Porfirias - enfoque neurológico.pptx

Porfirias
Revisão prática
Fellow em Doenças Neuromusculares e Eletroneuromiografia da FAMERP
17 de Abril de 2023
Laura Alonso Matheus Montouro

Definição
● Porfirias são distúrbios metabólicos, cada uma corresponde a
deficiência de uma das enzimas da via de síntese da proteína HEME.
● Levam ao acúmulo patológico e a excreção mensurável de porfirina.
● Porfirina = precursor do heme.
● Exceto pela porfiria cutânea tarda adquirida, todas as porfirias são
hereditárias.

Conceitos iniciais
Responsáveis por crises graves de sintomas neuroviscerais que
mimetizam muitas outras condições médicas e psiquiátricas
agudas.
Deve-se considerar a possibilidade de porfiria aguda em pacientes
com dor abdominal inexplicada ou outros sintomas característicos.

Conceitos iniciais
Protótipo:
mulher em idade reprodutiva, dor
abdominal, fraqueza muscular,
hiponatremia e urina escura ou
avermelhada.

Conceitos iniciais
Apesar de as enzimas específicas e os defeitos genéticos envolvidos
já terem sido identificados, o diagnóstico e o tratamento destas
alterações apresentam ainda importantes desafios, por seus
sintomas e sinais mimetizarem os de outras situações mais
comuns.
Atraso no Diagnóstico → Crise fatal ou lesões neurológicas permanentes.

Histórico
● O termo porfiria deriva da palavra grega
porphura que significa pigmento roxo.
● A doença é antiga e as primeiras descrições
acreditam-se terem sido feitas por
Hipócrates.
● Bioquímica da síntese da porfirina →
bioquímico Felix Hoppe-Seylen em 1874.

Histórico
Maria I - “A louca”
https://en.wikipedia.org/wiki/Porphyria

Classificação
● Hepáticas e eritropoiéticas.
○ Acúmulo de porfirinas no fígado: dores abdominais agudas e neuropatias de
intensidades variáveis.
○ Acumulam nos eritrócitos e eritroblastos e se manifestam por problemas na pele,
geralmente por erupções de bolhas sensíveis à luz solar e aos raios ultravioletas,
crescimento de pelos e excreção de urina em tons vermelhos e marrom.
● Cutâneas e não cutâneas.
● Agudas e não agudas.

Cutâneas
1. Porfiria Cutânea Tarda
2. Protoporfiria Eritropoiética
3. Porfiria Variegata
4. Coproporfiria Hereditaria
5. Porfiria Eritropoiética Congênita
6. Porfiria Hepatoeritropoiética

Não cutâneas
● Porfiria aguda intermitente
● Porfiria por deficiência de ALA dehidratase

Agudas
Apresentam-se caracteristicamente como crises agudas de manifestações
neurológicas, daí a designação porfirias agudas, um termo que não descreve
completamente as características clínicas, que podem ser prolongadas e crônicas.
● Porfiria aguda intermitente
● Porfiria por deficiência de ALA dehidratase
● Porfiria Variegata
● Coproporfiria Hereditaria

Agudas
Além dos sinais e sintomas neurológicos altamente variáveis:
Distinguem-se de outras porfirias: superprodução dos precursores de porfirina
ALA (um aminoácido) e porfobilinogênio (um pirrol).
Quando as porfirinas (tetrapirroles) estão também aumentadas, sua medição tem
pouco valor para o diagnóstico inicial → aumentadas em outras porfirias e várias
outras condições médicas.

Não Agudas
● Porfiria cutânea tarda
● Protoporfiria eritropoiética
● Porfiria eritropoiética congênita
● Porfiria hepatoeritropoiética

Bioquímica
● 8 enzimas diferentes participam das transformações do complexo inicial de
glicina/coenzima A até a formação do grupo Heme

Formação do Heme
A primeira etapa é a formação de ácido δ-aminolevulínico (ALA) a partir de glicina e
succinil coenzima A.
As outras etapas são:
1) síntese de um composto de pirrol substituído, porfobilinogênio
2) condensação de 4 moléculas de porfobilinogênio para produzir porfirinogênio 3)
modificação da cadeia lateral e anel e
4) introdução de ferro para formar heme.

