1. DII e Hepatotoxicidade
medicamentosa: quando se
preocupar? Como abordar?
Liliana Mendes
Doutora em Gastroenterologia USP – SP
Supervisora do PRM de Hepatologia do HBDF
Brasília - DF
Clube do Intestino
10 de março de 2020
2. • Palestras técnico científicas para a SBH e FBG e
eventos patrocinados pelas indústrias
• Participação como convidado em eventos médicos
de Hepatologia e Gastroenterologia
• Organização de eventos médicos de Hepatologia
patrocinados pelas industrias
Declaração de conflito de interesse em
relação a hepatite C
Resolução RDC 96/2008 da ANVISA
3. Por que a pergunta?
DILI ocorreu em:
1:120 pacientes em uso de infliximabe
1:270 pacientes em uso de Adalimumabe
1:430 pacientes em uso de Ertanecept
DILI Network Database 2003 -2011:
Infliximabe n: 26
Ertanecept n: 4
Adalimumabe n:4
4. 10% de mortalidade nos casos de elevação intensa
de ALT e icterícia
Kaplowitz N. Nat Rev Drug Discov 2005, 4: 489-499
Hepatotoxicidade - Introdução
Estima-se que cerca de 30% pos portadores de DII
terão elevação de enzimas hepáticas durante a doença
Am J Gastroenterol 2007; 102: 344-350
5. o paciente com hepatotoxicidade
NO AMBULATÓRIO DE DII
Injuria grave
Icterícia
Fator V < 50%
ou INR > 1,5
Hepatite
subfulminante
Encefalopatia
(> 15 dias após a
ictericia)
Hepatite fulminante
Encefalopatia
(< 15 dias após a
ictericia)
6. • Possibilidade de SURGIR hepatopatia auto-imune
(CEP,CBP, HAI) APÓS GATILHO DA DROGA
marcadores x imunossupressão
• Alcool? (segurança< 20g/dia) cerveja 5-6%
vinho 12-13%
destilado 40-50%
• Como é o figado basal? Esteatose ?
• Sorologia para hepatite B x reativação x vacina
o paciente com hepatotoxicidade
NO AMBULATÓRIO DE DII
7. Hepatotoxicidade - Mecanismos
Toxicidade
mitocondrial
Inibição do Bile Salt Export
Pump BSEP e Transportadores
de drogas
Injuria imune
Perda do gradiente
De íons
Depleção de
glutationa
Inibição da
Regeneração celular
Canaliculos
Biliares
Membrana
sinusoide
Metabolitos reativos
a proteinas desestruturadas
Ligados
8. Intrinseca
- Presumivel
- Período de latência (horas a dias)
- Consistente em modelos humanos
e animais
- ALT AST: 8 a 500 x acima do normal
- FA menos elevada
- Geralmente a droga é retirada do
uso clínico
Acetaminofen – ex classico
Idiossincrasia
- Não presumivel
- Período de latência (1-3 m)
- Especie específica não reprodutível
em modelos animais
- Doses > 50 mg/d são mais provaveis
de causar DILI comparado com doses
< 10 mg/d
Tipos de lesão - Hepatotoxicidade
Drug
Induced
Liver
Injury
Liverdetox database
http://livertox.nih.gov
Drug Induced Liver Injury Network,
http://www.dilin.org
Fontana RJ et al. Gastroenterology. 2014;147(1):96-108
10. Hepatotoxicidade – Critério cronológico
Quando suspeitar?
• Intervalo entre o início do tratamento e injúria hepática :
1 semana a 3 meses
• Regressão das anormalidades hepáticas após
o desmame do tratamento
• Recidiva após administração acidental da droga
11. Hepatotoxicidade – Critério clínico
Quando suspeitar?
