Lincosamidas e Novobiocina

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Lincosamida
s e
Novobiocina
LUCAS CRUZ

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Lincosamidas

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A lincomicina foi isolada em 1962, a partir do
Streptomyces lincolmensis.
Em 1966, foi sintetizada a clindamicina,
uma droga com potência bacteriana
aumentada e melhor absorção oral.
O espectro e o mecanismo de ação dessas
drogas são semelhantes ao dos antibióticos
macrolídeos e podem desenvolver
resistência cruzada com essas drogas.
(TAVARES, 2009)
Introdução

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O grupo das lincosamidas compreende a lincomicina (antibiótico
natural) e a clindamicina (derivado semi-sintético) que possui
maior taxa de absorção oral e maior espectro antibacteriano.
As lincosamidas afetam principalmente bactérias gram-positivas e
microrganismos anaeróbicos
O principal efeito colateral é a diarréia
São bacteriostáticas e agem inibindo a síntese de proteínas na
porção 50S do ribossomo bacteriano.
Características Gerais
(TAVARES, 2009)

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(CHAMBERS, 2006)
Mecanismo de Ação
A clindamicina liga-
se exclusivamente à
subunidade 50S dos
ribossosmos
bacterianos e
suprime a síntese de
proteínas.
A clindamicina
tem ação
bacteriostática
semelhante à
lincomicina.

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As lincosamidas ligam-se à subunidade
50S, que catalisa a formação da ligação
peptídica e protege a cadeia
(DAVID-EDEN; MANKIN; MANDEL-GUTFREUND, 2010).
Mecanismo de Ação

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(CHAMBERS, 2006)
Mecanismo de Ação
Embora a estrutura química dos macrolídeos,
lincosamidas e estreptograminas seja muito
diferente, seu mecanismo de ação é idêntico
Atuam impedindo a síntese protéica ao inibir a
reação da peptidiltransferase que ocorre na
subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
In vitro, a clindamicina mostra um forte efeito
inibitório sobre o P. falciparum, possivelmente
afetando o apicoplasto do parasita

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Espectro de Ação
A atividade antibacteriana das lincosamidas é
dirigida principalmente contra bactérias anaeróbias
e contra bactérias gram-positivas
As lincosamidas possuem pouca atividade contra
microorganismos gram negativos aeróbicos
Ativa contra Staphylococcus aureus e
Streptococcus
(CHAMBERS, 2006)

Page 9(CHAMBERS, 2006)
A clindamicina é,
particularmente ativa contra
bactérias anaeróbias estritas,
incluindo as espécies de
Fusobacterium, Eubacterium,
Bacteroides, Propionibacterium,
Nocardia e Actinomyces.
A clindamicina é bastante ativa
contra anaeróbios participantes
da microbiota bucal e
orofaríngea que com freqüência
estão relacionados à gênese de
infecções bucofaríngeas.
Espectro de Ação

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Pneumocystis carini (SMEGO et al, 2001).
Toxoplasma gondii (MENECEUR et al, 2008)
Babesia microti (VANNIER; KRAUSE, 2009) ,
Plasmodium falciparum (RAMHARTER et al, 2003),
Além de seu amplo espectro antibacteriano, a clindamicina também
age contra:
Espectro de Ação

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1. Modificações
na
permeabilidad
e das
estruturas
celulares
2. Destruição
enzimática da
droga
3. Efluxo de
antibiótico
4. Alterações
no receptor
ribossômico.
(CHAMBERS, 2006)
Resistência

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O gene msrA foi descrito como o responsável pela
decodificação das proteínas responsáveis pelo efluxo
das drogas
O mecanismo de efluxo do antibiótico ocorre principalmente em
bactérias gram-negativas.
Efluxo do antibiótico:
(CHAMBERS, 2006)
Resistência

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Efluxo do antibiótico:
Esse sistema está presente em bactérias gram-negativas como:
Burkholderia pseudomallei (KUMAR et al, 2008)
Pseudomonas aeruginosa (ZHANG; MAH, 2008)
Acinetobacter baumannii (SRINIVASAN; RAJAMOHAN; GEBREYES,
2009)
E. coli (NAGANO, NIKAIDO, 2009).
Resistência
(TAVARES, 2009)

