şizofrenide direnç

1. Uzm. Dr. Mehmet Baltacıoğlu

2. Sunum Planı
 Şizofreni genel bilgi
 Şizofrenide direnç kavramı
 Dirençli şizofrenide farmakolojik yaklaşım
 Klozapine geçiş
 Diğer tedaviler

3. Şizofreni
 Şizofreni yaklaşık olarak toplumun % 1’ ini etkileyen ciddi
anlamda işlevsellik ve yeti yitimi ile sonuçlanan
tekrarlayıcı, kronik ruhsal bir bozukluktur.
 DSÖ’ e göre gelişmiş ülkelerde özürlülüğün ilk 10
nedeninden biridir.
 Ölümcül olmayan hastalık yükü açısından tüm ruhsal
bozukluklar içerisinde 4. sıradadır.
 ABD’ de yıllık toplam maliyetin 75 milyar doların üzerinde
olduğu tahmin edilmekte
 Mortalite oranları normal popülasyondan 2.5 kat fazla
beklenen yaşam süresi 10-25 yıl daha kısadır.

4. Şizofreni Seyri
 Hastaların %20-35’i iyi yanıt
 Hastaların %40-55’i orta ve iyi düzeyde gelişme
göstererek görece bağımsız ya da destekle sosyal
yaşamlarını sürdürmekte
 % 20-30’ ununda tedaviye direnç sözkonusu

5. Şizofrenide Direnç Kavramı
 Yanıt:
Yeni başlanılan ya da kullanılmakta olan ilaçtan fayda
görme/İşlevsellikte ve yaşam kalitesinde düzelme
PANSS ya da BPRS’ de ilk ölçüme göre en az %25
azalma
CGI alt skorlarının < 3 olması (çok düzeldi/oldukça
düzeldi)

6. Şizofrenide Direnç Kavramı
 Düzelme (Remisyon): En az 6 aylık süre boyunca,
Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) ve Kısa
Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği (BPRS) alt
skorlarının tümünden 3 (hafif)’ ün altında puan
alınması.
 İyileşme (Recovery): Sosyal ve mesleki işlevsellikte
tam iyileşme ile birlikte belirtilerin tam olarak
gerilemesi.

7. Şizofrenide Tedaviye Direnç
 Tanımı geçmişten günümüze dek çok kez değişmiş.
 Tedaviye dirençli şizofreni, ilk kez 1988’de Kane ve ark.
>birinci kuşak AP’lere yanıtsız şizofreni hastalarında
klozapin ?
 Son 5 yılda en az 3 tane birinci kuşak AP, >1000 mg
klorpromazin eş değeri dozda, 6 hafta denenmesi, 6
hafta sonunda <%20 yanıt alınması

8. Şizofrenide Tedaviye Direnç
Kane ölçütleri,1988
Klinik öykü
Son 5 yılda en az 2 farklı sınıftan, 3 AP ilaçla, en az 6 haftalık, 1000 mg/gün
klorpromazin eşdeğeri dozda 3 dönem AP tedaviye rağmen yanıt alınamaması
Kesitsel
BPRS toplam puanının 45 ve üstü olması
BPRS’in kavramsal dezorganizasyon, şüphecilik, varsanısal davranış, alışılmışın dışında
düşünceler maddelerinin en az 2’sinden 4 ve üstü puan almak
KGİ puanının 4 ve üstü olması
İleriye yönelik
10-60 mg/gün haloperidol tedavisi ile toplam BPRS puanında % 20’nin altında düşme
olması
BPRS puanının 35, KGİ puanının 3 ve altına düşmemesi

9. Şizofrenide Tedaviye Direnç
Barnes 1996, Dixon 1995
Tedaviye yanıtsızlık
4-6 hf, 400-600 mg/gün Klorpromazin eşdeğeri AP tedavi
BPRS’ de % 20’nin altında düşme
Tedaviye direnç
En az 2 antipsikotik ilaç kullanımına yanıtsızlık
5 yıldan daha fazla süreyle mesleki ve sosyal işlevsellikte iyilik hali olmaması
BPRS toplam puanının 45 ve üzeri, 4 pozitif belirtiden en az 2’sinde 4 ve üzeri puan

