNNs do que com ITRNs.
A barreirada resistênciadoHIV-1é baixapara ITRNNs. Mutações de ponto único em TR podem inativar todos os
membros desta classe, à excepção da etravirina. Dada esta barreira de baixa resistência, ITRNNs são
frequentemente utilizadosnoiníciodotratamento,quandoaprobabilidadede resistênciaao HIV a estes agentes
é menore o efeitoprotetorcombinadode trêsdrogastotalmenteativasé maximizado. Mutaçõesde resistênciaa
ITRNNs não afetam a aptidão viral in vitro, mas não está claro se esta observação tem relevância clínica.79
No
entanto,a descontinuaçãodadrogaempacientes abrigandomutaçõesde resistênciaa ITRNNs muitas vezes leva
à perda de vírus circulantescommutaçõesaolongodo tempo,oque sugere pelomenosalgumadesvantagem de
aptidão in vivo para aqueles vírus.
Delavirdine
Nevirapina
Efavirenze
Etravirina
Rilpivirina
FIGURA 130-3 Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa.

11. 1627
Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana
TABELA 130-2 Inibidores Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa Aprovados
AGENTE NOME
COMERCIAL
BIODISPONIBILIDADE
ORAL (%)
MEIA-VIDA
SÉRICA (hs)
ELIMINAÇÃO DOSE ADULTA* FORMAS DE
DOSAGEM
Nevirapina Viramuna > 90 45 após a
primeira
dose
25 a 30
após 2
semanas
Citocromos hepáticos
P-450, CYP3A4 e
CYP2B6
200 mg VO qd por 14
dias, depois, se
nenhuma erupção
cutânea se
desenvolver, 200 mg
VO q12h ou 400 mg LP
VO qd
Comprimidos de
200 mg
Solução de 50
mg/5 mL
Delavirdina Rescriptor 85 5,8 Citocromos hepáticos
P-450 e CYP3A4
400 mg VO q8h Comprimidos de
100 e 200 mg
Efavirenze Sustiva
Stocrin
40 a 45 40 a 55 Citocromos hepáticos
P-450, CYP2B6 e
CYP3A4
600 mg VO qd Cápsulas de 50 e
200 mg
Comprimido de
600 mg
Etravirina Intelence Desconhecido 41 ± 20 Citocromos hepáticos
P-450, CYP3A4, 2C9 e
2C19
200 mg VO q12h após
refeições
Comprimidos de
25, 100, e 200
mg
Rilpivirina Edurant Desconhecido 50 Citocromos hepáticos
P-450 e CYP3A
25 mg VO qd às
refeições
Comprimido de
25 mg
*
Para a dose pediátrica ver Capítulo 129.
Nevirapina
A nevirapina é administrada por via oral com ou sem alimentos, 200 mg uma vez ao dia, durante as primeiras 2
semanas, e então 200 mg duas vezes ao dia deste ponto em diante. Nevirapina induz seu próprio metabolismo
através do CYP3A4, e aumentar a dose após duas semanas em terapia é necessário para manter níveis
plasmáticosadequados da droga. Não é necessário qualquer ajuste da dose em insuficiência renal com falta de
diálise,e nãoé recomendadoousode nevirapinanocenáriode disfunção hepática. A nevirapina é um substrato
menor para CYP2B6 e 2D6 e um inibidor fraco de CYP1A2, 2D6 e 3A4. É um dos principais substratos e indutores
de CYP3A4 e uma indutorade CYP2B6. Como tal,váriasinteraçõesfármaco-fármaco clinicamente relevantes são
possíveis. Os antibióticos com atividade antimicobacteriana, tais como rifampicina, rifabutina e claritromicina,
não deve sercoadministradoscomnevirapina.Resultadosvirológicos inferiores foram observadas em pacientes
infectados pelo HIV que recebem a terapia antirretroviral à base de nevirapina durante o tratamento para a
tuberculose.80
A nevirapina diminui as concentrações séricas de alguns inibidores da protease e diminui as
concentrações plasmáticas de contraceptivos orais e metadona.81
Uma revisão cuidadosa de interações
medicamentosas em uma base paciente-a-paciente é garantido antes de iniciar a nevirapina. A nevirapina
atravessa a placenta e é conhecida por entrar no leite materno.82-84
A nevirapinapode serumcomponenteeficazde umregime antirretroviral de trêsdrogas.85,86
A nevirapinaperdeu
favor em relação a outros ITRNNs, particularmente efavirenze, para a terapia antirretroviral inicial, em grande
parte por causa da eficáciaclínicainferiore toxicidadesproblemáticasque incluemerupção cutânea,síndrome de
Stevens-Johnson, e necrose hepática.87,88
Um estudo de mais de 23.000 participantes demonstrou um aumento
do riscode morte e doençadefinidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) em indivíduos a partir
de um regime baseadoemnevirapina,em relação ao efavirenze.89
Após 12 meses de terapia de combinação, os
participantes emnevirapinativeram menores aumentos na contagem de células CD4 e taxas significativamente
mais elevadas de falência virológica em comparação com regimes de efavirenze, embora em algumas dessas
conclusões exista desacordo.90
Um risco elevadode danosnofígadocontraindicao usode nevirapinaemdoissubgruposde pacientes:mulheres
com contagensde célulasCD4 superioresa250 células/mm3
e homenscom contagens de células CD4 superiores
a 400 células/mm3
.91,92
O uso de nevirapina deve ser evitado em mulheres grávidas com contagens de CD4
maioresque 250 células/mm3
.93-95a
A nevirapinade dose única, no entanto, está associada a taxas alarmantes de

12. resistênciaaITRNNsemambosmães e bebês, e as terapias de combinação agora são geralmente recomendado
nestassituações.96-100
Nasmulherespreviamenteexpostasanevirapinade dose única, terapêuticade combinação
com lopinavir, o reforço de ritonavir, é superior ao tratamento à base de nevirapina.101
Resistência à nevirapina é conferida por qualquer uma das seguintes mutações na TR: K103N, V106A/M, Y181C,
Y188L, e G190A/S. Todasestasmutações de ITRNNsreduzema sensibilidade a nevirapina por maior ou igual a 50
vezes.102,103
A existênciade quaisquerdestasmutaçõesnogenótipodoHIV de umpaciente impedeousoeficazde
nevirapina.
Efavirenze
O efavirenze é um ITRNN que é administrado por via oral como um comprimido de 600 mg uma vez ao dia,
geralmente durante a noite. O efavirenze também está disponível em coformulação com tenofovir e
emtricitabina. O efavirenze deve ser tomado de estômago vazio; uma refeição com elevado teor de gordura
aumentaa biodisponibilidade e atoxicidade.Nãoé necessárioqualquer ajuste da dose em insuficiência renal. O
efavirenzeé um dos principais substratos do CYP2B6 e 3A4; um inibidor moderado de CYP2C9, 2C19 e 3A4; e um
indutorde CYP2B6 e 3A4. O usoconcomitante comoutrosmedicamentosque actuamno CYP3A4 carrega um alto
riscode interaçõesfarmacológicas.Todososinibidores da protease são substratos do CYP3A4, e ajustes de dose
específica das drogas são necessários.19
Não há interação significativa entre efavirenze e fluconazol, mas é
necessário um ajuste da dose de efavirenze quando coadministrado com voriconazol. Interações significativas
podem ocorrer com terapias antituberculose, especialmente rifampicina, embora um grande estudo tenha
demonstrado resultados virológicos comparáveis em pacientes que recebem terapia baseada em efavirenze
concomitante e tratamentoantituberculose.80
Tal comonevirapina,oefavirenzediminui osníveis plasmáticos de
metadona e pode precipitar abstinência aguda.104
O efavirenze é um agente preferido para utilização em regimes antirretrovirais iniciais e demonstra supressão
virológicadurável emregimes de combinação.25,39
Resultados virológicos de qualidade superior têm sido vistos
quando a terapia à base de efavirenze foi comparado com alguns baseados em IP (nelfinavir, indinavir e
lopinavir/ritonavir)ouregimes triplosbaseadosemITRNs.15,24,65,105,106
Resultados virológicos comparáveis foram
notados em uma comparação com um regime contendo atazanavir, elvitegravir, ou um raltegravir.107-111
Tal como acontece com outros ITRNNs, efavirenz pode causar erupção cutânea e hepatotoxicidade, embora
menosfrequentemente do que nevirapina. As duas maiores toxicidades de efavirenze são efeitos adversos no
sistemanervosocentral (SNC) e teratogenicidade.Oefavirenzegeralmente deve ser evitado durante a gravidez,
emmulheres tentando engravidar, ou em mulheres sexualmente ativas não usando contracepção por causa do
possível riscode defeitosdotuboneural associadosaoefavirenze em neonatos (ver www.apregistry.com).112-114
Até 50% dospacientes iniciando com efavirenze podem experimentar alguns efeitos adversos no SNC, embora
estes geralmente diminuam durante as primeiras várias semanas de terapia e possam ser parcialmente
melhorados por dosagem noturna. Os efeitos adversos no SNC incluem sonhos vívidos, insônia, tontura e
dificuldade de concentração. Alucinações, depressão, ideação suicida e psicose foram relatadas com menor
frequência. O efavirenze é muitas vezes evitado em pessoas com doenças psiquiátricas preexistentes.
Resistência a efavirenze é mais comumente conferida pela substituição K103N na TR, mas todas as mutações
ITRNN nas posições 100, 106, 181, 188, 190 e 225 revogam a atividade do efavirenze.103
Y181C é incomumente
selecionado durante a terapia com efavirenze. Os ensaios genotípicos comerciais padrão não podem detectar
com segurança mutações de resistência presente em menos do que 20% da população viral .115
Consequentemente, alguma importância também deve ser colocada em averiguar o histórico de tratamentos
passados com ITRNNs como um guia substituto para a possível presença de mutações chave de resistência.
Delavirdina
A delavirdina é administrada oralmente como 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) três vezes ao dia. Na era
moderna da terapia antirretroviral consolidada e simplificada, a carga de comprimidos e o cronograma de
dosagem de delavirdina fez outras opções de ITRNNs preferíveis. Como resultado, a delavirdina agora é
raramente utilizada.19
A delavirdinanãoé recomendadacomoterapiainicial;existemmuitopoucosdadosclínicos

