O documento discute como a engenharia reversa pode ser usada para otimizar o desenvolvimento de produtos farmacêuticos. Ele descreve um estudo de caso onde análise de imagem automatizada e espectroscopia Raman foram usadas para identificar quimicamente os componentes de uma formulação e isolar partículas de interesse. Isso permitiu caracterizar o tamanho e morfologia de cada componente individual, incluindo o princípio ativo. A combinação dessas técnicas pode fornecer informações valiosas sobre a composição e propriedades de formula

1. Engenharia Reversa para otimização
do Processo de Desenvolvimento de
Produtos Farmacêuticos
Geisi Rojas Barreto
Cientista de Aplicações
MALVERN INSTRUMENTS, INC.
14 de Maio, Powtech 2014

2. › O QUE É UM MEDICAMENTO GENÉRICO?
 FÁRMACO (PRINCÍPIO ATIVO)
 DOSAGEM E FORMA FARMACÊUTICA
 VIA DE ADMINISTRAÇÃO
 INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
 CARACTERÍSTICAS DE PERFORMANCE
 SEGURANÇA
Fonte: ANVISA. Disponível em: http://tinyurl.com/kn8f5vs
INTERCAMBIÁVEL

3. › INTERCAMBIALIDADE
› Segura substituição do medicamento de
referência pelo seu genérico
› Assegurada por testes de BIOEQUIVALÊNCIA
› Apresentar a mesma biodisponibilidade no
organismo
› Equivalência terapêutica
› Mesma eficácia clínica e segurança
Fonte: ANVISA. Disponível em: http://tinyurl.com/kn8f5vs

4. › BIOEQUIVALÊNCIA
 Área mais crítica do desenvolvimento
Fonte: ANVISA. Disponível em: http://tinyurl.com/kn8f5vs

5. Tamanho da
partícula do ativo
Tamanho da partícula
do excipiente
Proporção entre
excipientes/ativos
Diferenças de
morfologia do ativo
› O QUE É PRECISO INVESTIGAR?

6. › O QUE É PRECISO INVESTIGAR?
Polimorfismo
• Mesma forma
Tamanho da
partícula
• Desconhecida
PA revestido
• Altera
liberação?

7. › TÉCNICAS DE ENGENHARIA REVERSA
› Ferramentas necessárias são pouco discutidas
no domínio público

8. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Técnica: Método automatizado de análise de
imagens acoplado à espectroscopia Raman
› Objetivo: Identificar e Caracterizar diferentes
componentes de um produto finalizado

9. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› CONHECIDO: Tamanho e Morfologia
› DESCONHECIDO: Composição

10. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Metodologia
› Formulações foram automaticamente dispersas e analisadas usando o
Morphologi G3-ID
› Volume de amostra: 13 mm3
› Baixa pressão
› Objetiva de análise: 5 x
› Análise Raman: partículas com DCE maior que 25 µm
› Tempo de aquisição: 10 segundos (para cada partícula)

11. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Metodologia
Imagem da amostra dispersa (5x magnificação)

12. › Princípios Básicos: Análise Automatizada

13. 1
Apresentação da Amostra
2
Capturar a Imagem
3
Processar a Imagem
4
Gerar e Interpretar
os Resultados

14. › ISO 13322-1: 2004 Particle size analysis - Image analysis methods - Part
1: Static image analysis methods
› USP<792>: “Para partículas de forma irregular a caracterização de
tamanho deve incluir informação sobre o formato da partícula”
› USP<788>: “Capturar as partículas em filtros e enumerar /classificar as
partículas detectadas”
› ISO 4407: 2002. Hydraulic fluid power - Fluid contamination.
Determination of particulate contamination by the counting method using
an optical microscope
› ASTM B-214: Test Method for Sieve Analysis of Granular Metals Powders
› REFERÊNCIAS REGULATÓRIAS

15. › Análise estática
› Várias opções para a dispersão
Escolha da opção mais apropriada para a aplicação
› Princípios Básicos: Análise Automatizada

