Imunologia

Imunologia – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 1/4/2020 – pág 1
IMUNOLOGIA
(Prof. Américo Focesi Pelicioni)
É a área de conhecimento que estuda a imunidade.
IMUNIDADE é o conjunto de mecanismos de defesa do organismo contra a ação de
elementos estranhos, potencialmente nocivos ao organismo, tais como microrganismos,
substâncias químicas e células tumorais.
Existem basicamente duas formas de imunidade: a inata (inespecífica) e a adaptativa (específica).
A imunidade inata protege o organismo contra uma série de invasores de forma inespecífica:
• a pele, que impede mecanicamente a penetração de corpos estranhos e microrganismos.
• secreções como o suor, a saliva e a lágrima, que contém lisozima, uma enzima que
promove bacteriólise (lise bacteriana),
• o ácido clorídrico do estômago, que mantém o pH próximo de 2 e torna o ambiente inóspito
para a maioria dos microrganismos,
• o muco do sistema respiratório que retém e aglutina bactérias e material particulado
inalado, e que também é rico em lisozima,
• a bile secretada no intestino, que age como detergente, promovendo a bacteriólise e o
bicarbonato que eleva o pH do intestino, matando certos microrganismos que não toleram
pH elevado,
• o pH vaginal, cujo ambiente ácido inibe a proliferação de alguns fungos e principalmente de
algumas bactérias,
• o espirro, a tosse, a diarreia e o vômito, que expulsam microrganismos e toxinas,
minimizando seus efeitos nocivos ao organismo,
• A flora indígena de bactérias e fungos, que normalmente vive em nossa pele, mucosas e
intestino, e que impede a colonização de microrganismos patogênicos oportunistas,
• as células fagocitárias, que “caçam” e engolfam corpos estranhos, microrganismos e
substâncias exógenas, entre outras.
Já a imunidade adaptativa é resultante da adaptação do organismo contra uma agressão
específica, como uma infecção ou envenenamento. Essa imunidade complementa a defesa inata e
é composta por diversos componentes, como as imunoglobulinas (anticorpos) e as proteínas do
sistema complemento (ativação pela via clássica).
A imunidade adaptativa tem duas características importantes: a primeira, como já foi citada é a
especificidade da resposta contra determinados corpos estranhos. A segunda trata-se da memória
imunológica após um primeiro contato com determinados antígenos (resposta primária), que
permite ao sistema imune produzir uma resposta bem mais rápida e eficiente num segundo
contato com o mesmo patógeno (resposta secundária).
Isso se dá por causa da formação de células de memória que são capazes de reconhecer e
combater rapidamente os antígenos, mesmo após muitos anos da exposição.
A imunidade adaptativa pode ser dividida em naturalmente adquirida e artificialmente adquirida.
A imunidade adaptativa naturalmente adquirida pode ser ativa quando há contato com agentes
agressores, como bactérias, vírus, protozoários e fungos, e o organismo tem que se adaptar para
debelar a infecção, produzindo anticorpos específicos, ou passiva (passada da mãe para o filho,
que recebe anticorpos de forma passiva).

Durante a vida intrauterina o bebê humano e outros primatas recebem imunoglobulinas das mães,
de forma natural passiva: as IgG da mãe ultrapassam a barreira placentária, atingindo o líquido
amniótico e o sangue do bebê, fornecendo assim, proteção específica contra patógenos presentes
nos ambientes que sua mãe frequentou nos últimos meses.
O colostro é uma secreção concentrada, viscosa, amarelada e riquíssima em imunoglobulinas do
tipo A (IgA), que fornece grande parte da imunidade do bebê nos primeiros dias de vida. Com o
passar dos dias, o colostro é gradualmente substituído pelo leite, que possui mais nutrientes, e é
mais claro e menos viscoso, mas ainda muito rico em IgA, que é abundante principalmente até o
sexto mês de vida do bebê. Após o sexto mês, a concentração de anticorpos diminuem,
justamente quando o sistema imunológico do bebê está mais maduro e imunocompetente para
produzir seus próprios anticorpos.
A imunidade artificialmente adquirida também pode ser passiva ou ativa.
Na imunidade adaptativa artificialmente adquirida ativa, utilizam-se vacinas contra doenças como
poliomielite, gripe, febre amarela, hepatite, raiva e tétano, para permitir ao organismo aprender a
combater os verdadeiros patógenos dessas doenças, por meio da criação de anticorpos
específicos. Com a vacina simulamos de forma mais segura uma exposição ao patógeno
verdadeiro. Assim, num contato subsequente com o patógeno verdadeiro (exposição secundária),
o organismo conseguirá combatê-lo muito rapidamente, inviabilizando sua colonização (resposta
secundária).
Na imunidade adaptativa artificialmente adquirida passiva, utilizam-se soros ricos em anticorpos
IgG contra infecções, toxinas, peçonhas ou venenos, tais como soro antirrábico (contra raiva), anti-
hepatite b, antitetânico, antibotulínico, anti-escorpiônico, antiofídico (contra veneno de cobra) e
anti-aracnídico (contra veneno de aranha).
Esses soros são retirados do sangue de animais como cavalos e cabras que foram previamente
inoculados com os respectivos agentes infecciosos ou toxinas e por isso, passaram a produzir
anticorpos específicos para se defenderem das infecções. Em seguida, o soro rico em
imunoglobulinas é injetado no paciente, defendendo-o imediatamente contra os mesmos agentes
inoculados nos animais doadores.
Outra situação em que se utiliza a imunidade adaptativa artificial passiva é quando se aplica numa
paciente gestante ou em trabalho de parto, o soro anti-anti-RhD (Rhogan), que evita que
anticorpos maternos prejudique as hemácias do feto quando há incompatibilidade sanguínea entre
os dois (a mãe é RH- e o feto é RH+).
Determinados pacientes, sobretudo com imunodeficiências, viroses ou transplantados podem
receber uma mistura de soro de milhares de doadores, chamada Gamaglobulina, que ajuda a
protegê-los contra uma variedade enorme de patógenos e toxinas.

SISTEMA LINFÁTICO
Consiste em uma extensa rede de vasos e capilares paralelos ao sistema cardiocirculatório, que
se distribuem por todo o corpo, penetrando nos órgãos periféricos, recolhendo (drenando) os
fluidos que extravasaram dos capilares sanguíneos para os tecidos, filtrando a linfa e
reconduzindo-a ao sistema circulatório sanguíneo.
Além dos vasos linfáticos, participam do sistema: órgãos filtradores como os linfonodos e as
tonsilas, órgãos de proteção como os tecidos linfoides associados às mucosas e as células
brancas (principalmente os linfócitos).
Os capilares linfáticos estão presentes em quase
todos os tecidos do corpo, vão se unindo em
vasos linfáticos maiores, que terminam em dois
grandes vasos principais: o duto torácico, que
recebe a linfa procedente da parte inferior do
corpo, do lado esquerdo da cabeça, do braço
esquerdo e de partes do tórax e o duto linfático,
que recebe a linfa procedente do lado direito da
cabeça, do braço direito e de parte do tórax.
Ambos os dutos desembocam em veias próximas
ao coração (veia subclávia esquerda e direita),
onde a linfa se mistura com o sangue e
finalmente volta à circulação.
A linfa, do latim “limpha”, deriva do grego
“numphe”, que significa água corrente, córrego
límpido e puro, é um líquido incolor ou levemente
amarelado de composição semelhante à do
sangue, mas sem hemácias e plaquetas, mas
abundante de células brancas, principalmente
linfócitos.
Os vasos linfáticos possuem válvulas
unidirecionadas que impedem o refluxo da linfa,
mas não possuem uma bomba como o coração.
Por isso, após algum período em pé ou sentado,
é importante contrair os músculos da perna para
auxiliar a “drenagem linfática” e venosa.
Especialistas recomendam que a cada hora
sentada, a pessoa fique em pé e se movimente
por alguns minutos e quando isso não for
possível, como em viagens longas, que pelo
menos sejam feitos exercícios musculares, por
exemplo, escrevendo o alfabeto inteiro com cada
um dos pés.
• https://www.youtube.com/watch?v=7u2HltA4Bpo

ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS X ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS
Órgãos linfoides primários ou centrais – são aqueles que produzem as primeiras células
imunológicas, fornecendo leucócitos que “colonizarão” os órgãos secundários.
Os principais órgãos primários são o timo e a medula óssea, podendo ainda se considerar o fígado
fetal nessa categoria.
Inicialmente, a atividade hematopoiética no humano está restrita ao saco vitelino até seis a oito
semanas de idade gestacional, quando o timo e o fígado passam a ser os principais locais de
produção de células do sangue fetal. Por volta da vigésima semana, a medula óssea torna-se o
principal órgão da hematopoiese, enquanto o fígado normalmente deixa de ser um órgão
hematopoiético.
TIMO - Glândula localizada na parte
anterossuperior do tórax, por detrás do esterno
e adiante do coração, na região do mediastino
superior. O órgão é originado a partir da sexta
semana de vida embrionária, e é o primeiro a
iniciar a produção de glóbulos brancos.
O timo não participa diretamente das reações
imunológicas porque está protegido da
exposição aos antígenos por uma membrana
epitelial que cerca os vasos sanguíneos que
passam por ele (porção cortical tímica), mas
fornece o ambiente ideal para a proliferação,
diferenciação e maturação de linfócitos T.
Na idade adulta o timo para de produzir novas células brancas, mas continua amadurecendo os
linfócitos T que são produzidos pela medula óssea, mas que são atraídos para o timo, onde
entram pelo córtex, migram para a medula, onde se diferenciam, adquirem novas funções, e
então, saem em direção aos tecidos periféricos.
É o órgão linfático mais desenvolvido no período pré-natal, mas diminui seu tamanho relativo até a
puberdade e após esse período diminui de tamanho absoluto. No recém-nascido está no seu
maior tamanho (proporcional ao resto do organismo) pesando até 35g, continua crescendo até os
15 anos mais ou menos, quando alcança um peso de até 50g. Daí por diante, atrofia
progressivamente até que atinge pouco mais de 5g no idoso.
Além da função imunológica de produção das primeiras células brancas no feto e da maturação
dos linfócitos T até a vida adulta, o timo tem uma função endócrina: É uma glândula que produz
vários hormônios, tais quais a timosina e a timulina. A timosina está relacionada com a maturação
dos linfócitos e a estimulação de órgãos linfoides como o baço e os linfonodos, enquanto a
timulina exerce função na placa motora (junção dos neurônios com os músculos).
Em adultos, quando por algum motivo não ocorre diminuição gradual do timo após a puberdade, o
indivíduo apresenta miastenia grave, que é uma doença que leva à fraqueza muscular, podendo
levar à morte, se essa fraqueza atinge os músculos da deglutição e da respiração. Nesse caso, a
retirada do timo (timectomia) costuma produzir remissão total ou melhora significativa em cerca de
50% dos doentes.

