fendo-13-1000758-1.pdf

A estimulação transcutânea não invasiva do nervo vago atrial (taVNS) como uma técnica recém-
desenvolvida envolve a estimulação do campo receptivo cutâneo formado pelo ramo auricular do nervo
vago na orelha externa, resultando na ativação de conexões vagais com os sistemas nervoso central e
periférico. Evidências crescentes indicam que a plasticidade neural mal-adaptativa pode ser a base da
patologia de vários distúrbios pediátricos do neurodesenvolvimento e psiquiátricos, como transtorno do
espectro do autismo, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, transtorno comportamental
disruptivo e transtorno relacionado ao estresse. A estimulação vagal pode, portanto, fornecer uma
intervenção útil para o tratamento da plasticidade neural mal-adaptativa. Na revisão atual, resumimos a
literatura atual principalmente sobre o uso terapêutico em adultos e discutimos as perspectivas de
aplicação de taVNS como uma intervenção terapêutica em transtornos psiquiátricos pediátricos
específicos e outros transtornos psiquiátricos. Além disso, também discutimos brevemente os fatores
que ajudariam a otimizar os protocolos taVNS em futuras aplicações clínicas. Concluímos a partir desses
achados iniciais que taVNS pode ser um tratamento alternativo promissor para distúrbios pediátricos que
não respondem
a outras intervenções.
, ,
frontiersin.org
Xiaolu Zhang1 , Menghan Zhou1
Siyu Zhu1
Keith M. Kendrick1 e Weihua Zhao1,2*
Fangyuan Ding,
Universidade de Ciência e Tecnologia Eletrônica da China (UESTC) em Guangdong, Dongguan, China
Ciência Neuroendócrina, uma
seção da revista
Fronteiras da Endocrinologia
Universidade do Sudoeste, China
© 2022 Zhu, Zhang, Zhou, Kendrick e Zhao.
Este é um artigo de acesso aberto
distribuído sob os termos da Creative
Commons Attribution License (CC BY). O uso,
distribuição ou reprodução em outros
fóruns é permitido, desde que o(s)
autor(es) original(is) e o(s) detentor(es)
dos direitos autorais sejam creditados e que
a publicação original nesta revista seja
citada, de acordo com a prática acadêmica
aceita. Nenhum uso, distribuição ou reprodução
é permitido que não esteja de acordo
com estes termos.
ACESSO LIVRE
Dongwang,
Dragos Cretoiu,
Universidade de Chengdu, China
01
Universidade de Medicina e Farmácia Carol
Davila, Romênia
Weihua Zhao
zarazhao@uestc.edu.cn
Mohd Kaisan Mahadi,
Zhu S, Zhang X, Zhou M, Kendrick KM e Zhao
W (2022) Aplicações terapêuticas da
estimulação transcutânea do nervo
vago auricular com potencial para
aplicação em distúrbios do
neurodesenvolvimento ou
outros distúrbios pediátricos.
Universidade Nacional da Malásia,
Ministério da Educação, Centro de Informação em Medicina, Universidade de Ciência Eletrônica e
1 O Hospital Clínico do Chengdu Brain Science Institute, Laboratório Chave para NeuroInformação de
Este artigo foi submetido a
Malásia
Tecnologia da China, Chengdu, China, 2Instituto de Engenharia Eletrônica e da Informação da
estimulação transcutânea do nervo vago atrial, não invasiva, plasticidade neural, distúrbios
pediátricos, protocolo
Aplicações terapêuticas da
estimulação transcutânea do
nervo vago auricular com
potencial para aplicação em
distúrbios do neurodesenvolvimento
ou outros distúrbios pediátricos
TIPO Revisão
PUBLICADO 12 de outubro de 2022 DOI
10.3389/fendo.2022.1000758
PUBLICADO 12 de outubro de 2022
DIREITO AUTORAL
EDITADO POR
Frente. Endocrinol. 13:1000758. doi: 10.3389/
fendo.2022.1000758
ACEITO 27 de setembro de 2022
*CORRESPONDÊNCIA
SEÇÃO DE ESPECIALIDADE
REVISADOS PELA
RECEBIDO 22 de julho de 2022
PALAVRAS-CHAVE
CITAÇÃO
Machine Translated by Google

Há uma alta prevalência de TEA (cerca de 1%), transtorno de
déficit de atenção/hiperatividade (TDAH, 4%), transtorno de
comportamento disruptivo (DBD, 6,1%), transtorno obsessivo-compulsivo
(TOC, entre 2% ~ 4%), transtornos relacionados à depressão e
ansiedade (cerca de 5%) em populações pediátricas em todo o mundo
(23-26). Além disso, a sobreposição de manifestações comportamentais
clínicas entre esses transtornos e comorbidades
Atualmente, o treinamento comportamental é a técnica de
intervenção mais utilizada para o intratável mencionado acima.
neurodesenvolvimento e outros transtornos psiquiátricos que são
prevalentes durante a infância/adolescência (40). Por exemplo, o
treinamento de habilidades sociais e de linguagem é comumente usado
para crianças com TEA (41, 42). Além disso, a terapia cognitivo-
comportamental é freqüentemente adotada como tratamento para a depressão (43).
O nervo vago é o décimo nervo craniano que começa no nível do
tronco cerebral e estabelece uma conexão mútua
Terapias comportamentais intensivas podem melhorar com sucesso os
resultados comportamentais em pacientes com esses distúrbios,
promovendo plasticidade adaptativa em circuitos neurais desregulados
(44, 45). No entanto, essas intervenções comportamentais são
demoradas e demoradas, e uma proporção de crianças não se
beneficia. Por outro lado, taVNS como uma técnica não invasiva foi
recentemente relatado para melhorar os resultados clínicos em alguns
distúrbios intratáveis, como transtorno de depressão maior e transtorno
de estresse pós-traumático (46-49). Em suma, isso pode sugerir taVNS
como uma técnica não invasiva adjuvante potencial para ajudar a
aumentar o benefício das intervenções comportamentais.
entre o cérebro e os principais órgãos do corpo (Figura 1A).
frontiersin.org
Aqui na revisão atual, resumimos as evidências preliminares atuais
para os efeitos de Tavns em diferentes manifestações comportamentais
clínicas direcionadas a distúrbios neurodesenvolvimentais pediátricos
e outros transtornos psiquiátricos, incluindo TEA, TDAH, TOC, DBD,
DBD, DBD, DEPRESSÃO E ANSIEDADE Ders e também Ilustre
resumidamente os mecanismos subjacentes dos efeitos do taVNS a
partir da perspectiva dos aspectos anatômicos e neuroendócrinos da
estimulação do nervo vago. Além disso, discutimos brevemente
questões de viabilidade e vários fatores que ajudariam a otimizar os
protocolos taVNS para melhorar os efeitos terapêuticos quando
aplicados em situações clínicas no futuro.
Fibras aferentes do nervo vago enviam impulsos sensitivos (viscerais e
somáticos) às conexões dos núcleos vagais, núcleo do trato solitário
(NST) e núcleo espinhal do nervo trigêmeo (SNT), localizados na
medula. Os componentes da informação sensorial são posteriormente
retransmitidos para regiões cerebrais de ordem superior (por exemplo,
hipocampo, amígdala, tálamo e neocórtex), permitindo assim que o
nervo vago module a atividade em áreas cerebrais subcorticais e
corticais generalizadas (50, 51 ) . Assim, os sinais gerados no nervo
vago têm o potencial de afetar uma ampla gama de funções cerebrais
(ver Figura 1B, para obter informações mais detalhadas sobre a
fisiologia do nervo vago, ver (52)).
Também pode ajudar o cérebro a se recuperar de uma lesão (1–3).