13. 1628
Parte II Principais Síndromes Clínicas
para orientar com precisão o seu uso.19
Etravirina
A etravirina é um inibidor não nucleósido da transcriptase reversa que retém alguma atividade na presença de
certas mutações de resistência a ITRNNs. A droga atua como um inibidor alostérico da transcriptase reversa do
HIV-1.
A etravirina é administrada por via oral, 200 mg (duas pílulas de 100 mg) duas vezes ao dia depois de uma
refeição. A ingestão sem alimentos diminui a exposição da etravirina em 50%. Não é necessário ajuste de dose
para pacientescominsuficiênciarenal ouinsuficiênciahepática leve a moderada. Tal como acontece com outros
ITRNNs, a etravirina tem uma meia-vida relativamente longa (41 ± 20 horas). Como um substrato e indutora de
CYP3A4 e uma inibidora de outras isozimas citocromáticas de P-450, a etravirina tem importantes interações
fármaco-fármaco. A droga não pode ser coadministrada com tipranavir, fosamprenavir, ou atazanavir. A
etravirinanãodeve serutilizadacomqualqueroutro ITRNN ouIPnão potencializadoe nãodeve ser administrada
com rifampicina, claritromicina, eritromicina, ou anticonvulsivos tais como fenitoína ou carbamazepina. A
etravirina não foi associada a risco fetal em estudos com animais, e não existem estudos para definir o risco de
uso de etravirina em mulheres grávidas.
Doisensaiossemelhantesrandomizado,duplo-cegos e controlados por placebo de etravirina e darunavir contra
darunavir, amboscom terapêuticade base otimizada, demonstraram maior supressão virológica para menos de
50 cópias/mL após 24 semanas em indivíduos que receberam etravirina e darunavir.116,117
Os indivíduos nestes
ensaiostinhamevidência genotípica ativa ou histórico de mutações associadas a resistência a ITRNNs. Um teste
menorrandomizado,controlado porplaceboe de fase IIbde etravirinaversusplacebo,amboscomterapêuticade
base optimizada, no entanto, não demonstrou uma redução significativa na carga viral em indivíduos tratados
com etravirinaapós48 semanas;neste estudo,os indivíduos que receberam etravirina tinham uma mediana de
uma mutaçãode resistênciaa ITRNNsnoiníciodo estudo.118
Emindivíduos virgens de inibidoresde protease com
mutações de resistência a ITRNs e ITRNNs por linha de base, um regime contendo etravirina foi inferior a um
regime contendoqualquerinibidorde protease, potencializadoounãopotencializado.119
Umregime de etravirina
doseados uma vez ao dia foi associado com menos efeitos colaterais neuropsiquiátricos adversos do que
efavirenzeaolongode 48 semanase eficáciaviral semelhante,embora o estudo não tenha sido desenhado para
demonstrar a não inferioridade virológica.120
Resistênciaaetravirinaestáassociadaaaté 17 mutaçõesdiferentesem transcriptase reversa.121
As mutações de
resistênciamais importantesparecemserY181C e G190A e requeremapresençade outras mutaçõesparalimitar
a atividade daetravirina; K103N não confere resistênciaaetravirina.Osefeitosadversosmaiscomunsobservados
com etravirina são erupções cutâneas e náuseas. A erupção cutânea, descrita como eritema ou uma erupção
papular, geralmente começa na segunda semana de terapia e tem a duração de uma mediana de 10 dias.118
Tal
como acontece com outros ITRNNs, reações dermatológicas graves têm sido relatadas.
Rilpivirina
A rilpivirinaé um ITRNN administradoporviaoral como umcomprimidode 25 mg umavezpor dia com alimento.
Ela tambémestá disponível numa combinação de dose fixa com emtricitabina e tenofovir. Não é recomendado
qualquer ajuste posológico para pacientes com disfunção renal, incluindo pacientes que necessitam de
hemodiálise oudiálise peritoneal, ou insuficiência hepática leve a moderada. O uso de rilpivirina em pacientes
com insuficiênciahepáticagrave nãofoi suficientemente estudado.Rilpivirinatemumameia-vidade 50 horas e é
metabolizada por oxidação hepática mediada por CYP3A4; não foi referida qualquer inibição ou indução das
isoenzimas do citocromo P-450. A absorção de rilpivirina é sensível ao pH gástrico; inibidores da bomba de
prótonsnão devemsercoadministrados,e antagonistasdoreceptorH2 e antiácidos requerem espaçamento das
doses.Rifamicinase efavirenze diminuemasconcentraçõesde rilpivirina,enquantoque osinibidoresde protease

14. e antifúngicosaumentamosníveisplasmáticosde rilpivirina. Níveis plasmáticos supraterapêuticos de rilpivirina
podem prolongar o intervalo QTc cardíaco.
Dois ensaios semelhantes randomizados de fase III demonstraram eficácia não inferior de rilpivirina em
comparação com efavirenze ao longo de 48 a 96 semanas de terapia, quando combinada com tenofovir e
emtricitabina.122,123
Noentanto,umaanálise conjuntademonstroutaxasde resposta mais baixas e maiores taxas
de falhavirológicaempacientesque receberam rilpivirina e possuíam cargas virais plasmáticas de linha de base
maior que 100.000 cópias/mL ou aderência menor ou igual a 95%, em relação a pacientes que tomam
efavirenze.124
A incidência de eventos adversos graves foi semelhante para rilpivirina e efavirenze, embora a
rilpivirina tenha tido menores taxas de descontinuação devido a eventos adversos e menos alterações
laboratoriais de grau 2 a 4. Taxas de falhas virológicas associadas a resistência aos medicamentos após 96
semanasforammaiorescomrilpivirinae estavammaispropensasa ser acompanhada por mutações associadas a
resistênciaaITRNs,maiscomumente naposição184 da transcriptase reversa(M184I ou V).O Painel de Diretrizes
Antirretrovirais de 2013 do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (Department of Health and Human
Services [DHHS] Antiretroviral Guidelines Panel) recomenda a associação de dose fixa de rilpivirina, tenofovir e
emtricitabina como um esquema alternativo para uso em pacientes virgens de terapia antirretroviral.
A mutação de resistência a ITRNNs associada a rilpivirina mais comum é E138K, uma mutação que confere
resistênciaatodosos ITRNNs, incluindo a etravirina. As mutações de resistência a ITRNNs K101E, Y181C, e V189I
tambémpode serselecionadasporterapiade rilpivirina;K103N nãofoi reportado.Osefeitosadversosassociados
ao uso de rilpivirina incluem transtornos depressivos, dor de cabeça, insônia e erupções cutâneas. Erupções
cutâneas são significativamente menos prováveis de ocorrer com rilpivirina do que com efavirenze.124
Inibidores da Protease
HIV se baseiaemsua aspartil protease para clivar poliproteínas Gag e Gag-Pol em seus componentes essenciais
estruturais e enzimáticos (TR, integrase). Muitas proteases de aspartilo humano monomérico (por exemplo,
renina, pepsina) existem, mas é a estrutura homodimérica da protease do HIV-1 e HIV-2 que se liga
selectivamente a, e é inibida por, IPs (Fig. 130-4 e Tabela 130-3). Embora partículas virais ainda possam ser
formadas na presença de IPs, elas são processadas como não infecciosas. Como uma classe, os IPs são
metabolizados pelo fígado pela via da isoenzima CYP3A4 do citocromo P-450. O ritonavir é um potente inibidor
do metabolismo de CYP3A4; esta propriedade tem sido explorada para beneficamente aumentar, ou
"impulsionar",osníveisplasmáticos de outros IPs por coadministração de doses subterapêuticas de ritonavir. A
inibiçãodoCYP3A4 pode levar, no entanto, a interações medicamentosas com outras classes de medicamentos
que incluemimunossupressores,antiarrítmicos,antimicobacterianos,outrasdrogasantirretrovirais,inibidoresde
redutase hidroximetilglutarilcoenzimaA (hydroxymethylglutarylcoenzymeA – HMG-CoA) (estatinas), metadona,
e contraceptivosorais.Atorvastatina,lovastatina,rosuvastatinae sinvastatinaousão contraindicados emterapias
antirretrovirais baseados em IPs ou têm limites máximos de dosagem.
IPspodemsercomponenteseficazesde regimesantirretroviraisiniciais,segunda linha e de salvamento, embora
dislipidemias possamserumproblemacomalgunsagentes,e possamse desenvolverdentrode semanasameses
do início da terapia baseada em IPs.125-128
Os inibidores de protease também têm sido implicados no desenvolvimento de resistência a insulina.129-132
Embora certos IPs possam aumentar o risco de resistência a insulina e diabetes, é improvável que este seja um
efeito em toda a classe e, em certos casos, pode ter mais a ver com a espinha dorsal ITRN de um regime.133-139
Alguns dados sugerem um risco possivelmente maior de parto prematuro em mulheres grávidas que recebe m
terapia antirretroviral baseada em IPs.140
Os inibidoresde protease têmmuitasvezesumabarreiragenéticasuperiorpararesistência do que ou ITRNNs ou
inibidoresdaintegrase e normalmente requerem múltiplas mutações para perder substancialmente a atividade
antiviral,emboraexceçõesexistam(por exemplo, saquinavir e nelfinavir). Com a maioria dos IPs, uma mutação
importante (ou primária) limita a eficácia antiviral e é seguida por uma ou mais mutações menores (ou
secundárias) que por si só não afetam drasticamente o fenótipo, mas podem melhorar a aptidão viral.103
Inibidores da protease potencializados selecionam mutações de resistência com base no IP principal e não na