Formação do Heme
Se nenhum heme estiver presente para inibir a via, a produção de heme continua
sem oposição.
Apenas a protoporfirina é usada na síntese do heme.
As outras porfirinas não têm função fisiológica e devem ser excretadas:
● proto e coproporfirinas nas fezes;
● uro e coproporfirinas na urina e no plasma

Bioquímica
● Nas porfirias é comum ocorrer diminuição da síntese de hemoglobina e acúmulo de
ferro.
● Considera-se deficiência enzimática para induzir as patologias: > 50% na maioria
dos casos.
● Esse fato significa que os outros 50% de teor enzimático permanecem em atividade
para produzir o grupo heme → Essa é uma das explicações da ausência de anemia
nos portadores de porfirias.
● Os níveis de ALA, porfobilinogênio e porfirinas na urina, soro e fezes são normais na
maioria dos portadores assintomáticos de porfirias agudas autossômicas
dominantes.

Bioquímica
● A maior parte dos relatos do desencadeamento fisiopatológico das porfírias
com sintomatologias se deve ao uso de certos tipos de medicamentos,
alcoolismo, dietas e estresse, entre outras.
● Induzem a ALA sintase a produzir mais intermediários do heme.
● Certamente esses fatores externos ou ambientais potencializam a deficiência
da enzima desencadeante da porfíria → fatores epigenéticos.

Bioquímica
● Hormônios endógenos, particularmente progesterona, são importantes e
podem explicar em parte porque as crises são mais comuns em mulheres e
durante a fase luteínica do ciclo menstrual.
● Dietas drásticas (ou outras formas de redução marcada na ingestão calórica ou
de carboidratos) são uma causa comum de crises.
● Fumo → aumenta a indução do c. P450.

Fisiopatologia
● As porfírias têm como causa inicial de suas patologias o
acúmulo dos precursores de porfirina na medula óssea
(porfírias eritropoiéticas) ou no fígado (porfírias hepáticas).
● Nas porfírias é comum ocorrer diminuição da síntese de
hemoglobina e acúmulo de ferro.

Fisiopatologia
● Sintomas neurológicos: Presumivelmente, os sintomas
essencialmente resultam dos acúmulo de precursores de porfirina
em vez da deficiência de heme no tecido nervoso.
● Em casos muito raros de porfiria aguda intermitente homozigótica,
porfiria variegata e coproporfiria hereditária, as manifestações
neurológicas graves começam na infância

Fisiopatologia
● O transplante de fígado alogênico em uma mulher com porfiria
aguda intermitente heteroziótica normalizou os níveis urinários de
ALA e porfobilinogênio em 24 horas e eliminou completamente
suas crises neurológicas recorrentes, o que confirma o papel da
superprodução hepática de precursores de porfirina como
causadora de sintomas neurológicos

Fisiopatologia: porfiria e a luz UV
● Uroporfirina, coproporfirina e proroporfirina absorvem luz intensamente na banda de Soret (400-
410 nm), entrando em estado de excitação.
● Estas porfirinas transferem essas energias para moléculas de oxigênio, criando espécies
reativas.
● O tipo de dano celular depende da solubilidade e distribuição tecidual das porfirinas.
● Uro e copro e protoporfirinas solúveis em água vão causar bolhas – como visto na maioria das
porfirias cutâneas – PCT, porfiria variegata e coproporfiria hereditária.
● Protoporfirinas lipofílicas levam a sensação de queimação após exposição a LUV,
acompanhado de eritema e edema, como na protoporfiria eritropoietica.

Porfiria Intermitente Aguda
(PIA)

PIA
● Variante do gene HMBS (enzima PBG-desaminase): alta prevalência - 1
caso para 500 pessoas
○ 3ª etapa da síntese do Heme.
● Penetrância incompleta: a doença manifesta é rara!
● Tipo mais comum de porfiria.
● Doença induzida pelo uso de álcool, fumo, progesterona, estrógeno, febre,
dieta rigorosa e algumas drogas.

Quadro clínico
● Dor abdominal neuropática
○ Sintoma frequente
○ Difusa
○ Associada a náuseas, vômitos, distensão abdominal.
● Alteração do estado mental e ciclo sono-vigília
○ insônia (frequentemente um sintoma precoce),
○ convulsões
○ agitação, alucinações e outros sintomas psiquiátricos.
● Hiponatremia
○ envolvimento hipotalâmico e secreção inapropriada de hormônio antidiurético
○ ou excesso de perda de sódio gastrointestinal ou renal.
● Taquicardia e hipertensão arterial sistêmica → catecolaminas.
● Morte súbita → arritmia cardíaca

Quadro clínico
● Neuropatia periférica fundamentalmente motora, geralmente se desenvolve
no contexto de dor abdominal e de outras características de uma crise aguda
grave.
○ Pode envolver pares cranianos: paralisia facial, disfagia.
○ Fraqueza diafragmática → IRpA.
○ Pode haver acometimento sensitivo com parestesias associadas.
● Dor neuropática crônica
● Nenhum sinal ou sintoma é universal e 5% a 10% dos pacientes podem não
apresentar as características mais comuns: dor abdominal e taquicardia.