MEDULA ÓSSEA - É responsável pela produção de todas as linhagens de células do sangue
(hematopoese), por meio da diferenciação de células pluripotentes (células tronco), que possuem
a capacidade de se transformar em eritrócitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos,
linfócitos ou monócitos. É também na medula do osso que os linfócitos B amadurecem e
desenvolvem.
Após o nascimento, a maioria das células
do sangue é produzida pela medula óssea,
o miolo gelatinoso que preenche o interior
dos ossos. Nessa época, a medula de
praticamente todos os ossos é vermelha,
sendo capaz de produzir células sanguíneas
até os cinco anos de idade. A partir daí, a
medula dos ossos longos torna-se mais
gordurosa (medula amarela), exceto o
úmero e a tíbia, e deixam de produzir
células, principalmente após os vinte anos
de idade.
Acima dos vinte anos, a medula dos ossos membranosos, como as vértebras e as costelas, alguns
ossos curtos, as extremidades dos ossos longos dos membros inferiores e superiores, o interior
dos ossos do crânio, o esterno e a pelve são os grandes produtores de células sanguíneas.
Os ossos que possuem medula amarela são incapazes de produzir sangue, mas quando há uma
necessidade maior de células, como no caso de uma anemia, parte desta medula óssea amarela
pode voltar a produzir células sanguíneas, tornando-se vermelha.
Estudos indicam que células troncos, principalmente as embrionárias (totipotentes), possuem
potencial terapêutico para doenças que hoje não tem cura, como “consertar” a medula espinhal de
pessoas tetraplégicas, substituir células cardíacas mortas em infarto do miocárdio, substituir
células nervosas mortas por Alzheimer e Parkinson, células do pâncreas em pacientes diabéticos,
entre outras tantas.
As células tronco hematopoiéticas da medula óssea, apesar de possuírem capacidade de se
diferenciar em diversos tecidos (pluripotentes), não possuem a mesma versatilidade das células
tronco embrionárias. Mas cientistas estudam maneiras de aumentar a capacidade de diferenciação
das células-tronco medulares, a fim de obter uma fonte quase inesgotável de células-tronco do
próprio organismo, evitando assim problemas de compatibilidade entre doador e receptor, e
principalmente, evitando problemas éticos e morais envolvendo aborto ou uso de embriões
humanos.

Órgãos linfoides secundários ou periféricos – filtram antígenos do sangue e da linfa,
armazenam linfócitos B e T maduros (aqueles que migraram dos órgãos primários), fornecem
ambiente para a divisão de células B e T (expansão clonal) e para a produção de Imunoglobulinas
(anticorpos). Os órgãos secundários também produzem células imunológicas, mas estas são
cópias (CLONES) de células originais que foram produzidas pelos órgãos primários.
São órgãos secundários os linfonodos, o baço, o MALT e as tonsilas (consideradas por alguns
autores como linfonodos).
LINFONODOS ou gânglios linfáticos - São estruturas
encapsuladas em forma de feijão ou arredondadas,
localizadas nas junções dos trajetos linfáticos,
principalmente no abdômen, mediastino, axilas, pescoço e
virilha. Normalmente medem de 1 a 25 mm, mas na
infecção, aumentam drasticamente de tamanho, a ponto
de serem palpáveis (ínguas).
Funcionam como filtros do sistema linfático, capturando
partículas estranhas, restos celulares da linfa e tecidos
intersticiais. Quando partículas invasoras ficam retidas nos
linfonodos, que possuem células imunológicas, os linfócitos T
são “apresentados” aos antígenos e começam a produzir
substâncias que iniciam uma reação imunológica em cadeia,
induzindo, por exemplo, a multiplicação e o amadurecimento
de milhares de linfócitos T e B, para defenderem o organismo
e produzirem anticorpos para debelar a infecção. Essa divisão
desenfreada (expansão clonal) das células imunológicas após
uma infecção, faz com que os gânglios inchem e se tornem
ínguas.
Geralmente o linfonodo que incha é o mais próximo à
área de entrada do patógeno. Por exemplo, uma lesão
no dedo da mão possivelmente gerará resposta num
gânglio próximo ao cotovelo ou às axilas do mesmo
membro.
Quando um paciente faz mastectomia (retirada da mama) por causa de um tumor, é comum que
se faça também a retirada do ramo linfático e o linfonodo mais próximo da área afetada. Isso se dá
para minimizar o risco de metástase, ou seja, procura-se resgatar no linfonodo alguma célula do
tumor que porventura tenha se desprendido e ficado presa no gânglio linfático, antes de colonizar
outras regiões do organismo.

BAÇO - Trata-se de um órgão esponjoso, macio e de cor púrpura, quase do tamanho de um
punho e localizado na região superior esquerda da cavidade abdominal, logo abaixo das costelas,
que funciona como dois órgãos distintos: a polpa branca faz parte do sistema imune, filtrando
antígenos da circulação sanguínea e armazenando células brancas como os linfócitos B. Já a
polpa vermelha produz hematocaterese com o auxílio de macrófagos que “desmontam” plaquetas
e eritrócitos velhos ou defeituosos do sangue. O baço chega a destruir cerca de 2500 hemácias
por segundo!
Como o baço está localizado na parte superior
esquerda do abdômen, um golpe forte sobre o
estômago pode rompê-lo, lacerando a cápsula que
o recobre e o tecido interno. A ruptura do baço é a
complicação grave mais frequente de lesões
abdominais causadas por acidentes
automobilísticos, por acidentes esportivos ou por
agressões. Quando o baço rompe, um grande
volume de sangue pode extravasar para o interior
da cavidade abdominal, tornando necessária a
realização imediata de uma cirurgia para a remoção
do órgão e contenção da hemorragia
potencialmente letal.
Quando se remove o baço (esplenectomia), o corpo perde parte da sua capacidade de produzir
anticorpos e remover partículas bacterianas do sangue. Consequentemente, a capacidade do
corpo de combater infecções é reduzida. Após um breve período, outros órgãos (principalmente o
fígado) aumentam sua capacidade de combate às infecções para compensar essa perda e, por
essa razão, o risco de infecção não dura toda a vida.
Entretanto, antes e após a remoção do baço, são necessárias precauções contra a ocorrência de
infecções. Antes de uma esplenectomia eletiva, o indivíduo deve ser vacinado contra
pneumococos e após a mesma, é recomendável a vacinação anual contra gripe, por exemplo. A
antibioticoterapia profilática também pode ser indicada.
A principal diferença entre baço e linfonodos, é que o baço filtra sangue e não linfa.

TECIDO LINFÓIDE ASSOCIADO A MUCOSAS (MALT) – é um sistema difuso de pequenas
concentrações de tecido linfoide em várias partes do corpo. É o maior dos órgãos linfoides,
possuindo em si quase 80% de todos os linfócitos do organismo.
É composto principalmente por linfócitos T e B, que protegem as mucosas gastrintestinais,
respiratórias e urogenitais, por exemplo, que são algumas das partes mais vulneráveis do nosso
organismo para a entrada de patógenos.
No intestino, o MALT é denominado GALT (tecido linfoide associado ao intestino), no sistema
respiratório, é chamado BALT (tecido linfoide associado aos brônquios), NALT na área
nasofaríngea, SALT na pele, VALT nos vasos sanguíneos e CALT nas conjuntivas dos olhos. Além
desses tecidos, o MALT é encontrado também nas glândulas mamárias, salivares e lacrimais, nos
órgãos urogenitais e no ouvido interno e apesar de apresentarem características morfológicas
distintas em cada uma das áreas citadas, possuem diversas semelhanças entre si: todos tem o
papel de neutralizar e capturar antígenos que tentam invadir o organismo pelas mucosas,
impedindo a colonização de microrganismos. Os linfócitos B têm papel fundamental nesses
tecidos, pois secretam anticorpos do tipo IgA nas secreções desses locais.
PLACAS DE PEYER são estruturas linfoides formadas por agregados de linfonodos presentes no
GALT, principalmente na região do íleo. Alguns autores consideram essas placas como um órgão
linfoide secundário independente, enquanto para outros ele é apenas uma variação do MALT
intestinal, que ao invés de se apresentar de forma difusa, se apresenta mais organizado, como nos
linfonodos dos vasos linfáticos.

TONSILAS - As tonsilas palatinas (amídalas), as tonsilas faríngeas (adenoides ou carne
esponjosa) e as tonsilas linguais também estão estrategicamente localizadas na porta de entrada
de uma série de antígenos, tanto aéreos, quanto alimentares.
Funcionam mais ou menos como os linfonodos, (sendo
inclusive consideradas como tal, por alguns autores).
Capturam antígenos e os apresentam aos linfócitos,
que lá se multiplicam em caso de infecções, tornando-
as inchadas e doloridas.
As amídalas são cheias de buraquinhos, as criptas,
onde se acumulam restos de alimentos, saliva e
bactérias que formam uma massinha amarelada
chamada de caseum e que pode provocar mau hálito e
gosto ruim na boca, um sinal de amidalite crônica.
Antigamente era muito comum
se extrair as amídalas e adenoides em quem tinha amidalites e adenoidites
recorrentes, mas hoje, tenta-se preservá-las ao máximo, já que constituem
importantes barreiras às infecções, só sendo recomendada a cirurgia em
casos bem específicos.
• https://www.youtube.com/watch?v=xtzbdeW_cuY

CÉLULAS IMUNOCOMPETENTES
As células do sistema imune são denominadas leucócitos (leukos em grego = branco). O número
de leucócitos no adulto normal é de cerca de 5.000 a 10.000 células por mililitro de sangue, mas
nas crianças esse valor costuma ser um pouco mais alto.
Leucopenia é o nome que se dá quando o número de células brancas está abaixo dos níveis
normais, e pode estar associada a imunodeficiências e intoxicação por agentes químicos.
Leucocitose é o nome que se dá quando o número destas células sobe acima do normal, e está
frequentemente associada às infecções recentes (podendo nesses casos chegar até 30000
células por mL). A leucocitose que precede uma infecção é normalmente rápida, voltando aos
níveis normais em questão de 2 ou 3 dias.
Na leucemia, uma neoplasia das células brancas, a concentração de leucócitos aumenta muito,
chegando em certos casos a valores superiores a 100.000 células/mm³, entretanto, apesar da
quantidade, essas células costumam ser imaturas e mal formadas, conferindo ao paciente
imunodeficiência grave.
Até a década de 1960, a leucemia não tinha cura e o paciente geralmente morria em até 6 meses
após os primeiros sintomas, entretanto, o tratamento atualmente é eficiente para mais de 70% dos
pacientes, e consiste principalmente em quimioterapia e tratamentos contra sintomas e
complicações da doença.
Leucocitopoiese (leocitopoese) é o nome dado a origem e maturação de células brancas a partir
de células pluripotentes (células com alto poder de diferenciação). Todas as células do sangue
originam-se dessa célula-mãe comum, o hemocitoblasto, denominada célula-tronco ou célula
multipotente/pluripotente hematopoiética, presente principalmente na medula óssea.
Obs. Alguns livros grafam “poese” ao invés de “poiese”, sendo ambos termos corretos e
equivalentes.
Essa célula pluripotente pode se diferenciar em séries celulares distintas: a linhagem mielóide, a
linhagem linfoide e a linhagem eritroide (essa última não está relacionada ao sistema imune, mas
sim à produção de hemácias).
Tanto os eritrócitos (hemácias), quanto as plaquetas (trombócitos), possuem uma célula
progenitora mieloide, mas não são considerados parte dos mielócitos imunocompetentes.

LINHAGEM LINFÓIDE: é composta pelos linfócitos (Ly) que circulam pelo sangue e
pela linfa, além daqueles que se concentram nos órgãos linfoides. Os linfócitos são
frequentemente chamados de agranulócitos, pois não apresentam muitos grânulos em
seu interior como as células da linhagem mielóide. Os linfócitos são geralmente
esféricos, com diâmetro variável, núcleo arredondado e citoplasma escasso.
• https://www.youtube.com/watch?v=NZbkWQFQzvA
Basicamente existem três tipos de linfócitos, os linfócitos T, os linfócitos B, e os linfócitos grandes
granulares, também conhecidas por células NK (natural killer ou células matadoras/assassinas
naturais).
Os linfócitos T são produzidos na medula óssea, mas de lá saem ainda imaturos e migram para o
timo, onde se desenvolvem, amadurecem e adquirem funções que os diferenciam em linfócitos T
auxiliares (LyTh ou LT helper), linfócitos T citotóxicos (LyTc) ou linfócitos T supressores (LyTs).
Os linfócitos T helper ou auxiliares são
responsáveis pelo reconhecimento dos
antígenos apresentados pelas Células
Apresentadoras de Antígenos (APC), que
consistem em linfócitos B, células dendríticas e
macrófagos.