15. dose baixa de ritonavir. Os padrões de mutação genotípicos associados a IPs podem ser particularmente
complexose difíceisde interpretar; testes de resistência fenotípica muitas vezes podem ajudar a resolver estas
ambiguidades clínicas.141
Existem dados limitados sobre mutações de resistência a IPs selecionadas durante a
terapia com IPs potencializados em pacientes sem tratamento prévio, principalmente porque esses pacientes
costumam falhar com resistência à espinha dorsal ITRN e não aos IPs potencializados.103
A monoterapiacominibidoresdaprotease potencializadostemsidoestudadacomoumaestratégia para limitar a
toxicidade de drogas e o custo dos regimes. Infelizmente, monoterapias com IPs potencializados conduzem a
taxas inferiores de supressão viral e ao surgimento de resistência aos medicamentos em pacientes virgens de
tratamento.142
Monoterapia de IPs potencializados também tem sido estudada como manutenção, ou
consolidação,aterapiapara mantera supressãoviral;resultadostêmsidomenos eficazes do que na terapêutica
de combinação.143,144
Terapiasimultâneacomritonavirduplo potencializado e inibidor da protease também não
demonstrou benefício sobre a abordagem mais tradicional com IPs potencializados uma única vez.145,146

16. 1629
Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana
Saquinavir
Indinavir
Ritonavir
Amprenavir
Nelfinavir
Fosamprenavir
Lopinavir
Atazanavir
Tipranavir
Darunavir
FIGURA 130-4 Inibidores da protease.
Ritonavir
O ritonavirfoi originalmente comercializado e utilizado como um inibidor de protease autônomo doseado a 600
mg por via oral duas vezes por dia. Efeitos colaterais gastrointestinais, especialmente diarreia e náuseas, eram
comunse limitadostolerabilidade da droga. Dislipidemias, vômitos, alteração do paladar e parestesias também
foramrelatadas.Hoje,oritonaviré geralmente usadoemdosesmaisbaixas(100-200 mg duasvezespor dia) para
inibir CYP3A4, melhorar a biodisponibilidade, e aumentar a meia-vida de outros inibidores da protease. Estas
dosesbaixasde ritonavirdiminuiem,masnãototalmente eliminam,osseusefeitossecundáriosgastrointestinais.
O ritonavir inibe o metabolismo de todos os inibidores de protease disponíveis, mas não é usado em conjunto
com nelfinavir. A potencialização de ritonavir melhora a eficácia dos IPs e diminui a ocorrência de resistência a
inibidores da protease após falha virológica, embora a um custo de incidência aumentada de interações
clinicamente significativasde fármaco-fármaco.Emváriospaíses,todososesquemasde tratamentobaseadosem
IPs preferidos incluem uma recomendação para potencialização de ritonavir.18,19,31
Quando usado na dose
completa, o ritonavir seleciona para mutações de resistência em um padrão genotípico semelhante aos
selecionados por indinavir.147
Saquinavir
Saquinavir é administrado como dois comprimidos de 500 mg (1,000 mg), juntamente com um comprimido de
ritonavir 100 mg, ambos duas vezes ao dia. Não se recomenda o uso de saquinavir. A biodisponibilidade de
saquinavir é melhorada com refeições ricas em gordura e de alto teor calórico e deve ser tomada no prazo de 2
horas de uma refeição completa. A inibição do CYP3A4 pelo saquinavir e ritonavir conduz a interações
medicamentosas.Porexemplo,amiodarona,midazolam, lovastatina,sinvastatina e Erva-de-são-joão (Hipericão)
não devem ser coadministrados. O uso concomitante de rifampicina é contraindicado devido à toxicidade
hepática, e os níveis de contraceptivos orais são diminuídos. Uma revisão completa de medicamentos de um
paciente está justifica antes do uso da terapia de saquinavir potencializado.
Experiências clínicas iniciais com saquinavir foram comprometidas pela baixa biodisponibilidade de uma
formulação de cápsula rígida.14
Uma formulação de gel macio melhorou a biodisponibilidade e os resultados
clínicos,mas tem sidodesde então substituída pela corrente de comprimido de 500 mg.148,149
Duas doses diárias
de saquinavir/ritonavir (saquinavir/r) foram comparadas com lopinavir/ritonavir (lopinavir/r), ambos em
combinaçãocom emtricitabina/tenofovir,e demonstraram resultados virológicos e imunológicos similares.150
A
partir da perspectiva de adesão do paciente, lopinavir/r retém uma carga de comprimidos inferior, podem ser
tomados sem alimentos, e podem ser armazenados acima de 34°C. Um cronograma de dosagem única diária de
saquinavir/rtambém foi testado, mas demonstrou baixas concentrações mínimas das drogas; este esquema de
administração não é recomendada.151

17. Efeitos adversos de saquinavir/r são mais comumente náusea, vômitos, diarreia, e desconforto abdominal.
Saquinavirpotencializado comritonavirpode prolongar os intervalos eletrocardiográficos QT e PR (PQ) e levar a
sériasarritmias. A principal mutação de resistência a saquinavir é L90Mdentro da protease, embora G48V possa
também ser selecionada. Mutações menores podem ocorrer nas posições 10, 24, 54, 62, 71, 73, 77, 82 e 84.
Indinavir
Indinavirnãoé recomendada para terapia antirretroviral inicial, potencializada ou não potencializada, devido à
carga de comprimidos e o risco de nefrolitíase.19
Indinavir não potencializado é administrado na forma de duas
cápsulasde 400 mg a cada 8 horas.Um regime potencializadocombinaduascápsulasde indinavir400 mg com 1 a
2 cápsula(s) de ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia. Indinavir deve ser tomado com água, ou uma hora antes ou
duas horasapós umarefeição.Os requisitos da refeição não se aplicam a indinavir potencializado com ritonavir
(indinavir/r). Indinavir tem baixa solubilidade em pH fisiológico, e pode cristalizar no rim e na urina.152,153
Pacientesdevemaumentarsuaingestãode águaa fimde diminuiroriscode nefrolitíase associadaaindinavir/r. A
inibição de CYP3A4 por indinavir pode levar a múltiplas interações fármaco-fármaco; uma revisão completa de
medicamentos de um paciente é justificada antes da terapia de indinavir. Os principais efeitos adversos
observados com indinavir são nefrolitíase, hiperbilirrubinemia não conjugada sem icterícia, dor abdominal,
náuseas e pele e lábios secos. Indinavir foi usado em regimes combinados com algum sucesso, mas tem sido
largamente substituídonosúltimosanosporregimes comIPsmenostóxicose maistoleráveis.154,155
As principais
mutaçõesde resistênciaaindinavirselecionadasdurante aterapia são M46L, V82A e I84V. Mutações secundárias
podem ocorrer nas posições 10, 20, 24, 32, 36, 54, 71, 73, 76, 77 e 90.
Nelfinavir
Nelfinavir não é geralmente recomendado para terapia antiviral inicial por causa da eficácia inferior viral em
relação a outros inibidores da protease, nomeadamente lopinavir/r, e o efavirenze ITRNN. O nelfinavir é
administradocomodoiscomprimidos de 625 mg (1250 mg duasvezesao diano total) durante as refeições. Ele é
principalmente metabolizado por CYP2C19 e CYP3A4 e não é potencializado com ritonavir. Doses crescentes de
ritonavirnãonecessariamente aumentama"área sob a curva", ou ASC, observada com nelfinavir.156
O potencial
para interaçõesfármaco-fármacoé significativa,assimcomoparaoutrosinibidoresdaprotease,e umaminuciosa
revisãodas medicações de um paciente deve ser empreendida antes da terapia com nelfinavir. Supressão viral
induzida por nelfinavir, quando usada em combinação com dois ITRNs, compara-se desfavoravelmente com
aquela induzida por efavirenze, nevirapina, lopinavir/r e fosamprenavir/r, em pacientes virgens de terapia
antirretroviral.15,157-160
Nelfinavirnãodeve serusadoempacientesexperimentadosde IPs.161
Efeitosadversoscom
nelfinavirincluemfezesmolesoudiarreia,hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. A mutação de resistência
nelfinavir principal é D30N, e, menos comumente L90M. Menores mutações podem ocorrer nas posições dos
aminoácidos 10, 36, 46, 71, 77, 82, 84 e 88 dentro da protease.