Neuropatia
● Frequency: 10% to 60% of patients
○ Weakness
■ May be severe, cause respiratory failure
■ Proximal > Distal
■ Arms > Legs
○ Sensory
■ Loss: Usually mild, distal, symmetric
■ Pain syndrome: Diffuse, Proximal & Distal; Abdominal
○ Tendon reflexes: Reduced
○ Autonomic: Sympathetic & Parasympathetic involvement
■ Urinary retention
■ Abdominal pain
■ High pressure, tachycardia

Neuropatia
A paralisia flácida aguda que se apresenta como quadriparesia
proximal simétrica aguda/subaguda devido a polirradiculopatia axonal
motora ou neuronopatia representa a apresentação neuromuscular
mais comum de porfiria hepática aguda no Departamento de
Emergência e na Unidade de Terapia Intensiva (UTI), assemelhando-se
às características clínicas e neurofisiológicas da síndrome de
Guillain-Barré.

Neuropatia
● Classicamente, começa com dor muscular e fraqueza comumente precedida por
dor abdominal e distúrbios psiquiátricos (ansiedade e insônia) que podem progredir
em um período de 2 semanas para tetraplegia ou morte, com alguns pacientes
necessitando de ventilação mecânica devido a paresia dos músculos respiratórios e
bulbares.
● A neuropatia axonal motora aguda pode ocorrer em até 68% dos pacientes e
geralmente é simétrica e inicia-se nos membros superiores com frequente
associação com distúrbios autonômicos.
de Souza PVS, Badia BML, Farias IB, Pinto WBVR, Oliveira ASB. Acute Hepatic Porphyria: Pathophysiological Basis of Neuromuscular Manifestations. Front Neurosci. 2021 Sep 27;15:715523. doi: 10.3389/fnins.2021.715523. PMID: 34646118; PMCID: PMC8502968.

Neuropatia
● O envolvimento do nervo craniano é mais raramente
observado, e a neuropatia sensorial é geralmente
identificada por parestesias distais leves dos membros
inferiores ou com distribuição proximal dolorosa em
“maiô”. (bathing suit)
● Alguns pacientes podem apresentar quadriplegia
permanente após ataques agudos graves, mesmo após
a introdução adequada da terapia precoce

FIGURE 2. Examination findings in patients with AHP. (A) Amyotrophy of the tenar region (black arrow) and (B) severe amyotrophy of the first dorsal
interosseous muscle of the hand (black arrows) in patients with variegate porphyria. (C,D) Distal amyotrophy and photosensitivity lesions in the lower
limbs (white arrows) in patients with hereditary coproporphyria.

de Souza PVS, Badia BML, Farias IB, Pinto WBVR, Oliveira ASB. Acute Hepatic Porphyria: Pathophysiological Basis of Neuromuscular
Manifestations. Front Neurosci. 2021 Sep 27;15:715523. doi: 10.3389/fnins.2021.715523. PMID: 34646118; PMCID: PMC8502968.

Neuropatia
● CSF
○ Often normal
○ Occasional: Mild increase in protein or cells
● Nerve conduction studies
○ CMAPs: Small
○ No evidence of demyelination
● Sensory: Normal or small SNAPs
● EMG: Denervation; Some myopathic potentials
● Pathology
○ Neuropathy: Predominantly axonal
○ CNS: Patchy demyelination

Neuropatia
● Os estudos neurofisiológicos são parcialmente úteis para diferenciar a síndrome de
Guillain-Barré (GBS) da neuropatia porfírica:
○ Reflexo H atrasado ou ausente, ondas F atrasadas ou ausentes
○ Latência distal prolongada e bloqueio de condução em GBS
Em contraste com a preservação relativa do reflexo H e da onda F em pacientes
porfíricos, bem como com latência normal e nenhum bloqueio de condução em AHP.