São os LyTh, que após reconhecerem antígenos, iniciam a resposta imunológica, produzindo
citocinas que agem como fatores de crescimento e de ativação celular, que induzem outras células
do sistema imunológico a se multiplicarem, amadurecerem e atuarem contra a infecção.
Quando um LyTh reconhece um antígeno, duas respostas podem ser iniciadas:
A resposta TH1 caracteriza-se pela produção de citocinas como interleucina 2 (IL-2), interferon
gama (IFN-gama) e fator de necrose tumoral beta (TNF-beta), que promovem ativação de
macrófagos e de Linfócitos T citotóxicos, levando a extensa destruição das zonas infectadas.
Esse mecanismo é muito eficaz na eliminação de patógenos intracelulares como vírus.
A resposta TH2 caracteriza-se pela secreção de citocinas como interleucinas 4 e 5 (IL-4 e IL-5),
que estimulam a ativação dos linfócitos B e a produção de anticorpos específicos contra o
antígeno que foi reconhecido. É muito eficaz contra organismos extracelulares, como a maior parte
das bactérias e fungos.
O HIV (vírus da imunodeficiência humana) infecta principalmente as células T helper, apesar de
haver trabalhos que indicam que pode haver a presença do vírus em menor quantidade, em outras
células do sistema imunológico.
A importância desse linfócito no desencadeamento da resposta imune é tão grande, que o
paciente se torna imunodeprimido e perde a capacidade de se defender eficientemente contra
agentes agressores, ficando vulnerável às infecções oportunistas.
Os linfócitos T auxiliares possuem em suas membranas uma proteína chamada CD4, que pode
ser usada como marcador para a diferenciação dessas células de outros linfócitos.
CD significa “cluster differentiation”, que pode ser traduzido como “diferenciação de grupo”. Por
esse motivo, célula CD4 virou sinônimo de linfócito T auxiliar.
O HIV utiliza justamente essa proteína de superfície (CD4) para aderir ao linfócito Th e inocular
seu material genético para dentro da célula invadida.

Algumas citocinas produzidas e liberadas pelos LyTh, como IL-2, IL-6 e IL-7, induzem a
multiplicação e a ativação dos próprios LyTh, amplificando assim, a resposta imune contra um
agressor.
Alguns clones desses Linfócitos T auxiliares se transformam em LyTh de memória, permitindo uma
reação mais rápida do organismo no caso de um novo contato posterior com o mesmo antígeno.
Os linfócitos T citotóxicos (LyTc) são responsáveis por reconhecer e destruir células tumorais e
células infectadas por vírus.
Essas células possuem em suas membranas um marcador
de superfície chamado CD8.
Os LyTc são células capazes de destruir células que
apresentam antígenos complexados com proteínas de
superfície do complexo de histocompatibilidade principal
classe I (MHC-1) e células portadoras de MHC-1 estranho
(não-próprio) causando a rejeição de aloenxertos
(transplantes).
Ao reconhecer células tumorais e infectadas por vírus, libera substâncias como as perforinas, que
produzem poros nas membranas das células alvo, a granzima, que induz apoptose da célula
infectada, o interferon gama, que interfere na replicação viral, ou ainda substâncias indutoras de
morte das células afetadas, os Fatores de Necrose Tumoral alfa e beta (TNF-alfa e TNF-beta).
Os linfócitos T citotóxicos podem ser estimulados por citocinas produzidas e liberadas pelos
linfócitos T helper para que se ativem, multipliquem e iniciem o ataque às células alvo.
Alguns clones desses Linfócitos T citotóxicos que participaram do ataque às células alvo se
transformam em LyTc de memória, permitindo uma reação mais rápida do organismo no caso de
um novo contato com o antígeno.
Os linfócitos T supressores (LyTs) são responsáveis por limitar a resposta imunológica, ou seja,
produzem citocinas que servem como fatores de supressão sobre os linfócitos Th e B, limitando a
atividade dessas células.

Os linfócitos B são produzidos na medula óssea e de lá já saem
amadurecidos, migrando para a circulação linfática e circulação sistêmica,
colonizando órgãos secundários, como linfonodos, tonsilas, MALT e baço.
Quando são estimulados por citocinas dos LyTh podem se multiplicar
(expansão clonal) e ao entrar em contato com antígenos podem se
transformar em plasmócitos, que são células especializadas em produzir
anticorpos (imunoglobulinas) que atuarão de diversas formas no combate ao
agente agressor.
Os LyB, são Células Apresentadoras de Antígenos (APC)
que possuem como principal marcador de superfície o
anticorpo IgM, que participa do complexo receptor de
antígenos.
A apresentação dos LyB aos antígenos pode se dar
diretamente ou pela intermediação de macrófagos.
A IgM na superfície dos LyB se liga ao antígeno e o
internaliza, carregando-o para dentro, junto ao anticorpo
complexado.
Esse processo induz diversas modificações na célula, que se transforma em plasmócito, célula
que possui na sua ultraestrutura, citoplasma abundante, Retículo Endoplasmático
Granular/Rugoso (REG) e Complexo de Golgi bastante desenvolvidos, núcleo aumentado, com
aspecto de “roda de carroça”, transformando-se em uma grande “fábrica” de imunoglobulinas.
Alguns clones desses Linfócitos B que foram ativados se transformam em LyB de memória,
permitindo uma reação mais rápida do organismo no caso de um novo contato com o mesmo
antígeno.
As células NK (natural killer) são consideradas assassinas ou
exterminadoras naturais porque destroem células tumorais e
infectadas por vírus sem que estas expressem antígenos ativadores
da resposta imune específica.
As células NK são capazes de reconhecer alterações que podem
ocorrer na superfície de células tumorais e células infectadas por
vírus. Nesses casos, as células NK conseguem se ligar às células
alteradas e matá-las. Este tipo de reação na qual um linfócito mata
uma célula alvo é denominado citotoxicidade.
As células NK também são capazes de produzir o interferon gama (IFN-γ), que ativa macrófagos,
aumentando sua capacidade fagocítica e inibe a replicação viral.
Alguns autores chamam o linfócito natural killer de linfócito grande granular, pois ele é maior que
os outros linfócitos e é o único que possui grânulos em seu interior.
• https://www.youtube.com/watch?v=BvZV3uVpGkY
• https://www.youtube.com/watch?v=Va1jaBGwoT8

LINHAGEM MIELÓIDE - é formada por fagócitos (monócitos, macrófagos e
neutrófilos) e não fagócitos (eosinófilos, basófilos e mastócitos).
Ao engolfar uma partícula imunogênica, um fagócito produz um fagossomo, que se
funde com lisossomos que contém proteases e outras enzimas que causam a
destruição do imunógeno, criando um fagolisossomo.
• https://www.youtube.com/watch?v=UDYZ2O3r1lg
Na realidade o termo “não fagócito” é impróprio, pois mesmo alguns dos “não fagócitos” têm
alguma capacidade de engolfar e destruir certos antígenos, porém com menor frequência e
competência que os “verdadeiros fagócitos”. Por esse motivo, alguns autores também consideram
o mastócito como um fagócito.
Os fagócitos mononucleares são os monócitos, as células dendríticas e os macrófagos, que
têm como principal função fagocitar antígenos e apresentá-los aos linfócitos Th, portanto, são
Células Apresentadoras de Antígeno (APC).
• https://www.youtube.com/watch?v=iZYLeIJwe4w
Na medula óssea são formados promonócitos que se dividem formando monócitos que são as
células circulantes e que dão origem aos macrófagos (grandes comedores) e às células
dendríticas que migram para os tecidos.
Todas essas células apresentam citoplasma abundante e um núcleo normalmente arredondado,
mas que pode apresentar-se oval, reniforme ou em forma de ferradura. Eles possuem grande
capacidade de locomoção por emissão e retração de pseudópodes (falsos pés) e por movimentos
ameboides (semelhantes à ameba).
Os fagócitos podem ser ativados por citocinas liberadas pelos LTh, tornando-se mais “agressivos”,
liberando enzimas e produzindo radicais livres diretamente no foco da infecção.
Fagócitos também podem secretar citocinas pirogênicas (que geram febre), que aumentam a
competência dos leucócitos.
Obs. O bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis) tem a capacidade de infectar e permanecer vivo nos
macrófagos que foram enviados ao sistema respiratório justamente para destruí-los.
Nos diferentes tecidos os monócitos que amadurecem se tornam
morfologicamente diferentes e recebem nomes distintos, mas possuem
basicamente a mesma função fagocítica:
- Células de Kuppfer – no fígado;
- Macrófagos alveolares – no pulmão;
- Mesangio intraglomerular - no glomérulo de Malpighi dos rins;
- Macrófagos sinusais do baço – nos cordões de Billroth da polpa
vermelha do baço.
- Macrófagos das serosas – no peritônio, pericárdio e pleura;
- Osteoclastos – nos ossos e maxilas.

- Células dendríticas – presentes na pele (Células de Langerhans), no Sistema Nervoso (Célula
da micróglia), nos pulmões, nariz, estômago, intestinos e linfonodos.
• https://www.youtube.com/watch?v=rm1hMMvt0rk
Obs. Alguns autores consideram as células dendríticas
como macrófagos, enquanto outros, por conta de
descobertas mais recentes, consideram as células
dendríticas como uma linhagem de fagócitos a parte, apesar
da mesma origem (promonócitos) e das muitas semelhanças
funcionais que ambos apresentam.
• https://rupress.org/jem/article/215/4/1115/42419/Unveiling-
skin-macrophage-dynamics-explains-both
Estes histiócitos são responsáveis pela longa permanência de algumas tatuagens, já que seu
citoplasma fica repleto de pigmentos que foram fagocitados e a célula por não conseguir digerir o
pigmento permanece “segurando-o” enquanto vive.
Alguns estudos atuais evidenciaram que eventualmente, quando essas células de Langerhans
vegetativas, cheias de pigmentos, morrem, algumas de suas moléculas liberadas junto com os
pigmentos que estavam no seu interior atraem novas células de Langerhans para o local, que
acabam fagocitando o material novamente, prolongando deste modo, a “vida” da tatuagem.
O neutrófilo é um fagócito pequeno, que possui núcleo polimórfico, geralmente
trilobulado, mas que também pode apresentar-se pentalobulado, com segmentos
nucleares geralmente unidos entre si por finos filamentos.
Seu nome refere-se ao fato de ter afinidade por corantes neutros (pH=7), diferente de
outras células que se coram com corantes alcalinos ou ácidos.
Por conter grânulos com substâncias mediadoras da reação inflamatória e imunológica, os
neutrófilos além de fagócitos também são considerados granulócitos polimorfonucleares (PMN),
mas sua principal função é a fagocitose de antígenos.
O neutrófilo é bastante sensível a agentes quimiotáxicos liberados por mastócitos, basófilos e pelo
sistema complemento. Por possuir tamanho reduzido (até 12 microns) que o permite migrar
facilmente para fora dos vasos sanguíneos e em direção aos tecidos infectados (diapedese),
frequentemente é uma das células mais abundantes em infecções purulentas. Por isso é
considerado um agente piogênico (gerador de pus), que é composto por pedaços de bactérias e
seus metabólitos, sangue, e principalmente por neutrófilos vivos e mortos durante a “batalha”
contra a infecção.
A leucocitose por neutrófilos (neutrofilia) pode indicar infecção bacteriana, já que são altamente
estimulados numa infecção deste tipo.
• https://www.youtube.com/watch?v=re_vezik490
• https://www.youtube.com/watch?v=ygkvXT1BmaA