Afastar:
- Hepatopatia prévia
- Abuso de álcool
- Hepatites virais hepatotrópicas e não hepatotrópicas
- Obstrução biliar
- Hepatopatias autoimunes ou metabólicas
12. ALT >2N
ou
ALT > 5
FA
FA > 2N
ou
ALT < 2
FA
ALT : 2-5
FA
HEPATOCELULAR COLESTÁTICA MISTA
Classificação de Hepatotoxicidade
De Acordo Com Laboratório
International Consensus Meeting 1990
13. AACN Advanced Critical CareVolume 27, Number 4, pp. 430-440 2016
Enzimas hepáticas anormais
Historia com revisão de
suplementos, chás e medicamentos
Calcular valor R=> AST ou ALT : FA (VMN)
R > 5
Hepatocelular
R entre 2- 5
Mista
R < 2
colestase
1a. Linha Excluir hepatites virais por VHA, VHB< VHC,
HAI,
US abdome
2a. Linha Excluir dç wilson, outros virus
(VHE, CMV, EB)
Considerar biópsia hepática
1a. imagem
US abdome
2a. Linha CPRNM – CPRE
Auto anticorpos para CBP
Considerar biópsia hepática
Exclusão de lesões não medicamentosas
Uso do Liver Tox
Julgar possibilidade de medicamentos (DILI)
Consultar expert
15. Toxicologic Pathology, 2005, 33: 155-164
Hepatotoxicidade – RUCAM
Russel Uclaf Causality Assestment Method
RUCAM tempo EScore
Tempo do inicio de ALT>
2x VN apos inicio da
droga
5-90 dias
< 15 dias após parar
+2
+1
> 50% de queda de ALT
após parar a droga
< 8 dias
< 30 dias
+3
+2
Rastreio negativo para
hepatites e US normal +2
Hepatotoxicidade na
bula
+2
Sem medicações
concomitantes
Com medicações
concomitantes
0
-1 a -3
Re-exposição positiva +3
Alcool ou gestação +1
Idade > 55 anos +1
ESCORE
Muito provável > 8
Provável 6-8
Possível 3-5
Improvável 1-2
Excluído < 0
16. ANTI-inflamatório
Hepatotoxicidade pela Mesalamina
• enzimas mais incomuns do que com placebo ou sulfassalazina.
• Relatos isolados de lesão hepática aguda e crônica com icterícia
• Lesão hepática clinicamente aparente: 3,2 casos por milhão de
prescrições.
padrões de lesão:
elevações assintomáticas e leves de ALT,
lesão hepática colestática > hepatocelular idiossincrática após 1 a 6
meses de tratamento e sem hipersensibilidade
• A maioria com icterícia tem gravidade leve a moderada e desaparece
rapidamente após a interrupção.
• hipersensibilidade: corticosteroides parecem acelerar a recuperação.
• Sem relatos convincentes de lesão hepática aguda fatal, hepatite
crônica ou síndrome do desaparecimento do ducto biliar atribuível à
mesalamina. http://livertox.nih.gov
17.
18.
19.
20.
21. ANTI-TNF
Hepatotoxicidade por Adalimumabe
• Lesão hepatocelular transitória:
Baixa taxa de elevação de aminotransferases assintomáticas
3 meses após inicio e raramente exige modificação da dose.
ALT acima de 3 vezes o LSN em
1 a 3,5% adalimumabe vs 0,9 a 1,8% dos controles.
Raro: lesão hepática clinicamente aparente
Resolução com a interrupção do adalimumabe
• HAI like pode requerer corticóides
• Reativação de hepatite B
http://livertox.nih.gov
22. ANTI-TNF
Hepatotoxicidade pelo Infliximabe
1. Hepatocelular transitória: Assintomática!!!
Elevações das aminotransferases, após 2-5 infusões
Raro: necessidade de interrupção
alteração nos exames desaparece 4-12 semanas após interrupção.
2. Lesão hepatocelular + marcadores autoimunes:
FAN e anti-ML sem condições autoimunes clinicamente aparentes
Após > 6 meses de tratamento e anictéricas
Biópsia hepática: alterações típicas da HAI
Melhora com a interrupção e início dos corticosteróides
Pode necessitar de transplante hepático.
http://livertox.nih.gov
23. 3. forma colestática :
Surge alguns dias até 24 semanas após o início da terapia
Sintomas: icterícia e prurido
Biópsia hepática: colestase com inflamação leve
Curso pode ser prolongado, geralmente é autolimitado.
4. Reativação de hepatite B
ANTI-TNF
Hepatotoxicidade pelo Infliximabe
http://livertox.nih.gov
25. Hepatotoxicidade por ANTI-TNF
COMO ABORDAR?
Não existe consenso.
Após iniciar tratamento, monitorar enzimas
hepáticas periodicamente
Maioria das elevações de enzimas resolvem
espontâneamente com a continuação do anti-TNF
Descontinuar tratamento se transaminases > 3x LSN OU
se sinais de alarme (icterícia, alargamento de INR)
Shelton E at al. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 972-979
World J Hepatol 2017 May 8; 9(13): 613-626
26. COMO ABORDAR?
• Paciente masculino de 27 anos sera abordado para
tratamento de DII com ertanecept.
• Não tem co-morbidades, sem álcool, sem uso de chás ou
ervas
• Bioquimica e função hepatica preservadas.
• Sorologia : Anti-HBc+ HBsAg- AntiHBs+
• Como proceder?
27.
28.
29.
30. • Mecanismo de Lesão:
Não está claro. Dados escassos
• Reativação de hepatite B:
Geralmente surge após o término
da terapia imunossupressora ou entre os ciclos
ANTI INTEGRINA
Vedolizumabe
http://livertox.nih.gov
31. • Elevação discreta das enzimas, sem lesão hepática clinicamente
aparente
• Aumentos moderados de ALT (0,5% a 1,4% durante a terapia).