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Essa enzima modifica a porção A2503 da subunidade 23S do rRNA
bacteriano e confere resistência às lincosamidas ao impedir a ligação do
antibiótico ao seu receptor.
Recentemente foi descoberto um gene chamado de Cfr que decodifica uma
enzima conhecida como metiltransferase.
A resistência adquirida pode resultar do processo de mutação ou de
aquisição de plasmídios resistentes.
Modificação do ribossomo-alvo:
(CHAMBERS, 2006)
Resistência

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As lincosamidas absorvidas por via oral e parenteral
A clindamicina pode se apresentar como palmitato, cloridrato e fosfato
A meia-vida da clindamicina é de cerca de 2,9h razão pela qual se espera
um acúmulo moderado quando administrada a intervalos de 6h
A droga atinge concentração plasmática máxima depois de 30-90 minutos
de aplicação intramuscular, e 30 minutos após sua injeção intravenosa.
A novobiocina era utilizada por via oral
(CHAMBERS, 2006)
Absorção

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Após a absorção de clindamicina, ocorre ligação de 90% ou mais às
proteínas plasmáticas.
Rapidamente distribui-se pelo organismo, atingindo concentrações
terapêuticas nos pulmões, fígado, baço, rins, intestinos, apêndice, útero,
próstata, saliva, bile, secreção brônquica, e secreção sebácea
Sua concentração no líquor é baixa, mesmo quando as meninges estão
inflamadas
É importante destacar a elevada concentração de clindamicina no tecido
ósseo, líquido e tecido articular
Acumula-se em leucócitos, macrófagos e abcessos
Difusão
(SPÍZEK; NOVOTNÁ; REZANKA, 2004

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A clindamicina é metabolizadoa no fígado e excretada
por via renal e biliar sob a forma de derivados
bioinativos e ativos.
Dentre estes, são identificados o sulfóxido de
clindamicina e a N-dimetilclindamicina.
Este último metabólito apresenta atividade
antimicrobiana três vezes superior à do antibiótico
original
Metabolismo

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É eliminada por via urinária, biliar e fecal
Somente 10% da droga são eliminados na urina
A dose da clindamicina deve ser reduzida em 50% nos
pacientes com insuficiência hepática moderada e grave
Eliminação

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Sinergismo: Aminoglicosídeos e metronidazol
Antagonismo de ação: eritomicina, macrolídeos, clorafenicol e
ampicilina
Paralisia neuromuscular: Interage com bloqueadores
neuromusculares aumentando o efeito paralisante
Não existem interações clínicas importantes entre a clindamicina e
drogas coadministradas que sejam metabolizadas pelas enzimas
do citocromo P-450.
Interações
Medicamentosas

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As principais indicações clínicas da clindamicina baseiam-
se no tratamento de infecções causadas por bactérias
anaeróbias, particularmente o Bacteroides fragilis e a
Prevotella, produtores de beta-lactamases
Por isso é indicada nas fasciites e celulites necrozantes,
sinusite crônica, abscesso periamigdaliano e retrofaríngeo,
actinomicose, abscesso hepático, pulmonar e subfrênico,
peritonites, pelviperitonites, apendicite supurada, aborto
séptico e sepse por anaeróbios.
Indicações Clínicas
(TAVARES, 2009)

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A clindamicina é um antibiótico de escolha no tratamento de
celulite causada por estafilococos meticilinaresistentes
(KHAWCHAROENPORN; TICE, 2010).
Nas infecções estafilocócicas como as piodermites, pneumonias
e sepses, a clindamicina pode ser uma alternativa em pacientes
com hipersensibilidade às penicilinas.
A clindamicina possui eficácia superior à das peniclinas na
osteomielite crônica (TAVARES, 2009).
(TAVARES, 2009)

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Estudo de Kadowaki et al (2005) relata que a clindamicina é a
droga de escolha para o tratamento de pneumonia por aspiração
em pacientes idosos por ser custo-efetiva e prevenir a resistência
bacteriana.
Nos abscessos pulmonares, fasciites e celulites necrotizantes e
actinomicose, a clindamicina possui eficácia similar à das
penicilinas.
Em relação ao abscesso cerebral, às meningites e às endocardites
por anaeróbios, a ação da clindamicina é pouco eficaz
(TAVARES, 2009)

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A clindamicina pode ser usada como alternativa às
penicilinas, especialmente em pacientes alérgicos a
estes antibióticos
Principalmente na terapêutica de infecções
estreptocócicas e pneumocócicas, tais como:
faringoamigdalites, gengivites, sinusite aguda, otite
média, abscessos orais, pneumonia lobar e
piodermites.
(TAVARES, 2009)

