Neurobiologia da depressão - BEATRIZ PIMENTA

Neurobiologia da
depressão
Professoras responsáveis: Prof. Ana Lúcia S. Rodrigues e Prof
Manuella P. Kaster
Estudante: Beatriz Malaquias Pimenta
Mestranda em Neurociências - UFSC

PRIVAÇÃO MATERNA
e Elevação da VULNERABILIDADE
À DEPRESSÃO EM RATOS ADULTOS
POR MEIO DA metilação do
promotor drd2 NA ÁREA
TEGMENTAL VENTRAL
2
Publicado em 2022 na revista: Frontiers in Psychiatry
Fator de Impacto de 3.532 (B1)
Frontiers in Psychiatry é o 5º periódico de acesso
aberto mais citado em Psiquiatria

TRANSTORNO DEPRESSIVO
É UMA DAS DOENÇAS PSIQUIÁTRICAS MAIS PREVALENTES NA ATUALIDADE
Segundo a OMS, a prevalência global de depressão ao longo da vida é de 18,1%
A etiologia da depressão é complexa, envolvendo diversos fatores de risco que podem
potencializar a vulnerabilidade, como por exemplo: histórico familiar e experiências
traumáticas na infância
4

5
2 de março de 2022 (OMS) – No primeiro ano da
pandemia de COVID-19, a prevalência global de
ansiedade e depressão aumentou em 25%, de acordo
com um resumo científico divulgado na quarta-feira
(02/03/22) pela Organização Mundial da Saúde (OMS)

Neurotransmissor
dopaminérgico
3/9/20XX 6
DOPAMINA (DA)

• Neurotransmissor monoamina mais abundante no SNC
• Neurotransmissor da família das catecolaminas
RESPONSÁVEL POR:
Regular a motivação, as emoções, circuitos de
recompensa, cognição e comportamentos de reforço.
7
DOPAMINA (DA)

Mas o que a dopamina tem a ver com a
depressão?
8

Dopamina (DA) e o TRANSTORNO depressivo
❑ Tem sido amplamente relatado que o neurotransmissor
dopaminérgico é deficiente em indivíduos depressivos
❑ O circuito DA mesocorticolímbico, originário dos neurônios da
Área Tegmental Ventral (VTA), é uma parte fundamental do
circuito de recompensa do cérebro
❑ Este circuito desempenha um papel importante na mediação da
resposta ao estresse
9

Receptor D2 de dopamina
DRD2 RD-D2
10

Receptor D2 de dopamina (drd2)
O receptor de dopamina D2 (DRD2) é um dos principais subtipos de receptores DA.
Nos neurônios dopaminérgicos VTA, a expressão de DRD2 em pré-sinápticos (autor receptores) pode inibir
a excitabilidade dos neurônios DA regulando a taxa de disparo e desempenha uma regulação de feedback
negativo nos neurônios dopaminérgicos.
Estudos anteriores mostram que o DRD2 desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da
depressão relacionada ao estresse
11

fator de modulação epigenética por:
Metilação do dna
12

Modificações epigenéticas:
13
• A metilação do DNA demonstra ser uma expressão epigenética
estável após o estresse e pode reprimir consistentemente a
expressão gênica.
• A hipermetilação na região promotora pode espacialmente
impedir o DNA de se ligar aos complexos fatores de transcrição e
reprimir a expressão gênica, enquanto a desmetilação restaura.
Metilação do DNA
Ligação de um grupo metil ao carbono 5 da citosina

14
A metilação do DNA pode ser afetada pelo estresse no início da vida com uma mudança de longa duração
que pode alterar a suscetibilidade a doenças mais tarde na vida, incluindo depressão.
Por exemplo:
TOZZI et al. Descobriram que maus tratos na infância podem induzir a desmetilação da proteína 5 de ligação ao FK506
(FKBP5 um regulador do receptor de glicorticóide) pode estar associado a sintomas clínicos de transtorno depressivo.
(2018)
McGowan et al. Encontraram na autópsia de vítimas de suicídio hipermetilação no receptor de glicocorticóide específico do
neurônio promotor no hipocampo de vítimas com adversidade precoce comparadas com aquelas sem adversidades no
início da vida. (2009)

15
Foi demonstrado que a metilação do gene promotor do receptor de dopamina D2 (DRD2) é
elevado em mulheres que foram abusadas durante infância.
No entanto, é necessário esclarecer melhor que o estresse no início da vida pode aumentar
a vulnerabilidade à depressão através da alteração da metilação do DNA do gene DRD2 na
idade adulta.
Neste estudo, a privação materna (DM) e o estresse crônico imprevisível (CUS) foram usados,
como paradigmas de estresse precoce e estresse na vida adulta, respectivamente, para
estabelecer modelos animais de depressão. O nível de metilação do DNA e a expressão do
gene DRD2 na VTA foram investigados.