• Elevações autolimitadas e resolvidas mesmo com a continuação
da terapia cíclica e não foram mais frequentes do que o placebo.
• Experiência com seu uso foi limitada.
• Reativação da hepatite B em suscetíveis. Casos têm sido leves,
autolimitados e assintomáticos sem mesmo elevações da ALT.
ANTI IL USTEKINUMABE
http://livertox.nih.gov
32. LESÃO AGUDA: até 3 meses após introdução
- natureza hepatocelular ou colestática
- Sintomas clinicos podem ocorrer (febre, rash ou linfadenopatia,
hepatomegalia, linfocitose atípica)
LESÃO A LONGO PRAZO : HNR hipertensão portal
HNR na DII
sob uso de tiopurinas
37 casos em 11 centros franceses
Risco cumulativo
0.5% em 5 anos
1.25% em 10 anos
peliose, doença veno-oclusiva são descritas
Tiopurinas
AZATIOPRINA E 6 -MP
World J Hepatol 2017 May 8; 9(13): 613-626
33. Maioria resolve espontaneamente
ou após redução de dose
90% vs 3.6%
Troca de AZA por 6-MP reduz hepatotoxicidade? Pode ser
tentado...
Fracionar dose de 6-MP em duas vezes ao dia...
Coadministrar allopurinol ?
5-ASA diario reduz niveis de 6-MP ...
(sugere que salicilatos podem reduzir o risco
de hepatotoxicidade por AZA/6MP)
MANEJO da Hepatotoxicidade por AZA/6-MP
World J Hepatol 2017 May 8; 9(13): 613-626
34. Hepatotoxicidade por METOTREXATE
15% - 50% sob baixa dose crônica de MTX desenvolverão elevação
de transaminases, geralmente leve e limitada
Em 20 Bx hepáticas
(dose cumulativa de 2633 mg )
Enzimas hepaticas elevadas em 30% dos casos com
Baixa incidência de fibrose
Kalb Reet al, J Am Acad Dermatol 2009; 60: 824-837
Visser K et al. WJH|www.wjgnet.com 623 May 8, 2017|Volume 9|Issue 13|
35. MANEJO da Hepatotoxicidade por METOTREXATE
Exames laboratoriais a cada 2 semanas por 6-8 semanas e depois a cada 2-3 meses
Biópsia hepática: não rotineiramente durante no uso do MTX, INDEPENDENTE da
dose cumulativa. Realizada se alteração persistente das transaminases (sem
resposta após redução da dose) e se altas doses cumulativas, com outros fatores de
risco
Tratamento interrompido fibrose grave ou cirrose
Em estudo caso-controle : 518 pacientes MTX por várias Doenças
44 pacientes (8,5%) FibroScan e/ou FibroTest sugerindo fibrose hepática grave.
Análise multivariada, fatores associados à Marcadores de fibrose hepática:
IMC > 28 kg / m2
e alto consumo de álcool.
Nem longa duração do MTX e doses cumulativas foram associadas
com elevados resultados FibroScan ou FibroTest .
World J Hepatol 2017 May 8; 9(13): 613-626
36. Conclusões
• A hepatotoxicidade na DII geralmente é leve,
autolimitada e responde à redução de doses ou
suspensão do tratamento.
• Sinal alerta se icterícia, ALT > 3x os VN sem
resposta às condutas e INR alargado.
• Atenção à sorologia B para prevenir reativação e
vacinar os com sorologia negativa.
Falar aqui da DILI cronica qd FA elevada > 2 meses
(erupção, febre, eosinofilia).
This drug is a xanthine oxidase inhibitor,
an enzyme which metabolizes 6-MP. Xanthine oxidase
inhibition leads to increase 6-TGN level by improving drug
availability. Since more 6-MP is available for conversion
to 6-TGN, a lower dose of thiopurines is sufficient and
may avoid toxicity. Safety and effectiveness of longterm
allopurinol-thiopurine maintenance treatment in IBD
patients has been proven whatever the initial adverse
event with increased 6-TGN and decreased 6-MMP
concentrations[49,50]. In a pilot study of 11 patients with
acute thiopurine hepatotoxicity secondarily treated with
allopurinol co-therapy with low-dose AZA or MP, 82% of
the patients remained in long-term remission with normal
liver tests[51]. A larger study in 25 patients showed similar
65, 75, 78
data suggest that transient elastography should be useful
mainly in heavy drinkers or patients with NAFLD risk
factors treated with MTX.
Estes
Os dados sugerem que a elastografia transitória deve ser útil
principalmente em bebedores pesados ou pacientes com risco de DHGNA
fatores tratados com MTX.