18. 1630
Parte II Principais Síndromes Clínicas
TABELA 130-3 Inibidores da Protease Aprovados
AGENTE NOME
COMERCIAL
BIODISPONIBILIDADE
ORAL (%)
Meia-vida
sérica (hs)
ELIMINAÇÃO DOSE ADULTA* FORMAS DE
DOSAGEM
Saquinavir Invirase 4 1 a 2 Citocromos
hepáticos e
intestinais P-450 e
CYP3A4
1000 mg VO q12h com
ritonavir 100 mg VO
q12h
Cápsulas de 200
mg
Comprimidos de
500 mg
Ritonavir Norvir 70 3 a 5 Citocromos
hepáticos P-450,
CYP3A4 e 2D6
300 mg VO q12h com
escalonamento ao
longo de 6 a 9 dias
para 600 mg VO q12h;
raramente utilizado
como agente único
Cápsulas e
comprimidos de
100 mg
Solução de 80
mg/mL
Indinavir Crixivan 60 a 65 1,8 Citocromos
hepáticos P-450 e
CYP3A4
800 mg VO q8h beber
> 1,5L de água
diariamente
Cápsulas de 200 e
400 mg
Nelfinavir Viracept 70 a 80 3,5 a 5 Citocromos
hepáticos P-450,
CYP2C19, CYP3A4
e CYP2D6
1250 mg VO q12h ou
750 mg VO q8h
Comprimidos de
250 e 625 mg
Pó de 50 mg/g
Fosamprenavir Lexiva Telzir 7 a 11 Citocromo
hepático P-450,
excreção biliar
CYP3A4
Virgens de tratamento:
1,400 mg VO q12h sem
alimentos, ou 1400 mg
VO qd com ritonavir
200 mg VO qd, ou
1400 mg VO qd com
ritonavir 100 mg VO
qd, ou 700 mg VO
q12h com ritonavir
100 mg VO q12h
Experimentado de IP:
700 mg VO q12h com
ritonavir 100 mg VO
q12h
Comprimidos de
700 mg
suspensão de 50
mg/mL
Lopinavir +
ritonavir
Kaletra 5 a 6 Citocromos
hepáticos P-450 e
CYP3A4
Dois comprimidos VO
q12h
Lopinavir/ritonavir
100 mg/25 mg e
comprimidos de
200 mg/50 mg
Solução de
lopinavir/ritonavir
80 mg/20 mg por
mL
Atazanavir Reyataz 7 Citocromos
hepáticos P-450 e
CYP3A4
Virgens de tratamento:
400 mg VO qd com
alimentos ou 300 mg
VO qd com ritonavir
100 mg VO qd com
alimentos.
Experimentados de
tratamento ou com
tenofovir: 300 mg VO
qd com ritonavir 100
mg VO qd
Cápsulas de 100,
150, 200 e 300 mg
Tipranavir Aptivus 5 a 6 Citocromos
hepáticos P-450 e
CYP3A4
500 mg PO q12h com
ritonavir 200 mg VO
q12h
Cápsulas de 250
mg
solução de 100
mg/mL
Darunavir Prezista 15 (com
ritonavir)
Citocromos
hepáticos P-450 e
CYP3A4
Virgens de tratamento:
800 mg VO qd com
ritonavir 100 mg qd e
com alimentos.
Experimentados de
tratamento: 800 mg
VO qd com ritonavir
comprimidos de
75, 150, 400, 600
e 800 mg
Suspensão 100
mg/mL

19. 100 mg VO qd e com
alimentos, ou 600 mg
VO q12h com ritonavir
100 mg VO q12h e com
alimentos
*
Para dose pediátrica,verCapítulo129. Consulte omonógrafodoproduto para dose apropriada quando ritonavir
de baixa dosagem é usado para potencialização farmacocinética.
IP, inibidor da protease.
Fosamprenavir
Fosamprenavir, o profármaco fosforilado de amprenavir, melhorou a biodisponibilidade oral e eficácia
comparado ao não mais disponível amprenavir. A carga de comprimidos tem também sido melhorada, mas é
ainda maior do que com alguns outros IPs. Uma vez ingerido, o fosamprenavir é convertido a amprenavir no
intestino. Ofosamprenaviré administradocomoumcomprimidode 700 mg com um comprimidode ritonavir100
mg, ambos duas vezes ao dia; um regime de fosamprenavir 1400 mg uma vez ao dia com ritonavir 100 a 200 mg
temtambémsido usado.O regime de duasvezesaodiaé preferível;fosamprenavir/rumavezao dianão deve ser
usado em pacientes experimentados para IPs e seu uso em pacientes virgens de tratamento não pode ser
recomendado até que a eficácia seja demonstrada num ensaio randomizado clínico suficientemente grande. O
fosamprenavir é metabolizado por CYP3A4 e excretado nas fezes. O potencial para interações farmacológicas é
significativo.Nenhumajustede dose é requeridoparainsuficiênciarenal,masreduçõesprogressivas de dose são
necessárias em pacientes com agravamento de disfunção hepática.
Experiência clínica precoce com amprenavir demonstra eficácia viral em regimes de combinação.162
Pacientes
recebendo fosamprenavir/r duas vezes ao dia demonstraram similares reduções de carga viral e aumentos de
contagem de células CD4 quando comparado àquelas vistas em pacientes tratados com nelfinavir.160
Menor
falência virológica foi observada em pacientes tratados com fosamprenavir/r do que naqueles tratados com
nelfinavir. Um regime contendo fosamprenavir/r duas vezes por dia demonstrou não inferioridade para um
regime terapêuticocontendo lopinavir/rnaproporção de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de ARN do
HIV inferiores a 50 cópias/mL após 48 semanas de tratamento.137