A plasticidade neural é um mecanismo chave envolvido no
desenvolvimento do cérebro infantil que regula e otimiza a função dos
circuitos neurais que controlam a cognição e o comportamento.
O interesse em VNS artificial para fins terapêuticos aumentou
devido ao papel crucial que o vago desempenha na determinação das
interações cérebro-corpo. Evidências de modelos animais e estudos
clínicos demonstraram um potencial para
A neuroplasticidade desadaptativa pode ser a base da patologia do
neurodesenvolvimento e outros transtornos psiquiátricos, como
transtorno do espectro autista (TEA), ansiedade e depressão (4, 5).
condições são freqüentemente relatadas (27-29). Por exemplo, a
disfunção social é frequentemente observada em TEA, TDAH e
transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) (30-32). A impulsividade e a
desatenção não são relatadas apenas no TDAH, mas também no TEA
e no DBD (33, 34). A alta frequência de comorbidades pode ser
resultado de fisiopatologia compartilhada e mecanismos associados.
É importante ressaltar que o taVNS demonstrou ter efeitos modulatórios
nas regiões cerebrais corticais e subcorticais associadas à
neuropatologia desses distúrbios e ajudar a regular algumas funções
socioemocionais que estão prejudicadas neles (35–39) .
As técnicas de estimulação cerebral não invasiva (NIBS) são cada vez
mais utilizadas para promover a reabilitação neurológica ou psiquiátrica
pela modulação da plasticidade neural (6). Nas últimas duas décadas,
a estimulação transcutânea do nervo vago atrial (taVNS) atraiu atenção
particular em aplicações clínicas desde que Ventureyra ( 7) a propôs
pela primeira vez como uma alternativa não invasiva à estimulação do
nervo vago (VNS) para o tratamento da epilepsia (7). Até o momento,
o taVNS tem sido usado para ajudar a aliviar os sintomas não apenas
da epilepsia, mas também de doenças esplâncnicas (por exemplo,
insuficiência cardíaca) (8), acidente vascular cerebral (9, 10) e zumbido
(11, 12) , bem como alguns distúrbios psiquiátricos (por exemplo ,
transtorno depressivo maior (MDD) (13–15) . Evidências crescentes de
estudos com animais e ensaios clínicos principalmente em humanos
adultos sugerem que os efeitos terapêuticos de VNS invasivo e não
invasivo podem resultar de seu papel na modulação da plasticidade
cerebral desadaptativa (10, 15– 18 ). Isso pode ser particularmente
relevante no caso de cérebros de crianças e adolescentes em
desenvolvimento, com evidências de imagens cerebrais de que eles
são mais altamente plásticos em relação aos adultos (2, 19-21) .
Esses achados apóiam o uso de taVNS como um tratamento não
farmacêutico promissor para mitigar os sintomas desses distúrbios.
02
Zhu et al. 10.3389/fendo.2022.1000758
2 Mecanismos de ação anatômicos e neuroendócrinos
1. Introdução

FIGURA 1
(B) Áreas do cérebro envolvidas na via vagal aferente. Núcleo do trato solitário (NTS), hipotálamo (Hyp), amígdala (amy), hipocampo (Hippo), córtex cingulado (Cing), córtex orbital
frontal (OFC) e córtex pré-frontal (PFC). (C) Distribuição do nervo vago na orelha externa.
Zhu et al.
frontiersin.org
As projeções do cérebro e do corpo do nervo vago. (A) Ilustração da conexão entre o cérebro e os principais órgãos do corpo através do nervo vago.
Criado com BioRender.com.
10.3389/fendo.2022.1000758
03
3 Efeitos potenciais do taVNS
nos sintomas clínicos
VNS invasivo na modulação de alterações neurais e fisiológicas
que contribuem para uma série de doenças crônicas (53, 54).
Portanto, uma grande variedade de distúrbios, como epilepsia,
enxaqueca, inflamação desadaptativa e síndrome metabólica são
possíveis alvos potenciais para a terapia VNS (55). Evidências
anatômicas de humanos e outras espécies animais indicam que o
tragus, a concha e a concha cymba no canal auditivo externo são
os únicos locais do corpo com uma distribuição cutânea do nervo
vago aferente, tornando possível a estimulação transcutânea não
invasiva do nervo vago . 51, 56) (Figura 1C).
Vários estudos de imagem cerebral mostraram que o taVNS
modula a função cerebral principalmente por suas projeções
aferentes diretas para estruturas cerebrais específicas, incluindo o
tronco cerebral e outros retransmissores de ordem superior de
aferentes vagais (viscerais e somáticos), como a amígdala, o
hipotálamo e o córtex pré-frontal (50, 51, 57) . Embora as vias
pelas quais taVNS exerce seus vários efeitos ainda sejam pouco
compreendidas, seu potencial de regulação da neurotransmissão
e promoção da neuroplasticidade é importante no contexto do
neurodesenvolvimento e outros transtornos psiquiátricos. Por
exemplo, os efeitos do tratamento de taVNS em acidente vascular
cerebral e zumbido por meio de seu papel modulador na
plasticidade neural sensorial e motora têm sido cada vez mais relatados (9-12). Além disso, o taVNS também é
associado com a liberação de noradrenalina no cérebro, bem como
o transmissor inibitório GABA, que potencialmente leva à redução
de convulsões mediadas por VNS e efeitos antidepressivos (58).
Além disso, o VNS inibe a liberação excitatória de glutamato (59)
e também aumenta a liberação de fatores neurotróficos, além de
estimular a proliferação celular e a neurogênese no cérebro, que
se correlacionam não apenas com efeitos antidepressivos, mas
também com plasticidade neuronal, memória, aprendizado e
processos cognitivos ( 60 ).
Atualmente, o taVNS já foi aprovado na Europa como
tratamento para epilepsia e depressão em 2020, para dor crônica
em 2012 e para ansiedade em 2019, e também foi aprovado pela
Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para uso terapêutico
em depressão e ansiedade em 2006 (61, 62). Além disso, estudos
em populações saudáveis demonstraram que o taVNS pode
melhorar o desempenho cognitivo (58) e as funções cérebro-corpo
(52), sugerindo seu potencial papel terapêutico em vários distúrbios.
Portanto, resumimos os efeitos relatados
B.
C.
PARA

Zhu et al.
taVNS: cymba conchae sham:
lóbulo da orelha
0,5mA, 25Hz, 250ms, 30s
ligado 30s desligado
6 (5F)
transtornos
depressivos
TABELA 1 Características dos estudos taVNS relacionados a tarefas incluídos na revisão.