10. Şizofrenide Tedaviye Direnç
 Şizofrenide Direnç: En az iki farklı gruptan
antipsikotik ilacın yeterli doz ve sürede kullanılmasına
rağmen yanıt alınamaması
 Yeterli doz: 400-600 mg/gün Klorpromazin
 Yeterli süre: 4-6 hafta
(Şizofreni tedavi kılavuzu 2010)

11. Şizofrenide Tedaviye Direnç

12. Direnç Semptoma mı?/Genele mi?
 Sanrılar ve varsanıların ortadan kalkması ya da
dezorganize davranışların kontrolü yeterli mi?
 Negatif belirtilerin düzelmesi?
 Depresif belirtiler
 Genel iyilik halinin sürdürülmesi
 Sosyal ve mesleki işlevselliğin düzelmesi
 Yaşam kalitesinin artışı
 İntihar riskinin azalması
 Bilişsel fonksiyonlarda iyileşme

13. Tedaviye Direnç Mi?/Uyumsuzluk Mu?
 İlaç önerilen doz ve sürede kullanılıyor mu?
 İlaç istenilen serum düzeyine ulaşıyor mu? (hızlı
metabolize mi ediliyor?)
 Hastanın sosyal desteği nasıl?
 Ek tanı var mı?
 Tanı doğru mu?
 Gerekli fizik muayene ve lab. tetkikleri yapıldı mı?
 İlaç ve yan etkiler konusunda hasta ve yakınlarına
psikoeğitim verildi mi?

14. Tedaviye Yanıt ve Direnç Belirleyicileri
 Nörotransmitter iletimi, beyin yapısı, genler, bağışıklık sistemi, klinik
değişkenler, sosyodemografik veriler vb???
 Dirençli olgularda artmış kortikal atrofi (N.B.)
 Prefrontal kortekste anormal hücre göçü ve azalmış gri madde hacmi
 Frontal alanlarda azalmış kortikal metabolizma
 Devam eden sık tekrarlayan psikoz dönemlerinin neden olduğu
nörokimyasal sensitizasyon
 Tedaviye dirençli olgularda BOS’ da katekolamin düzeylerinin daha düşük
olması
 Azalmış striatal DA sentezi

15. Şizofrenide Direnç Neden Önemli?
 Belirtiler daha ağır
 Yeti yitimi daha fazla
 İntihar riski daha yüksek
 Yaşam kaliteleri daha düşük
 Mali yük tüm şizofreni hastalarının % 70-80’ i

16. Tedaviye Direçli Şizofrenide Farmakolojik
Yaklaşım
 Mevcut kullanılan antipsikotik ilacın dozunun
arttırılması
 Klozapine geçmek
 Kombine antipsikotik kullanmak
 Antipsikotiklere başka tedaviler eklemek
 Duygudurum dengeleyicisi eklemek
 Antidepresan eklemek
 Glutamaterjik tedaviler
 EKT uygulanması
 rTMS

17. Mevcut Kullanılan Antipsikotik İlacın
Dozunun Arttırılması
 1997-2004 yılları arasında hakim görüş risperidon
dışında tüm ilaçların dozunun arttırılması yönünde idi
 Ancak bu durumun yarar sağlamadığı bildirilmiş
 Sadece olanzapinle (34 mg/gün) ilgili çalışmalarda
PANSS skorlarındaki düşüş klozapin grubuna benzer
bulunmuş

18. Klozapine Geçiş
 TDŞ’de > Klozapin- altın standart !! Yanıt % 30
 Uygun doz ve süredeki iki antipsikotik tedaviye rağmen yeterli yanıt
alınamamışsa klozapine geçilmeli.
 Ortalama etkin doz 450-600 mg/gün (Gerekirse 900 mg/gün)
 Terapötik plazma düzeyine (350 ng/ml) ulaşıldıktan sonra, en az 3 ay
tedaviye devam edilmeli
 Klozapin tedavisi uygulanan hastaların %30’unda psikotik belirtilerin
sürdüğü, klozapine yeterli yanıt alınamadığı görülmüş (Elkis 2007)