20. 1631
Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana
Aumentos semelhantes nos níveis lipídicos de plasma foram observados com ambas as terapias.
Efeitosadversosdaterapia comfosamprenavir potencializado incluem diarreia, hipertrigliceridemia, e erupção
cutânea. O fosamprenavir contém uma fracção de sulfonamida que pode explicar o aumento da incidência de
efeitossecundáriosdermatológicosrelativosaoutrosIP.Pacientescomalergiaconhecidasulfonamidadevem ser
monitorizados quando começando potencializado fosamprenavir terapia. A principal mutação de resistência a
fosamprenavir é I50V e, menos comumente, I84V.103
A substituição de valina na posição 50 seleccionada por
fosamprenaviré diferentedoque asubstituiçãode leucinaseleccionadana mesma posição por atazanavir (I50L);
estas mutações não conferem resistência cruzada. Menores mutações podem ocorrer nas posições dos
aminoácidos 10, 32, 46, 47, 54, 73, 76, 82 e 90.
Lopinavir/Ritonavir
Lopinavir está disponível apenas como uma coformulação com ritonavir. O metabolismo de primeira passagem
limitou as concentrações plasmáticas de lopinavir não potencializado, enquanto que ritonavir dramaticamente
melhorouconcentraçõesmínimasdasdrogas.163
A formulaçãomaisrecente de lopinavir/ritonavir (lopinavir/r) é
um comprimido termoestável que é administrado como dois comprimidos de lopinavir/r 200 mg/50 mg duas
vezes ao dia. Este comprimido pode ser tomado independentemente das refeições, embora a solução de
lopinavir/raindadevasertomada com as refeições. Lopinavir/r também pode ser administrado uma vez ao dia,
embora não para mulheres grávidas. A redução da depuração não é esperada com insuficiência renal, e algum
aumentona exposição ao lopinavir/r ocorre com a piora da disfunção hepática. Inibição do CYP3A4 significativa
ocorre, e medicamentos de um paciente devem ser cuidadosamente revistos antes da terapia de lopinavir/r.
Lopinavir/r tem demonstrado eficácia em regimes combinados em pacientes virgens de tratamento e com
experiência de tratamento, e tem sido frequentemente usado como o IP comparador nos ensaios de não
inferioridade do IPs novos ou recém formulados.158,164
Lopinavir/r é superior a nelfinavir, enquanto que
atazanavir/r,darunavir/r,fosamprenavir/r,e saquinavir/rtêmdemonstradoresultadosvirológicos não inferiores
quandocomparados a lopinavir/remindivíduosvirgensde tratamento.59,137,158,165-167
Supressão virológica em um
regime de lopinavir/r e 2 ITRNs pode ser mantido por pelo menos 7 anos.168
Uma comparação de lopinavir/r ou
efavirenze, ambos com dois ITRNs, demonstrou eficácia virológica superior do que um regime terapêutico
contendo efavirenze, mas maiores ganhos de contagem de células CD4 com o regime terapêutico contendo
lopinavir/r.24
Menor resistência aos medicamentos associada a falência virológica foi observada em pacientes
randomizados tomando lopinavir/r.
Os efeitos adversos observados com lopinavir/r são principalmente gastrointestinais: diarreia ou fezes moles,
náusease,menoscomumente,vômitos.Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia são relatados em pacientes
tomando lopinavir/r. A principal mutação de resistência a lopinavir/r é V82A, embora V32I e I47A também
possamserselecionadas.Resistênciaalopinavir/r exige a acumulação de mutações múltiplas, muitas vezes seis
ou mais, antes que a droga perca eficácia clínica.169,170
Isso é improvável de ocorrer em pacientes virgens de
tratamentoque receberamlopinavir/r como parte da terapia de combinação recomendada. Mutações menores
foram documentadas nas posições 10, 20, 24, 33, 46, 50 (I50V), 53, 54, 63, 71, 73, 76, 84 e 90. Quando mutações
V32I e I47A são encontradas em conjunto com mutações na posição 46, elas estão associadas a um alto nível de
resistência a lopinavir/r.171,172
Atazanavir
Atazanavir pode ser administrado como uma cápsula de 400 mg uma vez por dia em pacientes virgens de
tratamento, ou de preferência como uma cápsula de 300 mg combinado com 100 mg de ritonavir, ambos uma
vezpor dia,para ambospacientesvirgensde tratamentoe comexperiênciade tratamento.Ambos os atazanavir,
potencializadoe nãopotencializado, devemsertomadoscomcomida.Não é necessário qualquer ajuste de dose
para a disfunção renal em pacientes virgens de tratamento, mas existe uma recomendação para não usar

21. atazanavir nos pacientes em diálise experientes de tratamento. Insuficiência hepática moderada requer uma
redução da dose de atazanavir para 300 mg uma vez por dia, e o medicamento não deve ser utilizado em
insuficiênciahepáticagrave (Child-Pughclasse C).Oatazanaviré metabolizadoporCYP3A4e tambémpode afetar
os substratos CYP2C8 e UGT1A1. Níveis de metadona em estado estacionário parecem não afetados por
atazanavir.173
A absorçãode atazanavirrequerumpH gástricobaixo;interaçõescomantiácidose antagonistas de
H2 são possíveis.Inibidoresde atazanavir e da bomba de prótons não devem ser coadministrados em pacientes
com experiência prévia na terapêutica.19
A nevirapina não deve ser coadministrada nem com atazanavir
potencializado nem com não potencializado.
Atazanavir não potencializado mostrou eficácia comparável a nelfinavir e efavirenze em indivíduos virgens de
tratamento.107,174,175
A recomendaçãoparapotenciaçãocomritonavirdoatazanavirem pacientessemtratamento
prévioé derivadode doisestudos,umque comparoudiretamente atazanavirpotencializadoe nãopotencializado
durante 96 semanase um segundoque comparouatazanavir/rcomlopinavir/rdurante 48semanas.59,176
Taxasde
respostavirológicasemelhantesforamobservadoscom atazanavir não potencializado e potencializado, embora
tenha havido mais falhas de tratamento e resistência a atazanavir em participantes que receberam um regime
contendoatazanavirnãopotencializado.Atazanavir/rdemonstrounãoinferioridade para lopinavir/r ao longo de
48 semanasde tratamento.Houve menosdislipidemiase diarreia nos participantes que receberam atazanavir/r,
embora este estudo tenha utilizado uma formulação mais antiga de lopinavir/r que já não está disponível.
Atazanavirpotenciadocomritonavir teve eficácia antiviral semelhante em comparação com efavirenze quando
usado com espinhas dorsais de ITRNs ou de abacavir e lamivudina ou de tenofovir e emtricitabina.177
Em um
estudorelacionado,acombinaçãode atazanavir/didanosina/emtricitabina foi associada a resultados virológicos
inferioresquandocomparadacom zidovudina/lamivudina/efavirenze ou tenofovir/emtricitabina/efavirenze; a
combinação de atazanavir/didanosina/emtricitabina não deve ser usada.178
Efeitosadversosassociadoscomatazanavirincluemnáuseas,icteríciae hiperbilirrubinemiacomicterícia escleral,
erupçãocutânea,colelitíase e nefrolitíase.179-182
O atazanavir tem menos efeito nos níveis de colesterol sérico e
triglicerídeos do que outros IPs e não foi associado a um aumento do risco de eventos de doença
cardiovascular.183
A potenciaçãocomritonavirdoatazanavirvemcomum custo de maishiperbilirrubinemia e um
maior efeito adverso sobre os perfis lipídicos séricos. A mutação de resistência principal a atazanavir é a
substituiçãoI50L;I84V tambémlimitasignificativamente aatividade dasdrogas. Mutações menores ocorrem nas
posições 10, 16, 20, 24, 32, 33, 34, 36, 46, 48, 53, 54, 60, 62, 64, 71, 73, 82, 85, 90 e 93. De modo geral, três ou
mais destas mutações prevê uma perda de resposta virológica a atazanavir.184
Para o clínico em treinamento, a
abordagem mais simples pode ser a de encomendar um fenótipo de resistência que vai integrar todas as
informações genotípicas acima mencionadas de uma maneira mais direta e concisa.
Tipranavir
Tipranaviré um inibidordaprotease nãopeptídico aprovadoparautilizaçãoempacientes comexperiênciaprévia
em terapêutica com resistência a múltiplos outros IPs. A droga é administrada a 500 mg duas vezes por dia com
ritonavir 200 mg duas vezes por dia, e deve ser tomada com uma refeição rica em gorduras. Nenhum ajuste de
dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou renal; tipranavir é contraindicado em
pacientescomdisfunçãohepáticamoderadaagrave. As cápsulas de tipranavirsãotermicamente lábeis e devem
sermantidasabaixode 77°F (25°C).Interaçõesmedicamentosascomplexasocorremcomoumresultadodoefeito
final de tipranavir e ritonavir induzindo a glicoproteína P e inibindo CYP3A4. Como consequência, o tipranavir
pode não sercoadministradocomrifampicina,váriosantiarrítmicos, lopinavir, saquinavir e amprenavir. Existem
numerosasoutrasinteraçõesde tipranavir,incluindo aumento dos níveis de rifabutina e reduções significativas
nos níveisde metadonacoadministradae contraceptivosorais.Tipranavirdemonstrouprovocar efeitos adversos
fetais em estudos com animais; nenhum estudo que avaliam o risco em mulheres grávidas foi realizado.
A eficáciadotipranaviremindivíduoscomexperiênciade tratamentocomvírus resistentesaIPsfoi demonstrada
emdoisestudosrandomizados,RESIST-1e RESIST-2.185
Indivíduosincluídos nestes ensaios foram obrigados a ter
pelomenosumamutaçãode resistênciaprimáriaaIPs,mas não poderiamtermaisdoque três noscodões 33, 82,
84, ou 90. Após 48 semanas, mais pacientes randomizados para tipranavir/ritonavir mais terapia auxiliar