Entre
Sinal BOLD em áreas límbicas
do cérebroÿ
24,6 (3,5)
Não relatado taVNS: cymba conchas sham: lóbulo
da orelha
Steenbergen e
outros, 2021
(67)
depressão
taVNS: 45
0,5mA, 25Hz, 200-300ms, 30s
taVNS: cimba conchae
1,28(0,58) mA
simulado: lóbulo da orelha
Dentro de
Regulação emocional
negativa ÿ
taVNS aguda
Bem-estar subjetivo ÿ
taVNS: cimba conchas sham:
lóbulo da orelha
pensamento divergente ÿ
ansiedade e
medo
Koenig
et al., 2021
(68)
transtornos
depressivos
Entre
taVNS: concha
sham: lóbulo da orelha
Busca de recompensa ÿ
Entre
14-17
taVNS: 42
Colzato e
outros, 2018
(63)
20-36
Engajamento de atenção à
ameaça ÿ
25Hz, 30s ligado 30s desligado
taVNS: 40
TAG
73 (58F)
f:50
taVNS aguda
0,5mA, 1Hz, 250ms, 30s
neuser
taVNS aguda
depressão
Simulação: 41
10.3389/fendo.2022.1000758
ansiedade e
medo
20-37
Recuperação do humorÿ
Simulação: 40
TEPT
Dentro de
81 (47F)
TAG
depressão
depressão
Invasões de
pensamento negativo ÿ
transtornos
depressivos
Entre
ansiedade
taVNS aguda
F:66
Entre
0,5mA, 25Hz, 250ms, 30s
LIGADO 30s desligado
taVNS aguda
Dentro de
Simulação:
49 amostras
subclínicas,
altamente preocupantes
Reconhecimento da tristeza ÿ
transtornos
depressivos
amostra subclínica,
altamente
preocupante
Atenção aos estímulos tristes
taVNS aguda
TEPT
taVNS: trago interno sham:
lóbulo da orelha
Ferstl et al.,
2021 (66)
(71)
Burger e
outros, 2020
(69)
18-28
taVNS aguda
Burger e
outros, 2019
(70)
33 (27 F)
adolescentes
e outros, 2020
(64)
taVNS: 25
ÿ
21.11(3.10)
Extinção da declarativa
8Hz, 20ms
82 (47F)
(Contínuo)
Não relatado taVNS: cymba conchas sham: lóbulo
da orelha
depressão
25.3(3.8)
taVNS: 48
Dentro de
1,82(0,63)mA 25Hz, 30s ligado 30s
desligado
Fraudes: 26
com transtornos
depressivos
maiores
taVNS: cymba conchas 1,37 (0,81)
mA sham:
lóbulo da orelha
1,89 (0,89) mA
25Hz, 250ms,
30s ligado 30s desligado
medo ÿ
depressão
Dentro de
lóbulo da orelha
ansiedade e
medo
transtornos
depressivos
taVNS aguda
Simulação: 49
taVNS aguda
De Smet
et al., 2021
(65)
f:26
Kraus e outros,
2007 (38)
depressão
Hambúrguer
e outros, 2017
transtornos
depressivos
taVNS aguda
0,5mA, 25Hz, 200-300ms, 30s
04
0,5mA, 25Hz, 250ms, 30s
transtornos
depressivos
17-33
(Estudo 1)
lóbulo da orelha
Parâmetro de estimulação Sintoma Distúrbio alvo efeitos taVNS
frontiersin.org
Os efeitos do VNS no humor foram observados pela primeira vez em
pacientes com epilepsia e, posteriormente, foi aprovado para o
Estudo
(autor/ano)
memória, regulação emocional, atenção sustentada e capacidade de inibição
(98-102). A adolescência é um período crítico para o desenvolvimento da
depressão, e a prevalência mundial de qualquer transtorno depressivo nessa faixa
etária é de 2,6% (24). No entanto, cerca de 40% dos adolescentes com depressão
não respondem às atuais intervenções psicoterapêuticas ou farmacoterapêuticas,
sendo necessários tratamentos mais inovadores (103).
Anos
de idade)
As características comuns dos transtornos depressivos pediátricos são
tristeza generalizada, irritabilidade ou anedonia, juntamente com prejuízos em
uma variedade de domínios cognitivos, como depressão episódica
de taVNS em sintomas clínicos específicos nas seções seguintes (veja também
na Tabela 1).
Tamanho da amostra Projeto e protocolo
do estudo
3.1 Efeitos potenciais do taVNS na depressão

do estudo
Anos
de idade)
Estudo
(autor/ano)
disfunção social
Zhu et al.
ansiedade
Memória baseada em
lembranças para material
emocional ÿ
disfunção
Dentro de
medo de aprender
taVNS aguda
TEPT
05
23,45 (4,87)
TOC
0,5mA, 25Hz, 200-300ms, 30s
Atenção aos rostos com olhar
direto ÿ
1,31(0,50)mA
25Hz, 200-300ms, 30s
Entre
Dentro de
30 (24 F)
controles saudáveis
TOC
ansiedade e
medo
TEPT
TEA
18-30
grupo:
taVNS: 20
sham: 20
frontiersin.org
0,5mA, 25Hz, 250ms, 30s
taVNS aguda
ansiedade e
medo
Atenção visual para
o saliente social
taVNS: conchas de cymba
1,34 mA
taVNS aguda
73 (58F)
lóbulo da orelha
0,5mA,25Hz, 200-300ms, 30s
taVNS aguda
Dentro de
Reconhecimento da raiva ÿ
ansiedade
TOC
30 (15F)
TDAH
lóbulo da orelha
Baseado em coleção
19,88 (1,62)
características do rosto ÿ
disfunção social
18-25
lóbulo da orelha
0,5mA, 25Hz, 200-300ms, 30s
taVNS aguda
Social
Dentro de
37 (20F)
TEPT
Sellaro et al.,
2018 (77)
TOC
Disfunção social Precisão interoceptiva ÿ
Jacobs e outros,
2015 (74)
10.3389/fendo.2022.1000758
memóriaÿ
atento
taVNS: tragus
0,86(0,04) mA
sham: lóbulo da
orelha 1,49(0,08)
mA 25Hz,
500ms, 30s ligado 30s desligado
Liberação endógena de
ocitocina ÿ
Aprendizagem de extinção ÿ
farsa: lóbulo da
orelha 1,58mA
misturado
Colzato
14-17
taVNS aguda
Dentro de
disfunção
Inibição do medo
Zhu et al.,
2022 (78)
Reconhecimento de emoções ÿ
TABELA 1 Continuação
Maraver e
outros, 2020
(80)
Dentro de
TOC
ansiedade
TDAH
TEA
taVNS: 18
taVNS aguda
Koenig
et al., 2021
(68)
e outros, 2017
taVNS: concha
18-28
18-34
taVNS aguda
TEA
24 (15F)
Villani e outros,
2019 (79)
25Hz, 200-300ms
taVNS aguda
TOC
TEPT
Steenbergen e
outros, 2021
(67)
disfunção social
(76)
2,28(1,13) mA
Dentro de
0,5mA, 1Hz, 250ms, 30s
TEA
respostas de sobressalto
potencializadas ÿ
Reconhecimento
de emoções ÿ
46 (32F)
Dentro de
23.15
Burger
e outros, 2016
(72)
discriminação entre
60,57 (2,54)
Reconhecimento de emoções ÿ
Ventura
Bort e outros,
2021 (81)
0,5mA, 25Hz, 200-300ms, 30s
Desempenho da memória
associada ÿ
lóbulo da orelha
Entre
disfunção social
disfunção social
2,53(1,11) mA, 25Hz, 200-300ms,
30s
TDAH
grupo de controle:
taVNS: 20
18-26
21.2(3.1)
TEA
Szeska et al.,
2020 (73)
taVNS aguda
taVNS: tragus interno
sham: lóbulo da
orelha 5,0mA, 8Hz,
200ms taVNS: conchas cymba 1,48
(0,59) mA
18-28
(Contínuo)
43 (39F)
ansiedade e
medo
lóbulo da orelha
giraaudier
taVNS aguda
TEA
TDAH
Simulação: 13
farsa: 20
TEA
TDAH
taVNS: trago
1,26(0,23) mA
simulado: lóbulo
da orelha
1,18(0,18) mA 25Hz, 250ms
TDAH
ansiedade e
medo
80 (57F)
Social
49 (17F)
Dentro de
ansiedade
60 (46F)
TDAH
e outros, 2020
(75)
disfunção social
TOC
F:24
38 (30F)
taVNS aguda

Zhu et al.