Os neutrófilos constituem 95% dos granulócitos polimorfonucleares (PMN), mas junto com
outras três células que contém grânulos em seus interiores (lisossomos) representam até 70% dos
leucócitos do sangue e são constantemente substituídos por células mais jovens, tendo uma vida
média de apenas 2 ou 3 dias.
Além dos neutrófilos, os eosinófilos, os basófilos e os mastócitos são PMN relacionados aos
processos alérgicos, por meio da desgranulação de substâncias dos seus lisossomos, como
resposta ao contato com alérgenos ou com citocinas específicas.
Estes três PMN são chamados “não fagócitos” porque apesar de serem capazes de engolfar
antígenos em determinadas condições, executam essa função de forma secundária e tímida.
Os eosinófilos são células que quando coradas pelo corante universal
hematoxilina/eosina, apresentam grande afinidade pela eosina, ou seja, pelo corante
ácido, por isso, também são chamados acidófilos.
Frequentemente eosinófilos apresentam núcleo bilobulado, com segmentos unidos por filamentos.
Têm como principal função a exocitose da PBM (proteína básica maior), que é uma substância
tóxica para parasitas humanos, por isso, a leucocitose eosinofílica (eosinofilia) é forte indicadora
de esquistossomose, ascaridíase, filariose, estrongiloidose, triquinose, toxocaríase, entre outras
infestações parasitárias.
• https://www.youtube.com/watch?v=fw_I21RnBWg
Os eosinófilos também estão presentes em reações alérgicas, principalmente porque basófilos e
mastócitos liberam fator quimiotáxico dos eosinófilos (ECF-A), que atrai eosinófilos até o foco da
alergia.
No local da inflamação o eosinófilo libera histaminase e aril sulfatase B, que metabolizam a
histamina (substância vasodilatadora) e o SRS-A (“substância de reação lenta da anafilaxia”, um
potente broncoconstritor), ambas substâncias liberadas por mastócitos e basófilos, numa tentativa
de inibir ou minimizar a reação alérgica
Os mastócitos têm como principal função armazenar e desgranular potentes
mediadores químicos da inflamação, tais como: histamina, heparina (anti-
coagulante), fator quimiotáxico dos eosinófilos, serotonina (vasodilatador), fatores
quimiotáxicos dos neutrófilos e SRS-A (slow reacting substance of anaphilaxis –
potente brococonstrictor).
• https://www.youtube.com/watch?v=VT7knZ6_8rk
É a principal célula responsável pelo choque anafilático deflagrado por alérgenos em indivíduos
com predisposição à reação exacerbada aos mesmos.
Mastócitos sensibilizados, como o da figura acima, são cobertos por IgE (imunoglobulinas tipo E) e
desgranulam facilmente quando esses anticorpos entram em contato com os antígenos.

Mastócitos também estão envolvidos na resposta imune deflagrada por parasitas intestinais,
causando morte e expulsão de protozoários e helmintos.
Os basófilos levam esse nome porque apresentam afinidade pela hematoxilina que é um corante
básico.
Tem características semelhantes à dos mastócitos, possuindo praticamente os
mesmos mediadores químicos e os mesmos receptores de IgE em sua superfície,
participando de reações alérgicas da mesma forma que os mastócitos.
Os basófilos contém granulações maiores e em maior quantidade que
as outras células brancas, de tal forma que frequentemente esses
grânulos mascararam o núcleo bilobulado, que nem sempre fica
visível.
Além da origem, a principal diferença entre os dois granulócitos PMN
está no fato dos basófilos serem encontrados no sangue, enquanto
mastócitos estão concentrados nos tecidos conjuntivos.
Por essas características, a participação dos basófilos no choque
anafilático (sistêmico) é bem mais grave que os mastócitos, afinal,
liberam os mediadores químicos pró-inflamatórios em grande
quantidade e diretamente na circulação. Por isso, sua função como
célula de defesa até o momento não está muito bem estabelecida.
O quadro ao lado apresenta algumas das substâncias existentes nos
grânulos lisossomiais das células da linhagem mielóide, utilizadas, por exemplo, para destruir
patógenos, promover quimiotaxia de células brancas, ativar ou desativar outras células e
substâncias:

Padrões moleculares que podem ser reconhecidos por leucócitos e outras células do corpo
humano:
Como parte da imunidade inata, além de células imunológicas, como macrófagos, neutrófilos e
células dendrítica, muitas outras células do corpo, como células que formam pele e mucosa
possuem proteínas em suas membranas citoplasmáticas e membranas internas como as
nucleares ou endossomos, que reconhecem e se ligam a substâncias com um padrão químico
específico, e com isso, conseguem reconhecer a presença dessas moléculas e iniciar uma
resposta para lidar com o evento que as produziu, como uma infecção, uma lesão ou a exposição
a um veneno ou toxina, por exemplo.
Essas substâncias que apresentam padrões moleculares reconhecíveis são chamadas de PAMPs,
DAMPs e VAMPs, e as proteínas das células que as reconhecem são chamados de Receptores
de Reconhecimento de Padrões (PRRs), ou TLR (Toll Like Receptors), que significa receptores
semelhantes a pedágios.
Os receptores semelhantes a pedágios (Toll Like Receptors – TLR), são observados em diversas
células do corpo, e reconhecem uma ampla variedade de substâncias provenientes de
microrganismos, de danos ao tecido, venenos e peçonhas. Existem pelo menos nove TLRs
descritos em humanos.
Quando as PRR estão dentro das células, são frequentemente chamadas NLR (NOD like
Receptors), que significa receptores semelhantes a Domínio de Oligomerização de ligação de
Nucleotídeo (Nucleotide-binding Oligomerization Domain), ao invés de Toll Like Receptors (TLR).
PAMPs, do inglês Pathogen-associated molecular pattern, são moléculas provenientes de
microrganismos, que podem ser reconhecidas pelas células do sistema imune inato, evidenciando
uma invasão por esses microrganismos.
Obs. Alguns autores acreditam que o termo "padrão molecular associado a micróbios" (MAMPs)
seria mais adequado, pois PAMPs ocorrem em microrganismos não patogênicos também.
DAMPs são padrões moleculares associados a danos, ou seja, são substâncias produzidas ou
liberadas por células do próprio organismo quando foram mortas ou danificadas, e que podem
indicar lesões teciduais assépticos (sem infecção), como aquelas provocadas por queimaduras,
substâncias químicas, traumas, entre outras, além de lesões causadas por uma infecção.
VAMPs são padrões moleculares Associados a Venenos, que são substâncias biológicas, de
origem microbiana, animal ou vegetal, introduzidas no hospedeiro por meio de contato, picadas,
alimentação ou infecções.
Exemplos de PAMPs:
Lipopolissacarídeos (LPS) de bactérias gram-negativas que podem ser reconhecidos por
monócitos/macrófagos, células dendríticas, células epiteliais do intestino, linfócitos B e mastócitos.
Ácido teicóico e lipoteicóico, glicopeptídeos, lipopeptídeos e lipoproteínas de bactérias que podem
ser reconhecidos por monócitos/macrófagos, células dendríticas e mastócitos.
Zymosan, um polissacarídeo de glicose presente em fungos, que pode ser reconhecido por
monócitos/macrófagos, células dendríticas e mastócitos.
RNA de vírus e DNA de bactérias que podem ser reconhecidos por monócitos/macrófagos, células
dendríticas, linfócitos B e mastócitos.

Flagelina de bactérias que se movimentam pode ser reconhecida por monócitos/macrófagos,
células dendríticas e células epiteliais do intestino.
Ácido hialurônico do protozoário toxoplasma gondii que pode ser reconhecido por
monócitos/macrófagos, células hepáticas, células renais e células do epitélio da bexiga e
mastócitos.
Exemplos de DAMPs:
Proteína da cromatina de células imunológicas evidenciam a morte de células imunocompetentes,
deflagrando uma resposta inflamatória no local, além de amadurecimento de células dendríticas,
expressão de proteínas de adesão na parede dos vasos, produção de novas células imunológicas,
entre outros.
Material genético fora do núcleo e das mitocôndrias das células podem ser percebidas como
resultantes de danos celulares, desencadeando apoptose de células ofendida e reações
imunológicas por células imunocompetentes que são atraídas para o local, por exemplo, quando
ocorre queimadura de sol.
Alguns polissacarídeos celulares como ácido hialurônico, metabólitos como ácido úrico,
nucleotídeos como ATP e nucleosídeos como adenosina, podem sinalizar danos celulares e
deflagrar degranulação de mastócitos, com consequente inflamação local.
Exemplos de VAMPs:
Peçonha de cobras, venenos de aranhas, escorpiões e abelhas, toxinas botulínica e tetânica, entre
outros, podem induzir respostas imunológicas a partir do seu reconhecimento pelas células
imunológicas.

Citocinas ou citoquinas são mediadores proteicos de baixo peso molecular que servem para a
comunicação entre células imunológicas. Geralmente têm meia vida curta, sendo produzidas e
liberadas imediatamente, em resposta a um estímulo, não ficando estocadas em grânulos. Sua
ação pode ser autócrina (ação sobre a própria célula que a produziu), parácrina (ação sobre
células vizinhas) ou endócrinas (ação sobre células distantes).
Citocinas podem exercer inúmeras funções, tais como: estimular a multiplicação (expansão clonal)
e o amadurecimento de células de defesa, estimular a morte de células alvo, estimular a produção
de substâncias necrosantes de células tumorais, estimulam a migração de células de defesa para
o foco da infecção, entre outras tantas. As citocinas são divididas em vários grupos: interferons
(IFN), fatores de necrose tumoral (TNF), interleucinas (IL), fatores estimuladores de colônia (CSF),
fatores de transformação de crescimento (TGF).
Interferons (IFN): grupo de glicoproteínas importantes na limitação da propagação de infecções
virais, inibindo a replicação viral através da degradação de RNAs mensageiros virais e inibição da
tradução de proteínas virais. Adicionalmente, os IFNs conferem resistência antiviral às células
vizinhas à célula invadida. Existem três tipos principais de interferon: alfa, beta e gama. Os IFN
alfa e beta são chamados interferons tipo I, são produzidos por células infectadas por vírus e
promovem maior resistência à infecção das células vizinhas, aumento de produção de enzimas
antivirais, aumento na expressão e na apresentação de peptídeos ao MHC classe I e estimulam os
linfócitos NK e linfócitos T citotóxicos. O IFN gama que é produzido por linfócitos Th, ativa
macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos, promove inflamação, estimula a resposta
TH1 e inibe a resposta TH2 dos LTh.
Interleucinas (IL):
IL-1: produzida por macrófagos e células epiteliais, é pirógeno (produz febre, tremores, calafrios e mal-
estar); promove inflamação e ativa LTh, macrófagos e células tronco medulares.
IL-2: produzida por linfócitos Th, estimula a multiplicação e ativação de outros e do próprio linfócito Th
original e de linfócitos B.
IL-3: produzida por LTh e por células tímicas epiteliais, estimula a hematopoese.
IL-4: produzida por LTh e mastócitos, estimula a multiplicação de linfócitos B, promove a produção de
anticorpos e induz a resposta do tipo TH2 nos LyTh.
IL-5: produzida por linfócitos Th e mastócitos, estimula multiplicação e diferenciação de eosinófilos e a
produção de IgA e IgE.
IL-6: produzida por LTh e macrófagos, promove crescimento e diferenciação de LTh e LB, ativação de
células tronco e a produção de proteínas de fase aguda.
IL-7: produzida no estroma medular, promove maturação de linfócitos B e T.
IL-8: produzida por macrófagos, atrai LTh e neutrófilos para o foco da infecção.
IL-9: produzida por linfócitos Th, promove ativação de macrófagos.
IL-10: produzida por linfócitos Th, macrófagos e por vírus como o Epstein-Barr, reduz a resposta imune pela
inibição da produção de interferon-gama.
IL-11: produzida pelos fibroblastos do estroma medular, estimula hematopoese.
IL-12: produzida por LB e macrófagos, ativa LNK e induz resposta TH1 em LTh.
IL-13: produzida por linfócitos Th, promove crescimento e diferenciação de linfócitos B e inibe a ação de
macrófagos.
IL-14: produzida por LTh e LB, estimula crescimento de LB, inibe a síntese de Ig.
IL-15: produzida por LTh, ativa LNK, LTh, LTc, LB e macrófagos.
Fatores de Transformação de Crescimento (TGF): são citocinas particularmente importantes
nas reações inflamatórias e citotóxicas.
Fatores de necrose tumoral (TNF): citocinas produzida por monócitos/macrófagos (TNF-alfa) e
LT (TNF-beta), são tóxicos para células neoplásicas, ativam fagócitos e estimulam a resposta
citotóxica (TH1) dos LTh.