16. › Unidade de Dispersão Automatizada
› Princípios Básicos: Análise Automatizada

17. › Unidade de Dispersão Automatizada
› Princípios Básicos: Análise Automatizada

18. POP
Controle da dispersão
Repetibilidade
Reprodutibilidade

19. › Princípios Básicos: Análise Automatizada

20. › Análise Estática
› Informação da composição química da amostra
 Análise de RAMAN
› Princípios Básicos: Análise Automatizada

21. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Produto: Duas formulações antigripais
› Princípio ativo: 2
› Excipiente: 9
› Objetivo: Descrever como a combinação da Análise de
Imagem Automatizada com espectroscopia Raman pode
ser aplicada para identificar quimicamente e isolar
partículas de interesse dentro de uma formulação

22. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho baseada em NÚMERO
Genérico
Referência

23. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho baseada em VOLUME
Genérico
Referência

24. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes (1)

25. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes (2)

26. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes (11)

27. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Cálculo de Correlação
› Espectro da partícula X Espectro de Referência

28. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Classificação Química

29. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes
› Base online Thermo Scientific “ftirsearch.com”
› Componente 2: Paracetamol (Acetaminofeno)

30. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes
› Base online Thermo Scientific “ftirsearch.com”
› Componentes 1 e 11: diferentes formas de sucrose

31. Em uma amostra complexa, já se sabe que
é possível conhecer a......

32. ...COMPOSIÇÃO DE CADA COMPONENTE
Agora só falta saber: Tamanho e morfologia de uma população
específica (Ativo ou Excipientes)

33. ...COM O USO DO SOFTWARE É POSSÍVEL
SABER: Tamanho, morfologia
de uma população específica
(Ativo ou Excipientes)

34. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Componente 2: Paracetamol
Referência
Genérico
AMOSTRA
MORPHOLOGI G3-ID
D [0.1] (µm) D [0.5] (µm) D [0.9] (µm)
Referência 57,8 112,8 231,6
Genérico 68,0 183,3 444,2

35. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Componente 7

36. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Morfologia: Correlação Componente 7 vs Elongação
Escatergrama

37. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Componente 7:

38. › ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Componente 7
Aspartame!!!
Resultado de um Busca Avançada de Espectros para o componente 7 usando a Base online
Thermo Scientific ‘ftirsearch.com.’

40. › Indústria Farmacêutica
› Produtos de inalação de pó seco
› Identificação de diferentes lotes
› Diferenciação de produtos farmacêuticos genéricos
› Comportamento no processo ou moagem
› Uniformidade das partículas após micronização
› Detecção e enumeração de contaminantes em filtros
› Medicamentos inalatórios / injetáveis / aviação ou
Indústria "Metal Injection Molding (MIM)"
› Caracterização de pólen (doenças alérgicas)
› Qualidade de impressão dos toners e pastas de solda
APLICAÇÕES

41. › CONSIDERAÇÕES FINAIS
› Único instrumento
› Combinação da Análise Automatizada + Raman
› Identificação de cada componente na mistura
› Tamanho, Forma, Identificação Química
› Comparação entre diferentes substâncias
› Não é limitada à área farmacêutica
› Aplicável a outras amostras que possuam espectro
Raman

42. É a peça que faltava.

43. Principais Referências
Reverse engineering pharmaceutical formulation using the Morphologi G3-ID.
MRK1937-01
Generic versus Innovator an In-Vitro Bioequivalence Study with the G3-ID.
MRK1763-01
Component specific particle characterization of active component in a topical
cream product. MRK1779-01
Food and Drug Administration. Generic Drugs: Questions and Answers, FDA,
August 2011, http://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers
/questionsanswer
ISO 4407:2002. Hydraulic fluid power -- Fluid contamination -- Determination of
particulate contamination by the counting method using an optical microscope

44. Muito obrigada!
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