Animais e design
17
4 GRUPOS (APENAS RATOS MACHOS)
1 –PRIVAÇÃO MATERNA-MD (MATERNAL DEPRIVATION) 10 RATOS
2 – ESTRESSE CRÔNICO IMPREVISÍVEL-CUS (CRONIC UNPREDICTABLE STRESS) 10 RATOS
3 - MD + CUS 10 RATOS
4 – GRUPO CONTROLE – NOR 10 RATOS SIGLA PND = DIA PÓS NATAL
Ratos Sprague-Dawley (SD)
Ratos no grupo MD e MD/CUS foram expostos ao estresse MD de PND 1 a PND 14;
Ratos no grupo CUS e MD/CUS foram expostos a CUS por 28 dias na idade de 10 semanas (cerca de 3 meses);
Os ratos NOR não receberam MD e CUS.
Os quarenta ratos machos foram desmamados no PND 21 e alojados em gaiolas separadas (dois ratos/gaiola).

Animais e design
18
Os comportamentos foram avaliados em 14 semanas de idade e
24h de corticosterona fecal (CORT) coletados antes dos testes
comportamentais
Ratos Sprague-Dawley (SD)
Todos os ratos machos foram decapitados em 24h após o término dos testes comportamentais
e os tecidos cerebrais foram retirados para experimentos biológicos - Protocolo aprovado pelo
Comitê de Ética Animal do Segundo Hospital Xiangya, Universidade Centro-Sul

Animais e design
19
Durante o experimento, os ratos podiam beber e
comer livremente com um ciclo claro e escuro de
12 h/12 h (luzes às 8:00–20:00), em temperatura
ambiente de 21–23◦C e umidade de 50-55%.
Imagem meramente ilustrativa

PRIVAÇÃO MATERNA (MD)
20
As ninhadas dos grupos MD e MD/CUS foram movidas das barragens para uma
única caixa padrão de policarbonato (26 × 20 × 14 cm), pavimentada no fundo da
caixa com lascas de madeira as 9:00, e então as barragens foram movidas de volta
às 15:00 de PND 1 até PND 14 para MD.
Os ratos foram desmamados no PND 21 e alojados em gaiolas para cada dois ratos
até a 10ª semana.
Paradigma MD de acordo com o artigo: Ploj K, Roman E, Nylander I. Efeitos a longo prazo da separação materna na
ingestão de etanol e receptores opioides e dopaminérgicos no cérebro de ratos wistar machos. (2003)

Estresse crônico imprevisível (cus)
21
O paradigma CUS foi seguido (com uma pequena alteração) de acordo com o artigo: Zhang Y, Wang YT, Lei H, Wang L, Xue L, Wang
X, et al. Modelo animal otimizado para imitar a realidade da depressão induzida pelo estresse na clínica. BMCPsychiatry. (2017)
O protocolo incluiu 7 estressores:
Apinhamento (5-6 ratos/gaiola, 2 h) Cama molhada (15 h)
Plataforma aberta elevada (10 × 10 cm, 160 cm de altura, 2 h)
Contenção (2 h)
Privação de água (16 h)
Privação de alimentos (16 h)
Estímulos em branco

Estresse crônico imprevisível (cus)
22
O paradigma CUS foi seguido (com uma pequena alteração) de acordo com o artigo: Zhang Y, Wang YT, Lei H, Wang L, Xue L, Wang
X, et al. Modelo animal otimizado para imitar a realidade da depressão induzida pelo estresse na clínica. BMCPsychiatry. (2017)
Ratos CUS e MD/CUS receberam um estressor todos os dias da 10ªsemana a 14ª
semana de idade.
O mesmo estressor não pode ocorrer durante dois dias consecutivos para que os
ratos não possam prever a ocorrência do estressor.