Fatores Estimuladores de Colônia (CSF): estão relacionados com a divisão e diferenciação das
células-tronco na medula óssea e a formação dos precursores de leucócitos.
O quadro abaixo apresenta diversas células imunocompetentes e algumas das citocinas que
utilizam para produzir efeitos como: ativar ou desativar células, induzir expansão clonal de
linhagens específicas, induzir apoptose, induzir diferenciação e maturação, ou produzir quimiotaxia
numa resposta imunológica celular ou humoral.
Notem o papel central do Linfócito T helper (Th cell):

ANTICORPOS
Microrganismos, como bactérias e vírus, e certos corpos estranhos ao organismo, possuem
substâncias químicas capazes de serem reconhecidas por anticorpos específicos criados pelo
hospedeiro em resposta a uma exposição. Anticorpos são específicos, ou seja, aqueles
produzidos como resposta ao poliovírus ou à vacina SABIN, não reagem com outros vírus senão o
da poliomielite. Tais substâncias são chamadas antígenos (Ag).
Os anticorpos (Ac) ou imunoglobulinas (Ig) são proteínas produzidas pelos plasmócitos (Linfócitos
B ativados), que se ligam aos antígenos de forma específica, como chave/fechadura. Em outras
palavras, cada anticorpo tem capacidade de se ligar a um determinado “epítopo” para o qual foi
“desenhado”.
Epítopos são áreas das moléculas dos antígenos que se ligam aos anticorpos (sítio de ligação). A
resposta imunológica humoral na realidade é dirigida contra os epítopos do antígeno e não contra
a totalidade da molécula ou do microrganismo invasor. Os epítopos antigênicos que ocorrem na
natureza são geralmente formados por proteínas ou polissacarídeos de alto peso molecular.
O conjunto formado pela ligação Ag/Ac é chamado Imunocomplexo.
Os anticorpos podem ser encontrados livres no plasma, nos fluidos orgânicos, ou ligados à
superfície de células imunológicas como os linfócitos B, macrófagos e plasmócitos, permitindo sua
ligação aos antígenos específicos.
Alguns Linfócitos B que já foram ativados e participaram de uma resposta imunológica prévia se
transformam em Linfócitos B de memória, permitindo o pronto reconhecimento e a produção
imediata de anticorpos numa exposição secundária. A memória imunológica na produção de
anticorpos possibilita ao organismo defender-se contra uma invasão de forma tão rápida e
eficiente, que frequentemente impede o aparecimento de sinais e sintomas de uma doença na
exposição secundária. Isso é a base do processo de imunização decorrente de vacinações e de
“doenças da infância”, por exemplo.
Os primeiros anticorpos a aparecerem no soro, após uma
exposição primária a um antígeno, são do tipo IgM, para em
seguida se formarem anticorpos IgG, a medida que o nível de
IgM decresce.
Na exposição secundária, a principal espécie de anticorpo
produzido é o IgG, por isso, o IgG é conhecido como
anticorpo de memória.
Após sua produção pelo plasmócito, o IgG ainda permanece
estável e em níveis séricos elevados, por várias semanas, continuando a proteger o organismo de
uma possível reinfecção por muito tempo e permitindo estender essa proteção a um neonato que
porventura venha a nascer daquele organismo.

Estrutura do anticorpo:
Os anticorpos são compostos por quatro cadeias
peptídicas distintas, duas cadeias laterais leves (LC –
Light Chain) e duas cadeias centrais pesadas (HC –
Heavy Chain), unidas entre si por pontes de dissulfeto,
que podem ser quebradas com substâncias redutoras
como o mercaptoetanol. Essas cadeias leves e pesadas
se entrelaçam de forma que o anticorpo assume o formato
aproximado da letra Y.
A papaína, uma enzima retirada da papaia, quebra os
anticorpos em três fragmentos, duas frações AB (Fab) e
uma fração C (Fc). A pepsina, uma protease de origem
animal, separa o anticorpo em duas frações, uma Fc e
uma Fab.
A fração AB é responsável pela ligação do anticorpo aos antígenos específicos. Como cada
anticorpo reconhece um determinado antígeno (ligação tipo chave/fechadura), essa fração AB é
justamente aquela que contém as inúmeras combinações dos seus 110 aminoácidos terminais
do domínio hipervariável (V domain), que confere ao anticorpo especificidade contra uma
infinidade de antígenos existentes na natureza. Estima-se que existam de 2 a 10 milhões de
idiotipos (anticorpos diferentes), um para cada
epítopo específico. É essa porção hipervariável que
possui o sítio de ligação ao antígeno (antigen
binding site).
A fração C é responsável pela ligação do anticorpo a
células imunológicas e por deflagrar reações
imunológicas, como a ativação do sistema
complemento.
Essa fração C é bem mais constante que a
hipervariável (Fab), contendo pouca variabilidade na sequência de aminoácidos que a forma,
diferindo apenas nas diversas classes de imunoglobulinas (isotipos).
Cada linfócito B é capaz de produzir apenas um idiotipo dos milhões anticorpos possíveis e
cada um dos 5 isotipos diferentes.
Normalmente, linfócitos B que produzem anticorpos que reajam contra auto-antígenos (moléculas
do próprio organismo) sofrem apoptose antes de sair da medula óssea, ou seja, são destruídos
antes de causarem algum dano ao organismo.
Porém, em determinadas situações, um linfócito B pode produzir doença autoimune, fazendo
com que o próprio sistema imunológico seja responsável pela destruição de determinados tecidos.
Uma dessas situações é quando o epítopo presente em um antígeno de um microrganismo é
muito semelhante a uma molécula do próprio organismo, e após a exposição primária ao agente, o
organismo passa a destruir células próprias que apresentem epítopos semelhantes (reação
cruzada).

Classes dos anticorpos
A imunoglobulina pode apresentar-se sozinha na forma de monômero, ou em grupos de dois
(dímero) ou grupos de cinco unidades (pentâmero), dependendo de sua classe, da sua localização
no organismo e da sua função.
Basicamente existem 5 classes de imunoglobulinas (isotipos), que podem ser determinadas por
diferentes sequências de aminoácidos na fração C: IgM, IgG, IgE, IgA e IgD. Os nomes das
globulinas provém do nome das letras gregas que deram origem às mesmas: Mu, Gama, Épsilon,
Alfa e Delta.
IgM – É uma imunoglobulina presente na superfície dos linfócitos B
(forma monomérica) e no soro (forma pentamérica), também
denominada macroglobulina.
Compreende cerca de 10% das imunoglobulinas séricas dos indivíduos
adultos. Na prática, tem a capacidade de se ligar a cinco epítopos
antigênicos de peso molecular elevado. Normalmente não passa pela
placenta e somente aparece nas secreções e no líquor em condições
patológicas, infecções ou doenças autoimunes.
É o primeiro anticorpo a ser formado pelo feto, ainda intra-útero, constituindo elemento essencial
na sua proteção contra vírus e bactérias. Utiliza-se a dosagem de anticorpos da classe IgM nos
recém-nascidos para se verificar se houve ou não infecções intrauterinas.
A IgM monomérica é a imunoglobulina predominante na superfície dos linfócitos B e também, o
anticorpo que se forma mais precocemente após uma primeira exposição a um antígeno (desafio
antigênico primário ou exposição primária), por isso, níveis séricos elevados deste costumam
indicar infecção recente. Os anticorpos contra vírus são predominantemente da classe das IgM.
Fato importante é que as isoaglutininas anti-A e anti-B são da classe das IgM, o que explica
porque os anticorpos do sistema ABO formados pelas mães raramente agridem as hemácias dos
fetos que apresentam fatores sanguíneos diferentes dos seus.
A peça J (Joint) é um polipeptídio que interliga as cadeias pesadas de IgM e IgA à outras
imunoglobulinas das mesmas classes, através do penúltimo resíduo de sistema das cadeias mu e
alfa.
IgG – É a imunoglobulina de maior concentração no soro, constituindo
aproximadamente 75% das imunoglobulinas presentes no plasma. Apresenta-
se sob a forma monomérica e divide-se em 4 subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e
IgG4.
O IgG é a única classe de anticorpos que atravessa a barreira placentária,
conferindo ao bebê imunidade natural passiva, mesmo antes da lactação.
Estes anticorpos são posteriormente catabolizados e ao fim do terceiro mês o recém-nascido
quase não mais apresenta IgG materno, mas o recém-nascido inicia a síntese de suas próprias
IgG logo após o nascimento.
Essa imunoglobulina também é conhecida como gamaglobulina e é o anticorpo que é mais
produzido na resposta imune secundária (a partir da segunda exposição ao mesmo antígeno).
A gamaglobulina policlonal (produzida por vários doadores) é frequentemente utilizada na
prevenção (imunoprofilaxia passiva) ou na atenuação dos sintomas de doenças como o sarampo e

a hepatite, ou ainda para reforçar as defesas do organismo em casos especiais de
imunodepressão, como em alguns tratamentos de quimioterapia e radioterapia. Em todos os casos
o princípio é o mesmo: fornecer anticorpos prontos com a finalidade de proteger o paciente
evitando uma infecção ou aumentando suas chances contra uma infecção que já está presente,
para tanto, o medicamento deve ser produzido com o sangue de pelo menos 1000 doadores
voluntários e sadios, a fim de assegurar alta concentração e diversidade de anticorpos.
Anticorpos maternos contra o fator Rh pertencem à classe das IgG. Por isso, são capazes de
atravessar a placenta e de se ligarem às hemácias fetais, se estas contiverem o fator Rh,
causando a doença hemolítica do feto ou eritroblastose fetal, principalmente no segundo filho Rh+,
após uma resposta imune ocasionada pela exposição primária da mãe Rh- aos antígenos Rh do
primeiro filho, que geralmente acontece durante o parto.
A situação mais frequente dessa condição é quando com o deslocamento da placenta durante um
primeiro parto, acontece a passagem de pequenas quantidades de sangue do feto para a
circulação materna. A mãe Rh- passará a produzir anticorpos anti-Rh e se tornará sensibilizada a
esse antígeno.
Em uma próxima gestação, se a criança for novamente Rh+, os anticorpos IgG produzidos pela
mãe sensibilizada, irão passar para a circulação fetal, atacando suas células vermelhas,
hemolizando-as. Por isso, é chamada frequentemente de doença hemolítica do feto.
Por causa da hemólise maciça, a criança costuma apresentar anemia severa e o acúmulo de
grandes quantidades de bilirrubina, que a deixa com coloração amarelada (icterícia), chegando
muitas vezes a impregnar o sistema nervoso central (SNC), provocando lesões neurológicas
importantes (kernicterus).
Para compensar a anemia, a medula óssea passa a produzir e a liberar quantidades enormes de
eritrócitos imaturos nucleados, os eritoblastos, por isso, frequentemente chama-se a doença de
eritoblastose fetal.
Esse mecanismo de transmissão pela placenta é quase exclusiva de primatas, já que em outras
espécies, a placenta quase não permite a passagem das IgG: em cães e gatos passa pouquíssimo
IgG pela placenta e em ruminantes, equinos e suínos a placenta não permite a passagem de
anticorpos. Por isso, quando nascem, os filhotes são muito dependentes do colostro, e quando um
deles tem dificuldade para mamar, frequentemente morre em poucos horas.
IgA – É uma Ig que pode ser encontrada sob a forma monomérica (IgA sérica)
ou dimérica nas secreções externas (IgA secretora). Essa classe de anticorpo
corresponde à aproximadamente 15% das imunoglobulinas.
A forma dimérica é a principal imunoglobulina presente em secreções como
lágrima, colostro, leite materno, suor, suco gástrico, saliva e muco, é a mais
importante delas, por constituir importante mecanismo de defesa aos neonatos e
na proteção de portas de entrada de diversos antígenos, tais quais os olhos, o
sistema digestório, o sistema respiratório e o sistema geniturinário, por exemplo.
Um outro papel importante da IgA intestinal é o de impedir que os antígenos dos
microrganismos da flora intestinal normal entrem em contato com nosso sistema
imunológico, deflagrando reação imunológica contra os mesmos.
As IgA diméricas são formadas pela união de duas IgA à
peças J ou à peças transportadoras (componente
secretor), que é descrita à seguir:

