Apresentação tese

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Apresentação tese

  1. 1. MODELAGEM MOLECULAR E QUIMIOMÉTRICA DE DEOXOARTEMISININA COM SUBSTITUINTES NA POSIÇÃO C-10 Maria da Glória Gomes Cristino Orientador: Prof. Dr.José Ciríaco Pinheiro BELÉM-2010 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS E NATURAIS FACULDADE DE QUÍMICA COLÉGIADO DO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
  2. 2. INTRODUÇÃO A Malária é uma doença infecciosa que se encontra disseminada em várias partes do mundo em função da adaptação dos agentes transmissores a diferentes ambientes. É causada pelo parasita Plasmodium e transmitida pela picada da fêmea do mosquito Anopheles . Figura 1. Mosquito do gênero Anopheles
  3. 3. TIPOS DE P LASMODIUM TRANSMISSORES DA MALÁRIA <ul><li>Plasmodium falciparum- ocasiona acessos febris intermitentes de 36 a 48 hs ,incubação de 7 a 10 dias dias </li></ul><ul><li>Plasmodium malariae : ocasiona acessos febris a cada 72 horas, incubação de 30 dias </li></ul><ul><li>Plasmodium vivax : com ciclo de 48 horas, incubação de 10 a 15 dias </li></ul><ul><li>Plasmodium ovale : ciclo 48 horas e incubação de 10 a15 dias. </li></ul>
  4. 4. *maior incidência dos casos foi verificada na África Figura 1: Distribuição da malária no mundo
  5. 5. Ações governamentais para combate da malária <ul><li>implantação do Plano de Intensificação de Controle da Malária (PIACM) em 2000 . </li></ul><ul><li>Programa Nacional de Controle da Malária (PNCM) Para dar sustentabilidade e garantir o controle de endemias. </li></ul>
  6. 6. <ul><li>Atualmente, o indicador mais utilizado pela Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS) é a incidência parasitária anual (IPA): que corresponde à quantidade de lâminas positivas para cada mil habitantes em risco. </li></ul><ul><li>de alto risco (IPA>50/1.000 hab.), </li></ul><ul><li>médio risco (IPA entre 10-49/1.000 hab.) e baixo risco (IPA<10/1.000 hab.) (Figura 2). </li></ul>
  7. 7. Malária no Brasil Figura 2. Classificação das áreas endêmicas segundo OPAS para os anos 2000 e 2008. Ano 2008 Ano 2000
  8. 8. Fármacos usados no tratamento da malária
  9. 9. OBJETIVOS <ul><li>Modelar a Artemisinina e a série de 18 deri com o método B3LYP com o conjunto de base valência separada 6-31G*; </li></ul><ul><li>  Determinar as propriedades moleculares da artemisinina e de seus derivados com atividade antimalárica ; </li></ul>
  10. 10. OBJETIVOS <ul><li>Realizar estudos de mapas de MEP para a artemisinina e 18 de seus derivados; </li></ul><ul><li>Realizar estudos de docking molecular entre os ligantes (artemisinina e seus derivados) e o receptor (heme); </li></ul>
  11. 11. OBJETIVOS <ul><li>Construir a matriz de dados e aplicar métodos de análise multivariada (PCA HCA, KNN, SIMCA e SDA; </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Predizer derivados da artemisinina promissores para futuras sínteses e ensaios biológicos. </li></ul>