22. 1632
Parte II Principais Síndromes Clínicas
otimizada, alcançadocargasviraisinferioresa50 cópias/mLdoque indivíduosque receberamum comparador de
IPspotenciadoscomritonavir(23%vs. 10%).185
Tipranavir/ritonavir também tem mostrado respostas virológicas
sustentadas em pacientes pediátricos e adolescentes.186
O tipranavir tem sido associado a hepatotoxicidade grave e hemorragia intracraniana. Treze de 6840 pacientes
que receberam tipranavir em ensaios clínicos desenvolveram hemorragias intracranianas e, por esta razão, os
pacientes em risco de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras condições médicas (por exemplo,
hemofilia),ouque estejam tomando outros medicamentos que aumentam o risco de sangramento, não devem
recebertipranavir.Osefeitosadversosmaisfrequentemente observados com tipranavir são náuseas e diarreia,
em parte devido ao aumento da dose de ritonavir necessária para reforçar. Tipranavir contém uma fracção de
sulfonamida;aproporçãode pacientescomalergia sulfonamida que reagem desfavoravelmente ao tipranavir é
desconhecida.
Darunavir
Darunavir é um inibidor da protease com atividade contra alguns vírus resistentes a IP. Sua eficácia foi
primeiramente validadaquandopotenciado com ritonavir em pacientes com experiência prévia na terapêutica.
Com base emensaiosadicionais,darunavirpotenciado com ritonavir pode agora também ser considerado como
um inibidorde protease de primeiralinha em pacientes que iniciam a terapia antirretroviral. Nenhum ajuste de
dose é necessárioem pacientescominsuficiênciarenal ligeiraou moderadaou com insuficiência hepática ligeira
ou moderada.Nãoexistemdadosdisponíveissobre adosagememinsuficiência renal grave; não é recomendado
o uso de darunavir em pacientes com insuficiência hepática grave.
Em pacientes com experiência prévia na terapêutica, o darunavir é administrado com as refeições como um
comprimidode 600 mg duasvezesaodia com ritonavir(100 mg) ou como um comprimido de 800 mg uma vez ao
diacom 100 mg de ritonavirpara pacientessemmutaçõesgenotípicasde resistência adarunavir.187
Empacientes
virgens de tratamento, darunavir/ritonavir tem sido estudado em uma dose única diária de 800 mg/100 mg. A
droga contém uma fração sulfática e deve ser usada com cautela em pacientes com alergias a sulfonamida.
Darunavir pode ser usado em conjunto com atazanavir, efavirenze e etravirina. Não é recomendado para uso,
contudo, com lopinavir/ritonavir, saquinavir, lovastatina, ou sinvastatina.
Dois estudos de fase IIb randomizados (POWER-1 e POWER-2) em pacientes previamente tratados com, em
média,trêsmutaçõesprimáriasde resistência aIPse uma mudança da linhade base maiorou igual a 80 vezesem
suscetibilidade a lopinavir demonstrou maiores reduções de carga viral e aumento de linfócitos CD4 após 24
semanasde tratamento em pacientes tratados com darunavir/ritonavir em comparação com um IP selecionado
por investigador, ambos com terapêutica de base optimizada.188
A 48 semanas, uma maior proporção de
indivíduos tratados com darunavir/ritonavir do que indivíduos tratados com IP comparador tiveram níveis
plasmáticos de ARN do HIV-1 menores que 50 cópias/mL (45% vs. 10%). Num ensaio separado comparando
darunavir/ritonavir com lopinavir/ritonavir em patients virgens de lopinavir e experientes de tratamento,
darunavir/ritonavirfoi nãoinferior a lopinavir/ritonavir em atingir níveis plasmáticos de ARN do HIV-1 menores
do que 400 cópias/mLa 48 semanas.189
Empacientesvirgensde tratamento,darunavir/ritonavirfoi nãoinferior a
lopinavir/ritonavir após 48 semanas de tratamento em alcançar níveis de ARN do HIV-1 menores que 50
cópias/mL.167
A dose de darunavir/ritonavirestudadaemindivíduosvirgens de tratamento foi de 800 mg/100 mg
uma vez ao dia, ao invés da 600 mg/100 mg duas vezes ao dia previamente estudada em indivíduos com
experiência de tratamento. Os efeitos adversos observados com darunavir incluem diarreia, náuseas, dor de
cabeça e nasofaringite; 0,5% dos indivíduos incluídos em ensaios clínicos de darunavir potencializado com
ritonavirdesenvolveramhepatite aguda. Casos pós-comercialização de lesão hepática e morte foram relatados.
Dados genotípicos de amostras de triagem dos estudos POWER sugerem que existem várias mutações de
resistência associadas ao darunavir. A mutação I50V, uma que é também selecionada por amprenavir, confere
maiorresistência,comumaumentode maisde quatro vezesde mudanças.Noentanto,umamutaçãoassociadaa

23. resistência única a darunavir, mesmo I50V, não confere resistência; duas ou mais mutações são necessárias. As
mutações V11I, I54L, G73S e L89V conferem a menor resistência, com cada uma contribuindo com um aumento
de duas vezes menos do que na resistência. As mutações V32I, L33F, I47V, I54M, L76V e I84V conduzem a um
aumento intermediário de duas a quatro vezes. Pacientes experimentados de tratamento não devem, de
preferência,começarcomdarunavir (outipranavir) semprimeiroobter umfenótipode resistênciaao vírus. Isto é
porque a experiência clínica limitada com estes IPs pode inicialmente comprometer a precisão dos algoritmos
genotípicos utilizados para prever a sensibilidade às drogas.
Inibidores de entrada
A entradado HIV compartilhamecanismoscomunscom vários outros vírus envelopados.190
As glicoproteínas de
superfície doHIV-1gp120 e gp41 medeiamaligação viral a, e fusão da membrana com, células alvo hospedeiras
(Fig.130-5). O produto do gene ENV é primeiro traduzido como gp160 e, em seguida, clivado intracelularmente
na gp120 e na gp41. Na membrana viral, há uma associação não covalente de uma molécula da gp120 com uma
molécula da gp41.191
Três destas unidades agregam na superfície da membrana para formar o heterotrímero
gp120/gp41.192-194
A associação da gp120 à gp41 no trímero prende a gp41 em um estado conformacional
metaestável, a energia da qual pode ser posteriormente explorada para acelerar a taxa de fusão.195
A ligação da gp120 a seu receptor primário, CD4, na superfície celular é o primeiro passo levando a fusão da
membrana.Apósa ligaçãoao CD4, uma ligaçãosequencial de correceptores ocorre, embora algumas interações
de CD4 com a gp120 levemaderramamentoinadequadoda gp120 e inativação da reação de fusão.196
Se a gp120
não for derramado, a fusão requer a ligação ou de CCR5 ou de CXCR4 para proceder.197-201
A interação da gp120
com CD4 forma o local de ligação do correceptor.202
O reconhecimento do correceptor é definido por diversos
elementos estruturais da gp120 que incluem a região V1-V2, a folha de ponte (uma folha β antiparalela e de
quatro filamentosque conectaosdomíniosinternose externos dagp120), e, maisimportante, a alça V3.202-205
De
acordo com os modelos atuais de entrada de HIV-1, a ligação sequencial da gp120 ao CD4 e o correceptor leva à
libertaçãodagp41 a partir da sua conformaçãometaestável. Odomíniode fusãoN-terminal hidrofóbica da gp41,
agora livre, insere namembranaalvo.195,206,207
Duasestruturastriméricasemduplaespiral na gp41, denominadas
repetição heptavalente 1 (HR1) e repetição heptavalente 2 (HR2), da gama traseira a formar um feixe de seis
hélice que levaàaproximaçãodasduas membranase eventual fusão.190
Enfuvirtida é um mimético de peptídeo
da HR2 da gp41, que interfere com a associação HR1-HR2, ao passo que maraviroc se liga ao CCR5, muda a sua
conformação, e previne a ligação gp120-CCR5 (Tabela 130-4).208
Heterotrímero
Receptor
membrana lipídica
alça V3
metaestável gp41
Citoplasma alvo da célula
Feixe de 6 hélices
fusão membranar
núcleo do vírus
FIGURA 130-5 A entrada do vírus da imunodeficiência humana. A entrada (da esquerda para a direita) requer
CD4, glicoproteínas do envelope montados como um heterotrímero, e um correceptor, neste caso o CCR5. A
ligaçãode CD4 a gp120 expõe umaalça V3 flexível. A alçaV3 interage comambas as segundas alçasextracelulares
N-terminais (ECL2) do CCR5, que conduz à liberação da gp41 por um mecanismo atualmente desconhecido. A
gp41 insere-senamembranadacélulaalvo,rearranja-se,e juntaosdomínios HR1 e HR2 para formar um feixe de
6 hélices.Asmembranasviral e celular,emseguida,se aproximam,levando àfusão. (Reproduzidocom permissão
de LouisB. Henderson,PhDe a Rede de InvestigaçãodosMédicos S/A [thePhysicians'Research Network,Inc].Ver

24. 1633
Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana
Tsibris A. Update on CCR5 Inhibitors: Scientific Rationale, Clinical Evidence, and Anticipated Uses. Disponível em
http://www.prn.org/images/pdfs/86_tsibris_athepdf. Acessado em dezembro de 2007).
TABELA 130-4 Inibidores de Entrada e Inibidor da Integrase Aprovados
AGENTE NOME
COMERCIAL
BIODISPONIBILIDADE
(%)
MEIA-
VIDA
SÉRICA
(hs)
ELIMINAÇÃO DOSE
ADULTA*
DISPONIBILIDADE
Enfuvirtide Fuzeon 84 3,8 Catabolismo
de
aminoácidos
constituintes
90 mg SC
q12h
Frascos de uso
único de 108 mg,
para reconstituição
com 1,1 mL de
água estéril
Maraviroc Selzentry
Celsentri
33 14 a 18 Citocromo
hepático P-
450, CYP3A
300 mg VO
q12h
Comprimidos de
150 e 300 mg
Raltegravir Isentress Não estabelecido 9 Glucuronidaç
ão mediada
por UGT1A1
400 mg VO
q12h
Comprimido de
400 mg
Comprimidos
mastigáveisde 25 e
100 mg
Dolutegravir Tivicay Não estabelecido 14 Glucuronidaç
ão mediada
por UGT1A1
Citocromo
hepático P-
450, CYP3A
Virgens de
tratamento
ou de ITCI:
50 mg VO qd
Experientes
de ITCI ou
quando
coadministra
do com
indutores
UGT1A/CYP3
A: 50 mg VO
bid
Comprimido de 50
mg
*
Para a dose pediátrica, ver Capítulo 129. Elvitegravir não está disponível como medicamento um único.
ITCI, inibidor da transferência da cadeia da integrase.
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
Maraviroc
FIGURA 130-6 Inibidor de entrada e inibidores da transferência da cadeia da integrase.
Enfuvirtida
Enfuvirtidaé um péptido sintético de 36 aminoácidos que é administrado como uma injecção subcutânea de 90
mg duas vezes ao dia; o local da injecção não afetar a biodisponibilidade. Não é necessário ajuste de dose para
insuficiênciahepáticaourenal.Nenhumainteraçãomedicamentosaclinicamente significativacomenfuvirtida foi