Testes bioquímicos
screening para PIA

Testes bioquímicos
● Teste inicial: nível de PORFOBILINOGÊNIO URINÁRIO.
○ Substancialmente aumentado (20 a 200 mg/l) em pacientes com crises
de PIA, coproporfiria hereditária (CH) e porfiria variegata (PV).
● Falha no diagnóstico de porfiria aguda:
○ Apenas em pacientes que já estejam recebendo hemina por poder baixar
rapidamente o ALA e o porfobilinogênio,
○ Raros pacientes com porfiria ALA-dehydratase e
○ Alguns casos de CH e PV, porque o aumento dos níveis de ALA pode ser
mais transitório do que na porfiria aguda intermitente.
Enquanto aguardamos o resultado do nível de PBG urinário…

Testes para Porfobilinogênio urinário: Ehrlich Reagent
● Porfobilinogênio → um pirrol incolor,
● formação de um pigmento violeta/róseo com reagente de
Ehrlich (p-dimetilaminobenzaldeído)

PBG Urobilinogênio
E AGORA?
Psilocibina

Ehrlich reaction positive:
O porfobilinogênio deve ser separado de outras substâncias da urina, principalmente
urobilinogênio, que também reage com o aldeído de Ehrlich.
O método de Mauzerall–Granick e outros são os mais confiáveis e são usados para
avaliação quantitativa dos níveis de ALA e porfobilinogênio.
Watson-Schwartchz: qualitativo, beira-leito.
Trace PBG Kit (Thermo Trace/DMA, Arlington, Texas), que detecta níveis de
porfobilinogênio a concentrações maiores que 6mg/l e tem um gráfico colorido.

Positive Watson and Schwartz test of the patient;
the upper layer is red because porphobilinogen-Ehrlich
complex extracts into the upper, aqueous layer
Indika, N.L.R., Kesavan, T., Dilanthi, H.W. et
al. Many pitfalls in diagnosis of acute
intermittent porphyria: a case report. BMC
Res Notes 11, 552 (2018).
https://doi.org/10.1186/s13104-018-3615-
z
Watson and Schwartz test

Acute Intermittent Porphyria (AIP): A Difficult Diagnosis
Prisi Shailata, Banerjee Parama, Mishra Tarun Kumar
Year : 2021 | Volume: 7 | Issue Number: 1 | Page: 86-89

A) Ehrlich
B) Indivíduo normal
C) adição de clorofórmio.
The first tube (a) shows purple color because of
porphobilinogen positivity.
In sample c with addition of chloroform there is no more
porphobilinogen but urobilinogen with pink color.
Urine analysis Ehrlich' reagent + (DMAB test)

Sorte K , Palandurkar K , et al;. Diagnosis Of Porphyria By Measuring Metabolites Of Heme Biosynthesis. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2010
Feb ;(4):2031-2035
● was used as a screening test for PBG .
○ 2ml of Ehrlich’s reagent was placed
into a test tube then overlayed with 3
drops of urine.
○ If PBG was present, an immediate
cherry red color developed at the
point of mixing .
● False positive test may be encountered by
the presence of indicator dyes derived
from foods, soft drinks, medicines etc
Hoesch Test

Chauhan, Sandhya. “An Extremely Rare Case of Congenital Erythropoietic Porphyria Diagnosed In Adulthood with Unusual Life Threatening Complications.”
journal of medical science and clinical research 05 (2017): 21241-21245.
Porfiria eritropoiética congênita
● forma rara, menos de 100 casos relatados
no mundo

Análise quantitativa de amostras
Excreção urinária de porfobilinogênio é geralmente de 220 a 880 μmol/d (20 a 200
mg/d) (valores de referência típicos 0 a 18 μmol/d [0 a 4 mg/d]).
Excreção de ALA é aproximadamente metade desta quantia, uma vez que o peso
molecular do ALA é a metade do peso do porfobilinogênio.
Por ser tão elevada a excreção dos precursores destas porfirinas, diferenças nos
valores de referência entre laboratórios trazem poucas consequências e a coleta de
urina de 24 horas, que atrasa o diagnóstico, não é necessária para o diagnóstico
de uma crise aguda.

Após a recuperação de uma crise de porfiria aguda intermitente os níveis de ALA e
porfobilinogênio geralmente permanecem aumentados, exceto imediatamente
após o tratamento com hemina ou em latência prolongada.
+) Na CH e PV: ALA e PBG podem estar menos acentuadamente aumentados e
podem declinar mais rapidamente depois de uma crise aguda do que na porfiria
aguda intermitente.

