A ativação das vias metabólicas que produzem ATP também resulta em aumento dos níveis musculares e plasmáticos de vários derivados metabólicos que contribuem potencialmente para a fadiga durante o exercício. Entre eles estão magnésio (Mg2+), ADP, fosfato inorgânico (Pi), lactato e íon de hidrogênio (H+), amônia (NH3), espécies reativas de oxigênio e calor.

1. SSE #98: FATORES METABÓLICOS NA FADIGA
Department of Physiology
The University of Melbourne
Victoria, Australia
PONTOS PRINCIPAIS
A manutenção da força muscular durante o exercício depende da geração de
energia química (ATP) por meio de metabolismo não oxidativo (anaeróbico) e
oxidativo (aeróbico).
A fadiga se desenvolve quando os compostos necessários para produzir o ATP
terminam ou quando os subprodutos do metabolismo se acumulam no músculo.
Essas alterações metabólicas podem causar fadiga por meio da ação nos
processos neurais que ativam os músculos. Isso pode comprometer tanto o
sistema nervoso central como o periférico. As reduções dos níveis musculares
de ATP, creatinafosfato e glicogênio, além da baixa disponibilidade de glicose no
sangue podem comprometer o desempenho dos músculos esqueléticos. A
glicemia baixa também pode afetar as funções. Os aumentos nos níveis
intramusculares de magnésio, ADP, fosfato inorgânico, íon de hidrogênio, e
espécies reativas de oxigênio podem comprometer a função muscular. O
aumento da amônia e a hipertermia também podem contribuir para a fadiga,
provavelmente em conseqüência de efeitos no sistema nervoso central.
Programas adequados de treinamento e intervenções nutricionais acentuam a
resistência à fadiga e ao desempenho de exercícios por meio da melhoria da
capacidade de músculos manterem a produção de ATP.
INTRODUÇÃO
A adenosina trifosfato (ATP) é a fonte imediata de energia química para a
contração muscular. Como os depósitos intramusculares de ATP são pequenos,
a regeneração contínua de ATP é fundamental para a manutenção da produção
de força muscular durante o desempenho sustentável no exercício. Em
condições de produção de muita energia (como aquelas observadas durante o
exercício de sprint de alta intensidade), isso é obtido por meio da produção não
oxidativa de ATP (anaeróbica) seguido de uma quebra de creatinafosfato (PCr)
ou da degradação do glicogênio muscular em lactato. Quando há uma baixa
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2. produção de energia para desempenho prolongado de endurance, o
metabolismo oxidativo ou aeróbico dos carboidratos (glicogênio muscular e
glicose presente no sangue) e de lipídios (ácidos graxos derivados de depósitos
de triglicérides, nos músculos ou no tecido adiposo) oferece praticamente todo
ATP necessário para processos celulares que dependem de energia dentro do
músculo esquelético. Esses processos metabólicos e sua importância durante o
exercício já foram bem descritos (Covle, 2000; Sahlin et al., 1998).
Atenção considerável foi dada aos mecanismos potenciais de fadiga
responsáveis pelo declínio da força e/ou da produção de energia pelo músculo
esquelético durante o exercício e o papel que os fatores metabólicos
desempenham nessas alterações. Esses fatores metabólicos podem ser
categorizados de forma abrangente como a depleção de substratos de energia
(ATP e outros compostos bioquímicos utilizados na produção de ATP) e acúmulo
de derivados metabólicos (Tabela 1).
REVISÃO DE PESQUISAS
Potenciais sítios da fadiga
A fadiga é um processo multifatorial que reduz o desempenho no exercício e no
esporte. Pode ser definido, de forma mais ampla, como a incapacidade de
manter a força e energia necessárias ou esperadas ou como uma redução na
capacidade de gerar força ou energia. Embora a fadiga possa envolver muitos
sistemas orgânicos, os músculos esqueléticos e sua capacidade de gerar força
têm sido o foco de atenção. Dessa forma, na busca de potenciais locais de
fadiga, é necessário considerar as etapas envolvidas na ativação do músculo
esquelético. Essas etapas estão resumidas na Figura 1 e representam potenciais
locais de fadiga ou processos que podem ser comprometidos pela depleção do
substrato e/ou pelo acúmulo de derivados metabólicos.