19. Klozapin Direnci
% 30 Klozapine yanıt yok
% 30 kısmi yanıt
Klozapin +
diğer AP’ler
Klozapin, diğer
İlaçlar + EKT

20. Antipsikotik Kombinasyonları
 Klozapin dahil olası tüm monoterapi seçenekleri yeterli doz ve
sürede denendikten sonra, uygun diğer tedaviler eklendikten
sonra ancak kombinasyona geçilebilir
 Guçlendirme amacıyla kullanılan antipsikotiklerin olumlu ya da
olumsuz sonuçlarını bildiren calışmalar olmakla birlikte;
 Herhangi bir ajan tutarlı olarak plasebo kontrollu calışmalarda
etkin bulunmamıştır (Vayısoğlu, Anıl Yağcıoğlu 2014).

21. Antipsikotik Kombinasyonları
 Klozapin + Risperidon
 Klozapin monoterapisine yanıt alınamayan ya da klozapini
tolere edemeyen hastalarda en sık kullanılan kombinasyon
 Pozitif belirtiler başta olmak üzere genel psikopatoloji üzerinde olumlu
etki (Josiassen ve ark. 2005)
 Bilişsel alanda bozulma, yüksek glukoz seviyesi ile ilişkili bulunmuş
(Akdede ve ark 2006) (Horner ve ark 2006)
 Prolaktin artışı ! (Weiner ve ark 2010)
 Yeni meta analiz çalışmalarında; risperidon ve plasebo arasındaki etki
büyüklüğünde anlamlı fark yok (Porcelli ve ark. 2012, Sommer ve ark. 2012),

22. Antipsikotik Kombinasyonları
 Klozapin + Aripiprazol
 Pozitif ve genel belirti şiddeti üzerine olumlu etki
 Özellikle Negatif belirtiler üzerine olumlu etki , pozitif belirti
şiddetinde değişiklik yok. (Chang ve ark 2008)
 PANSS puanlarında değişiklik yok ancak metabolik parametrelerde
düzelme (Fleischbaker ve ark 2010)

23. Antipsikotik Kombinasyonları
 Klozapin+ Ziprasidon
 Pozitif ve Negatif belirtilerde düzelme, bilişsel işlevlerde
iyileşme
 Motivasyonun artması, apatinin azalması, kilo kaybı ve
lipid örüntüsünde düzelme
 QT aralığında uzama
 Gözlem süresi kısa ve örneklem sayısı küçük

24. Antipsikotik Kombinasyonları
 Klozapin + Sülpirid/Amisülpirid
 Amisülpirid ve sülpirid güçlandirme stratejileri çeşitli
çalışmalarda etkin bulunmuş
 Bradikinezi, akatizi, tremor ve prolaktin kan düzeylerinde
artış ile ilişkili bulunmuş
 Yarar ve risk dengesi dikkate alınarak değerlendirilmeli

25. Antipsikotik Kombinasyonları
 Klozapin +Olanzapin
 Yapılan çeşitli çalışmalarda etkili bulunmuş
 Ancak metabolik yan etkiler açısından yüksek riskli olarak
değerlendirilmiş

26. Antipsikotik Kombinasyonları
 Klozapin + Pimozid
Belirti şiddetinde herhangi bir değişiklik
saptanmamış.

27. Antidepresan Eklenmesi
 Depresif belirtiler, anksiyete, obsesif kompulsif belirtiler eşlik
ettiğinde
 Dirençli negatif belirtilerde
 Bilişsel işlevlerde iyileşme
 Bulgular çelişkili

28. Antidepresan Eklenmesi
 Klozapin+ Fluvoksamin
 Güçlü bir CYP1A2 inhibitörü
 Klozapin metabolizmasını yavaşlatarak klozapin plazma
düzeyini yükseltir
 Genel belirti şiddeti üzerine olumlu etki
 Kilo alımı, hiperglisemi ve hiperlipidemi gibi metabolik
olaylardan sorumlu norklozapin düzeyini azaltır
 Plazma düzeylerinin yakından izlenmesi