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A combinação de clindamicina com uma droga de ação rápida é
necessária para aproveitar todo o seu potencial antimalárico.
Como o uso da clindamicina é considerado seguro durante a gravidez e
em crianças, a associação de quinino mais clindamicina é uma
combinação extremamente útil (SCHLITZER, 2008).
Devido à sua pequena meia-vida de eliminação a clindamicina não é
indicada como profilaxia contra malária (SCHLITZER, 2008).
No tratamento da malária grave, a clindamicina pode ser usada por via
oral e/ou parenteral na dose de 20 a 30 mg/kg/dia (600mg de 8/8 horas
ou 900 mg de 12/12 horas, em adultos), durante a sete dias

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A associação da clindamicina (IV) com a quinina por 7 a 10 dias é o
tratamento de escolha para a babesiose
Injeções intravítreo de clindamicina em associação com corticóides
são indicadas toxoplasmose ocular.
A clindamicina em combinação com pirimetamina e leucovorina, é
eficaz no tratamento de encefalite aguda causada por T. gondii em
pacientes com AIDS.
A combinação de primaquina com clindamicina mostra-se útil no
tratamento de casos leves a moderados de pneumonia por P. jiroveci
em pacientes com AIDS.
(CHAMBERS, 2006)

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A dose da clindamicina normalmente recomendada é de 15 a 40 mg/kg/dia,
administrada de 8/8 horas, tanto por via oral como via parenteral.
Em adultos com infecções de pequena e média gravidade, em geral, utiliza-
se 300mg a cada oito horas, por via oral.
Em casos de maior risco, especialmente nas infecções pelo B. fragilis,
recomenda-se a dose de 900mg de 8/8 horas, por via intravenosa, em
adultos, podendo a dose diária chegar a 4.800 mg, fracionada de 6/6 horas.
Em crianças com infecções graves, a dose de 30 a 40 mg/kg/dia deve ser
administrada por via IV.
A clindamicina não deve ser injetada diretamente na veia sem diluição,
devido ao risco de efeitos adversos cardíacos
Doses
(TAVARES, 2009)

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A clindamicina pode ser aplicada por injeção intravítreo na
endoftalmite por cocos e bacilos gram-positivos. Nesta indicação,
é empregada em uma dose de 1 mg diluído em 0,1 ml, podendo ser
repetida 24 horas após
O uso tópico da clindamicina é efetivo no tratamento da acne. O
cloridrato e o fosfato de clindamicina são utilizados em formulações para
uso tópico a 1% em veículos hidroalcóolico, ajustado a pH 6,7. O
tratamento é realizado por seis a oito semanas, aplicando o medicamento
duas vezes ao dia nas lesões
A clindamicina também pode ser usada em casos de infecções dentárias,
incluindo abscessos periodontais, periodontite , gengivite e abscessos
periapicais
Doses
(TAVARES, 2009)

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Os efeitos colaterais mais comuns com o uso da clindamicina são os
distúrbios gastrintestinais.
Eles podem ocorrer tanto com a administração oral como parenteral da
droga.
Náuseas, vômitos, anorexia, flatulência, dor abdominal e diarréia (até 50%
os pcts)
A diarréia é observada, em média, em 7% dos enfermos e pode ser uma
manifestação do quadro grave da colite pseudomembranosa relatada em
0,01% a 10% dos pacientes em uso da droga.
Efeitos Colaterais
(TAVARES, 2009)

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Bloqueio Neuromuscular: prolongam
o período da paralisia pós-anestésica.
A injeção rápida causa bradicardia,
hipotensão arterial, arritmias e,
mesmo, a morte por parada cardíaca
Reações alérgicas à clindamicina são
pouco freqüentes
Algumas vezes ocorre sensação de
gosto amargo na boca
São consideradas drogas segura para o
tratamento de infecções na gestante
Efeitos Colaterais
(TAVARES, 2009)

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A lincomicina é disponível no Brasil em
apresentação genérica para uso parenteral
(Cloridrato de Lincomicina G ) em ampolas
com 300 mg e 600 mg
Na especialidade farmacêutica de referência
Frademicina® (Pfizer/Pharmacia),Cápsulas
com 500mg; em xarope com 250mg/5ml; e
ampolas com 300mg e 600mg.
Apresentação
(TAVARES, 2009)