Os cientistas que investigam o exercício costumam considerar tanto os
mecanismos centrais como os periféricos na etiologia da fadiga e, na verdade,
os dois níveis contribuem para uma redução do desempenho dos músculos
esqueléticos durante o exercício. Informações mais detalhadas sobre os
aspectos da fadiga central e periférica podem ser encontradas em duas
abrangentes revisões (Fitts, 1994; Gandevia, 2001).
Depleção do Substrato
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3. A disponibilidade reduzida dos principais agentes bioquímicos envolvidos na
produção de energia podem limitar a oferta de ATP durante o exercício e
comprometer os músculos esqueléticos e a função do sistema nervoso central.
Esses substratos incluem PCr, o glicogênio muscular e a glicose sanguínea.
ATP. Vários estudos demonstram que a concentração de ATP em amostras de
fibras musculares mistas é relativamente bem protegida durante o exercício
intenso, com uma queda de 30-40%.
No entanto, nas análises de fibras musculares individuais, os níveis de ATP
podem cair significativamente nas fibras tipo II, após exercícios intensos e limitar
a capacidade dessas fibras em contribuir para o desenvolvimento de energia
(Casey et al., 1996). Além disso, pode haver uma redução temporal e espacial na
disponibilidade de ATP dentro do micro-ambiente local de algumas das
principais enzimas dependentes de ATP (miosina ATPase, Na+/K+ ATPase, Ca2+
ATPase do retículo sarcoplasmático) e dentro dos canais de liberação de Ca2+
do retículo sarcoplasmático. Essa diminuição de ATP pode contribuir para a
fadiga conforme demonstrado em ratos por Dutka e Lamb (2004). Nesse
experimento, uma redução na concentração de ATP afetou o acoplamento
excitação-contração e a produção de força em fibras musculares esqueléticas
desprovidas de membrana. Em seres humanos, durante os exercícios de alta
intensidade e de curta duração, e nos últimos estágios de exercícios
prolongados mais extenuantes, grandes aumentos nos subprodutos gerados
pela quebra do ATP implicam que as taxas de utilização de ATP podem ser
maiores que as taxas de ressíntese de ATP (Sahlin et al., 1998).
PCrUm outro fosfato de alta energia, a creatinafosfato -- PCr, desempenha
papel importante para ajudar a oferecer ATP novamente durante a atividade
muscular (PCr + ADP <=> Cr + ATP). As concentrações de PCr no músculo
podem ser quase totalmente depletadas totalmente após o exercício máximo
(Bogdanis et al., 1995; Casey et al., 1996), e essa depleção contribui para o
rápido declínio na produção de energia observada durante o referido exercício
(Sahlin et al., 1998). A recuperação da capacidade de geração de energia após o
exercício máximo está intimamente ligado à ressíntese de PCr (Bogdanis et al.,
1995). A maior disponibilidade de PCr no músculo é uma possível explicação do
melhor desempenho durante os exercícios de alta intensidade como observado
algumas vezes após a suplementação dietética de creatina (Casey & Greenhaff,
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4. 2000). As concentrações de PCr podem também estar diminuídas em grande
parte das fibras musculares no ponto de fadiga durante os exercícios sub-
máximos prolongados coincidindo com a depleção de glicogênio muscular,
talvez refletindo uma incapacidade de manter uma taxa suficiente de ressíntese
de ATP (Sahlin et al., 1998). No entanto, outros estudos não observaram essas
alterações em fosfatos de alta energia com exercícios prolongados (Baldwin et
al., 2003).