As peças transportadoras ou secretoras são cadeias polipeptídicas ricas em carboidratos,
produzidas pelas células epiteliais, que se ligam às moléculas de IgA, possibilitando a passagem
deste anticorpo através das mucosas. A deficiência da peça transportadora impede a ligação de
duas ou mais moléculas de IgA, que não conseguem passar pelos epitélios e consequentemente
não podem desempenhar a sua função biológica. Pacientes sem IgA secretora apresentam
frequentemente infecções oculares, respiratórias e orais, dermatites fúngicas e cáries.
IgE – Apresenta-se sob a forma monomérica, tendo como principal função a sua capacidade de
ligação a mastócitos e basófilos, por sua porção Fc, ativando a cascata de
eventos que leva à desgranulação dos mesmos, produzindo a liberação de
mediadores químicos como os leucotrienos, a heparina e a histamina, capazes
de produzir broncoespasmo, vasodilatação, aumento da permeabilidade
vascular, contração de músculos lisos e quimiotaxia (atração de outras células
inflamatórias), iniciando resposta inflamatória local (urticária e dermatites) ou
sistêmica (choque anafilático). Por esse motivo, essa imunoglobulina está
relacionada às reações de hipersensibilidade (alergias). Razão pela qual é também chamada de
alergina ou reagina. Sua proporção relativa é de cerca de 0,004% das imunoglobulinas séricas,
mas em pacientes alérgicos pode estar até dez mil vezes mais elevada.
Desempenha também um papel importante na defesa contra parasitas intestinais, frequentemente
apresentando-se com níveis elevados nas infecções por helmintos como o Ascaris lumbricoides,
Taenia saginata, T. solium, ou protozoários como o Schistossoma mansoni.
IgD – Apresenta-se sob a forma monomérica, principalmente ligada à superfície
de linfócitos B (assim como os IgM), atuando principalmente como receptores de
antígenos. Sua concentração no soro é muito baixa e praticamente não varia em
caso de infecções.
Funções dos anticorpos:
As funções de um anticorpo são desencadeadas pela sua ligação ao epítopo de um antígeno
específico. Uma vez ligado a este, diferentes respostas podem acontecer, dependendo de
diversos fatores, tais como, a estrutura anatômica onde a resposta imunológica ocorreu, as células
imunocompetentes participantes, e o tipo de anticorpo envolvido no processo:
• Inativação direta de toxinas por precipitação e aglutinação - Alguns anticorpos se ligam
diretamente aos venenos, peçonhas e toxinas que foram inoculados, ingeridos ou
produzidos no próprio organismo, anulando sua ação tóxica e facilitando seu
reconhecimento, captura e destruição pelo sistema imunológico.
• Neutralização de vírus - Vírus circulantes também podem ser “neutralizados” por
anticorpos específicos que se ligam às moléculas que formam seu capsídeo e envelope
viral, impedindo que ele infecte uma célula e facilitando seu reconhecimento, captura e
destruição pelo sistema imunológico.
• Receptores de superfície para APC (Células apresentadoras de antígenos) – Alguns
anticorpos (IgM e IgD) funcionam como receptores de superfície para APC, permitindo que
Linfócitos B e Macrófagos, principalmente, reconheçam antígenos e apresentem-nos aos
Linfócitos Th.

• Liberação de mediadores químicos - Mastócitos e basófilos expressam receptores de alta
afinidade para IgE.
A exposição a um antígeno específico, como proteína de pelo de gato,
causa agregação da IgE ao “corpo estranho” e promove
desgranulação de mastócitos e basófilos, que liberam mediadores
vasoativos, causando uma resposta inflamatória chamada
hipersensibilidade imediata.
• Opsonização de fagos – Alguns anticorpos, chamados “opsoninas”, se ligam aos
microrganismos de tal forma que estes são mais facilmente reconhecidos e fagocitados
pelos fagócitos.
O pneumococo, por exemplo, possui uma cápsula que
“repele” fagócitos, mas quando opsoninas se ligam ao
polissacarídeo capsular do coco, ele é facilmente engolfado
por fagócitos.
O termo “opsonina termoestável” é usado para se referir
aos anticorpos, que resistem a temperaturas de até 56°C
por até 30 minutos.
• Citotoxidade - Neutrófilos, eosinófilos, monócitos, macrófagos e especialmente linfócitos
NK, possuem a capacidade de destruir células revestidas com anticorpos.
Esse processo é chamado citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo
(ADCC – antibody dependent cell-mediated cytotoxicity).
Por exemplo:
Helmintos são relativamente resistentes ao ataque de neutrófilos, monócitos e macrófagos,
mas podem ser mortos por uma substância chamada “proteína básica principal (PBP)”,
presente nos grânulos de eosinófilos, e que é liberada quando esta célula reconhece IgE
agregada ao parasita.
Linfócitos NK, quando reconhecem uma célula revestida com IgG liberam citocinas como o
fator de necrose tumoral (TNF), que como o próprio nome sugere, causa a morte de células
mutantes, o interferon-gama, que atua sobre a produção de anticorpos e ativação de
macrófagos e a perforina, uma substância que perfura a membrana de células tumorais,
células infectadas por vírus e microrganismos, facilitando suas destruições.

• Ativação do sistema complemento - Anticorpos participam da ativação da via clássica do
sistema complemento, que consiste de um conjunto de proteínas que interagem entre si,
produzindo amplificação dos fenômenos inflamatórios, participando da citotoxicidade contra
microrganismos, das reações mediadas pelos leucócitos polimorfonucleares (PMN), das
reações anafilactóides, dos fenômenos fagocitários e dos fenômenos secundários das
reações de hipersensibilidade.
• Expansão clonal de linfócitos B – Existem milhões de linfócitos B virgens num organismo,
cada qual com anticorpos de superfícies específicos confeccionados para determinados
epítopos, determinados por milhões de combinações possíveis para a região hipervariável
do anticorpo. Todas as combinações possíveis são determinadas pelos genes.
Quando um linfócito B virgem reconhece um antígeno específico (forma imunocomplexo), ele
amadurece, se transforma em plasmócito e é clonado, principalmente sob a influência de citocinas
liberadas pelos LyTh.
Após algum tempo, a maioria dos clones morre, mas alguns permanecem vivos por anos como
células B de memória, o mesmo ocorrendo com outras células que sofreram expansão clonal no
processo, como os linfócitos Th.
Quadro esquemático com a formação, maturação e diferenciação de Linfócitos B em plasmócitos, geração
células de memória e produção de imunoglobulinas:

Quadro esquemático sobre a produção dos diversos isotipos de imunoglobulinas e suas principais funções

Quadro esquemático sobre o reconhecimento de antígenos por fagócitos, apresentação de antígenos aos
Linfócito Th, diferenciação de Linfócitos B em plasmócitos e ativação de Linfócitos Tc em resposta às
substâncias liberadas pelo Linfócito Th, ação citotóxica do LyTc, produção de anticorpos pelos e de células
de memória.

SISTEMA COMPLEMENTO
É um importante mecanismo de defesa da imunidade inata do organismo de vertebrados e invertebrados, formado por
um conjunto de cerca de 30 proteínas termolábeis (sensíveis ao calor), presentes em grande concentração no
plasma (cerca de 4 mg/mL) e nos tecidos. Tais proteínas são produzidas principalmente por hepatócitos e
macrófagos, sob forma inativa, até que são ativados e exercem suas funções.
Três vias iniciam a cascata de ativação do sistema complemento: via clássica, via alternativa e via das lectinas.
Resumidamente podemos dizer que ao serem ativadas, enzimas do sistema complemento promovem clivagens
proteolíticas (quebra de proteínas) sequenciais (em cascata), ativando outras proteínas do sistema, culminando na
formação de um “complexo de ataque à membrana”, que ao se ligar à membrana plasmática das células-alvo,
causa lise osmótica das mesmas.
Ao mesmo tempo, alguns dos fragmentos produzidos pelo sistema complemento, levam à amplificação da resposta
imunológica, ao induzir: desgranulação de mediadores inflamatórios de granulócitos (mastócitos e basófilos),
opsonização de fagócitos (facilitação do processo fagocítico), quimiotaxia (atração de células imunocompetentes
para o foco inflamatório) e formação de células imunocompetentes (leucocitopoiese).
O sistema complemento é tão importante que alterações em alguns de seus componentes permitem infecções
recorrentes, doenças autoimunes como Lúpus Eritematoso ou doenças inflamatórias como angioedema e
glomeronefrite em seus portadores. Algumas deficiências do complemento chegam a ser incompatíveis com a vida,
produzindo a morte do portador ainda no útero ou nos primeiros dias de vida.
Observações:
• Após clivagem das proteínas do sistema complemento, o pedaço maior dos peptídeos recém-formados é
sempre chamado “b” e o pedaço menor é chamado “a”.
• O peptídeo maior sempre se fixa ao complexo e o peptídeo menor é liberado ao ambiente, com exceção do
fragmento C2a, que se fixa, enquanto C2b é o fragmento liberado.
VIA CLÁSSICA – inicia-se pela formação do imunocomplexo Ag/Ac e a ligação do componente 1 (C1) ao
imunocomplexo. O sistema é ativado apenas quando C1 se liga a um IgM (pentamérico) ou a dois IgG.
• O complexo, agora formado por antígeno/anticorpo/C1, cliva componente 4 (C4) em C4a e C4b.
• C4b se liga à membrana e atrai o componente 2 (C2).
• C2 é clivado por C4b, em C2a e C2b.
• C2a fixa-se ao complexo que se torna C4b2a, chamado de C3 convertase clássica.
• A enzima C3 convertase cliva o componente 3 (C3) em C3a e C3b.
• C3b, se liga à convertase, formando C4b2a3b, chamada C5 convertase clássica.
Ag + Ac + C1 -> C4b -> C4b2a -> C4b2a3b (C5convertase)
VIA ALTERNATIVA – é a principal via de ativação do sistema, ocorrendo sem a participação de anticorpos. Inicia
quando C3 sofre hidrolise espontânea, formando C3a e C3b.
Constantemente C3 se dissocia em seus dois fragmentos, mas esses são inativados rapidamente por enzimas
regulatórias, impedindo que promovam reação imunológica sem a presença de um imunógeno. Entretanto, algumas
membranas celulares com superfícies aceptoras, favorecem a ligação com C3b, “protegendo-o” da ação das
enzimas regulatórias, desencadeando a via alternativa do sistema complemento.
Obs. Alguns patógenos, células infectadas por vírus, células tumorais, células envelhecidas (apoptóticas) e células
estranhas ao hospedeiro apresentam superfícies aceptoras para C3b.
Após a ligação de C3b a uma superfície aceptora, um fator B se liga ao conjunto, e é clivado por um fator D,
formando a C3 convertase alternativa (C3bBb).
A enzima criada produz mais e mais C3b, que por sua vez, com o intermédio dos fatores B e D, formam mais e mais
C3b convertase, num processo chamado de “alça de amplificação” de formação de C3b.
A presença maciça de C3b, Bb e uma proteína chamada Properdina (P), formam um complexo (C3b)nBbP, que é a
C5 convertase alternativa.
C3b -> C3bBb -> (C3b)nBbP (C5convertase)