Teste de campo aberto (OFT)
23
O OFT foi usado para avaliar: atividade locomotora, ansiedade e aspectos comportamentais.
Todos os ratos foram testados e colocados sequencialmente bem no centro de uma caixa
(50 × 83 × 56 cm).
Uma câmera de vídeo foi usado para registrar
atividades de ratos na caixa por 5min

24
O total distância (índice de atividade locomotora);
Contagens verticais (índice de exploração);
A porcentagem de distância central;
E o número de pellets fecais (ambos os índices para o nível de ansiedade)
Foram automaticamente registrados com um sistema de rastreamento computadorizado (Ethovision 1.50;
Noldus IT, Wageningen, Holanda).

25
A porcentagem da distância central representou a porcentagem de distância central para a distância total
durante o teste. A caixa foi totalmente limpa com etanol (75%) após cada tentativa.
.

Teste de Preferência de Sacarose (SPT)
O SPT foi utilizado também de acordo com o artigo: Zhang Y, Wang YT, Lei H, Wang L, Xue L, Wang X, et al. Modelo animal
otimizado para imitar a realidade da depressão induzida pelo estresse na clínica. BMCPsychiatry. (2017)
O protocolo incluiu 3 procedimentos:
1- Ratos receberam dois frascos de solução de sacarose 1,5% por 24h
2- Ratos receberam um frasco de solução de sacarose a 1,5% e uma
garrafa de água pura para as próximas 24 h
3- Ratos foram privado de água e comida pelas próximas 18 h.

Teste de Preferência de Sacarose (SPT)
A posição dos frascos foi trocada. Todos os ratos foram
alojados em uma única gaiola durante todo o período
de teste e o peso da solução consumida de cada rato
(solução de sacarose a 1,5% e água pura) foi registrado.
Dois frascos de solução pré-pesados (respectivamente 1,5% de solução de sacarose e água pura) foram então fornecidos
aos ratos por 1 h.
A taxa de preferência de sacarose foi
calculada (taxa de preferência de sacarose
= consumo de solução de sacarose/solução
de consumo total × 100%)

Teste de natação forçada (fst)
O FST foi usado para avaliar o desespero comportamental
O teste foi realizado em ambiente silencioso
No primeiro dia, os ratos foram colocados individualmente em um balde de natação
forçada (um cilindro transparente de vidro temperado com diâmetro de 21 cm e altura
de 46 cm com lâmina d'água de 30 cm, 25◦C).
E então após 15min de aclimatação, secados com secador de cabelo e colocado de volta
na gaiola

O balde de natação foi lavado e a água foi trocada após cada tentativa para
evitar afetar o comportamento do próximo rato.
Teste de natação forçada (fst)
No segundo dia, no mesmo horário, os ratos foram
colocados novamente no balde de natação forçada
Todos os ratos foram testados e o tempo de imobilidade de cada rato foi
registrado em 5 minutos como um indicador.

A concentração de CORT nas fezes foi medida usando um Kit
Corticosterona EIA (Cayman, Alemanha).
Ensaio de imunoabsorção enzimática ( TESTE DE ELISA)
ELISA foi usado para detectar o nível de corticosterona fecal (CORT)
Os ratos foram alojados individualmente e as fezes de cada rato foram
coletadas simultaneamente por 24 h no final da 14ª semana

Western blot (wb)
Todo o tecido da VTA foi dissecado, com corte coronal, nas matrizes de
cérebro de roedores (1mm) de acordo com coordenadas estereotáxicas
e homogeneizadas em tampão gelado
O anticorpo anti-DRD2 foi adquirido da Santa Cruz Biotechnology (San
Diego, CA, EUA). O anticorpo anti-IgG de coelho conjugado com
peroxidase de rábano e o anticorpo anti-b-actina foram adquiridos da
Sigma-Aldrich (St. Louis, MI, EUA).

Transcrição reversa em tempo real PCR Quantitativo (RT-PCR)
O RNA total foi isolado dos tecidos de VTA dissecados usando o reagente
Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA). O RTPCR foi realizado como descrito
anteriormente
RT-PCR foi usado para detectar a expressão de mRNA DRD2 no VTA. Após os experimentos
comportamentais, os ratos foram decapitados e os tecidos de VTA foram retirados rapidamente e
transferidos para nitrogênio líquido.