banco de dados
Steenbergen e
outros, 2020
(90)
Déficits de
linguagem
taVNS aguda
TEA
impulsividade e
emocional e neutro
banco de dados
25Hz, 200-300ms, 30s
Impulsividade e
desatenção
36 (20F)
tVNS-hard: 12
taVNS aguda
18-27
taVNS aguda
duras: 1,67(0,79) mA
fáceis: 1,24(0,88) mA
controle: sem estimulação
TEA
Processos de seleção
de respostas ÿ
23.63
Thakkar et
al., 2020 (92)
taVNS: conchas de cymba 2,37 (0,16)
mA simulado:
lóbulo da orelha
banco de dados
cenasÿ
06
TDAH
taVNS: medial do tragus sham: lóbulo
da orelha
atenção ÿ
TDAH
tVNS-fácil: 12
controle: 12
23.17(4.08)
taVNS: 22,3
(2,7) anos
Simulado:
22,5 (2,5) anos
taVNS: conchas cymba 1,68 (0,87)
mA controle
simulado: conchas cymba
(82)
banco de dados
Inibição automática da
resposta motora ÿ
Impulsividade e
desatenção
37 (27F)
Impulsividade e
desatenção
21 (18F)
Impulsividade e
desatenção
frontiersin.org
Steenbergen e
outros, 2015
Autocontrole ÿ
2,6mA
TEA
0,5mA, 25Hz, 200-300ms, 30s
Entre
2,19(0,93) mA
impulsividade e
Beste et al.,
2016 (83)
Outros/
Keute et al.,
2019 (86)
Pihlaja
et al., 2020
TDAH
Controle do
computador: 7
TDAH
TDAH
10.3389/fendo.2022.1000758
Dentro de
84 (52F)
controlador: 7
25Hz, 200ms, 30s
40 (32F)
taVNS aguda
banco de dados
2,20(1,06) mA 25Hz, 200-300ms,
30s
TDAH
51 (37F)
taVNS: 25
TEA
25 (16F)
A capacidade de controle
inibitório ÿ
16 (8F)
dispositivo simulado
TEA
TEA
taVNS aguda
Dentro de
Impulsividade e
desatenção
lóbulo da orelha
Adaptação ao conflito ÿ
Respostas quando duas
ações foram executadas em
sucessão ÿ
Entre
desatenção
Impulsividade e
desatenção
Fraudes: 26
Aprendizagem de
categorias de fala e retenção
de estímulos corretos
Dentro de
Dentro de
18-28
TEA
banco de dados
banco de dados
20.3(1.4)
sem estimulação
controle do lóbulo da orelha: lóbulo da orelha
taVNS aguda
1,3mA
Controle adaptativo
geral e sustentado
30 (26 F)
taVNS: 15
desatenção
Flexibilidade cognitiva ÿ
Entre
TEA
Déficits de
linguagem
taVNS aguda
taVNS aguda
banco de dados
Outros/
Keute et al.,
2020 (87)
Recursos de controle
cognitivo necessários para
reter uma resposta
prepotente ÿ
estimulação
22.32(2.71)
21-28
Simulação: 15
farsa: lóbulo da orelha
TEA
Borges e outros,
2020 (88)
taVNS: 20
associações de resposta ÿ
taVNS aguda
25,5(4,8)
20-28
Fischer
et al., 2018
(84)
TEA
(89)
impulsividade e
22 (16F)
1,51(0,35)mA
lóbulo da orelha
TDAH
1,49mA
banco de dados
taVNS: canal auditivo externo
simulado: lóbulo
da orelha 0,5mA, 25Hz,
200-300ms, 30s ligado 30s desligado
23 (9F)
Sims: 20
Entre
taVNS aguda
taVNS: cymba conchae 5,9 (1,6)
mA
simulado: lóbulo
da orelha 7,5
(0,8) mA 25Hz,
200ms, 30s ligado 30s desligado
aVNS: sham tragus
interno: lóbulo da orelha
Jongkees
e outros, 2018
(85)
Nova aquisição ortográfica
ÿ
30Hz, 250ms
Dentro de
(Contínuo)
TDAH
0,5mA, 25Hz, 200-300ms, 30s
TEA
desatenção
taVNS: sham do ouvido
interno: lóbulo da
orelha 0,5mA, 25Hz 200-300ms,
Llanos et al.
2020 (91)
Entre
Dentro de
taVNS aguda
21,60 (3,56)
TDAH
Estudo
(autor/ano)
Anos
de idade)
do estudo

Escala de Fadiga de Flinders ÿ
LF taVNS:
Problemas
gastrointestinais
taVNS: 14
MDD
frontiersin.org
Zhang et al.,
2021 (42)
Entre
taVNS repetido
(30min de taVNS duas
vezes ao dia, 5 dias por
semana durante 4 semanas)
19-29
taVNS: cimba conchar 10mA,
25Hz, 250ms,
Sem estimulação para HC
MDD
Índice de qualidade do sono ÿ
49,40±12,22
Outros/
TEA
24 pacientes com
insônia
crônica (IC)
Sem estimulação para o Grupo B
(controles)
Dentro de
Dentro de
LF: 1 Hz
Pacientes IC:
42,50±15,42
Grupo B: 20 (13
(15F)
Outros/
Zhu et al.
Outros/Problemas
de sono
Índice de qualidade do sono e
TAG
Função gástrica ÿ
F)
controlador: 9
anos
07
taVNS: conchas cymba
bilaterais 4/20 Hz, 200ms ± 30%
anos
40 pacientes com
insônia
primária
Outros/
Função gástrica ÿ
TAG
Pontuação de Pittsburgh
25,5(5,2) taVNS: conchas de cymba,
250ms HF: 25 Hz 0,91(0,43) mA
Grupo A:
7-12mA, 20Hz, 200ms,
problemas
22 (14F)
Hong et al.,
2019 (93)
Ele e
outros, 2022 (97)
Entre
Não relatado taVNS: concha cavum 0,8-1,5mA,
4/20 Hz, 200ms,
(15F)
HF taVNS: 24
taVNS: cimba conchae 1,37 (0,81)
mA simulado:
lóbulo da orelha
43,5 ± 11,23
As pontuações de Pittsburgh
Outros/Problemas
de sono
14 pacientes
que necessitaram de
laparotomia aberta (8
TEA
(12F)
Wu et al.,
2021 (96)
TEA
57,6 (10,5)
Grupo B:
46,20±12,76
MDD
20 pacientes com
insônia
primária
taVNS aguda
1,89(0,89)mA
25Hz
CH:
taVNS repetido
(30min de taVNS duas
vezes ao dia, 5 dias por
semana durante 4 semanas)
Qualidade do sono ÿ
28 (18F)
Teckentrup et
al., 2020 (94)
5Hz, 200ms, 30s
Outros/Problemas
de sono
Dentro de
Steidel et al.,
2021 (95)
Grupo A: 20
Controle: sem estimulação
taVNS repetida para pacientes
com IC (30min de taVNS
duas vezes ao dia por 4
semanas),
taVNS: concha cavum
Gastrointestinal
Função do estômago ÿ
Duração do sonoÿ
(12F)
18 controles
saudáveis (HC)
anos
0,66(0,53)mA 30s
taVNS aguda
taVNS aguda
anos
TAG
F)
Problemas
gastrointestinais
10.3389/fendo.2022.1000758
misturado
do estudo
de esforço com taVNS concomitante em comparação com estimulação simulada
pode aumentar a recuperação do humor, indicando que taVNS pode ajudar a
melhorar o afeto após um desafio de humor (66).