VIA DAS LECTINAS –semelhante à via clássica, mas não tem a participação de anticorpos.
Inicia quando um complexo homólogo de C1, formado por proteína lectina ligante de manose (MBL - manose binding
lectin) e manoses serino-protease (MASP1 e MASP2) se ligam a polissacarídeos, contendo manose e N-acetil-
glicosamina (NAG), açúcares frequentemente presentes na superfície de bactérias, produzindo um complexo
enzimático que ativa sequencialmente C4, C2 e C3, culminando na formação de C5 convertase, exatamente como na
via clássica.
MASP1 + MASP2 + MBL -> C4b -> C4b2a -> C4b2a3b (C5convertase)
COMPONENTES TERMINAIS (eventos comuns a todas as vias de ativação do complemento):
A C5 convertase produzida por uma das 3 vias cliva o componente 5 (C5) em duas frações C5a e C5b.
C5b se liga à membrana da célula-alvo, dando início aos componentes terminais.
A ligação de C5b origina o complexo de ataque à membrana (MAC), ao unir-se aos C6, C7 e C8, formando C5b678,
um complexo anfifílico que penetra a bicamada lipídica, produzindo poros que permitem a entrada de água para o
interior da célula e a saída de íons e moléculas de baixo peso molecular. O MAC também é chamado “Complexo Lítico
de Membrana (CLM)”, ou Sistema de Ataque à Membrana.
Quando 9 a 12 unidades do componente 9 (C9) se juntam ao complexo (polimerização), formando C5b678(9)n, são
produzidos poros bem maiores, com até 10 nanômetros, permitindo mais entrada de água, favorecendo a ruptura da
membrana da célula-alvo (lise osmótica).
C5b + 6 + 7 + 8 + 9(9-12) = (MAC)
Outros efeitos do sistema complemento:
• C4a e C5a são anafilotoxinas, ou seja, promovem desgranulação de granulócitos. Também são agentes
quimiotáticos, recrutando células imunocompetentes para o foco inflamatório (quimiotaxia) e ainda estimulam
a produção de anticorpos pelos linfócitos B, que possuem em suas superfícies receptores de complemento
CR2.
• C3a faz tudo o que os dois anteriores fazem e ainda promove agregação plaquetária.
• C3b, C4b e C5b, além de participarem da formação das C5 convertases, também são opsoninas, ou seja, se
ligam covalentemente a moléculas das superfícies dos imunógenos e aos receptores de complemento CR1
de neutrófilos e macrófagos, aumentando assim, a velocidade da fagocitose.
• Bb inibe a migração de monócitos e macrófagos para o foco inflamatório.
• C5b67, além de participar do MAC, também é agente quimiotático.
• Alguns fragmentos do sistema complemento estimulam a formação e a saída de neutrófilos da medula óssea
e a expressão de receptores de complemento em neutrófilos.

Assim, as principais funções do sistema complemento são:
1) Induzir a LISE OSMÓTICA das células-alvo e vírus envelopados.
2) Promover OPSONIZAÇÃO.
3) Amplificar a INFLAMAÇÃO por meio da desgranulação de peptídeos regulatórios da inflamação.
Eventualmente, o MAC se deposita em membranas de células saudáveis, que são metabolicamente ativas e bastante
resistentes ao acúmulo de eletrólitos e água, bombeando-os novamente para fora e restabelecendo o equilíbrio
osmótico, além de eliminar os MAC por exocitose. Esse método é muito utilizado por certos parasitas e células do
próprio organismo, que por acaso sejam “atacados” pelo MAC.
Outra estratégia das células humanas para evitar a lise é a produção de uma proteína de superfície chamada CD59,
que impede a polimerização de C9 e a formação dos grandes poros.
Além disso, algumas células humanas, como os fagos e as plaquetas, são ativadas quando o MAC se deposita em
suas membranas, e ao invés de sofrerem lise osmótica, respondem ao estímulo liberando no local da infecção:
prostaglandinas, leucotrienos, peróxidos, mediadores vasoativos e quimiotáxicos, entre outros tantos agentes
químicos, que participam do processo imunológico.

INFLAMAÇÃO
A inflamação (flogose) é uma resposta do organismo a uma lesão, invasão ou agressão sofrida,
que permite a chegada de componentes de defesa, como células imunológicas, proteínas do
sistema complemento e anticorpos ao foco inflamatório. Deste modo, a inflamação não é uma
doença, mas sim um mecanismo importante de nossas defesas.
Diversas substâncias, os mediadores inflamatórios, participam do processo inflamatório, como
os eicosanoides e as aminas vasoativas, que são liberadas pelas células danificadas ou por
células imunológicas que chegam ao foco inflamatório, e que fazem aumentar o fluxo sanguíneo e
permitem o extravasamento de plasma no local.
Origem dos mediadores da resposta inflamatória (reação flogística):
• Tecidos lesados e vasos rompidos fazem extravasar substâncias que ativam enzimas
que promovem o reparo do tecido lesado, opsoninas, mediadores vasoativos, fatores
quimiotáxicos e fatores algogênicos (que “produzem” dor).
• Fagócitos liberam mediadores vasoativos que promovem vasodilatação e aumento da
permeabilidade vascular, além de fatores quimiotáxicos, que promovem diapedese de
células imunológicas em direção ao foco da inflamação.
• O sistema complemento, que produz fragmentos peptídicos vasoativos, quimiotáxicos e
opsonizantes, além dos fragmentos peptídicos que atuam sobre granulócitos, que por sua
vez, liberam mais mediadores quimiotáxicos e vasoativos, amplificando a resposta
inflamatória.
• A formação de imunocomplexos entre antígenos e anticorpos presentes na superfície de
mastócitos e basófilos (do isotipo IgE), que induz a desgranulação de mediadores
inflamatórios e quimitáxicos.
A lesão no tecido produz quatro sinais principais: rubor, calor, tumor e dor.
• Rubor (vermelhidão) e calor produzidos pela dilatação de capilares e arteríolas aumenta o
fluxo de sangue para o foco inflamatório (hiperemia). Além disso, o aumento no
metabolismo celular local também contribui para o
aumento da temperatura no local.
• Tumor (edema) pelo aumento na permeablidade das
vênulas pós-capilares, que deixa extravasar exudato
ou exsudato com as proteínas do sistema
complemento e os anticorpos para o foco da
inflamação.
Frequentemente, essa saída de plasma concentra o
sangue venoso local, fazendo com que o fluxo do
sangue diminua (estase), facilitando a saída de
leucócitos do vaso para o local agredido.
• Dor causada pela pressão do edema sobre
terminações nervosas e pelo distendimento dos
tecidos no local e intensificada pela ação de mediadores químicos algogênicos, que
diminuem o limiar da dor, tornando os neurônios locais muito mais sensíveis e excitáveis
(hiperalgesia) do que normalmente.

Os processo envolvidos:
1 – Aumento no calibre dos vasos (vasodilatação arteriolar):
Mediadores vasoativos relaxam a musculatura das arteríolas, que deste modo, dilatam, levando a
um aumento no fluxo sanguíneo que irriga o local.
2 - Aumento na permeabilidade vascular (ou venular):
É causado pela contração e afastamento das células endoteliais das vênulas, que formam “fendas”
ou “poros” nas paredes, como resposta a substâncias vasoativas.
Figuras: Acima, na primeira foto temos o endotélio vascular normal e na segunda, a formação de um “poro”
devido ao afastamento de duas dessas células.
Figura: Ao lado notamos um poro e uma elevação na parede da
vênula, causada pela presença de um leucócito em busca do
mesmo.
O aumento da permeabilidade venular permite a saída de
exudato (plasma) para o foco inflamatório, além de
células imunocompetentes, nutrientes, proteínas do
sistema complemento, células e proteínas para reparo do
tecido agredido e imunoglobulinas.
O exudato também auxilia a diluir as toxinas liberadas no
local, além de aumentar a drenagem linfática, a fim de
conduzir imunógenos ao linfonodo, onde serão
apresentados aos outros componentes do sistema imunológico, tais como linfócitos T e B.

Migração dos leucócitos do vaso para o tecido adjacente (transmigração leucocitária)
ocorre em fases:
• https://www.youtube.com/watch?v=ig0ZnnKFj9g
• https://www.youtube.com/watch?v=U8mQtToZiTc
• https://www.youtube.com/watch?v=dEzSYzL5OdE
Marginação e rolagem: Com a vasodilatação e a perda
de exudato, ocorre diminuição transitória no fluxo
sanguíneo (estase), permitindo a migração dos leucócitos
do centro para a periferia do vaso (marginação
leucocitária) e a adesão transitória destas células às
paredes por meio de proteínas (integrinas, selectinas,
moléculas de adesão intercelular e moléculas de adesão
vascular). Em seguida, estas células realizam uma
“rolagem” a favor do fluxo sanguíneo.
Adesão às células endoteliais do vaso (pavimentação): Em certos locais, sob determinados
estímulos químicos, os leucócitos realizam a adesão, ou seja, uma fixação mais intensa às células
do vaso.
Ativação, emissão de pseudópodes (falsos pés) e diapedese: Aderidos fortemente às paredes
e próximos a uma fenda, alguns leucócitos são ativados e conseguem emitir prolongamentos
que “tateiam” a superfície dos vasos na tentativa encontrar um poro por onde possam sair do
vaso.
Quando encontram o poro, os leucócitos que foram ativados se “espremem” pela fenda passando
de dentro para o lado de fora do vaso (transmigração leucocitária ou diapedese).
3 – Migração por quimiotaxia: Depois que saem dos vasos, as
células “caminham” com movimentos ameboides em direção ao
foco inflamatório, atraídos por mediadores químicos que estão
sendo liberados no local, obedecendo ao gradiente de concentração
dessas substâncias.