Transcrição reversa em tempo real PCR Quantitativo (RT-PCR)
Os primers para DRD2 foram:
5'-CTTGATAGTCAGCCTTGCTGTG-3’ e 5'-AGGGCACGTAGAATGAGACAAT-3’.
Os primers para b-actina foram:
5'-CACGATGGAGGGGCCGGACTCATC-3’ e 5'-TAAAGACCTCTATGCCAACACAGT-3’.
O método 11Ct foi usado para calcular os resultados, e 2−11Ct representou o
nível de expressão do mRNA DRD2.
Os mRNAs de b-actina foram usados como controle interno.

Análise de metilação de DNA
O DNA genômico foi isolado dos tecidos VTA por proteinase K/fenol-clorofórmio. O DNA foi quantificado e então diluído
para uma concentração de trabalho de 10 ng/μl (nanograma por microlitro) com tampão TE (Tris–EDTA).

Análise de metilação de DNA
As ilhas CpG localizadas no promotor de DRD2 foram selecionadas para medição de acordo
com os seguintes critérios:
(1) comprimento mínimo de 200 pb (pares de base) (2) teor de GC (guanina-citosina) de 50% ou superior
(3) razão de 0,60 ou superior de dinucleotídeos CpG observados/esperados
Uma região das ilhas CpG (incluindo 24 locais CpG) de DRD2 foi selecionada e sequenciada. A PCR de sequenciamento de
amplicon de bissulfito foi usada para análise de metilação quantitativa.

Análise estatística
Os dados foram apresentados como média ± SEM (erro padrão da média) e analisados por meio do
software estatístico SPSS 21.0.
Foram utilizados a análise de variância ANOVA e o método da diferença menos significativa (LSD) para
comparar as diferenças entre os grupos. A análise de correlação de Pearson foi utilizada para analisar
as correlações entre biomarcadores e índices comportamentais. Um p < 0,05 foi considerado
significativo.

RESULTADOS
38
1
Efeitos da MD nos
Comportamentos
de Ratos da idade
adulta
2
Efeitos da MD na
concentração fecal
de CORT em ratos
adultos
3
Efeitos da MD no
nível de proteína
DRD2, MRNA e
metilação
4 5
DISCUSSÃO
As correlações entre
CORT, DRD2 Proteína,
MRNA DRD2, Níveis de
Metilação de DRD2 e
Índices Comportamentais

1 - Efeitos da MD nos Comportamentos de
Ratos da idade adulta
39
OFT (Teste de campo aberto) mostrou diferenças
significativas na distância total (F(3,36) = 11,67, p <
0,001), na porcentagem de distância central (F(3,36) =
7,32, p = 0,001) e no número de pellets fecais (F(3,36)
= 6,59, p = 0,001) entre os quatro grupos.
Não houve diferença significativa entre
os 4 grupos

2 - Efeitos da MD na concentração fecal de
CORT em ratos adultos
40
Foi observada diferença significativa na concentração fecal
de CORT entre quatro grupos (F(3,36) = 22,81, p < 0,001).
Especificamente, o grupo CUS e MD/CUS mostrou nível de
CORT significativamente maior nas fezes do que ratos NOR
(pós p < 0,05), enquanto nenhuma diferença significativa
na concentração fecal de CORT foi observado entre ratos
MD e NOR (pós p > 0,05,F). A

3 - Efeitos da MD no nível de proteína DRD2,
MRNA e metilação
41
Diferenças significativas no nível de proteína DRD2 na VTA foram observado entre
quatro grupos (F(3,36) = 26,96, p < 0,001). Especificamente, um nível de proteína DRD2
significativamente menor foi observado no VTA de ratos MD e MD/CUS do que ratos
NOR (pós p < 0,05), enquanto os ratos CUS apresentaram nível de proteína DRD2 na
VTA do que ratos NOR (pós p <0,05,) B
Diferenças significativas no nível de metilação do promotor DRD2 na VTA foram
observadas entre os grupos (F(3,36) = 151,834, p < 0,001). Especificamente, os
ratos CUS, MD e MD/CUS tiveram um nível significativamente maior de
metilação do promotor DRD2 na VTA do que os ratos NOR (pós p < 0,05). D