Pesquisas anteriores mostraram que os déficits de regulação emocional
podem desempenhar um papel importante na contribuição para o humor triste
sustentado em pacientes depressivos (98, 106). Em consonância com isso, Koenig
e colegas relataram que taVNS diminuiu a atenção a estímulos tristes em
adolescentes com TDM quando eles realizaram diferentes tarefas de
reconhecimento de emoções (68). Além disso, em indivíduos saudáveis, taVNS
reduziu a capacidade de reconhecer tristeza em expressões corporais dinâmicas
(67). Da mesma forma, um estudo recente indica que os participantes que
receberam taVNS ativo, em comparação com o sham, foram melhores no uso da
estratégia de reavaliação cognitiva para regular negativamente sua resposta a
imagens emocionais negativas (65). Além disso, taVNS poderia melhorar
Estudo
(autor/ano)
Outros estudos mostraram efeitos na gravidade clínica. Por exemplo, após um
mês de tratamento, as pontuações na Escala de Avaliação de Depressão de
Hamilton foram significativamente reduzidas em um taVNS em comparação com
o grupo controle em pacientes adultos com TDM, e isso foi associado ao aumento
da conectividade funcional de rede no modo padrão sob taVNS (13) . Kraus e
colegas (38) descobriram que a taVNS em comparação com a estimulação
simulada poderia diminuir os sinais BOLD em áreas límbicas do cérebro e
melhorar as avaliações de bem-estar subjetivo (38). De fato, uma série de efeitos
benéficos do taVNS já foram relatados em vários ensaios clínicos em pacientes
com MDD (14, 15, 17, 49, 105). Recentemente, evidências de populações
saudáveis também indicam que um período prolongado
tratamento da depressão refratária (104). Vários estudos agora também usaram
taVNS como uma alternativa não invasiva de VNS e encontraram efeitos benéficos
no humor em pacientes adultos com transtorno depressivo maior (17, 49).
Anos
de idade)
F, feminino; HF, alta frequência; LF, baixa frequência. ÿ: aumentado/maior/melhor. ÿ: diminuído/inferior.

3.2 Efeitos potenciais do taVNS na ansiedade
e no medo
3.3 Efeitos potenciais do taVNS na
disfunção social
10.3389/fendo.2022.1000758
08
Zhu et al.
Os transtornos de ansiedade estão entre as condições psiquiátricas
mais prevalentes em crianças e adolescentes em todo o mundo, mas muitas
vezes não são tratados em populações pediátricas (107, 108).
A disfunção social é uma das principais características do TEA e também
ocorre no TDAH e no TOC (114, 115). O reconhecimento de emoções
prejudicado também é frequentemente observado nesses distúrbios (116).
Os sintomas desses distúrbios geralmente podem ser graves e causar
problemas na vida cotidiana, bem como estresse e carga econômica para os
indivíduos e suas famílias. Até agora, nenhum tratamento eficaz e confiável
foi estabelecido para o TEA em particular, e há uma necessidade urgente de
desenvolver novas terapias eficazes.
Por exemplo, a extinção do medo declarativo e o aprendizado da extinção do
medo explícito podem ser facilitados pelo taVNS ativo em comparação com
a estimulação simulada (71, 72). Além disso, descobriu-se que um treinamento
de extinção junto com taVNS resultou em efeitos ansiolíticos rápidos, bem
como uma inibição da resposta de sobressalto potencializada pelo medo
(73). Além disso, o desempenho da memória associada e a memória baseada
em lembranças podem ser aprimorados pelo taVNS, sugerindo seu papel
potencial na promoção da retenção da memória de extinção além de seu
efeito no aprendizado da extinção (74, 75). Além disso, também foi descoberto
que as disfunções neurobiológicas no transtorno de estresse pós-traumático
(TEPT), como aumento da norepinefrina e atividade simpática e função
inflamatória anormal, podem ser moduladas pela atividade vagal (para uma
discussão mais detalhada, consulte (113)) . Assim, o taVNS também pode
ser uma intervenção ansiolítica potencial para o tratamento de distúrbios
relacionados à ansiedade pediátrica e adulta.
Burger e colegas sugeriram que o engajamento atencional para ameaça
e intrusões de pensamento negativo poderia ser reduzido por taVNS ativo
em adultos altamente preocupados, fornecendo suporte pré-clínico para
aplicação futura de taVNS no tratamento de TAG pediátrico (69, 70 ) . A
extinção do medo também é uma etapa fundamental nas terapias de
exposição para ansiedade e transtornos relacionados ao estresse (por
exemplo, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)) e baixos níveis de
atividade vagal foram encontrados em pacientes ansiosos. Assim, VNS pode
ser uma alternativa não farmacológica para melhorar a memória de extinção
(110-112). Estudos mostraram agora que o taVNS tem efeitos benéficos na
modulação da extinção do medo.
A interocepção, que é considerada uma base fundamental para o
processamento emocional, também pode ser melhorada sob taVNS, o que é
evidenciado pelo aumento da precisão interoceptiva cardíaca em uma tarefa
de discriminação de batimentos cardíacos (79). Além disso, os pesquisadores
também descobriram que o taVNS modula a atenção para direcionar o olhar
(pista social saliente), independentemente da emoção expressa em uma
tarefa de Apresentação Visual Serial Rápida (80). Esta descoberta sugere
que o taVNS pode melhorar a percepção da direção do olhar, aumentando
assim a atenção conjunta, tornando o observador mais sensível às pistas
faciais socialmente relevantes. Além disso, alguns estudos relataram que a
massagem, que aumenta a atividade vagal, pode melhorar as respostas
sociais e as relações entre pais e filhos com TEA (123, 124). No geral,
portanto, os estudos acima sugerem que o taVNS tem um grande potencial
para melhorar a cognição e as respostas sociais (ou seja, processamento
emocional, contato visual) em indivíduos com distúrbios do
neurodesenvolvimento (para mais detalhes, consulte a Tabela 1 ) .
melhorar o reconhecimento de emoções em populações saudáveis. Por
exemplo, o reconhecimento de emoções com base apenas na região dos
olhos (76), rostos inteiros (77) ou movimento corporal (67) é aprimorado por
taVNS ativo em comparação com estimulação simulada. Além disso, taVNS
geralmente também pode aumentar o reconhecimento de emoções em
adolescentes saudáveis independente do tipo de tarefa ( 68 ). cenas neutras.
Isso pode indicar um papel do taVNS no aumento da saliência dos estímulos
emocionais. De acordo com isso, foi relatado recentemente que o taVNS
desvia a atenção visual para características faciais salientes, que são
importantes para o reconhecimento emocional, e aumenta a liberação
endógena do neuropeptídeo hipotalâmico, oxitocina (78 ). Anteriormente, já
havia sido descoberto que as concentrações plasmáticas de oxitocina em
ratos aumentavam imediatamente após iVNS (117). Um grande número de
estudos demonstrou um papel importante da oxitocina na facilitação da
cognição social e da recompensa (118), os efeitos da taVNS na ocitocina
podem desempenhar um papel fundamental para ajudar a aumentar a
relevância das pistas sociais (119). Alguns ensaios clínicos em crianças com
TEA também mostraram que pode melhorar os sintomas sociais (120-122).
Flexibilidade cognitiva em pacientes depressivos, aumentando o pensamento
divergente em participantes saudáveis (63). A falta de prazer (ou seja,
nenhum interesse em reagir a estímulos ou experiências agradáveis e falta
de antecipação do prazer) é outro sintoma principal da depressão. Um estudo
recente demonstrou que a taVNS aguda facilitou a busca de recompensas
ao aumentar o convite, sugerindo que a taVNS pode aumentar a busca por
recompensas prospectivas (64). Assim, todos os resultados acima sugerem
que o taVNS pode ser um complemento útil para as terapias atuais para
transtornos depressivos (por exemplo, regulação emocional, flexibilidade
cognitiva, falta de prazer) em populações pediátricas e adultas.