Glicogênio muscularA associação entre a fadiga e as reduções nos depósitos
de glicogênio muscular durante exercícios prolongados e extenuantes foi
observada de forma consistente por praticamente 40 anos (Hermansen et al.,
1967). Estudos anteriores realizados na Escandinávia relatavam a prática de
técnica de supersaturação de glicogênio (glycogen loading) que podem
melhorar o desempenho dos exercícios de endurance em eventos que duram
menos que 90 min (Hawley et al., 1997). A disponibilidade de glicogênio
muscular também pode ser importante para a manutenção de exercícios de alta
intensidade e intermitentes (Balsom et al., 1999). Apresentou-se a hipótese de a
ligação entre a depleção de glicogênio muscular e a fadiga muscular represente
uma incapacidade de manter uma taxa suficiente de ressíntese de ATP,
secundária à disponibilidade reduzida de piruvato e dos principais intermediários
metabólicos (Sahlin et al. 1990). Por outro lado, um outro estudo observou
pouca alteração dos níveis musculares de ATP, PCr, ou intermediários
metabólicos após o exercício até causar fadiga com diferentes disponibilidades
de glicogênio no músculo antes do exercício (Baldwin et al., 2003). Não se pode
excluir a possibilidade de que ocorra depleção de glicogênio em pontos
principais dentro do músculo, algo impossível de ser determinado em uma
amostra de biópsia muscular. Por outro lado, é possível que a depleção de
glicogênio cause fadiga por outros mecanismos além do metabolismo
energético do músculo comprometido. Por exemplo, observou-se que a
depleção de glicogênio muscular pode comprometer o acoplamento contração-
excitação (Chin & Allen, 1997; Stephenson et al., 1999). Independentemente
do(s) mecanismo(s) subjacente(s), existe uma forte associação entre a depleção
de glicogênio muscular e a fadiga durante os exercícios prolongados e
extenuantes.
Glicemia. Na ausência da suplementação de glicose (por exemplo, por meio de
ingestão de carboidratos), os níveis de glicemia declinam progressivamente
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5. durante exercícios prolongados, assim como há depleção dos níveis de
glicogênio hepático. A disponibilidade reduzida de glicose no sangue está
associada às taxas reduzidas de oxidação de carboidratos e fadiga, e o aumento
dos níveis de glicose por meio de ingestão de carboidratos aumenta a oxidação
desses nutrientes e melhora do desempenho no endurance (Coyle et al., 1983,
1986). Parte disso pode ocorrer devido a uma maior captação de glicose no
músculo (McConell et al., 1994) e ao aumento do equilíbrio energético muscular
(Spencer et al., 1991), mas não parece estar ligado à atenuação da utilização do
glicogênio muscular (Coyle et al., 1986). Como a glicose é o principal substrato
para o cérebro, a glicemia baixa (hipoglicemia) também pode reduzir a captação
de glicose no cérebro e assim contribuir à fadiga central (Nybo & Secher, 2004).
Dessa forma, o benefício ergogênico da ingestão de carboidratos durante os
exercícios prolongados extenuantes pode ser decorrente de um melhor balanço
energético cerebral e da manutenção do papel do sistema nervoso central (Nybo
& Secher, 2004). Estudos recentes também observaram melhoria na função
física e mental com a ingestão de carboidratos durante exercícios intermitentes
como aqueles que se aplicam em esportes coletivos (Welsh et al., 2002; Winnick
et al., 2005).
Acúmulo de Derivados Metabólicos
A ativação das vias metabólicas que produzem ATP também resulta em aumento
dos níveis musculares e plasmáticos de vários derivados metabólicos que
contribuem potencialmente para a fadiga durante o exercício. Entre eles estão
magnésio (Mg2+), ADP, fosfato inorgânico (Pi), lactato e íon de hidrogênio (H+),
amônia (NH3), espécies reativas de oxigênio e calor.
Mg2+, ADP, Pi. Durante a quebra rápida da ATP e PCr, há um aumento nos
níveis de Mg2+, APD e Pi dentro do músculo esquelético. O aumento de Mg2+
pode inibir a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplásmico e comprometer a
produção da força, principalmente em combinação com níveis reduzidos de ATP
no músculo (Dutka & Lamb, 2004). Concentrações elevadas de ADP no músculo
podem reduzir a força e retardar o relaxamento muscular prejudicando os
miofilamentos contráteis e a captação de Ca2+ captação no retículo
sarcoplasmático (MacDonald & Stephenson, 2004). Um aumento em Pi também
reduz a força contrátil e a liberação de Ca2+ daquela estrutura. Esse último
efeito parece ser devido à precipitação de fosfato de cálcio dentro do retículo
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6. sarcoplasmático (Allen & Westerblad, 2001). Os aumentos de ADP como de Pi
também reduzem a liberação de energia durante a quebra de ATP (Sahlin et al.,
1998).