  12. 12. METODOLOGIA <ul><li>SELEÇÃO DAS MOLÉCULAS A PARTIR DA LITERATURA </li></ul><ul><li>DESENHO E OTIMIZAÇÃO DA ARTEMISININA. </li></ul>Figura 1: Compostos do conjunto de treinamento, artemisinina (1) e derivados (2-19), com atividade antimalarial contra Plasmodium falciparum do tipo D-6 oriundo da Serra Leoa. 5 6 7 8 13 14 9 10 11 12 1 2 3 4 15 16 17 18 19
  13. 13. a Os átomos são numerados de acordo com o composto 1 da Figura 1. bJ. C. Pinheiro, R. Kiralj, M. M. C. Ferreira, O. A. S. Romero, Artemisinin Derivatives with Antimalarial Activity against Plasmodium falciparum Designed with the AID of Quantum Chemical and Partial Squares METHODS, QSAR & Cpmb. Sci. 22,830(2003). cM. M. C. Ferreira, Multivariate QSAR, J. Braz. Chem. Soc. 13, 6(2002). Tabela1 . Comparação entre os parâmetros geométricos calculados e experimentais do anel endoperóxido 3. OTIMIZAÇÃO DAS GEOMETRIAS DA ARTEMISININA METODOLOGIA Parâmetros a B3LYP/6-31G* b Experimental c Comprimento de ligação(Å) O1-O2 1.525 1.474(4) O2-C3 1.453 1.418(4) C3-O13 1.473 1.451(4) O13-C12 1.426 1.388(4) C12-C12a 1.539 1.528(5) C12a-O1 1.499 1.450(4) Ângulo de ligação (grau) O1-O2-C3 107.30 107.7(2) O2-C3-O3 107.74 107.1(2) C3-O13-C12 114.99 113.6(3) O13-C12-C12a 113.65 114.7(2) C12-C12a-O1 111.75 111.1(2) C12a-O1-O2 111.41 111.5(2) Ângulo de torção (grau) O1-O2-C3-O13 -73.47 -75.5(3) O2-C3-O13-C12 34.97 36.3(4) C3-O13-C12-C12a 26.27 24.7(4) O13-C12-C12a-O1 -51.20 -50.8(4) C12-C12a-O1-O2 12.75 12.2(3) C12a-O1-O2-C3 46.90 47.7(3)
  14. 14. <ul><li>4. CONSTRUÇÃO DOS MAPAS DE POTENCIAIS ELETROSTÁTICOS; </li></ul><ul><li>5. DOCKING MOLECULAR; </li></ul><ul><li>6. OBTENÇÃO DAS PROPRIEDADES MOLÉCULARES (DESCRITORES) </li></ul><ul><li>APLICAÇÃO DO PCA, HCA, KNN, SIMCA E SDA, NA CONSTRUÇÃO DE MODELOS QUIMIOMETRICOS PARA O CONJUNTO TREINAMENTO </li></ul><ul><li>PREDIÇÃO DE COMPOSTOS PROMISSORES PARA FUTURAS SINTESES E ENSAIOS BIOLOGICOS </li></ul>METODOLOGIA
  15. 15. Resultados e Discussões
  16. 16. MAPAS DE MEP CONJUNTO TREINAMENTO Fig. 2. Mapa de Potencial Eletrostático Molecular (MEP) da artemisinina e derivados. As regiões em vermelho são de potencial negativo e as regiões em azul são de potencial positivo.
  17. 17. <ul><li>A partir do MEP foi observado um valor = - 0,225 u.a para a região de concentração de densidade eletronica (região em vermelho) </li></ul><ul><li>+ 0,300 u.a para a região de potencial positivo (região em azul) </li></ul>
  18. 18. <ul><li>Na região de alta densidade eletrônica ( anel 1,2,4-trioxano) indicando atividade contra malária ( interação do Heme com a região negativa do anel) </li></ul>
  19. 19. “ DOCKING MOLECULAR ” Figura 3. Estrutura bidimensional (a) e tridimensional do Heme (b)