O medo e a ansiedade excessivos são características compartilhadas dos
transtornos de ansiedade, e a preocupação incontrolável e excessiva é um
sintoma típico do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) em particular
(109).
frontiersin.org
Estudos pré-clínicos demonstraram que taVNS pode

3.4 Efeitos potenciais do taVNS na impulsividade
e desatenção
3.5 Outros sintomas clínicos
4 Otimização de protocolos taVNS
09
Zhu et al. 10.3389/fendo.2022.1000758
Juntas, essas evidências preliminares indicam que pode-se esperar que
o taVNS desempenhe um papel ativo no tratamento de problemas de
sono comuns em pacientes com depressão e distúrbios relacionados à
ansiedade, bem como no TEA.
Crianças com TEA geralmente sofrem de problemas gastrointestinais
associados à atividade vagal (136-138).
frontiersin.org
Várias meta-análises publicadas de estudos de ressonância
magnética funcional em pacientes com TDAH demonstraram atividade
neural anormal (129-131) no controle executivo e redes atencionais
dorsais (132-134) , que também podem ser ativadas por taVNS (50).
Outros estudos pré-clínicos em populações saudáveis demonstraram
efeitos benéficos do taVNS no comportamento e
Conforme mostrado na Figura 1, a disfunção do trato gastrointestinal
pode ser regulada pela estimulação do nervo vago, que desempenha um
papel fundamental na interação entre o cérebro e os órgãos periféricos.
Hong e colegas (93) descobriram que taVNS levou a uma redução
significativa na frequência do potencial de ação e aumentou a amplitude
do potencial de ação no estômago em comparação com os controles, e
aumentou os níveis de gastrina 3 horas após a estimulação (93 ). Subseqüentemente,
Teckentrup e colegas (64) relataram que o taVNS reduziu a frequência
da atividade gástrica sem alterar agudamente o gasto energético em
repouso (94). Um estudo recente também indicou que a motilidade
gástrica pode ser aumentada por taVNS de alta frequência (95).
controle executivo, que sugere ainda sua potencial aplicação terapêutica
em distúrbios envolvendo controle de impulsos problemáticos (58). Por
exemplo, Beste e colegas (83) investigaram os efeitos do taVNS em
diferentes aspectos do controle inibitório (ou seja, inibição retrógrada e
inibição da resposta) e relataram controle de resposta aprimorado após
taVNS ativo (83). Posteriormente, Fisher e colegas (2018) demonstraram
que o taVNS aumentou a adaptação ao conflito em uma tarefa de conflito
de resposta (a tarefa de Simon) (84). Além disso, a seleção de resposta
durante a ação sequencial (85), a inibição motora automática (135) e o
autocontrole no desconto de atraso (90) foram relatados como
aprimorados pelo taVNS. Também foi sugerido que os efeitos do taVNS
na melhoria do controle da resposta nos estudos acima podem ser
devidos ao seu papel modulador na redução dos recursos necessários
para o controle cognitivo (89).
Esses três estudos provisórios indicam que taVNS pode ter tratamento
potencial de desregulações gastrointestinais em TEA.
Além disso, evidências emergentes mostraram que flexibilidade cognitiva,
controle adaptativo geral e atenção sustentada podem ser aprimorados
por taVNS, indicando seu uso potencial no alívio de sintomas de
desatenção em pacientes pediátricos e adultos com TDAH (87, 88 ) .
Evidências anatômicas indicam que a orelha externa é o
Além disso, uma característica fundamental do TEA é a comunicação
verbal e não verbal restrita e uma falha no desenvolvimento da linguagem
falada (139). Dois estudos recentes mostraram que o taVNS pode
melhorar a aquisição de novas ortografias e aprimorar o aprendizado de
categorias de fala em populações saudáveis. Assim, taVNS como um
complemento ao treinamento de linguagem pode ser uma nova estratégia
terapêutica para crianças com TEA (91, 92).
Além disso, a eletroacupuntura auricular (EA) em regiões vagamente
inervadas, que podem imitar taVNS, é relatada como eficaz no tratamento
de insônia e alívio de crises agudas e crônicas.
única parte do nosso corpo onde o nervo vago tem um periférico
aqueles com transtorno desafiador opositivo (TOD) ou transtorno de
conduta (CD). Os déficits de inibição de resposta geralmente se
relacionam à impulsividade e, juntos, aumentam muito a probabilidade
de que essas crianças desenvolvam transtorno de personalidade
antissocial ou transtornos por uso de substâncias e enfrentem o encarceramento na idade adulta
As principais características do TDAH são um padrão persistente de
desatenção e/ou hiperatividade-impulsividade que interfere no
funcionamento ou desenvolvimento (125). No entanto, comportamentos
impulsivos também são observados em crianças com TEA e DBD e
dor também (147). Recentemente, Li e colegas descobriram que taVNS
combinado com EA craniana pode ser aplicado para o tratamento da
depressão com dor crônica (148).
(126-128).
Em suma, portanto, taVNS pode representar uma intervenção
terapêutica potencial para uma série de diferentes comportamentos clínicos
A comorbidade de depressão e ansiedade na juventude é
frequentemente relatada em situações clínicas (140, 141), e o TAG e o
TDM apresentam uma alta taxa de comorbidade (142, 143). Uma possível
explicação é que eles compartilham alguns sintomas diagnósticos, como
problemas de sono, dificuldade de concentração, fadiga fácil e agitação
psicomotora (144). Foi relatado que o tratamento com taVNS é eficaz na
melhoria da qualidade do sono e no prolongamento da duração do sono
em pacientes com insônia primária por meio da regulação de uma ampla
rede cerebral (ou seja, rede de modo padrão, rede de saliência e rede
sensório-motora) (96, 97 , 145 , 146 ). Ele e colegas (97) também
relataram que 4 semanas de tratamento com taVNS melhoraram os
sintomas de insônia crônica, diminuindo os escores do Índice de
Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) e da Escala de Fadiga de
Flinders (FFS) e aumentando a neuroexcitabilidade reduzida do córtex
pré-frontal dorsolateral. A excitabilidade alterada do córtex pré-frontal
dorsolateral foi associada à melhora dos sintomas e pode, portanto,
predizer a eficácia dos efeitos do tratamento com taVNS.
manifestações direcionadas ao neurodesenvolvimento pediátrico e outros
transtornos psiquiátricos, incluindo TEA, TDAH, TOC, DBD, depressão e
transtornos relacionados à ansiedade (ver Figura 2).

A concha cimba (100% inervada pelo ABVN) e o tragus (45% inervado
pelo ABVN) são as duas regiões auriculares escolhidas com mais frequência
nos estudos taVNS (149). No entanto, há alguma controvérsia sobre as
posições ideais na orelha para fixação de eletrodos para taVNS (150, 151).
Notavelmente, é essencial confirmar que é o nervo vago, e não outros nervos
auriculares (grande nervo auricular, nervo auriculotemporal e nervo occipital
menor) que é ativado via taVNS.
o tragus interno em relação ao lóbulo da orelha demonstrou ativação
aumentada em regiões cerebrais que recebem projeções do tronco cerebral
(50). O tragus também pode ter algumas vantagens práticas sobre a concha
cymba (150) , uma vez que parece ser mais fácil aplicar estimulação elétrica
anexando um eletrodo clipe para o tragus em vez de inserir ou afixar eletrodos
para a concha.