25. relatada.Estudosemanimaisnãodemonstraramefeitos teratogênicos da enfuvirtida, e não há estudos formais
em mulheres grávidas para avaliar o risco fetal do uso de enfuvirtida.
Dois ensaios clínicos abertos randomizados semelhantes em indivíduos com experiência de tratamento com
doençaavançada por HIV (contagemde CD4 mediana< 100 células/µL) demonstrarammaioresreduçõesde carga
viral quandoenfuvirtidafoi adicionadoaumregime de base otimizado.209,210
O uso de enfuvirtida em indivíduos
virgens de enfuvirtida também adiciona benefício virológico quando usado em combinação com darunavir,
tipranavir, maraviroc, e raltegravir, ressaltando o benefício adicional para pacientes, quando no mínimo duas
drogas ativasestãoincluídasemesquemasde resgate.185,188,211,212
Enfuvirtida não é recomendado para pacientes
virgens de tratamento.
A necessidade de injeções duas vezes ao dia, juntamente com os efeitos adversos que acompanham estas
injeções,temlimitadoautilizaçãoclínicade enfuvirtida.Reaçõesno local da injecção, que incluem dor, eritema,
nódulos, cistos, endurecimento e prurido, são vistos em 98% dos pacientes injetando enfuvirtida. Náuseas,
diarreia, fadiga e insônia também foram relatadas. Resistência a enfuvirtida é conferida por substituições de
aminoácidos na região HR1 da gp41, mais comumente nas posições 36, 38, 40 e 43.103
Maraviroc
Maraviroc é o antagonista de CCR5 primeiramente aprovado (Fig. 130-6). A entrada do HIV requer gp120 viral
sequencialmente ligando-sea CD4 e a um correceptor de superfície, ou CCR5 ou CXCR4. Maraviroc é um inibidor
alostéricodainteraçãogp120-CCR5 que bloqueiaafixaçãodoHIV às célulasalvoe,assim, reduzareplicaçãoviral.
Maraviroc é normalmente administrado como 300 mg duas vezes ao dia; a droga ainda não foi suficientemente
estudadaempacientescomdisfunçãorenal ou hepática. Maraviroc é um substrato para CYP3A. Isto requer uma
redução da dose para 150 mg duas vezes ao dia durante a coadministração com inibidores de CYP3A como
inibidoresdaprotease (comexcepçãode tipranavirimpulsionadorde ritonavir),cetoconazol, ou claritromicina, e
os aumentos de dose para 600 mg duas vezes ao dia durante a coadministração com indutores de CYP3A, tais
como efavirenze,nevirapina e algunsanticonvulsivantes. Todos os pacientes devem ser avaliados para o uso do
correceptorviral antesde iniciaromaraviroc, e esta droga não devem ser usada em pacientes com evidência de
vírus circulantes que utilizam o CXCR4.

26. 1634
Parte II Principais Síndromes Clínicas
Ensaios de utilização do correceptor fenotípico e genotípico estão disponíveis comercialmente, apesar de um
ensaio fenotípico ter sido utilizado para determinar a utilização do correceptor em grandes ensaios clínicos de
maraviroc. Um ensaio de tropismo fenotípico é, portanto, geralmente preferido na prática clínica rotineira.
Maraviroc pode ser utilizado em pacientes com experiência prévia na terapêutica e sem tratamento prévio nos
Estados Unidos. Dois ensaios clínicos semelhantes em indivíduos com experiência de tratamento com vírus
usando CCR5 compararam maraviroc com placebo, ambos com terapêutica de base otimizada.212,213
Após 48
semanas, uma maior proporção de indivíduos tratados com maraviroc alcançou carga viral plasmática inferior a
50 cópias/mL e teve maiores aumentos na contagem de células T CD4+
do que os receptores de placebo. Para
indivíduostomandopelomenostrêsdrogasativas,proporçõessemelhantesnos braçosde dosagemde placebo e
maravirocalcançaram níveisindetectáveis de ARN do HIV. Maraviroc não confere qualquer vantagem virológica
em indivíduos com vírus duplo/misto.214
Em um estudo de 48 semanas em pacientes virgens de tratamento,
maraviroc foi comparado com efavirenze, ambos em associação com zidovudina/lamivudina; os resultados de
níveis de ARN do HIV a menos de 50 cópias/mL não atenderam a critérios estabelecidos para não demonstrar
inferioridade paramaravirocneste estudo.215
Uma reanálise post hoc desses dados com um ensaio de tropismo
de sensibilidade melhorada,atualmente utilizadanapráticaclínica, fezsatisfazercritériosde nãoinferioridade.Os
efeitos adversos observados com maraviroc incluem tosse, febre, infecções respiratórias superiores, erupção
cutânea,sintomasmusculoesqueléticos,dorabdominal,e tonturas.Umaumentomodesto nos eventos adversos
relacionados com o fígado foi visto em indivíduos que receberam maraviroc, mais comumente transaminases
elevadas e aumento da bilirrubina.
Maraviroc resistênciade alto nível pode ocorrer através da seleção de substituições de aminoácidos na terceira
alça hipervariável (V3) dagp120. A variabilidade de sequênciaintrínsecadestaregião, no entanto, tem impedido
a identificação de mutações de resistência genotípica canônicas. Em ensaios clínicos, a resistência genotípica a
maraviroctem sidoincomumemcomparação a escape viaseleçãode populações de minoria viral usando CXCR4
que circulamabaixodolimite detectável de ensaiosde utilizaçãode correceptores. Portanto,mudançasnousode
correceptores, ao invés de emergência da verdadeira resistência, representam atualmente o mecanismo
dominante paraa fuga virológicade maraviroc.A seleçãode vírusque utilizam CXCR4levantapreocupaçãoclínica
porque,nahistórianatural da infecçãoporHIV,o aparecimentode vírusque utilizam CXCR4pode estarassociado
a uma taxa mais rápida de perda de células T CD4+
, progressão rápida da doença e taxa aumentada de
desenvolvimento de SIDA e morte.216-219
Em ensaios clínicos até o momento, no entanto, a interrupção do
maravirocgeralmente resultouemumaperdade vírus detectáveisque utilizamoCXCR4e umreaparecimentode
populações virais usando CCR5.
Inibidores da transferência de cadeia da integrase
Apósa entradado vírus na célulaalvoe um subsequente desencapsulamento,o ARN doHIV é transcritode forma
inversa no citoplasma. O ADNc viral é então processado e transportado para o núcleo, em que a integração no
genoma celular ocorre como um resultado de transferência de cadeia. Integrase do HIV catalisa ambos o
processamento do ADNc e a transferência cadeia, e inibidores de transferência de cadeia da integrase (ITCIs)
bloqueiam a reação de transferência de cadeia, inibindo assim a replicação de HIV-1 e HIV-2.220
Em ensaios
clínicos,regimes de integrasecontendoinibidoresde plasmaexibem mais rápida cinética de degradação do ARN
de HIV-1 do que osregimesde comparação,emboraas taxasde respostavirológicasejam semelhantes após 48 a
96 semanas de tratamento. O significado clínico desta observação não é conhecida.
Raltegravir
Raltegravirfoi aprimeiradrogaantirretroviral aprovadoque inibe a actividade catalítica da integrase do HIV (ver
Fig. 130-6 e 130-4 Tabela). Raltegravir é administrado por via oral, a 400 mg duas vezes por dia, com ou sem
alimentos. Não é recomendado ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal ligeira a moderada

