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desta droga foi marcante. Análise seriada de provas funcionais de doentes com pan-bronquiolite difusa,tratados por quatro ...
3. Cymbala AA et al. Treat Respir Med. 2005;4:117–122   4. Davies G, Wilson R. Thorax. 2004;59:540-1   5. Ho PL et al. Che...
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O papel dos Macrolideos na Pneumologia

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Material fornecido pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.

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O papel dos Macrolideos na Pneumologia

  1. 1. SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIAResumo de Artigoswww.sbpt.org.brRole of Macrolides as Immunomodular Agents.Mario Cazzola, MD, Francesco Blasi, MD, Paolo Tarsia, MD, Maddalena Zanardelli, MD, and LuigiAllegra, MD. Clinical Pulmonary Medicine • Volume 13, Number 5, September 2006A utilização de macrolídeos além da sua função antibiótica é relativamente recente. A descoberta daspropriedades antiinflamatórias desta classe de medicamentos motivou a sua utilização como drogasimunomoduladoras em diversas situações dentro da medicina, em especial no campo das doençasrespiratórias. A utilização clínica dos macrolídeos como imunomoduladores se iniciou a partir de estudosjaponeses da década de 1990 em doentes com pan-bronquiolite difusa, cuja sobrevida em cinco anossaltou de 8% para 92% naqueles colonizados por Pseudomonas aeruginosa. Isso motivou uma série deestudos nas diversas afecções respiratórias, dentre elas asma, DPOC, fibrose cística e bronquiectasias.Este artigo se constitui em excelente revisão sobre o papel dos macrolídeos como agentesimunomoduladores, revisa as propriedades desta classe de antibióticos tanto no combate direto àsbactérias como seus efeitos antiinflamatórios e conclui com as aplicações terapêuticas nas diversasdoenças.MACROLÍDEOS E PSEUDOMONASPortadores de doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas experimentam repetidas exacerbaçõesinfecciosas e, em casos de doença avançada, podem ser colonizados por Pseudomonas aeruginosa. Avariante mucóide desta bactéria produz um biofilme de alginato que a torna de difícil erradicação e leva àdeterioração da função pulmonar ao longo do tempo. Em especial nos casos de bronquiectasias, a P.aeruginosa mucóide leva a maior produção de escarro, maior extensão do processo, maior número dehospitalizações e menor qualidade de vida.Os macrolídeos não são efetivos contra a P. aeruginosa. No entanto, apesar de não possuírem o efeitobactericida sobre esta bactéria, reduzem seus efeitos e os estragos teciduais devido à diminuição daprodução de alginato, diminui a motilidade bacteriana e interfere no seu mecanismo auto-regulador decontrolar a produção de biofilme da população bacteriana (quorum sensing).EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOSOs macrolídeos são antibióticos que atingem alta concentração no interior das células inflamatórias, o quepermite os fagócitos liberarem a droga no local da inflamação; por isso são ativos contra os agenteschamados atípicos, conhecidos patógenos intracelulares. Dentre os macrolídeos, a azitromicina é a queteria o maior tempo de permanência intracelular. Além disso, os macrolídeos também possuem váriosoutros papéis que os caracterizam como imunomoduladores: • diminuição da produção de uma série de citocinas em resposta a estímulos específicos; • efeitos sobre a movimentação dos leucócitos, diminuindo a adesão e a migração para os tecidos; estimulam a degranulação dos leucócitos; recrutam neutrófilos e células da circulação expostos à bactéria mas suprimem as células inflamatórias na ausência de infecção; aceleram a apoptose dos leucócitos; • aumentam a depuração mucociliar e inibem a produção de muco in vivo e in vitro.APLICAÇÕES TERAPÊUTICASOs autores revisam as aplicações dos macrolídeos nas diversas doenças respiratórias, destacando seupapel essencial nos doentes com pan-bronquiolite difusa, cuja melhora prognóstica após o uso prolongado
  2. 2. desta droga foi marcante. Análise seriada de provas funcionais de doentes com pan-bronquiolite difusa,tratados por quatro anos com claritromicina oral (200mg/dia), mostraram que o FEV1 saltou de umamédia de 1,74 L para 2,21 L em 3 meses e atingiu valor máximo de 2,31L em 6 meses, valor estesustentado por até 4 anos. Esse efeito foi observado inclusive na presença de P. aeruginosa. O estudodocumentou ser necessário seis meses de tratamento com claritromicina para melhorar a condição clínicados doentes com pan-bronquiolite difusa. Também há estudos retratando que há melhora funcional emportadores de bronquiolite obliterante após transplante de medula e de pulmão.Na fibrose cística, a P. aeruginosa é o patógeno mais comum por volta dos 18 anos de idade, colonizandoaté 80% dos doentes nesta faixa etária. Há evidências em metanálise que o uso prolongado de baixasdoses de azitromicina melhora