+) Um aumento substancial no nível de ALA com um nível de porfobilinogênio
normal sugere porfiria ALA-dehydratase.
+) Entretanto, avaliações adicionais são necessárias para excluir outras causas de
deficiência de ALA-desidratase, particularmente envenenamento por chumbo e
tirosinemia tipo I hereditária, que pode produzir sintomas semelhantes aos da
porfiria aguda.

Marcadores secundários: diferenciando as porfirias
Medição da atividade: porfobilinogênio desaminase eritrocitária, níveis de porfirina urinários,
plasmáticos e fecais.
Testes de segunda linha não garante o diagnóstico inicial → falham em sensibilidade,
especificidade ou ambos.
● Os níveis de porfirinas urinárias podem estar aumentados, por exemplo, em muitas
condições não relacionadas à porfiria.
● A coproporfirina é a porfirina predominante na urina normal, mas é também excretada
parcialmente na bile.
● Mesmo uma pequena disfunção hepática pode diminuir a excreção biliar e, assim,
aumentar a excreção urinária de coproporfirina.
● Portanto, coproporfirina urinária, nem sempre significa um distúrbio na síntese do
heme.

1) Porfobilinogênio eritrocitário: diminuído a 50% de sua concentração em 90% dos casos.
2) Porfirina urinária: Elevada. Cor escura.
3) Porfirina fecal: Normal ou discretamente elevada.
4) Porfíria plasmática: normal ou discretamente elevada.

Testes enzimáticos
e moleculares
confirmando o diagnóstico de PIA

Figure 5. Laboratory diagnostic strategy. The scheme summarizes the appropriate diagnostic testing to prescribe for each form of porphyria. The striped boxes
represent the tests that are not mandatory to prescribe before starting a therapy. In particular, fecal porphyrins and DNA analysis could be avoided during acute
attack if other tests are positive and they can be postponed to the phases of latency. Of note, in the sporadic form of PCT, no mutation is expected to be found in
UROD gene.
Di Pierro, Elena, Michele De Canio, Rosa Mercadante, Maria Savino, Francesca Granata, Dario Tavazzi, Anna Maria Nicolli, Andrea Trevisan, Stefano Marchini, and Silvia Fustinoni. 2021.
"Laboratory Diagnosis of Porphyria" Diagnostics 11, no. 8: 1343. https://doi.org/10.3390/diagnostics11081343

Tratamento na crise aguda
● Suporte clínico
● Manejo de distúrbios hidroeletrolíticos
● Manejo de dor, crise convulsiva etc
● Glicose endovenosa
● Hemina

● Glicose
○ A sobrecarga de carboidratos fornece um reforço
nutricional, tem algum efeito repressivo sobre a
ALA sintase hepática.

● Glicose
○ Embora menos eficaz e específico do que a hemina, a sobrecarga de
carboidrato pode bastar para crises suaves em pacientes com
exigências narcóticas baixas e sem hiponatremia ou paresia.
○ Sacarose, polímeros de glicose, alimentos ricos em carboidratos podem
ser dados aos pacientes sem distensão abdominal ou íleo e que podem
tolerar tratamento oral.
○ O regime intravenoso padrão é a glicose a 10% para um total de pelo
menos 300 g diários.
○ Glicose 10% = 100mg/ml → 300g: 3000ml

● Hemina:
○ Direciona-se ao processo fisiopatológico de base, reprimindo a atividade hepática da ALA
sintase, desta forma fazendo diminuir a superprodução de ALA e de porfobilinogênio.
○ 3 a 4 mg/kg infundido por via intravenosa uma vez por dia, durante 4 dias.
■ Exemplo: paciente com 80kg → 240mg/dia
● Ampola da PANHEMATIN®: 350mg de Hemina - cada ampola R$ 58.000 reais)
○ A melhora clínica é rápida, normalmente dentro de 1 a 2 dias - se iniciada precocemente.
○ Se a eficácia da hemina não for imediatamente aparente, o tratamento por um período maior
do que 4 dias deve ser considerado, embora não haja evidências de que isso melhore o
resultado.
○ Embora haja recomendação para uma tentativa inicial com glicose intravenosa, a hemina é o
tratamento preferido.