3 - Efeitos da MD no nível de proteína DRD2,
MRNA e metilação
42
A expressão de DRD2 mRNA na VTA foi significativamente diferentes
entre os quatro grupos (F(3,36) = 16,09, p < 0,001). Especificamente,
os ratos MD e MD/CUS apresentaram expressão de DRD2 mRNA do que
ratos NOR (pós p <0,05), enquanto que os ratos CUS mostraram uma
expressão significativamente maior de mRNA DRD2 do que os ratos
NOR (pós p < 0,05) C

4 - As correlações entre CORT, DRD2 Proteína, MRNA DRD2,
Níveis de Metilação de DRD2 e Índices Comportamentais
43
O nível de CORT nas fezes foi significativamente correlacionado com
a distância total (r = -0,490, p < 0,01, Figura 3A), o número de
fezes (r = 0,367, p < 0,05, Figura 3C), a preferência de sacarose (r =
-0,551, p < 0,001, Figura 3D) e o tempo de imobilidade (r = 0,513,
p < 0,01, Figura 3E).
Embora não tenha havido significativa correlação com o nível de
CORT e a porcentagem de central distância (r = −0,188, p = 0,245,
Figura 3B).

44
O nível de proteína DRD2 na VTA mostrou uma correlação
significativa com o número de pellets fecais (r = -0,529, p <
0,001, Figura 4C) e a taxa de preferência de sacarose (r =
0,354, p < 0,05, Figura 4D).
Mas o nível de proteína DRD2 não foi significativamente
correlacionado com a distância total (r = 0,122, p = 0,454,
Figura 4A), o percentual de distância central (r = 0,308, p
=0,053, Figura 4B), e o tempo de imobilidade (r = 0,116, p =
0,475, Figura 4E).

45
O nível de mRNA DRD2 na VTA foi significativamente correlacionado
com o percentual de distância central (r = 0,345, p < 0,05, Figura
5B) e o número de pellets fecais (r = -0,410, p < 0,01, Figura 5C).
Embora o nível de DRD2mRNA não tenha sido significativamente
correlacionado com a distância total (r = -0,241, p = 0,134, Figura
5A), a taxa de preferência de sacarose (r = 0,287, p = 0,073, Figura
5D) e tempo de imobilidade (r = -0,003, p = 0,984, Figura 5E).

46
O nível de metilação do promotor DRD2 em VTA foi
correlacionado significativamente com a distância total (r = -
0,562, p < 0,001, Figura 6A), a porcentagem da distância central
(r = -0,473, p < 0,01, Figura 6B), o número de pellets fecais (r =
0,438, p < 0,01, Figura 6C), a taxa de preferência de sacarose (r
= -0,657, p < 0,001, Figura 6D e tempo de imobilidade (r =
0,498, p < 0,01, Figura 6E).

DISCUSSÃO – pt 1
48
O estudo revelou que a privação materna induz um comportamento semelhante à ansiedade (diminuição da porcentagem de
distância central e aumento do número de pellets fecais em OFT,) enquanto o estresse crônico imprevisível sozinho induz a
um comportamento de desespero (aumento da imobilidade tempo em FST) e reduz a atividade locomotora (diminuição total
distância em OFT) em ratos.
Vale a pena notar que no início da vida a privação materna mais o estresse crônico imprevisível podem induzir
comportamento do tipo-anedônico em ratos adultos, além de comportamentos de ansiedade e desespero.
Estudo anteriores demonstraram que indivíduos com alta
ansiedade e com características de anedonia são mais
sensíveis ao estresse induzido depressão
Esses achados sugerem que a privação materna no início da vida
é geralmente considerado como um preditor de vulnerabilidade
psicopatológica à depressão na idade adulta, mas não um indutor
direto de depressão.