a função pulmonar destes doentes, embora os ensaios tenham utilizadodiferentes doses, tempo de utilização e critérios de inclusão. No entanto, é documentado que aqueles qutilizaram azitromicina prolongadamente dimuíram o número de exacerbações, hospitalizações e aporcentagem da variante mucóide de P.aeruginosa nas amostras de escarro.Em bronquiectasias há menor número de estudos utilizando baixas doses de macrolídeos, comdelineamentos diversos e as evidências não são tão claras como nas afecções acima. Os estudos aindaestão em fase de pilotos e são pequenos. No entanto, os poucos autores que descreveram tal utilizaçãoobservaram diminuição na taxa de exacerbações, do volume expectorado, estabilização da funçãopulmonar e diminuição da reatividade brônquica. Um estudo de 12 semanas com 25 crianças tratadas combaixa dose de roxitromicina (4mg/kg-2x/dia) ou placebo encontrou diminuição da purulência do escarropor semanas e decréscimo na hiper-reatividade detectada pela broncoprovocação pela metacolina. Emoutro estudo os pacientes completaram 4 meses de tratamento com azitromicina (500mg/dia por 6 dias;250mg/dia por 6 dias e manutenção com 250mg/3x na semana) e se observou significativa redução nasexacerbações que necessitaram antibioticoterapia oral (0,71/mês para 0,13/mês) e intravenosa (0,08/mêspara 0,003/mês).Há limitado número de estudos clínicos sobre a utilização de macrolídeos em baixas doses para a asma.Os resultados preliminares mostraram uma redução da hiper-reatividade à broncoprovocação pelahistamina e supressão da inflamação eosinofílica. Revisão da Cochrane encontrou sete estudos queenvolveram 416 participantes entre crianças e adultos. No entanto, a qualidade da metodologia foi baixa ehouve poucos dados disponíveis para metanálise. Quatro estudos mostraram efeitos em diferentes tipos deasmáticos com significativa diferença na inflamação eosinofílica e sintomas, mas sem diferençasignificativa no FEV1.Já sobre a DPOC, também há limitado número de estudos e os resultados não se mostraram tãopromissores. A utilização de claritromicina na fase estável da doença por três meses não trouxe vantagensclínicas e não pode ser recomendada como meio de eliminar a colonização bacteriana ou prevenir asexacerbações.CONCLUSÕESMacrolídeos constituem a única classe terapêutica que possui efeitos antibacterianos e antiinflamatórios.Devido a essas características, o uso prolongado de baixas doses é considerado para o tratamento dedoenças inflamatórias crônicas das vias aéreas. Os efeitos colaterais desta utilização são mínimos, maislocalizados no trato gastrintestinal e minimizados com o uso de azitromicina e claritromicina. Odesenvolvimento de resistência bacteriana pode ocorrer, mas parece ser em baixo grau.O papel dos macrolídeos no tratamento antiinflamatório necessita ser mais bem estabelecido, em especialquais grupos de doentes podem se beneficiar, além da melhor dose a ser empregada e o tempo dessautilização.ARTIGOS RELACIONADOS AO ASSUNTO 1. Amsden GW. J Antimicrob Chemother. 2005;55:10-21 2. Culic O et al. Eur J Pharmacol. 2001; 429:209–29
  3. 3. 3. Cymbala AA et al. Treat Respir Med. 2005;4:117–122 4. Davies G, Wilson R. Thorax. 2004;59:540-1 5. Ho PL et al. Chest 1998; 114:1594-8 In: The Cochrane Library, Issue 2, 2007. Oxford: Update Software. 6. Koh YY et al. Eur Respir J. 1997;10:994-9 7. Kudoh et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1829–32 8. Kudoh S, Keicho N. Semin Respir Crit Care Med 2003; 24: 607-618 9. Lynch DA et al. Am J Roentgenol 1999; 173:53-8 10. Máiz Carro L, Cantón Moreno R. Med Clin 2004;122(8):311-6 11. Masaharu Shinkai et al. 2005. Clinical Pulmonary Medicine; 12(6): 341-8 12. Masaharu Shinkai et al. Clinical Pulmonary Medicine 2005; 12(6): 341-8 13. Miszkiel KA et al. Thorax 1997; 52:260-4 14. Nakata K et al. Therapeutic Guidelines for DPB: Annual Report on the Study of Diffuse Lung Disease in 1999 in Japanese. Tokyo: Ministry of Health and Welfare of Japan; 2000:111 15. Saiman L et al. JAMA. 2003;290:1749-56 16. Southern KW et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis (Cochrane Review). 17. Tagaya E et al. Chest 2002; 122(1): 213-8 18. Tamaoki J. Chest 2004, 125(suppl 2): 41S-51S 19. Tramper-Stranders et al. Pediatr Infect Dis J 2007; 26:8–12 20. Tsang KW et al. Eur Respir J. 1999;13:361-4 21. Wilson CB et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:536-41 22. Wolter J et al. Thorax. 2002;57:212–216 23. Wozniak DJ; Keyser R. Chest 2004; 125(Suppl 2):62S-69S. 24. Zuckerman JM. Infect Dis Clin North Am 2004;18: 621-49, xi.Preparado por:Mauro Gomes • Professor da Disciplina de Pneumologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo; • Médico pneumologista do Hospital Samaritano/SP; • Diretor da Comissão de Infecções da Sociedade Paulista de Pneumologia e Tisiologia e membro da Comissão de Infecções da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.

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