Texto sobre biotransformação

272 visualizações

Publicada em

Publicada em: Engenharia
0 comentários
0 gostaram
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

  • Seja a primeira pessoa a gostar disto

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
272
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
2
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
2
Comentários
0
Gostaram
0
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

Texto sobre biotransformação

  1. 1. Saúde em Revista 69 BIOTRANSFORMAÇÃO: IMPORTÂNCIA E TOXICIDADE Biotransformação: importância e toxicidade Biotransformation: importance and toxicity RESUMO – A biotransformação de drogas é uma etapa primordial no pro- cesso de eliminação e diminuição da toxicidade. Entretanto, ela também é responsável pelo surgimento de metabólitos reativos intermediários, que se ligam às macromoléculas do organismo. Dependendo da estrutura e do tipo de ligação, diferentes efeitos patológicos poderão ocorrer, como ne- crose, fibrose, formação de imunógenos, mutagênese, carcinogênese e tera- togênese. Este artigo mostra a importância da biotransformação, os sistemas enzimáticos envolvidos e os fenômenos de inibição e indução das enzimas, além de sinalizar os efeitos tóxicos que podem ocorrer após rea- ções de biotransformação, sendo esse o lado “vil” da biotransformação. Palavras-chave: CITOCROMO P450 – INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA – RADICAIS LIVRES. ABSTRACT – The biotransformation of drugs is an essential step in the pro- cess of elimination and reduction of toxicity. However, biotransformation is also responsible for the appearance of intermediary reactive metabolites, that bind to the organism’s macromolecules. Depending on the structure and the kind of binding, different pathological effects may occur, such as tissue necrosis, fibrosis, immunogenic formation, mutagenesis, carcinoge- nesis and teratogenesis. This article shows the importance of biotransfor- mation, besides pointing out the toxic effects that may occur after the biotransformation reactions, which is its “mean” side. Keywords: CYTOCHROME P450 – ENZYMATIC INDUCTION AND INHIBITION – FREE RADICALS. YOKO OSHIMA-FRANCO* Curso de Farmácia – Faculdade de Ciências da Saúde (UNIMEP/SP) LUIZ MADALENO FRANCO Curso de Farmácia – Faculdade de Ciências da Saúde (UNIMEP/SP) *Correspondências: Rua das Garças, 80 Nova Piracicaba – 13405-132 Piracicaba/SP E-mail: yofranco@terra.com.br Saude_09.book Page 69 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM
  2. 2. 70 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 69-76, 2003 INTRODUÇÃO exposiçãodiáriaaumavariedadedecompostos estranhos (xenobióticos) é capaz de levar à absorção deles através dos pulmões, da pele ou ingeridos, não intencionalmente, como contaminantes nos alimentos e na água ou, deliberadamente, na for- ma de medicamentos com fins terapêuticos ou não. A exposição a xenobióticos pode ser inadvertida e aci- dental, às vezes inevitável. Alguns são inofensivos; ou- tros, porém, podem provocar respostas biológicas de natureza farmacológica ou tóxica. Essas respostas bio- lógicas geralmente dependem da conversão da subs- tância absorvida em um metabólito ativo ou não, com afinalidadeprincipaldesereliminada. Biotransformação é a alteração química sofrida pelo xenobiótico no organismo, comumente sob a ação de enzimas específicas e/ou inespecíficas (MEYER, 1996). Juntamente com os fenômenos de absorção, distribuição e excreção, ela participa da regulação de níveis plasmáticos de drogas. A biotransformação, portanto, é um processo alter- nativo, em que os metabólitos formados possuem propriedades diferentes das drogas originais, com ca- racterísticas mais hidrofílicas, tendo por objetivo faci- litar a excreção pelo organismo (MEYER, 1996). Contudo, nem sempre as drogas são inativadas; pelo contrário, alguns metabólitos apresentam ati- vidade aumentada (por exemplo, codeína em mor- fina) ou propriedades tóxicas (entre elas, parathion em paraoxon), incluindo a mutagenicidade, a tera- togenicidade e a