  20. 20. 10 Figura 4 . Configurações de Docking entre Heme e os 19 derivados artemisininicos do conjunto treinamento. 1 4 3 2 7 6 5 8 9 11 12 13 14 15 16 17 19 18
  21. 21. <ul><li>Distancias D(Fe-O 1 ) situaram-se entre 2,359 e 2,650 Angstron </li></ul><ul><li>Distância de D(Fe -O 2 ) situaram-se na faixa de 3,109 e 3,687 Angstron </li></ul><ul><li>Artemisinina D(Fe-O1) = 2,652 Angstron </li></ul><ul><li>OBS: Reforçando a hipótese da interação do Heme com preferencialmente com o O 1 . </li></ul>
  22. 22. <ul><li>ANÁLISES QUIMIOMÉTRICAS </li></ul><ul><li>Análise Exploratória consistiu em : </li></ul><ul><li>-Reduzir a quantidades de descritores gerados </li></ul><ul><li>(Análise do Coeficiente de Pearson r< 0,8 foram eliminados e corte foi em função da atividade . </li></ul>
  23. 23. Tabela 2 Valores dos quatros descritores (propriedades) selecionados na classificação da artemisinina e 18 de seus derivados contra Plasmodium falciparum do tipo D-6 e a matriz de correlação entre eles. ANÁLISE DE COMPONENTES PRINCIPAIS (PCA ) Compound LUMO energy Kcal.mol -1 DFeO 1 (Å) X1A Mor15u RA a Activity b 1- 1.88 2.652 0.411 -0.374 1.0 LA 2- 8.79 2.553 0. 416 -0.231 0.16 LA 3- 14.4 2.390 0.420 -0.231 0.91 LA 4- 7.53 2.536 0.418 -0.153 0.77 LA 5+ 14.4 2.602 0.412 -0.543 1.6 MA 6+ 8.16 2.460 0.412 -0.592 3.5 MA 7+ 9.41 2.423 0.411 -0.472 2.6 MA 8+ 5.02 2.397 0.414 -0.884 1.5 MA 9+ 15.1 2.398 0.418 -0.318 1.7 MA 10+ 8.79 2.440 0.422 -0.847 2.2 MA 11+ 12.5 2.556 0.422 -0.847 5.8 MA 12+ 8.79 2.359 0.420 -0.823 2.2 MA 13+ 14.4 2.501 0.422 -0.626 1.4 MA 14+ 8.16 2.579 0.416 -0.511 1.6 MA 15+ 11.9 2.335 0.416 -0.511 6.8 MA 16+ 10.0 2.581 0.420 -0.815 1.8 MA 17+ 10.0 2.529 0.422 -0.847 1.1 MA 18+ 11.3 2.526 0.416 -0.526 3.1 MA 19+ 9.41 2.410 0.416 -0.546 2.5 MA DeFeO1 -0.231 X1A 0.079 0.086 Mor15u 0.412 -0.124 -0.349
  24. 24. HIPÓTESE LEVANTADA <ul><li>Compostos com AR > 1,0 = Mais ativos(MA) </li></ul><ul><li>Compostos com AR ≤ 1,0 = Menos ativos </li></ul><ul><li>(LA) </li></ul><ul><li>OBS:AR=Atividade relativa </li></ul><ul><li>AR= IC50artemisinina / IC50 análogos </li></ul>
  25. 25. PCA Scores : dá informações sobre os compostos Loadings : mostram informações sobre as propriedades
  26. 26. &quot; SCORES” Figura 5. Gráfico dos “scores” dos compostos Mais ativos (MA) e Menos Ativos (LA) do conjunto treinamento.
  27. 27. PC1 = 49,66% PC2 = 28,83% PC3 =16,01% As 3 CPs elas explicam 97,58% da informação total em relação aos descritores
  28. 28. Tabela 3. Valores das três (03) primeiras. componentes principais do conjunto treinamento PC1: 0,410 [Energia do Lumo] – 0,290 [DFeO1 ] + 0,665 [X1A] – 0,648 [Mor15u ]
  29. 29. “ LOADINGS” Figura 6. Gráfico dos “loadings” das propriedades que separaram os derivados artesiminicos em Mais ativos (MA) e Menos ativos (LA) do conjunto treinamento.