27. disfunçãohepáticaouinsuficiênciarenal.Raltegravirnãoé conhecidoporinduzirouinibirocomplexoenzimático
do citocromo P-450 (CYP 450), e é metabolizado principalmente por glucuronidação. Atualmente não existem
dados suficientes para determinar se polimorfismos promotores das enzimas de glucuronização têm qualquer
efeitoclinicamente relevante sobre o perfil de segurança ou atividade desta droga. Cuidado é sugerido quando
raltegravir e indutores de enzimas de glucuronização (rifampicina, rifabutina, fenitoína ou fenobarbital) são
usados simultaneamente.Sobestascircunstâncias, nenhumarecomendaçãoformal de um aumento da dosagem
raltegravir existe nos Estados Unidos. A Agência Europeia de Medicamentos (European Medicines Agency), no
entanto, sugere que uma duplicação da dose de raltegravir 800 mg duas vezes ao dia seja considerada na
coadministração com rifampicina.
O raltegravir pode ser utilizado em pacientes infectados com HIV sujeitos a tratamento prévio e é considerado
uma opção de tratamentorecomendadoporváriospainéisde orientação.18,19,31
Osresultadoscombinadosde dois
ensaios semelhantes de fase III demonstraram uma supressão maior à carga viral plasmática inferior a 50
cópias/mL durante 48 semanas de tratamento em indivíduos cronicamente infectados e com experiência de
tratamento que receberam raltegravir em comparação com o placebo, combinado ou não com terapêutica de
base otimizada.211,221
Em um estudo de 48 semanas em pacientes virgens de tratamento, um regime à base de
raltegravir resultou em resultados virológicos não inferiores à terapia combinada à base de efavirenze, com
menosefeitoscolateraisnosistemanervosocentral;essesbenefíciospersistiram ao longo de 5 anos de terapia à
base de raltegravir.110,222
Neste ensaio,e emum ensaioanteriorde fase II, uma deterioração mais rápida viral foi
observadaem indivíduos tratadoscomraltegravir,emcomparaçãocom tratadoscom efavirenze.223
O significado
clínico desta decadência que pode ser uma característica geral de ITCIs, requer uma investigação mais
aprofundada, porque a atividade inibitória semelhante foi observada em ambos os braços pela semana 24.
Duas estratégias raltegravir comutação têm sido exploradas com resultados díspares. Em um estudo com
pacientes tratados e virologicamente suprimidos em um regime de lopinavir potenciado com ritonavir, os
participantes foram randomizados para terapia contínua de IPs ou alternada para um regime de raltegravir.224
Uma alternânciapara raltegravirfoi associada a perfis lipídicos melhorados mas a um custo de maiores taxas de
falência virológica. Comutação com raltegravir foi virologicamente inferior à manutenção de um regime de
lopinavir potencializado com ritonavir. Em um segundo estudo que envolveu menos pacientes com falência
virológica prévia, uma comuta de raltegravir preencheu os critérios de não inferioridade em comparação em
continuar com um regime baseado em IPs potencializados.225
Os efeitos adversos que ocorrem com mais frequência em indivíduos tratados com raltegravir do que os que
receberam placebo incluíram fadiga, nasofaringite, erupção cutânea, infecção por herpes zoster, elevações de
aminotransaminasealanina(ALT) e aspartatoaminotransferase(AST) e aumentodos triglicerídeos. Os aumentos
na cinase de creatina,mialgiae miopatiaproximaltêmsidoassociadoscomousode raltegravir.226,227
Resistência
do HIV a raltegravir é conferida por substituições de aminoácidos que ocorrem na proximidade dos resíduos
catalíticos da integrase.211,220
Raltegravir é considerado como tendo uma baixa barreira genética à resistência;
mutações únicas (E92Q, Q148H e N155H) conferem diminuições de 5 a 10 vezes na sensibilidade ao fármaco e
contribuem para a falência virológica.228
Elvitegravir
Elvitegravir é uma ITCI que está atualmente disponível apenas como a combinação de dose fixa de elvitegravir
150 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg e cobicistato 150 mg. A absorção de elvitegravir é aumentada
com os alimentos; a combinação de dose fixa deve ser tomada uma vez ao dia com uma refeição. Cobicistato é
um inibidorde CYP3A sematividade antiviral,que é usadoparaaumentara exposiçãoaelvitegravir,umsubstrato
de CYP3A4, e é análogoà potenciaçãocomritonavirde inibidoresde protease. Potencializaçõesfarmacocinéticas
prolongama meia-vidade elvitegravirpara9 horas. A combinaçãode dose fixaque contémelvitegravir não deve
serutilizadaempacientescomumadepuraçãoda creatininainferiora70 mL/mine deve ser suprimido quando a
depuração da creatinina estiver abaixo de 50 mL/min. O cobicistato inibe a secreção tubular de creatinina e
resulta em um aumento de 0,1 a 0,2 mg/dL de creatinina no soro; as taxas de filtração glomerular não são
afetadas. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

28. 1635
Capítulo 130 Terapia Antirretroviral para Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana
O produto contendo elvitegravir de dose fixa é considerado um regime preferencial pelo Painel de Diretrizes
AntirretroviraisdoDHHSde 2013 para uso empacientesvirgensde TAR.19
Doisestudos de fase III demonstraram
a não inferioridade de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir coformulados quando comparados a
quaisquer coformulados de efavirenze, emtricitabina e tenofovir, ou a combinação de atazanavir com ritonavir
potencializador e emtricitabina e tenofovir coformulados após 48 semanas da terapia.108,111
Elvitegravir
coformuladopermaneceu não inferior ao esquema contendo atazanavir potenciado após 96 semanas.109
Foram
observadas magnitudes semelhantes de recuperação de células T CD4+
entre os regimes contendo elvitegravir,
atazanavir e efavirenze. Os pacientes que receberam elvitegravir coformulado tiveram mudanças menores em
triglicéridesquandocomparadoscomoregime de atazanavirpotencializadoe menorestaxasde tonturas,sonhos
anormais, insônia, e erupções cutâneas do que os pacientes que receberam o regime coformulado contendo
efavirenze.Asconcentrações de lipoproteínasmedianasde baixadensidade em jejum e de lipoproteínas de alta
densidade aumentarammenoscomo regime contendo elvitegravir coformulado do que o contendo efavirenze
coformulado.Transaminaseselevadasforammenoscomunscomelvitegravircoformuladodoque comefavirenze
coformulado. Náuseas e diarréia foram mais comuns com elvitegravir coformulado do que com efavirenze
coformuladoe ocorreu a taxas semelhantes em comparação com o regime contendo atazanavir potencializado.
Concentraçõesde creatininaséricaforammaioresnospacientesrandomizados para elvitegravir coformulado do
que qualquerumdos regimescontendoefavirenze coformuladooucontendoatazanavirpotencializado. As taxas
globais de resistência às drogas antirretrovirais foram semelhantes entre os regimes contendo elvitegravir
coformulado e contendo efavirenze coformulado; resistência a drogas não foi observada no regime contendo
atazanavir potencializado. Dos 13 participantes cujos vírus desenvolveram resistência em elvitegravir
coformulado, 3 demonstraram resistência da classe tripla, e 9 tinham mutações para ambos elvitegravir e
emtricitabina (M184I/V). Elvitegravir seleciona para a resistência nas posições E92, G140, Q148 e N155 da
integrase e não deve ser utilizado em indivíduos com resistência anterior a raltegravir.
Os eventos adversos mais comuns associados a elvitegravir co-formulado são náuseas e diarreia. Interações
medicamentosas clinicamente relevantes são possíveis com a combinação de dose fixa contendo elvitegravir e
são principalmente devidoàinibição de CYP3A,CYP2D6 e P-glicoproteína por cobicistato. Antiácidos reduzem os
níveis de cobicistato, enquanto que os antagonistas do receptor H2 e inibidores da bomba de prótons não.
Elvitegravir coformulado é contraindicado para pacientes que tomam lovastatina, simvastatina, e rifampicina.
Dolutegravir
Dolutegravir é um ITCI que não requer potencialização farmacológica e pode ser tomado com ou sem
alimentos.229
Empacientes semterapiaantirretroviral prévia, dolutegravir foi administrado por via oral como 50
mg uma vez ao dia; uma dose de 50 mg duas vezes ao dia foi estudada em pacientes previamente tratados com
resistência genotípica a raltegravir.230,231
Dolutegravir tem uma meia-vida de 14 horas, é metabolizado
principalmente porglucuronidação,e nãoinibe ouinduzasisoenzimas do citocromo P-450.232
Dolutegravir pode
inibir a secreção tubular de creatinina, resultando num aumento das concentrações de creatinina sérica, sem
alterações da filtração glomerular.233
Uma combinação única diária de dose fixa de dolutegravir, abacavir e
lamivudina está sob investigação.
Um estudo de fase IIb de abrangência de dose de dolutegravir 50 mg com a combinação de dose fixa de 600 mg
de abacavir e lamivudina 300 mg demonstrou superioridade para a combinação de dose fixa de efavirenze,
emtricitabinae tenofovir.234
No entanto, esta diferença na resposta virológica foi impulsionada principalmente
peladescontinuaçãodoregime contendoefavirenze emumataxamuitomaiselevadadoque temsidoobservado
em estudos anteriores ou é geralmente visto na prática clínica. Um estudo de fase III em participantes sem
terapiaantirretroviral préviademonstrounão inferioridade virológicade um regime de dolutegravir uma vez por
dia comparado com raltegravir duas vezes por dia em combinação com um espinha dorsal de ITRNs.230
Aproximadamente 60% dos indivíduos receberam emtricitabina e tenofovir, e 40% receberam abacavir com