29. Antidepresan Eklenmesi
 Klozapin+Fluoksetin
Klozapin kan düzeyinde yükselme
Etkinlik gösterilememiş

30. Antidepresan Eklenmesi
 Klozapin + Paroksetin /Sertralin
 Klozapin plazma düzeyini etkilemeksizin
 Negatif belirtiler ile obsesif kompulsif belirtiler üzerinde olumlu
etki

31. Antidepresan Eklenmesi
 Klozapin + Mirtazapin
 Klozapin plazma düzeyini etkilemeksizin
 Negatif ve bilişsel belirtiler üzerinde belirgin olumlu etki
 Pozitif belirtiler üzerinde etkinlik gösterilememiş

32. Duygu Durum Dengeleyicilerinin Eklenmesi
Klozapin +Li kontollü çalışma yok
Lityum
• Özellikle affektif
belirti varsa etkili
• ŞAB’ta PANSS toplam
puanlarınada azalma
ve negatif belirtilede
iyileşme
• Bilişsel bozulma
• Nörotoksisite
• EPS

33. Duygu Durum Dengeleyicilerinin Eklenmesi
Karbamazepin
8 randomize
kontrollü
çalışma
Tedaviye yanıtta fark yok
Granülositopeni riski

34. Duygu Durum Dengeleyicilerinin Eklenmesi
Valproat
5 randomize
kontrollü
çalışma
• Tedaviye yanıtta fark yok
• Düşmanca tutum, anksiyete ve
depresif belirtiler üzerine etkili
• Sedasyon artışı

35. Duygu Durum Dengeleyicilerinin Eklenmesi
Lamotrijin
6 plasebo
kontrollü
çalışma
Belirtilerde anlamlı düzelme
Veriler çelişkili
Uzun süreli izlem çalışması gerekli

36. Duygu Durum Dengeleyicilerinin Eklenmesi
Topiramat
2 plasebo
kontrollü
çalışma
Topiramat ile ilişkili bulgular çelişkili
PANSS genel psikopatoloji alt ölçeği puanlarında anlamlı azalma ,
pozitif ve negatif belirtiler alt ölçek puanında değişiklik yok

37. Glutamaterjik Tedaviler
 AMPAkin’ler ( AMPA res mödülatörleri ör:CX516)
 mGluR presinaptik agonistleri
 Glisin agonistleri (D-serin, D-sikloserin)
 Seçici glisin geri alım inhibitörleri (Gly T1 inh.)

38. Glutamaterjik Tedaviler
Glisin agonistleri
(D-serin, D-
sikloserin, Glisin)
En geniş
örneklemli
plesebo
kontrollü
çalışma
(CONSIST)
16 hf sonunda negatif belirtiler ve bilişsel
bozuklukta pleseboya üstünlük yok
Glisin agonistlerinin klozapine eklenmesi
klinik kötüleşmeyle ilişkilendirilmiş

39. EKT + Klozapin
 Diğer tedavi seçeneklerine cevap alınamadığında alternatif
 Sadece klozapin tedavisi alan grup
Sadece EKT alan grup
EKT + klozapin alan grup (tedaviye yanıt oranı %71) (Masoudzadeh ve Khalilian 2007).
 EKT + klozapin> etkili ve güvenli, %67’sinde yanıt (Kupchik ve ark 2000)
 EKT + klozapin > 71 hastanın %54’ünde yanıt (Lally ve ark 2016)
 Uzamış nöbet, fatal olmayan kardiyak aritmiler, nöbet eşiğinde azalma

40. rTMS
 M. Depresif bozukluk için onay almış
 Şizofreni için kanıt yok
 Negatif belirtiler ve dirençli işitme halüsinasyonları
üzerinde etkili (Sınırlı sayıda çalışma )

41. Dirençli Negatif Belirtiler
 Antidepresanlar
 Sekretin
 Cox2 inh.
 Omega-3 yağ asitleri
 Glisin
 Alfa-7 nikotinik reseptör düzenleyicileri
 Oksitosin
 Modafinil
 Gingo biloba

42. .
TEŞEKKÜRLER…