A orelha esquerda foi a mais favorecida nos estudos taVNS, uma vez que
Evidências de um estudo de fMRI demonstraram que a estimulação da concha
cimba induziu a ativação mais forte do NTS, que é o receptor das projeções
vagais mais aferentes localizadas no tronco encefálico, em comparação com
o canal auditivo, tragus interno e lóbulo da orelha (57) . Além disso, estimulando
É importante ressaltar que o conhecimento atual da anatomia do nervo
vago auricular precisa ser ampliado por estudos mais anatômicos na orelha
humana, pois até o momento existe apenas um estudo de dissecação realizado
em 7 cadáveres alemães (14 orelhas) (56) . A localização ideal dos eletrodos
precisa ser informada por estudos futuros mais precisos.
terminação (51), e que taVNS produz seus efeitos funcionais por estimulação
do ramo atrial do nervo vago (ABVN) (52). Portanto, tanto a anatomia atrial do
nervo vago quanto suas propriedades fisiológicas correspondentes influenciam
os parâmetros apropriados de localização e estimulação para dispositivos
taVNS (149) e, por sua vez, afetam a segurança e a eficácia dessa técnica.
Aqui detalhamos alguns dos principais fatores que precisam ser considerados
para otimizar os protocolos de aplicação taVNS em casos clínicos pediátricos.
acredita-se que evite qualquer risco de incorrer em possíveis efeitos arrítmicos
cardíacos associados à ativação de fibras vagais eferentes conectadas à
orelha direita (152). No entanto, um estudo relatou que a estimulação da
orelha direita tem efeitos mais benéficos na modulação da variabilidade da
frequência cardíaca (VFC) quando comparada à orelha esquerda (153). Uma
revisão sistemática também concluiu que a estimulação da orelha direita não
aumenta o risco de efeitos aversivos (154). Além disso, a taVNS bilateral foi
usada em vários estudos (64, 155–158) sem relatos de eventos adversos
óbvios. Atualmente, os estudos sobre o
4.1.2 Orelha esquerda ou direita?
4.1.1 Concha de cimba ou tragus?
4.1 Região de estimulação
frontiersin.org
FIGURA
2 Ilustração dos efeitos potenciais de taVNS em sintomas clínicos e distúrbios correspondentes. Transtorno depressivo (DD), Transtorno de ansiedade
generalizada (TAG), Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), Transtorno do espectro autista (TEA), Transtorno de
conduta (DC), Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade ( TDAH) e Transtorno Desafiador de Oposição (TOD).
Zhu et al.
10
10.3389/fendo.2022.1000758

4.2 Parâmetros de estimulação
4.3 Eficácia da estimulação, efeitos
colaterais e tolerabilidade
10.3389/fendo.2022.1000758
onze
Zhu et al.
Atualmente, não há consenso sobre configurações de parâmetros de
estímulo no campo taVNS (61). Combinações variáveis de frequência,
largura de pulso e intensidade foram usadas, uma vez que os dispositivos
taVNS foram usados em uma ampla gama de aplicações em populações
clínicas e saudáveis (58, 160–162). Embora vários estudos tenham sido
realizados para estabelecer parâmetros de estimulação ideais para VNS
(163–165), apenas um investigou sistematicamente os efeitos de
parâmetros variados de taVNS (largura de pulso: 0,1 ms, 0,2 ms, 0,5 ms;
frequência: 1 Hz, 10 Hz, 25 Hz) em 20 indivíduos saudáveis e concluiu
que uma combinação de largura de pulso de 0,5 ms e frequência de 10
Hz induziu os maiores efeitos na frequência cardíaca (166). Geralmente,
frequências de 25 Hz ou 20 Hz combinadas com larguras de pulso de
0,25 – 1 ms têm sido mais comumente usadas em estudos clínicos e pré-
clínicos anteriores (154, 162). Além disso, a intensidade da estimulação
é geralmente fixada em 0,5 mA (37, 72, 82, 83, 167), mas em outros
casos é adaptada à sensibilidade/tolerância individual (50, 57, 153, 168,
169).
No entanto, dada a falha em observar atividade noradrenérgica aumentada
no taVNS ativo em comparação com a estimulação simulada em vários
estudos (86, 167, 169, 173–175), podemos precisar considerar com
cautela três explicações possíveis para os efeitos nulos do taVNS. Em
primeiro lugar, parâmetros de estimulação abaixo do ideal. Nesses
estudos, a largura e a frequência do pulso foram mantidas fixas, embora
a intensidade fosse flexível para ajustar de acordo com o limiar de dor
individual. No entanto, evidências de estudos com animais indicaram que
é uma combinação de intensidade e largura de pulso, e não apenas
intensidade, que determina a ativação do sistema noradrenérgico (163).
TaVNS de circuito fechado (CL-taVNS), onde o feedback de biosinais que
mudam rapidamente é usado para ajustar simultaneamente os parâmetros
de estimulação, pode ser uma boa escolha em estudos futuros para
melhorar a eficácia do tratamento para diferentes distúrbios (176) .
Atualmente, existem apenas dois sistemas CL-taVNS. A primeira delas é
a estimulação do nervo aferente vagal auricular com controle respiratório
(RAVANS), que funciona com base no princípio de que a inalação induz
inibição transitória da atividade do nervo vago e mostrou benefícios
terapêuticos na dor em pacientes com dor pélvica e enxaqueca (177 ,
178 ). Um segundo sistema é a estimulação motora do nervo vago atrial
(MAAVNS) (179, 180), que usa eletromiografia (EMG) para registrar
atividades motoras como um sinal de entrada para guiar a administração
de taVNS visando a atividade motora específica. Isso agora é aplicado
em recém-nascidos para neurorreabilitação oromotora (181). Em princípio,
outros biomarcadores também podem estar disponíveis para o
desenvolvimento de novos sistemas CL taVNS no futuro, de acordo com
a finalidade clínica específica.
Uma revisão sistemática incluindo 1.322 participantes de 51 estudos
relatou que os efeitos colaterais mais comuns do taVNS
O nervo vago consiste em diferentes tipos de fibras com funções
específicas. Supõe-se que as fibras A mielinizadas que transmitem
informações aferentes somáticas sejam o alvo principal para taVNS (159).
A consideração das propriedades de sinalização das fibras Ab que enviam
exclusivamente impulsos somáticos e de toque para o sistema nervoso
central deve ser o foco principal ao decidir padrões de estimulação ideais
para taVNS. Uma frequência relativamente alta de 20-25 Hz e larguras
de pulso curtas são capazes de recrutar fibras Ab grossas (6-12 mm),
resultando na ativação do sistema parassimpático, enquanto a baixa
frequência de 0-0,5 Hz e larguras de pulso alongadas são necessárias
para estimular fibras finas fibras, como fibras Ad mielinizadas (1-5 mm)
ou fibras C não mielinizadas (0,4-2 mm), resultando mais na ativação do
sistema simpático (149).
frontiersin.org
achados foram observados devido às variações entre protocolos de
estimulação e participantes (61). Consequentemente, nenhum biomarcador
confiável foi estabelecido que possa indicar a eficácia do taVNS em geral.
Atualmente, a variabilidade da frequência cardíaca, alguns marcadores
do processo noradrenérgico, como alfa amilase salivar (sAA), amplitude
P300 de potenciais relacionados a eventos (ERPs) e dilatação da pupila
são registrados principalmente para demonstrar ativação vagal eficaz
(para detalhes, consulte a revisão de ( 172 )).
Embora vários estudos tenham tentado investigar os mecanismos
neurais subjacentes aos efeitos da taVNS, evidências inconsistentes
Em terceiro lugar, o lóbulo da orelha pode não ser um local ideal para
aplicar a estimulação simulada, uma vez que a estimulação do lóbulo da
orelha pode estar associada à liberação de outros neurotransmissores
(por exemplo, acetilcolina) que também têm impacto nos biomarcadores
da ativação noradrenérgica (ou seja, tamanho da pupila, sAA e cortisol).