carcinogenicidade. SISTEMAS ENZIMÁTICOS As enzimas são as responsáveis pelas reações de biotransformação e encontram-se presentes em todo o organismo (sangue, rins, pulmões, pele, tecido ner- voso, intestino delgado e fígado). Embora elas este- jam distribuídas em todo o organismo, o fígado é, sem dúvida, o órgão que mais as concentra (WA- TKINS, 1992). Testes bioquímicos realizados com o tecido hepático por centrifugações sucessivas permiti- ram constatar a presença de enzimas nas diferentes frações denominadas solúvel (desidrogenases, estera- ses,amidasesetransferases),mitocondrial(monoami- no oxidases) e microssomal (citocromos P450). SISTEMA MICROSSOMAL A fração hepática microssômica corresponde aos fragmentos dos retículos endoplasmáticos cen- trifugados por 60 minutos a 150 mil G. As enzimas localizam-se predominantemente na superfície do retículo endoplasmático liso e constituem o sistema oxidase de função mista ou monoxigenases ou siste- ma citocromo P450 (BENET & SHEINER, 1987). Ele possui importantes funções metabólicas, além de ser o sistema de sentinela que primeiro apreende e inativa vários xenobióticos no organismo (fig. 1). Para uma droga ser metabolizada pelos microssomas, é necessário ser lipossolúvel, pois essa propriedade fa- cilita a penetração dela no retículo endoplasmático e a sua ligação ao citocromo P450. Apesar de o fígado ser o principal órgão bio- transformador, importa ressaltar que as enzimas mi- crossomais expressam-se em vários outros tecidos, como pulmão e rins (LLAMA & AVENDAÑO, 1993; HONKAKOSKI & NEGHISHI, 1997; BU- TLLETÍ GROC, 1999), pele, cérebro e intestino (WATKINS et al., 1987; PETERS & KREMERS, 1989). Os componentes do sistema P450 são: • citocromo P450: componente primordial do sistema enzimático oxidativo. Foi assim deno- minado por Omura & Sato (1964), porque o complexo formado com o monóxido de car- bono apresentava um pico de aborção espec- trofotométrica no comprimento de onda 450 nm. Essa enzima apresenta um núcleo pirrólico com o átomo de ferro à semelhança da hemo- globina, sendo considerada uma hemoproteí- na; • NADPH-citocromo P450 redutase ou NADPH- citocromo C redutase: enzima intermediária, flavoproteína, contendo quantidades equimo- lares de flavina monomucleotídio (FMN) e fla- vina adenina dinucleotídio (FAD). Um outro grupo enzimático, NADH-citocromo b5 redu- tase, acompanha o citocromo P450 e funcio- na como alternativa na transferência de elétrons, da fonte para o citocromo P450. Es- sas enzimas necessitam de um agente redutor, a nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato (NADPH), e do oxigênio molecular. Consome- se uma molécula de oxigênio por molécula de substrato, com um átomo de oxigênio apare- cendo no produto e o outro, na forma de água (OGA et al., 1988; OGA, 1996). A Saude_09.book Page 70 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM
  3. 3. Saúde em Revista 71 BIOTRANSFORMAÇÃO: IMPORTÂNCIA E TOXICIDADE Figura 1. Reação de oxidação catalisada pelo citocromo P450 (fonte: OGA, 1996). Tabela 1. Principais isoformas do citocromo P450 (STRECK & DALLA COSTA, 1999). ISOFORMA CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP1A2 Substratos Alprazolam Amitriptilina Astemizol Carbamazepina Ciclosporina Eritromicina Imipramina Lidocaína Midazolam Lidocaína Nifedipina Omeprazol Quinidina Terfenadina Triazolam Amitriptilina Clomipramina Clozapina Codeína Debrisoquina Esparteína Fluvoxamina Haloperidol Imipramina Metoprolol Mianserina Nortriptilina Paroxetina Propranolol Amitriptilina Citalopram Clomipramina Diazepan Imipramina Mefenitoína Omeprazol Proguanil Tolbutamida Varfarina Amitriptilina Cafeína Clomipramina Clozapina Fluvoxamina Haloperidol Imipramina Paracetamol Propranolol Teofilina Varfarina Marcadores Ciclosporina Eritromicina Midazolam Nifedipina Omeprazol Debrisoquina Esparteína Mefenitoína Omeprazol Cafeína Fenacetina Inibidores seletivos Cetoconazol Claritromicina Eritromicina Fluoxetina Fluvoxamina Setralina Flufenazina Fluoxetina Paroxetina Quinidina Sertralina Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina Fluvoxamina Indutores Carbamazepina Dexametasona Etanol Fenitoína Fenobarbital Rifampicina Troleandomicina Rifampicina Barbitúricos Rifampicina Omeprazol Tabagismo Polimorfismo genético Não há estudos até o momento Sim Sim Não há estudos até o momento Saude_09.book Page 71 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM
  4. 4. 72 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 69-76, 2003 O substrato forma um complexo com a forma oxidada do citocromo P450, que recebe um elétron procedente do NADPH, via NADPH-citocromo P450 redutase. Esse elétron reduz o Fe3+ para Fe2+ . O complexo, então, liga-se à molécula de O2 e capta mais um elétron procedente também do NADPH. Esse segundo elétron, às vezes, procede doNADH e é transportado pelo citocromo b5 redutase, de modo a desmembrar o O2 molecular em átomos de oxigê- nio, altamente reativos e instáveis (radical livre). Um radical livre é uma molécula ou fragmento molecu- lar contendo um ou mais elétron não pareado em sua última camada orbital (GREGUS & KLAAS- SEN, 1995). Um desses átomos liga-se à droga, re- sultando em substrato oxidado, que se desliga do complexo enzimático. O outro átomo de oxigênio é utilizado na produção da molécula de água. A enzima, por sua vez, oxida-se para reiniciar o novo ciclo. Reduções ocorrem em condição de baixa concentração de oxigênio molecular. FATORES QUE AFETAM A VELOCIDADE DE BIOTRANSFORMAÇÃO A velocidade de biotransformação depende da concentração de citocromo P450, da proporção das isoformas, da afinidade pelo substrato, da redução do complexo droga-citocromo P450 e da competi- ção entre substratos endógenos e exógenos. Estima- se que o citocromo P450 apresente de 20 a 200 iso- formas (RELLING & EVANS, 1992). Quatro delas (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) foram mais estudadas por estarem relacionadas com a biotransformação de drogas. A tabela 1 discrimina os diferentes substratos, marcadores, inibidores, in- dutores e a ocorrência ou não de polimorfismo ge- nético das diferentes isoformas. A velocidade da biotransformação também é afetada por outros fatores, como genéticos (poli- morfismos), fisiológicos (doença, estado clínico, ida- de, sexo) e ambientais (poluentes e substâncias químicas industriais) ou por uso concomitante de outras drogas. Esses fatores podem levar a duas con- seqüências antagônicas: inibição ou indução na ve- locidade de biotransformação, de suma importância no estabelecimento dos regimes terapêuticos (posos- logia). Inibição – A inibição pode ocorrer com todos os sistemas enzimáticos, microssomais e não microsso- mais. Algumas vezes ela é extremamente desejável, como no caso da terapia antidepressiva e uso dos inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) ou no da terapia antietílica e uso de inibidores da desidroge- nase aldeídica (antabuse). Outras vezes a inibição é extremamente tóxica, como no caso da inibição da acetilcolinesterase, na intoxicação por praguicidas organofosforados e carbamatos. A competição entre os muitos substratos metabolizados pelas enzimas microssomais pode levar à inibição, assim como o fluxo sanguíneo hepático é capaz de se tornar o fa- tor limitante da velocidade. A destruição do citocro- mo P450 por agentes hepatotóxicos ou pelo monóxido de carbono diminui o fluxo sanguíneo hepático de maneira crônica. As conseqüências da inibição correspondem a menor velocidade de biotransformação, aumento dos níveis do xenobiótico no organismo, aumento dos efeitos farmacológicos e maior incidência de to- xicidade da droga (BENET & SCHEINER, 1987). Indução – A indução é um fenômeno particular às enzimas microssomais. São relatados dois tipos de indução (CORREIA, 1994). Ao primeiro pertence o fenobarbital, em que o aumento da atividade enzi- mática pode ser atribuído à síntese de citocromo P450, citocromo redutase e outras enzimas, à proliferação do retículo endoplasmático, ao aumen- to do peso hepático e ao aumento do fluxo sanguí- neo e biliar e de outras proteínas hepáticas. Ao segundo tipo pertencem os hidrocarbonetos policí- clicos aromáticos (HPA) (GONZALEZ, 1988), por exemplo, 3,4-benzopireno em que ocorre aumento da síntese de proteínas, ao passo que o aumento no metabolismo de drogas limita-se a poucos substra- tos, não resulta em aumento na concentração dos citocromos P450 redutases e associa-se ao apareci- mento de uma oxidase terminal qualitativamente diferente. Essa classe de indutor também pode acele- rar a formação de intermediários reativos durante o metabolismo de outras drogas ou de compostos quí- micos ambientais. São as seguintes as conseqüências da indução: aumento da síntese de proteínas, maior velocidade de biotransformação, menor disponibilidade da droga original e aumento de toxicidade, no caso de drogas metabolizadas para formas reativas. Há diferenças entre os dois tipos de indução, es- pecialmente quanto ao tempo de indução e duração da indução. No caso de anticonvulsivantes, a indu- ção é lenta (no mínimo três dias) e a duração é curta (cinco a sete dias). No HPA, a indução é rápida (algu- mas horas) e a duração é longa (cinco a 12 dias). Saude_09.book Page 72 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM
  5. 5. Saúde em Revista 73 BIOTRANSFORMAÇÃO: IMPORTÂNCIA E TOXICIDADE A indução causada por medicamentos pode ser benéfica, como na icterícia neonatal, causada pela excessiva quantidade de bilirrubina, que, por não ser conjugada e eliminada, atravessa a barreira he- matoencefálica e produz uma forma de lesão cere- bral conhecida como Kernicterus. Administra-se fenobarbital para induzir a glicuronil transferase, au- mentando, assim, a conjugação de bilirrubina e, conseqüentemente, reduzindo o risco da doença. A indução causada por HPA, presente nos poluentes ambientais pode, por sua vez, trazer conseqüências indesejáveis, como a produção de oxidases termi- nais qualitativamente diferentes. BIOTRANSFORMAÇÃO E TOXICIDADE A biotransformação, tão importante para a excreção de substâncias, apresenta o seu lado per- verso como resultado da oxidação microssômica. Os metabólitos tóxicos podem formar ligação cova- lente e/ou não-covalente com moléculas-alvo. As interações não-covalentes, entre elas, a peroxidação lipídica, a produção de espécies tóxicas de oxigênio e as reações causadoras de alteração da concentra- ção de glutation e modificação de grupos sulfidril, podem resultar em citotoxicidade. Já as interações covalentes de metabólitos reativos à proteína po- dem produzir um imunógeno; a ligação ao DNA pode causar carcinogênese e teratogênese. O paracetamol exemplifica vários dos mecanis- mos gerais de lesão celular, tanto para interação covalente (formação de adição e de imunógeno) como para as não-covalentes. Em doses tera- pêuticas, o paracetamol é normalmente excretado, conjugado ao ácido glicurônico ou ao sulfato. Pe- quenas quantidades, entretanto, são biotransfor- madas em metabólitos reativos intermediários (N- acetil-p-benzo-quinona-imina, NAPBQI), elimina- dos através do varredor nucleofílico, glutation (GSH), na forma de ácido mercaptúrico. Como o glutation tem suprimento limitado e ainda pode ser depletado (estresse oxidativo) por formação de adição entre NAPBQI e GSH (ligação covalente), a droga na forma de epóxido ou quinona pode atin- gir concentração suficiente para reagir com os constituintes celulares nucleofílicos (BOOBIS et al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990). Sobre- vém daí uma necrose hepática ou renal. A figura 2 ilustra as vias de metabolização do pa- racetamol. É importante ressaltar as propriedades analgésica e antitérmica do paracetamol, droga de escolha em pacientes grávidas e em condições de afecções virais. A dose terapêutica para adultos é de 325-650 mg a cada 4-6 horas ou 1.000 mg 3-4 ve- zes/dia, não devendo exceder 4 g/dia, sob risco de hepatotoxicidade (LEIKIN & PALOUCEK, 1996- 1997). A toxicidade com o paracetamol, portanto, pode ocorrer com quantidades de apenas 3-4 vezes a dose terapêutica. Os hidrocarbonetos policíclicos são indutores po- tentes do metabolismo microssômico e acarretam o acúmulo de quantidade relativamente pequena de intermediários