  30. 30. Figura 9. Orbitais LUMO(Lowest Unoccupied Molecular Orbital) para o conjunto treinamento. 1 5 2 3 4 7 6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 19 18
  31. 31. ANÁLISE HIERÁRQUICA DE CLUSTER (HCA ) Figura 7. Dendograma dos compostos mais ativos (MA) e menos ativos (LA) do conjunto treinamento Agrupa os compostos baseados em suas similaridades A B C D E Similaridade
  32. 32. MÉTODO DO K-ÉSIMO VIZINHO MAIS PRÓXIMO (KNN) Tabela 4. Valores obtidos pelo método KNN para o conjunto treinamento Classifica os objetos na comparação da distância entre os compostos ( uma amostra Teste em relação a outras do conjunto)
  33. 33. MÉTODO SIMCA ( Modelagem Independente Flexível por Analogia de Classes) Tabela 5. Classificação obtida usando método SIMCA Figura 5. Gráfico tridimensional pelo método SIMCA para os compostos do conjunto treinamento Constroi modelos de PCS para cada classe do conjunto treinamento Categoria Número de compostos Classificação SIMCA Ativo 15 15 Inativo 4 4 Total 19 19 % Informação correta 100 100
  34. 34. ANÁLISE DISCRIMANTE POR ETAPAS (SDA) Tabela 6. Matriz de classificação dos compostos para o conjunto treinamento Tabela7 .Matriz de Validação cruzada para os 19 compostos do conjunto treinamento Gropo MA: 1,09[energia do LUMO]-0,289[DFeO1]-0,914[X1A]-1,92[Mor15u]-0,419 Gropo LA: -4,07[energia do LUMO]+1,07[DFeO1]+3,43[X1A]7,20[Mor15u]-5,90 Grupo verdadeiro Classificação do grupo Ativo (Grupo MA) Inativo (Grupo LA) Ativo( MA) 15 0 Inativo (LA) 0 4 Total Percentagem 15 100% 4 100% Grupo verdadeiro Classificação do grupo Ativo (Grupo MA) Inativo (Grupo LA) Ativo( MA) 14 1 Inativo (LA) 1 3 Total 15 4 Porcentagem 93% 75%
  35. 35. CONJUNTO TESTE Figura 10. Estrutura dos compostos para predição do conjunto teste. 20 21 22 23 24 25 26 27
  36. 36. Tabela 8. Valores das propriedade obtidas para o conjunto teste . Compostos/proprie dades LUMO (kcal.mol -1 ) D(Fe-O 1 ) X1A Mor15u 20 12.0 2.453 0.621 4.040 21 9.41 2.429 5.259 27.13 22 10.0 2.309 6.626 -7.466 23 4.02 2.417 0.113 2.150 24 11.9 2.480 4.750 29.69 25 30.8 2.454 4.685 0.530 26 7.53 2.494 4.928 0.841 27 10.0 2.408 4.820 -6.400
  37. 37. Tabela 9. Predição obtida para o conjunto teste a partir da análise multivariada compostos PCA HCA KNN SIMCA SDA 20 LA MA MA MA MA 21 MA MA MA MA MA 22 MA MA MA MA MA 23 LA MA LA MA MA 24 MA MA MA MA LA 25 MA MA MA MA MA 26 MA MA MA MA MA 27 MA MA MA MA MA
  38. 38. Figura 11. Figuras do Docking (c), LUMO (b) e MEP(a) para dois compostos preditos como ativos no conjunto Teste . 22 27 (a) 22 27 (b) 22 27 (c)
  39. 39. CONCLUSÕES <ul><ul><li>Os mapas de MEP caracterizaram a região do ane1,2,4-trioxano como uma zona de potenciais eletrostáticos negativos. </li></ul></ul><ul><ul><li>O docking molecular revelou que o íon Fe 2+ da Heme se liga preferencialmente ao átomo de oxigênio O 1 dos compostos ligantes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Os métodos quimiométricos( PCA,HCA,KNN, SIMCA e SDA) permitiram a classificação dos compostos em dois grupos, de acordo com suas atividades antimaláricas contra a forma D-6 de P. falciparum . </li></ul></ul>
  40. 40. CONCLUSÕES <ul><ul><li>Os descritores LUMO , D(Fe-O1), X1A e Mor15u foram responsáveis por classificar os compostos nos dois grupos: mais ativos (MA) e menos ativos (LA) </li></ul></ul><ul><li>Os novos derivados preditos foram os compostos 21 , 25 , 26 , 27 e 28 sugeridos para serem submetidos à síntese e ensaio biológico. </li></ul>
  41. 42. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ARIËNS, E. J.; Simonis, A. –M.; Top. Curr. Chem. 1974 , 52 , 1.   BALINT, G. A. Artemisinin and its derivatives. An important newclass of antimalarial agents. Pharmacol. Therapeut. , v. 90, p. 261-265, 2001.   BARREIRO, E. J.; Fraga, C. A. M.; Química Medicinal ; Editora Artmed: Porto Alegre, 2001.   CAMARGO, E. P. Malária, Maleita, Paludismo. Ciência e Cultura ,v. 55, n. 1, p. 26-30, 2003.   CAMARGO,A.J.; Estudo Químico-Quântico ab initio e Semi Empírico deCompostos Inorgânicos e orgânicos com possíveis aplicações tecnológicas. São Carlos. Tese ( Doutorado )- Instituto de Química de São Carlos, Universidade de São Paulo, 221p, 2001.
  42. 43. OBRIGADA

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