Lactato, H+.A rápida quebra de glicogênio e glicose no músculo durante o
exercício intenso causa um grande aumento na produção do ácido lático. De
forma geral, o íon lactato não parece ter qualquer efeito negativo significativo na
capacidade de geração de força pelo músculo esquelético, embora existam
dados conflitantes na literatura. Uma conseqüência mais importante é o
aumento na concentração intramuscular de H+ (pH reduzido e acidose) que está
associado a uma alta taxa de quebra de ATP, a produção não-oxidativa de ATP e
os movimentos de íons fortes (por exemplo, K+) através da membrana celular do
músculo. Há uma ampla crença de que o aumento de H+ pode interferir no
acoplamento excitação-contração e na produção de força nos miofilamentos. No
entanto, em muitas das preparações de músculos isolados estudados em
temperaturas fisiológicas, a acidose não parece exercer efeito negativo
significativo. Compatíveis com essas descobertas são as observações de que a
força isométrica máxima (Sahlin & Ren, 1989) e a energia dinâmica (Bogdanis et
al., 1995) se recuperam com relativa rapidez após exercício intenso, apesar de
um pH muscular constantemente baixo. Em contraste, a capacidade de manter a
força isométrica e a produção de energia em seres humanos é comprometida
pela acidose, sendo que uma possível explicação seria o turnover reduzido de
ATP (Sahlin & Ren, 1989). Deve-se notar que no músculo esquelético humano, a
acidose pode inibir a quebra de glicogênio (Spriet et al., 1989) e a produção
oxidativa de ATP (Jubrias et al., 2003). Além disso, a ingestão de bicarbonato de
sódio, um agente alcalinizante, retarda o tempo necessário para o surgimento da
fadiga durante os exercícios de alta intensidade após sprints repetidos (Costill et
al., 1984), embora seja difícil separar os vários mecanismos que contribuem para
a fadiga nessas condições. Observa-se também que uma adaptação
fundamental ao treinamento de sprint (Sharp et al., 1986) e ao treinamento de
alta–intensidade com intervalos (Weston et al., 1997) reflete-se no aumento na
capacidade tampão do músculo esquelético.
Amônia (NH3). A Amônia pode ser produzida pelo músculo esquelético como
um derivado da quebra de ATP ou de aminoácidos. Durante o exercício, existe
um aumento da liberação de NH3 pela contração dos músculos esqueléticos
para dentro do sangue e um aumento correspondente nos níveis plasmáticos de
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7. NH3. Como a NH3 pode cruzar a barreira hematoencefálica, o aumento de NH3
plasmático aumenta a captação cerebral de NH3, e isso pode influenciar os
neurotransmissores cerebrais e causar a fadiga central (Nybo & Secher, 2004).
Mais estudos devem ser realizados para se examinar o papel da NH3 na etiologia
da fadiga. No entanto, a ingestão de carboidrato atenua o acúmulo de NH3
plasmático (Snow et al., 2000) e a captação de NH3 no cérebro (Nybo & Secher,
2004) durante exercícios prolongados, e esse é um potencial mecanismo
subjacente ao efeito ergogênico da ingestão de carboidratos.
Um outro aspecto da fadiga central durante exercícios prolongados envolve as
potenciais interações entre o metabolismo dos aminoácidos de cadeia
ramificada (BCAA; leucina, isoleucina e valina), a captação de triptofano cerebral
e os níveis de serotonina no cérebro. O triptofano é um precursor da serotonina
e a captação de triptofano no cérebro está relacionada tanto à concentração de
triptofano livre no plasma quanto à razão das concentrações plasmáticas de
triptofano livre e BCAA. Durante o exercício, uma queda nos níveis plasmáticos
de BCAA e um aumento de triptofano no plasma pode causar um aumento nos
níveis de serotonina no cérebro e a fadiga central (Nybo & Secher, 2004).