reativos, que, presumivelmente, se in- tercalam na hélice do DNA e iniciam a carcinogênese. A figura 3 mostra a classificação dos carcinógenos químicos. Observe que carcinógenos genotóxicos (causadoresdemutaçãonogene)podemserprimários (causam mutações diretamente) e secundários (após conversão em metabólitos reativos). Os carcinógenos epigenéticos são agentes que, por si só, não causam lesão genética. No entanto, aumentam a probabilidade de causar câncer (BAR- RET, 1992), por vários mecanismos, entre eles: au- mento de concentrações efetoras do genotóxico, potencialização da metabolização do genotóxico, diminuição da desintoxicação de um genotóxico, inibição do reparo de DNA e aumento da prolifera- ção de células com DNA danificado. PERSPECTIVAS Esteartigoenfocaaimportânciadabiotransforma- ção, pois, se ela não ocorresse, o organismo seria um depósito de substâncias químicas estranhas por tempo indeterminado.Nessesentido,asenzimasexercemum papel biológico de extrema importância, sobretudo as enzimasdocitocromoP450,presentesnasmembranas doretículoendoplasmáticoliso. A família de genes do citocromo P450 diversifi- cou-se desde sua origem, há mais 3,5 bilhões de anos, para adaptar-se ao metabolismo de um núme- ro crescente de substâncias químicas ambientais, to- xinas alimentares e drogas ingeridas diariamente (BENET et al., 1996). Essas enzimas apresentam uma particularidade fantástica: são passíveis de in- dução enzimática, além de inibição enzimática, co- mum a todas. Embora a indução enzimática ocorra com alguns medicamentos, esse aspecto tem re- levância na exposição aos poluentes químicos, pois as reações de biotransformação catalisadas por enzi- mas microssomais podem levar à formação de uma oxidase terminal qualitativamente diferente. Saude_09.book Page 73 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM
  6. 6. 74 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 69-76, 2003 Figura 2. Metabolismo do paracetamol (fonte: BOOBIS et al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990). Figura 3. Classificação de carcinógenos químicos (fonte: RANG & DALE, 1997). Saude_09.book Page 74 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM
  7. 7. Saúde em Revista 75 BIOTRANSFORMAÇÃO: IMPORTÂNCIA E TOXICIDADE Naturalmente o organismo dispõe de várias for- mas de neutralizar os metabólitos reativos intermedi- ários formados nas reações de biotransformação ou na exposição a vírus, toxinas e radiações. Entre elas, destacam-se a deleção da célula danificada, por apop- tose (morte celular programada) ou necrose, e a pos- terior substituição da célula danificada, por mitose. Mas se esses mecanismos falham, podem ocorrer ne- crose tecidual (requerendo, às vezes, amputação de membros), fibrose ou mutagênese (GREGUS & KLAASSEN, 1995). Já se sabe a necessidade da seqüência de quatro a seis mutações para a criação de uma célula cance- rosa. O câncer é uma doença que afeta o gene (por- tanto, genética) e uma das mais temidas entre todas as doenças. Se falham os mecanismos de reparo e o de interrupção do ciclo mitótico, ocorrerá uma proliferação celular, totalmente incontrolável, tor- nando a célula imortal. Desse conceito de imortali- dade surge um novo paradigma dessa doença, relatado pelo físico Kaku (2001), de que “envelhe- cer pode ser o preço que pagamos para nos proteger contra o câncer”. Nesse contexto, a exposição a novas substâncias químicas deve ser cuidadosa, incluindo-se aqui as drogas de abuso. Mortes têm ocorrido com drogas usadas com finalidade não médica, entre elas, o ecs- tasy e o 1,4-butanodiol (vendidos como estimulan- tes para clubbers e esportistas). Outro exemplo bastante comum, pelo uso socialmente aceito, é o acetaldeido, produto de biotransformação do álcool etílico e composto intermediário extremamente rea- tivo, responsável também pelos efeitos deletérios causados pelo uso crônico do álcool. Some-se a esse cenário a exposição aos poluentes químicos, coran- tes e conservantes fenólicos. Assim, quer-se ressaltar que a ponte entre biotransformação e toxicidade é o metabólito rea- tivo intermediário, ou radical livre, capaz de cau- sar graves danos, como as mutações, que podem levar à perda de informação e, finalmente, ao câncer. Por fim, cabe chamar a atenção sobre a responsabilidade do uso de drogas, lícitas ou ilíci- tas, terapêuticas ou não, pois o organismo tem seus limites. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BARRET,J.C.Mechanismsofactionofknownhumancarcinogens.In:VAINIO,H.;MAGEE,P.N.;McGREGOR,D.B.&McMICHAEL,A.J.(eds.).Mecha- nismsofCarcinogenesisinRiskIdentification.Lyons:InternationalAgencyforResearchonCancer,1992. BENET, L.Z. & SHEINER, L.B. Farmacocinética: a dinâmica da absorção, da distribuição e eliminação das drogas. In: GILMAN, A.G.; GOODMAN, L.S.; RALL,T.W.&MURAD,F.(eds.).7.ªed.AsBasesFarmacológicasdaTerapêutica.RiodeJaneiro:GuanabaraKoogan,1987. BENET, L.Z.; KROETZ, D.L. & SHEINER, L.B. Farmacocinética: a dinâmica da absorção, da distribuição e eliminação das drogas. In: HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E.; MOLINOFF, P.B.; RUDDON, R.W. & GILMAN, A.G. (eds.).As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9.ª ed. México: McGraw-Hill Interamericana,1996. BOOBIS,A.R.;FAWTHROP,D.J.&DAVIES,D.S.Mechanismsofcelldeath.TrendsinPharmacol.Sci.,10:275-280,1989. BUTLLETÍGROC.Reaccionesadversasrelacionadasconlametabolizacióndelosfármacos.Pamplona,ButlletíGroc,Barcelona,12(3):9-11,1999. CORREIA,M.A.Biotransformaçãodosmedicamentos.In:KATSUNG,B.G.(ed.).FarmacologiaBásicaeClínica.5.ªed.RiodeJaneiro:GuanabaraKoo- gan,1994. GONZALEZ,F.J.ThemolecularbiologyofcytochromeP450s.Pharmacol.Rev.,40:243-288,1988. GREGUS, Z. & KLAASSEN, C.D. Mechanisms of toxicity. In: KLAASSEN, C.D. (ed.).Casarett & Doull’s Toxicology. The basic science of poisons. 5.ª ed. NewYork:McGraw-HillHealthProfessionsDivision,1995. HONKAKOSKI,P.&NEGHISHI,M.Thestructure,functionandregulationofcytochromeP4502Aenzymes.DrugMetab.Rev.,29:977-996,1997. KAKU,M.Visõesdofuturo:comoaciênciarevolucionaráoséculoXXI.RiodeJaneiro:EditoraRocco,2001. LEIKIN,J.B.&PALOUCEK,F.P.In:GANS,J.A.&KERSCHER,R.D.(eds.).Poisoning&ToxicologyHandbook.2.ªed.Hudson/Cleveland:AmericanPharma- ceuticalAssociation,1996-1997. LLAMA,E.F.&AVENDAÑO,C.Principiosdefarmacocinéticaymetabolismodefármacos.In:AVENDAÑO,C.(ed.).IntroducciónalaQuímicaFarmacé- utica.Madri:Interamericana-McGrawHill,1993. MEYER,U.Overviewofenzymesofdrugmetabolism.J.Pharmacokinet.Biopharm.,24:449-459,1996. NELSON,S.D.&PEARSON,P.G.Covalentandnon-covalentinteractionsinacutelethalcellinjurycausedbychemicals.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol., 30:169-195,1990. OGA,S.FundamentosdeToxicologia.SãoPaulo:Atheneu,1996. OGA,S.;HANADA,S.&DeLUCIA,R.Eliminaçãometabólicadefármacos.In:VALLE,L.B.S;OLIVEIRAFILHO,R.M.;DeLUCIA.R.&OGA,S.(eds.).Far- macologiaIntegrada–FarmacologiaBásica.RiodeJaneiro/SãoPaulo:Atheneu,1988. Saude_09.book Page 75 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM
  8. 8. 76 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 69-76, 2003 OMURA,T.&SATO,R.Thecarbonmonoxide-bindingpigmentoflivermicrosomes.I.Evidenceforitshemoproteinnature.J.Biol.Chem.,239:2.370- 2.378,1964. PETERS,W.H.M.&KREMERS,P.G.CytocromesP450intheintestinalmucosaofman.Biochem.Pharmacol.,38:1.535-1.538,1989. RANG,H.P.&DALE,M.M.Efeitonocivodasdrogas.In:______(eds.).Farmacologia.3.ªed.RiodeJaneiro:GuanabaraKoogan,1997. RELLING,M.V.&EVANS,W.E.Geneticpolymorphismsofdrugmetabolism.In:EVANS,W.E.;SCHENTAG,J.J.&JUSKO,W.J.(eds.).AppliedPharma- cokinetics:principlesoftherapeuticdrugmonitoring.Vancouver:AppliedTherapeutics,1992. STRECK,E.L.&DALLACOSTA,T.IsoformasdocitocromoP450eoutrosfatoresquealteramabiotransformaçãodefármacos.PharmaciaBrasileira,17: 36-41,1999. WATKINS,P.B.DrugmetabolismbycytochromesP450intheliverandsmallbowel.GastroenterologyClin.North.Am.,21:511-526,1992. WATKINS,P.B.;WRINGTON,S.A.;SCHUETZ,E.G.;MOLOWA,D.T.&GUZELIAN,P.S.Identificationofglucocorticoid-induciblecytochromesP450inthe intestinalmucosaofratsandman.J.Clin.Invest.,80:1.029-1.036,1987. Submetido: 15/abr./2002 Aprovado: 22/out./2002 Saude_09.book Page 76 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM

×