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A clindamicina está disponível em hospitais públicos do Brasil.
É comercializada em apresentação genérica (ClindamicinaG) e
na especialidade farmacêutica de referência Dalacin C®
(Pfizer/Pharmacia)
Cápsulas com 300mg, emampolas com 300mg, 600mg e 900mg.
É disponível, também, em forma de creme ginecológico, solução
e gel para uso tópico.
Apresentação
(TAVARES, 2009)

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As lincosamidas são antibióticos clinicamente importantes e estão
entre os antibióticos mais usados na prática clínica diária.
Inibem a maioria das bactérias gram-positivas, e são
particularmente efetivas contra estafilococos e estreptococos.
Essas drogas exibem grande atividade contra bactérias
anaeróbicas, mas não afetam as bactérias gram-negativas aeróbias.
Elas são usadas terapeuticamente, principalmente nos casos em
que os efeitos sinérgicos contra aeróbios e anaeróbios são
necessários.
Conclusão

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Podem ser usadas nas infecções osteo-articulares, profilaxia de
infecção abdominal após cirurgia, infecções da cavidade oral, sepse
por anaeróbios e infecções de pele e mucosas.
São alternativas úteis no tratamento das infecções respiratórias de
pacientes que possuem alergia à penicilina.
A clindamcicina também é efetiva no tratamento da toxoplasmose e
pneumocistose em pacientes com AIDS.
Além disso, o uso combinado de clindamicina com cloroquina
representa uma combinação efetiva no tratamento da malária causada
por P. falciparum
Conclusão

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Novobiocina

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A novobiocina é um antibiótico
aminocumarínico que é produzido
pelo actinomiceto Streptomyces
niveus
Outros antibióticos cumarinicos
incluem a clorobiocina e a
cumermicina.
A novobiocina foi primeiramente
descrita na década de 50 e não é
mais utilizada clinicamente
Introdução
(DONNELLY; BLAGG, 2008)

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A novobiocina é um antibiotico cumarínico que atua
inibindo a DNA girase bacteriana
Não está disponível para uso clínico.
Seu uso era associado à altas taxas de
hipersensibilidade à droga.
Hoje em dia é utilizada como método laboratorial para
fazer a distinção das espécies de S. aureus coagulase
negativos
Características Gerais

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Mecanismo de Ação
As bases moleculares da ação da novobiocina já foram
extensivamente estudadas
A DNA girase bacteriana é uma topoisomerase do tipo II que
catalisa a introdução do superenovelamento no DNA,
A enzima consiste de duas subunidades A (GyrA) e duas
subunidades B (GyrB).
A novobiocina interage com GyrB, inibindo a atividade de ATPase.
A potência da novobiocina é consideravelmente maior do que a das
fluoroquinolonas, que também tem como alvo a DNA girase, mas
atuam em um local diferente da enzima

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A novobiocina age contra E. faecium, Neisseria spp,
Haemophilus influenzae e M. catarrhalis.
A novobiocina também é ativa contra Staphylococcus
epidermidis e pode ser usada para diferenciar esses
microorganismo dos Staphylococcus coagulase-
negativos, que são resistentes à novobiocina nas culturas
Espectro de Ação

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As porções de aminoácidos G85 e K140 da GyrB são
críticas para a expressão dessa resistência
Estudos demonstram que a subunidade GyrB da
enzima DNA girase é importante na resistência inata
do S. saprophyticus à novobiocina
Resistência à novobiocina:
Resistência

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Farmacocinética
A novobiocina era utilizada por via oral
Não foram relatadas interações com a
novobiocina
(NOVOBIOCIN, 2009)

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(CHAMBERS, 2006)
A novobiocina era utilizada para infecções
estafilocócicas (incluindo MRSA) e infecções
do trato urinário.
A dose recomendada era de 250-1000mg por VO
em intervalos de 6 a 12h até no máximo 2g/dia.
A novobiocina não está disponível
comercialmente (NOVOBIOCIN, 2009).

Page 42
(CHAMBERS, 2006)
Efeitos Colaterais
Os efeitos colaterais mais comuns com o uso da
novobiocina são:
Reações de hipersensibilidade (afetava 10-15% dos
pacientes depois de 1 semana de tratamento) ,
Rash cutâneo e urticária
Náuseas, vômitos, diarréia, eosinofilia e icterícia
(devido ao seu metabólito inativo) (NOVOBIOCIN,
2009).

Page 43
Conclusão
A novobiocina é um antibiótico que inibe a
DNA girase bacteriana e não está disponível
para uso clínico.

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Referências Bibliográficas
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