Alternativamente, a escafa da orelha pode ser um local potencial de
estimulação simulada (182), mas os efeitos centrais da estimulação desse
local precisam ser mais investigados. Juntos, isso também sugere que
mais estudos são necessários para ajudar a otimizar protocolos e
parâmetros de estimulação para obter resultados confiáveis em futuros estudos clínicos.
Os efeitos neurofisiológicos subjacentes a diferentes locais de estimulação
são escassos e mais evidências devem ser fornecidas em estudos
futuros, particularmente em termos de estabelecimento de riscos
potenciais em populações pediátricas.
Além disso, o uso de períodos alternados de ativação e desativação da
estimulação a cada 30 segundos tem sido frequentemente adotado em
procedimentos taVNS para ajudar a reduzir a habituação (63, 77, 85, 88,
170, 171). No geral, portanto, os parâmetros de estimulação para
dispositivos taVNS ainda precisam ser otimizados por estudos futuros,
particularmente para uso em populações pediátricas.
Em segundo lugar, ao contrário do VNS invasivo que envolve a ativação
simultânea de fibras aferentes e eferentes do nervo vago, o taVNS que
estimula apenas um pequeno ramo das fibras aferentes do nervo vago
pode ser insuficiente para induzir efetivamente efeitos centrais mensuráveis
na rede noradrenérgica e nos biomarcadores relacionados.

Zhu et al. 10.3389/fendo.2022.1000758
12
No entanto, estudos futuros em crianças precisarão considerar o uso de
reforço positivo para aumentar os comportamentos de cooperação,
adotando abordagens CL-taVNS e talvez, em alguns casos, administrando
taVNS durante o sono natural. Vale a pena notar que muitos estudos de
pesquisa foram realizados onde crianças pequenas com distúrbios são
treinadas para tolerar procedimentos como ressonância magnética e aceitar
o uso de eletrodos de EEG ou fNIRS em suas cabeças.
ZYGX2020J027 - WZ), Ciência de Pós-Doutorado na China
Fronteiras da Endocrinologia frontiersin.org
Fundação (número de concessão 2018M643432 - WZ), Guangdong
foram irritação cutânea local devido à colocação de eletrodos, dor de
cabeça e nasofaringite, embora os sintomas tenham sido geralmente leves
e temporários. Além disso, a frequência (Hz) e a largura de pulso (ms) da
estimulação não foram correlacionadas com a ocorrência de
Fundação de Pesquisa Básica Básica e Aplicada (número da bolsa
efeitos agudos de taVNS devem ser cuidadosamente investigados,
especialmente para fins translacionais, e potenciais efeitos a longo prazo
precisam ser investigados em condições clínicas. Essas informações
também podem ajudar a otimizar o tratamento individualizado. (3) Os
procedimentos de tratamento e as medidas de resultado podem se
concentrar em uma condição clínica, o que pode ajudar a promover a
validação dos efeitos benéficos da técnica taVNS. (4) São necessárias mais
evidências pré-clínicas sobre os efeitos da taVNS em populações
pediátricas, visto que a maioria dos estudos atuais são de populações
adultas. (5) A aplicação e os efeitos colaterais da taVNS em crianças
pequenas com neurodesenvolvimento e transtornos psiquiátricos devem
ser investigados em ensaios clínicos randomizados.
Todos os autores listados fizeram uma contribuição substancial, direta
e intelectual para o trabalho e o aprovaram para publicação.
Os estudos que exploram o efeito do tratamento com taVNS em crianças
são escassos e, embora alguns tenham relatado nenhum evento adverso
durante o período de tratamento (181, 183), mais trabalhos futuros são
urgentemente necessários.
2021A1515110511 - WZ), Fundação de Ciências Naturais de
A intervenção precoce é fundamental para melhorar a qualidade de
vida de qualquer criança que sofra de sintomas de neurodesenvolvimento
ou outros transtornos psiquiátricos. Para transtornos do neurodesenvolvimento
em particular, há evidências consideráveis que apóiam a intervenção
terapêutica precoce como tendo o resultado mais eficaz (184-187) ,
refletindo o fato de que as alterações de desenvolvimento no cérebro são
mais prevalentes neste estágio e a capacidade para alterações da
plasticidade cerebral em resposta à terapia é Altíssima. Em geral, taVNS
tem um tremendo potencial como um tratamento adjuvante não invasivo
direcionado a manifestações comportamentais específicas, incluindo
disfunção social, impulsividade e desatenção, ansiedade e medo e
depressão em vários transtornos psiquiátricos e do neurodesenvolvimento
pediátrico, embora protocolos de estimulação padronizados (ou seja,
estimulação região e parâmetros de estimulação) ainda precisam ser
estabelecidos.
Embora a pesquisa sobre taVNS tenha aumentado progressivamente
nas últimas duas décadas, esse campo ainda está em sua infância. Várias
precauções devem ser consideradas para estabelecer o uso potencial de
protocolos taVNS em populações pediátricas: (1) Biomarcadores mais
confiáveis de taVNS precisam ser estabelecidos, especialmente o vínculo
causal entre taVNS e aumento da atividade vagal.
Província de Sichuan (concessão número 2022NSFSC1375 - WZ),
A tolerância ao uso de clipes de eletrodos taVNS em crianças
pequenas, particularmente aquelas com TEA, é claramente uma questão
que precisa ser considerada e é importante que os clipes de eletrodos
sejam pequenos e confortáveis e que a estimulação não seja dolorosa.
efeitos (154). Além disso, taVNS tem sido usado para tratar a disfunção da
alimentação oral em recém-nascidos prematuros (ÿ33 semanas) (181) e
síndrome nefrótica pediátrica em pacientes jovens (183) sem observar
eventos adversos relacionados à estimulação. Isso sugere que a aplicação
de taVNS em populações pediátricas deve representar pouco risco de
efeitos colaterais significativos, embora mais ensaios futuros sejam incluídos
para avaliar potenciais efeitos adversos de curto ou longo prazo.
Atualmente, algumas atividades noradrenérgicas relacionadas e funções
parassimpáticas têm sido propostas como candidatas para indicar
estimulação efetiva do nervo vago (ou seja, diâmetro da pupila, alfa-amilase
salivar e variabilidade da frequência cardíaca), mas resultados inconsistentes
têm sido frequentemente relatados.
Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (NSFC) (número de
concessão 31530032 - KK) e Chave Científica e Tecnológica
Este trabalho foi financiado pelo Fundo de Pesquisa Fundamental
Badran e seus colegas adotaram um clipe de ouvido personalizado cujo
tamanho é adequado para recém-nascidos fazerem o taVNS
Assim, os locais e parâmetros de estimulação devem ser ainda mais
otimizados para aumentar a eficácia do tratamento. (2) Longo prazo e
tratamento possível (frequência de estimulação a 25 Hz, largura de pulso a
500 ms e intensidade de corrente a 0,1 mA abaixo do limite perceptivo)
(181). Além disso, também foi relatado que taVNS pode ser usado com
sucesso no tratamento da síndrome nefrótica pediátrica em crianças
pequenas e adolescentes (4-17 anos, a uma frequência de 30 Hz com
larguras de pulso individuais de 300 ms, e intensidade de amplitude de
pulso foi ajustado à tolerância do participante) (183).
Fundos para as Universidades Centrais, UESTC (número da bolsa
financiamento
Contribuições do autor
5. Conclusões

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ausência de qualquer relação comercial ou financeira que possa ser
interpretada como um potencial conflito de interesses.
Os autores declaram que a pesquisa foi realizada no
projetos da Província de Guangdong (concessão número 2018B030335001
- KK).
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dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações
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Nota do editor
Conflito de interesses
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