DISCUSSÃO - pt 2
49
A dinâmica do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) requer equilíbrio de excitação e inibição para
responder adequadamente ao estresse e se adaptar à demanda ambiental.
O CORT foi identificado como um marcador biológico da atividade do eixo HPA, que se relaciona ao estresse crônico e à
vulnerabilidade psicopatológica. Em comparação com amostras de plasma tradicionais, a quantificação de CORT nas fezes
oferece a vantagem de monitoramento a longo prazo das respostas ao estresse como um método não invasivo.
Neste estudo, a privação materna mais o estresse crônico imprevisível aumentaram o nível de CORT nas fezes. O
nível de CORT nas fezes foi significativamente correlacionado com a taxa de preferência de sacarose, tempo de
imobilidade, distância total e número de pellets fecais.

DISCUSSÃO – pt 3
50
O sistema dopaminérgico amadurece completamente até a idade adulta, após o desenvolvimento no período embrionário. Este
desenvolvimento prolongado fornece uma janela de tempo extensa para a influência de eventos adversos precoces na
vulnerabilidade a psicopatologias.
Este estudo se concentrou nas mudanças da expressão de DRD2 na VTA na depressão induzida por estresse e foi descoberto
que a privação materna reduziu a expressão de gene DRD2. A redução foi mais pronunciada em ratos de privação materna
reexpostos ao estresse crônico imprevisível em idade adulta.
No entanto, o estresse crônico imprevisível aumentou a expressão do gene DRD2 na VTA em ratos
adultos sem MD.

DISCUSSÃO – pt 4
51
adultos sem MD.

DISCUSSÃO – pt 4
52
adultos sem MD.

DISCUSSÃO – pt 5
53
Estudos anteriores propuseram que o controle epigenético da
expressão gênica pode ser uma ponte entre o estresse no
início da vida e resultados neurocomportamentais na idade
adulta. Por exemplo, o estudo de Godfrey et al. sugeriu que o
ajuste fino epigenético da expressão de genes pode aumentar
o risco de depressão mais tarde na vida. Este estudo mostrou
que a privação materna no início da vida aumentou a
metilação do promotor DRD2 emo VTA.

Limitações do estudo
54
Primeiro, a expressão de DRD2 em diferentes subpopulações de neurônios
não foram identificados.
No futuro estudo, o tipo de célula especifica da expressão DRD2 pode ser
abordada usando imuno-histoquímica ou coloração de RNAscope.
Em segundo lugar, os efeitos de DNMT( DNA metiltransferasi) ou DNMTs pela
metilação do gene DRD2 na VTA não foram identificado.

Limitações do estudo
55
Terceiro, este estudo utilizou apenas ratos machos. Ambos os sexos
devem ser usado para abordar se há uma diferença entre os machos
e do sexo feminino, embora a maioria das publicações anteriores
utilizasse apenas o sexo masculino animais.
Quarto, neste estudo, apenas as ilhas CpG localizadas no promotor de
DRD2 foram selecionados para medição.

a privação materna no início da vida aumenta A vulnerabilidade ao
comportamento depressivo induzido pelo estresse em idade adulta.
A Metilação aprimorada do promotor DRD2 e subsequente REGULAÇÃO NEGATIVA
da expressão de DRD2 na área Tegmental ventral podem estar envolvidaS no
aumento da suscetibilidade à depressão.

MUITO OBRIGADA POR SUA ATENÇÃO

referências
59
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2022.827667/full
https://www.who.int – WHO – WORLD HEALTH ORGANIZATION
https://iptc.net.br/transtorno-depressivo-maior/
https://www.vittude.com/blog/wp-content/uploads/sintomas-de-depressao-13-sinais-para-conhecer-800x457.jpeg
https://gfycat.com/discover/dopamine-gifs
https://blog.totalcad.com.br/wp-content/uploads/2018/11/duvida.gif
https://starwars.fandom.com/wiki/R2-D2
https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptor_D2_de_dopamina
https://www.youtube.com/watch?v=6pS0BiizwWg

referências
60
https://www.taconic.com/taconic-insights/images/sd-rat.jpg
https://acegif.com/wp-content/gifs/rat-28.gif
https://br.pinterest.com/pin/488499890806455627/
https://br.pinterest.com/pin/636555728572425626/
https://mindthegraph.com/app/illustrations/open-field-test-superior-perspective
https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/handle/1884/38868/TCC%20Caroline%20Maneira.pdf?sequence=1&isAllowed=y
https://ibapcursos.com.br/wp-content/uploads/2020/10/teste-de-eliza-elisa-indireto-eliza-direto-anticorpo-
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