Givosiran
● Em 03 de Março de 2020 a empresa Alnylam
Pharmaceuticals, Inc. anunciou a aprovação do
GIVLAARI® (givosiran) na “União Europeia” a ser usada
para o tratamento da porfiria hepática aguda.
● Comprovada para prevenir crises, reduzir a dor crônica
e melhorar a qualidade de vida, foi aprovado com base
nos resultados do estudo ENVISION fase 3,
mostrando uma redução de 74% na taxa das crises.
● A dose recomendada de Givlaari é de 2,5 mg/kg uma
vez por mês, administrada via injeção subcutânea. A
dosagem baseia-se no peso real.

O givosiran é um ácido ribonucleico interferente pequeno (siRNA) de cadeia dupla que provoca a
degradação do mRNA do ácido aminolevulínico sintase 1 (ALAS1) em hepatócitos através do RNA
de interferência, resultando numa redução do mRNA ALAS1 hepático induzido para os níveis normais.

Drogas de uso não seguro
A B C
Carbamazepina
Carisoprodol
Cetoconazol sistêmico
Carisoprodol+ paracetamol+cafeína
Cloranfenicol
Clinadamicina endovenosa
D
Dextropropoxifeno
Diidralazina
Diidroergotamina
Drospirenone+ estrógenos
E
Etanogestrel
Ergoloide, mesilato
Eritromicin
Fenobarbital
Fenitoína
Fosfenitoína sódica
G H
Hidralazina
Hidroxizina
I
Indinavir
J K
Ketamina
L
Levonogestrel 750ncg comprimidos
Lidocaína (PCR)
Linestrenol+estrogênio
Linestrenol
M
Mecillinam
Medroxiprogesterona
Megestrol
Metilergotamina
Metildopa
Mifepristona
N
Ácido nicotínico+ meclozina
+hidroxizine
Nitrofurantoína
Noretisterona
Norgestimato+ etinilestradiol
O
Orfenadrina
P
Pivampicilina
Pivmecillinam
Primidona
Q R
Rifampicina
Rifampicina+isoniazida
Ritonavir
S
Sulfametoxazol +trimetropim
Sulfadiazina+ trimetropim
T
Tamoxifeno
Testosterona inj.
Tiopental
Trimetropina

Referências Bibliográficas
1. SORTE K , PALANDURKAR K , GOYAL M , SINGH A L , BASAK A..DIAGNOSIS OF PORPHYRIA BY MEASURING METABOLITES OF
HEME BIOSYNTHESIS IN CORRELATION WITH CLINICAL FINDINGS.Journal of Clinical and Diagnostic Research [serial online] 2010
February [cited: 2010 February 1]; 3:2031-2035.
2. Recomendações para o Diagnóstico e Tratamento das Porfirias Agudas Karl E. Anderson, MD; Joseph R. Bloomer, MD; Herbert L.
Bonkovsky, MD; James P. Kushner, MD; Claus A. Pierach, MD; Neville R. Pimstone, MD; e Robert J. Desnick, PhD, MD Ann Intern
Med. 2005;142:439-450. www.annals.org
3. Di Pierro, Elena, Michele De Canio, Rosa Mercadante, Maria Savino, Francesca Granata, Dario Tavazzi, Anna Maria Nicolli, Andrea
Trevisan, Stefano Marchini, and Silvia Fustinoni. 2021. "Laboratory Diagnosis of Porphyria" Diagnostics 11, no. 8: 1343.
https://doi.org/10.3390/diagnostics11081343
4. Chauhan, Sandhya. “An Extremely Rare Case of Congenital Erythropoietic Porphyria Diagnosed In Adulthood with Unusual Life
Threatening Complications.” journal of medical science and clinical research 05 (2017): 21241-21245.
5. Acute Intermittent Porphyria (AIP): A Difficult Diagnosis Prisi Shailata, Banerjee Parama, Mishra Tarun Kumar
6. Indika, N.L.R., Kesavan, T., Dilanthi, H.W. et al. Many pitfalls in diagnosis of acute intermittent porphyria: a case report. BMC Res
Notes 11, 552 (2018). https://doi.org/10.1186/s13104-018-3615-z
7. de Souza PVS, Badia BML, Farias IB, Pinto WBVR, Oliveira ASB. Acute Hepatic Porphyria: Pathophysiological Basis of Neuromuscular
Manifestations. Front Neurosci. 2021 Sep 27;15:715523. doi: 10.3389/fnins.2021.715523. PMID: 34646118; PMCID: PMC8502968.

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