Sugeriu-se a ingestão de BCAA como uma estratégia para manter os níveis de
BCAA no plasma e a reduzir a captação de triptofano no cérebro, mas isso não
parece ser eficaz (Van Hall et al., 1995). Uma estratégia melhor é a ingestão
carboidratos, que prejudica o aumento de ácidos graxos livres no plasma
induzido pelos exercícios. Como os ácidos graxos livres e o triptofano competem
pelos pontos de ligação da albumina no plasma, o nível reduzido de ácidos
graxos livres durante o exercício com a ingestão de carboidratos atenua o
aumento da razão entre triptofano livre e BCAA (Davis et al., 1992).
Espécies reativas de oxigênio. Durante o exercício, espécies reativas de
oxigênio como peróxido de hidrogênio e ânions superóxidos podem ser
produzidos pelo metabolismo oxidativo e outras reações celulares (Reid, 2001).
Em níveis baixos, Esses metabólitos podem desempenhar um papel importante
na regulação da função dos músculos esqueléticos, mas seu acúmulo em níveis
mais altos está associado à fadiga (Barclay & Hansel, 1991; Moopanar & Allen,
2005). Há vários antioxidantes enzimáticos (dismutase superóxido, catalase,
glutiona peroxidase) dentro do músculo esquelético que degradam as espécies
reativas de oxigênio e há antioxidantes não-enzimáticos como a glutationa
reduzida, ?-caroteno e vitaminas E e C que podem neutralizar as espécies
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8. reativas de oxigênio (Reid, 2001).
A administração do composto N-acetilcisteína pode aumentar os antioxidantes
não-enzimáticos no músculo esquelético. Esse efeito está associado à redução
da fadiga durante a estimulação muscular (Reid et al., 1994) e ao aumento do
desempenho de endurance no ciclismo em indivíduos treinados (Medved et al.,
2004). Estudos com a suplementação de vitaminas E e C são contraditórias, mas
os níveis de antioxidantes enzimáticos endógenos aumentam com o
treinamento.
Calor.Somente 20% do consumo de oxigênio durante o exercício é convertido
em trabalho mecânico, enquanto aproximadamente 80% resulta em calor, o
principal derivado metabólico de exercícios extenuantes. Apesar de a maior
parte desse calor ser dissipado, em exercício de alta intensidade e quando a
temperatura e/ou umidade ambientais encontram-se aumentadas, pode haver
um aumento significativo da temperatura central do corpo (hipertermia) que
pode causar a fadiga e, em casos extremos, a morte. A hipertermia pode
comprometer tanto os processos centrais quanto os periféricos envolvidos na
produção de força muscular e da energia (Nybo & Secher, 2004; Todd et al.,
2005) e comprometer o desempenho de exercícios de sprint (Drust et al., 2005)
e de endurance (Gonzalez-Alonso et al., 1999). As estratégias para minimizar o
impacto negativo da temperatura central e muscular elevada no desempenho de
exercícios incluem a aclimatização ao calor, o pré-resfriamento (Gonzalez-
Alonso et al., 1999) e a ingestão de líquidos (Hamilton et al., 1991).
RESUMO
A produção aumentada de ATP por meio das vias metabólicas oxidativa e não-
oxidativa no músculos esquelético é essencial para manutenção da força e
energia durante o exercício. No entanto, a depleção de substrato e o acúmulo de
derivados metabólicos são as potenciais causas de fadiga. A disponibilidade
reduzida de PCr pode limitar a produção de energia durante os exercícios de
sprint, enquanto a depleção de carboidratos é a principal limitação ao
desempenho no endurance. Durante o sprint, quantias aumentadas de Pi e H+
podem contribuir para a fadiga e durante os exercícios prolongados
extenuantes, o acúmulo de NH3, espécies reativas de oxigênio e calor podem
limitar o desempenho. Programas de treinamento adequados e intervenções
nutricionais são possíveis estratégias para aumentar a resistência à fadiga e
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9. melhorar o desempenho nos exercícios.
TABELA 1. Fatores Metabólicos na fadiga
Depleção de Substrato
ATP
Creatinafosfato
Glicogênio muscular
Glicose sanguínea
Derivados Metabólicos
Íons de magnésio (Mg2+
)
Adenosina difosfato (ADP)
Fosfato inorgânico (P)
Íons de lactato
Íions de hidrogênio (H*
)
Amônia
Espécies reativas de oxígênio
Calor
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