2. Mecanismos de Morte Neuronal
Excitotoxicidade
Apoptose
Estresse oxidativo
3. Excitotoxicidade
Os aminoácidos excitatórios (EAA), por ex
glutamato podem causar morte neuronal.
A excitotoxicidade está associada principalmente
à ativação dos receptores NMDA.
A excitoxicidade resulta de uma elevação
persistente da concentração intracelular de Ca++.
Pode ocorrer excitoxicidade em condições
patológicas (p. ex. isquemia cerebral)
A elevação da [Ca++]i provoca morte celular por
vários mecanismos: ativação de proteases,
formação de radicais livres e peroxidação de
lipídios
4. Excitotoxicidade
A formação de ácido araquidônico e de NO está
envolvida no processo de excitoxicidade.
Mecanismos de proteção dos neurônios contra a
excitotoxicidade sistemas de transporte de
cálcio, função mitocondrial e eliminadores de
radicais livres.
5. Estresse Oxidativo
O estresse oxidativo refere-se a condições (p. ex,
hipóxia) caracterizadas por comprometimento dos
mec protetores a suscetibilidade dos neurônios
à lesão excitotóxica.
A excitotoxicidade pode ser causada por
substâncias químicas ambientais.
Medidas (em estudo) para reduzir a excitoxicidade:
- uso de antagonistas de glutamato
- bloqueadores dos canais de cálcio
- eliminadores de radicais livres
6. Demência e Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA) é uma demência
comum relacionada com a idade, distinta da
demência vascular associada a infarto cerebral.
A prevalência com a idade de 5% aos 65 anos
para aproximadamente 90% aos 95 anos.
A DA está associada a geral do tecido cerebral.
Perda localizada de neurônios hipocampais e
cérebro anterior basal.
7. Demência e Doença de Alzheimer
Principais características: placas amilóides,
emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios
(particularmente dos neurônios colinérgicos do
prosencéfalo basal).
PLACAS AMILÓIDES fragmentos A da proteína
precursora amilóide (APP).
8. Demência e Doença de Alzheimer
Causas que levam à formação excessiva de A
permanecem desconhecidas, mas podem incluir:
- mutações que afetam APP
- fosforilação excessiva de APP
- APP-proteases anormais.
Os emaranhados neurofibrilares consistem em
agregados de uma forma fosforilada de uma
proteína neuronal anormal.
Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos
seja responsável por grande parte do déficit de
aprendizagem e memória na DA.
9. Demência e Doença de Alzheimer
O gene APP situa-se no cromossoma 21, que
sofre duplicação na Síndrome de Down, podendo
levar à demência precose.
10. Demência e Doença de Alzheimer
Terapias empregadas
Pouco eficazes
• Anticolinesterásicos
-Tacrina
- Donezepil
11. Demência e Doença de Alzheimer
Tacrina
Deve ser administrada 4 vezes por dia.
Efeitos colaterais: naúseas e cólicas
Hepatotóxica
Donezepil
Não é hepatotóxico
12. Demência e Doença de Alzheimer
Terapias empregadas
Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina)
Agonistas muscarínicos (arecolina, pilocarpina)
intensificadores da cognição (piracetam, aniracetam)
Essas drogas não proporcionam nenhum benefício
demonstrável e ainda não foram oficialmente
aprovadas.
13. Demência e Doença de Alzheimer
Terapias Hipotéticas
Fatores neurotróficos – fator de crescimento do
nervo (NGF) e outros
Inibidores da formação amilóide – inibidores da
secretase, inibidores da fosforilação de APP
Inibidores da deposição da -proteína
14. Demência e Doença de Alzheimer
Terapias Hipotéticas
Inibição da excitotoxicidade – inibidores de proteases,
antagonistas de glutamato, bloqueadores de canal de
cálcio.
Agentes antiinflamatórios – AINES
Antioxidantes - tocoferol.
15. Doença de Parkinson
É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre
mais comumente no indivíduo idoso.
Causa tremor em repouso, rigidez muscular e
hipocinesia, freqüentemente demência.
TREMOR DE REPOUSO – geralmente começa nas
mãos ( rolar pílulas)
RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao
movimento passivo.
HIPOCINESIA - supressão dos movimentos
voluntários.
16. Doença de Parkinson
Freqüentemente de causa idiopática
Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por
drogas neurolépticas
Associada a uma perda acentuada de dopamina nos
gânglios da base.
Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os
neurônios de dopamina no corpo estriado.
17. Doença de Parkinson
Principais mecanismos:
-Neutralizar a deficiência de dopamina nos gânglios
da base
- Bloquear os receptores muscarínicos
Drogas utilizadas na doença de Parkinson
18. Doença de Parkinson
Drogas mais utilizada LEVODOPA
precurssor da dopamina, atravessa a barreira
hematoencefálica
Administrada com um inibidor da dopa
descarboxilase periférica (carbidopa ou
benserazida) para os efeitos colaterais.
A LEVODOPA é eficaz na maioria dos
pacientes nos primeiros 2 anos.
Terapêutica Utilizada
19. Doença de Parkinson
DISCINESIA -movimentos involuntários,
principalmente da face e membros
Efeitos “liga e desliga” imprevisível
Náusea
Hipotensão postural
Sintomas psicóticos – desencadeados pelo
aumento da dopamina, síndrome semelhante à
esquizofrenia ( + raros)
Efeitos Indesejados da
LEVODOPA
20. Doença de Parkinson
Bromocriptina (agonista da dopamina)
Selegilina (inibidor da MAO-B)
Amantadina (potencializa a liberação de
dopamina)
Benztropina antagonista dos receptores
muscarínicos utilizados para o parkinsonismo
causados por agentes antipsicóticos)
Outras Drogas Úteis