Principais mediadores inflamatórios:
Durante o processo inflamatório, existem mediadores
de ação rápida (aminas vasoativas) e mediadores de
ação prolongada (substâncias plasmáticas e derivados
do ácido araquidônico).
Mediadores de ação rápida são liberados
imediatamente após o estímulo agressor, têm ação
principalmente sobre os vasos e envolvem o grupo das
aminas vasoativas (principalmente a histamina e a
serotonina). A histamina, por exemplo, originária do
próprio tecido agredido, de mastócitos ou de basófilos, atuam sobre a parede vascular,
promovendo vasodilatação e contração das células endoteliais, mas não exerce quimiotaxia sobre
leucócitos.
Mediadores de ação prolongada são liberados tardiamente diante da persistência do agente
flogístico. Atuam tanto nos vasos quanto nos mecanismos de quimiotaxia celular. Compreendem
dois grupos principais: substâncias plasmáticas e derivados do ácido araquidônico.
1 - As substâncias plasmáticas: são divididas em três grandes sistemas: o sistema das cininas
(plasmina e bradicina), o sistema complemento e o sistema de coagulação (fibrinopéptideos). São
mediadores mais tardios que as aminas vasoativas porque precisam chegar ao foco inflamatório
junto com o exudato. Portanto, depois que a inflamação já iniciou.
Plasmina: protease que quebra proteínas teciduais como fibrina, protrombina, e globulinas.
Sua forma inativa, o plasminogênio, é ativada por enzimas dos granulócitos, bactérias, tecidos
e plasma. Além disso, ela incrementa a permeabilidade vascular, provoca o surgimento de
fibrinopéptideos, libera outras cininas e atua sobre o sistema complemento.
Bradicinina: peptídio vasodilatador e aumentador da permeabilidade vascular. Atua em
terminações nervosas provocando diminuição no limiar da dor.
Sistema complemento: fragmentos formados pela ativação do sistema complemento agem
nas: permeabilidade vascular, vasodilatação, produção de derivados do ácido araquidônico,
fatores de adesão leucocitária, quimiotaxia e opsonização de fagócitos.
Fibrinopeptideos: produtos da transformação do fibrinogênio em fibrina ou da ação da
plasmina sobre essas duas substâncias, têm ação quimiotática e podem aumentar a
permeabilidade vascular, além de estimular a clivagem de C3, induzindo a ativação do sistema
complemento pela via alternativa.

2 - Lipídios derivados do ácido araquidônico ou eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclina,
leucotriênos e tromboxanos).
O ácido araquidônico (AA) [20:4(5,8,11,14)] é um ácido graxo eicosatetraenóico (20 carbonos e 4
insaturações), do tipo ômega 6, essencial, presente nos fosfolipídios das membranas das células.
Os seus derivados são produzidos pela ação de enzimas como a cicloxigenase (COX) e a
lipoxigenase (LOX), que metabolizam o ácido araquidônico, formando mediadores químicos que
participam das fases mais tardias da inflamação. Esses lipídios provocam, entre outras coisas,
contração das células endoteliais (aumento da permeabilidade vascular), vasodilatação,
quimiotaxia e potencialização da ação da bradicinina, além de uma série de efeitos biológicos não
relacionados à inflamação, como a produção de ácido clorídrico, a formação de coágulos e a
contração uterina.
Praticamente todas as células humanas produzem os eicosanoides, com exceção das hemácias e
apesar de serem chamados de mediadores de ação prolongada, os eicosanoides têm meia-vida
curta, sendo constantemente produzidos durante a manutenção do estado de inflamação ou de
seus outros efeitos biológicos.
Os principais eicosanoides produzidos pela LOX são os leucotriênos:
Os leucotriênos (principalmente o leucotrieno C) são potentes broncoconstrictores e estimulam a
secreção de muco no sistema respiratório. Na inflamação promovem vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular, expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular, ativação da
COX, e quimiotaxia de polimorfonucleares (PMN), principalmente neutrófilos.
Os principais eicosanoides produzidos pela COX são as prostaglandinas, a prostaciclina
(prostaglandina I2) e o tromboxano A2:
Existem várias prostaglandinas e tromboxanos, e cada um deles promove ações bastante
diversas, muitas vezes antagônicas. Por exemplo, a prostaglandina E2 (PGE2) tem propriedades
broncodilatadoras, estimula o aumento da permeabilidade vascular, inibe a produção de ácido
clorídrico pelo estômago, estimula a produção de muco e bicarbonato na parede do estômago e
estimula a contração da musculatura do útero, enquanto promove o relaxamento da musculatura
do colo uterino. Já a prostaglandina D2 (PGD2), além de vasoativa é broncoconstrictora. Algumas
prostaglandinas, como a prostaciclina ou prostaglandina I2 (PGI2) apresenta efeito vasodilatador e
anticoagulante, inibindo a agregação plaquetária, enquanto o tromboxano A2 (TXA2) é
vasoconstritor e estimula a agregação de plaquetas, formando trombos ou coágulos.

Outros mediadores inflamatórios importantes:
Quimiocinas e citocinas - proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, células endoteliais,
células epiteliais e células do tecido conjuntivo. Suas ações principais são: vasodilatação e
reações de fase aguda: febre, sudorese e anorexia.
Óxido nítrico (NO) - gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e alguns
neurônios. Suas ações principais referem-se: ao relaxamento do endotélio (vasodilatação) e à
destruição de microrganismos.
Fator ativador plaquetário (PAF) - fosfolipídio derivado das membranas de plaquetas, basófilos,
mastócitos, macrófagos e células endoteliais, cujos principais efeitos são:
Ativação e agregação plaquetária, vasoconstricção e broncoconstricção quando em altas
concentrações, vasodilatação e aumento da permeabilidade venular em baixas concentrações,
adesão leucocitária ao endotélio vascular, quimiotaxia, desgranulação de granulócitos e explosão
oxidativa (produção de radicais livres do oxigênio).
Radicais livres do Oxigênio - Produzidos principalmente por neutrófilos estimulados por agentes
quimiotáticos, imunocomplexos e macrófagos. Seus principais representantes são o ânion radical
superóxido (O2
-), o peróxido de hidrogênio (água oxigenada – H2O2) e o ânion hidroxila (OH-), que
oxidam e destroem os agentes invasores e os tecidos.
A presença de pequenos níveis de radicais livres aumentam a expressão de citocinas e moléculas
de adesão, favorecendo a resposta inflamatória. Por outro lado, altos níveis dessas substâncias
provocam ativação de proteases (enzimas que degradam proteínas) e lesão celular, causando
necrose e sérios danos aos tecidos atingidos.
Constituintes lisossomais dos leucócitos – proteases que causam principalmente morte
bacteriana, potencialização dos efeitos inflamatórios e lesão tecidual.
Neuropeptídios - Seu principal representante é a substância P cujas ações são: aumento da
permeabilidade vascular, transmissão facilitada da dor, regulação da pressão sanguínea e
estímulo da atividade secretória de células endoteliais e imunológicas.

Principais fármacos com atividade anti-inflamatória ou antialérgica:
Anti-histamínicos: bloqueiam a ação da histamina, principal mediador de ação rápida. Ex.
prometazina, dexclorfeniramina, cetirizina, fexofenadina, loratadina, terfenadina, etc.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINES): inibem a produção de derivados do ácido
araquidônico (mediadores de ação prolongada): Ex. aspirina, dipirona, naproxeno, paracetamol,
ibuprofeno, diclofenaco, piroxican, indometacina, nimesulida, meloxican, celecoxib*, lumiracoxib*,
etoricoxib*, rofecoxib*, etc.
* Por inibirem seletivamente a COX2, essas substâncias diminuem a ação anticoagulante da PGI2
(prostaciclina), mas por não inibirem a COX1, não diminuem a ação agregadora de plaquetas do
TXA2 (tromboxano A2). Com isso, no longo prazo elevam o risco da formação de trombos e placas
de ateroma em pacientes predispostos. São chamadas de drogas com efeito pró-trombótico.
Anti-inflamatórios esteroides, corticoides ou corticosteroides: Interferem na transcrição do
genoma celular, inibindo vários componentes imunológicos: sistema complemento, expansão
clonal, produção das imunoglobulinas, citocinas, citotoxinas, eicosanoides, cininas, desgranulação
de granulócitos, ativação de leucócitos, e outras tantas ações inibitórias do sistema imunológico:
Ex. Prednisolona, prednisona, hidrocortisona, triancinolona, betametasona, dexametasona, etc.
Também interferem no metabolismo das gorduras, carboidratos e proteínas (favorecendo diabetes
e obesidade), na retenção de líquidos e eletrólitos (predispondo a hipertensão arterial), no
crescimento infantil, na resposta imune celular, na deposição de cálcio ósseo (estimulando a
osteoporose), e em muitos outros sistemas orgânicos importantes.
Anti-leucotrienos (antagonistas dos leucotriênos): drogas como montelucaste, pranlucaste e
zafirlucaste bloqueiam a ação dos leucotriênos sobre receptores da musculatura brônquica e das
células secretoras de muco do sistema respiratório, promovendo alívio nos sintomas da rinite e da
asma.
Inibidores da lipoxigenase (LOX): o zileuton é uma droga que inibe a formação de leucotrienos,
por bloqueio da enzima lipoxigenase. Com isso, obtém-se efeitos semelhantes aos dos anti-
leucotrienos em pacientes asmáticos.
Cromoglicato dissódico: usado principalmente no tratamento da asma, rinite e alergia ocular
inibe a degranulação de mastócitos, impedindo principalmente a liberação local da histamina.

ANTÍGENOS, IMUNÓGENOS E IMUNIZAÇÃO
Imunogenicidade ou poder imunogênico é a capacidade de um agente ou substância
produzir resposta imune. Imunógenos são substâncias capazes de produzir resposta
imunológica humoral ou celular.
Antigenicidade é a capacidade de um agente reagir com anticorpos. Antígenos são
substâncias capazes de serem reconhecida por Linfócitos B e/ou Linfócitos Th e deflagrar
a produção de anticorpos.
Um vírus ou bactéria pode ter vários imunógenos e antígenos em suas estruturas, tais
como: proteínas, lipídeos e polissacarídeos que formam a parede celular, a membrana
externa, o capsídeo ou o envelope.
Anticorpos não interagem com o antígeno todo, mas apenas com uma parte chamada
epítopo ou determinante antigênico, que pode ser definido como a menor estrutura
capaz de interagir com anticorpos. Uma molécula antigênica pode possuir diversos
epítopos, cada qual com capacidade para interagir com um determinado idiotipo (anticorpo
específico).
O epítopo interage com o anticorpo, formando o imunocomplexo (Ag/Ac), cujas principais
características são:
- Reversibilidade – forças fracas reversíveis formam o imunocomplexo.
- Estabilidade – soma das forças fracas geram estabilidade ao imunocomplexo.
- Especificidade – anticorpos reconhecem epítopos específicos (chave-fechadura).
Requisitos para imunogenicidade:
• Ser estranho ao organismo. O sistema imune é capaz de reconhecer substâncias
próprias (self) e trata qualquer outra estrutura como corpo estranho (não próprio).
• Natureza química: Proteínas > Carboidratos > Lipídeos > Ácidos nucléicos
• Complexidade da molécula: substâncias com sequências muito homogêneas
(repetição de unidades de aminoácidos, por exemplo) formam imunógenos mais
fracos que substâncias com composição mais variada.
• Degradabilidade: imunógenos que são facilmente engolfados e degradados por
fagócitos são mais imunogênicos que agentes mais resistentes. Isso ocorre por que
os macrófagos são as principais células apresentadoras de antígenos (APC), e o
processo de apresentação envolve a quebra do imunógeno em fragmentos que são
conduzidos à superfície dos macrófagos e então apresentados aos Linfócitos Th.
• Tamanho: quanto maior é o imunógeno, maior é sua capacidade para produzir
resposta imune. TAYLOR et alii (1987) consideram que o peso molecular de 10 KDa
representa o limite mínimo para produção de uma resposta imunogênica.

Haptenos são moléculas pequenas que não produziriam imunogenicidade sozinhas, mas
que podem se ligar a proteínas carreadoras e induzir uma resposta imune haptênica.
O interessante, é que quando os LyB reconhecem o conjugado hapteno/carreador, os
anticorpos produzidos a partir de então são capazes de se ligar ao hapteno isolado, sem a
proteína carreadora. Ou seja, a partir de então, desenvolve-se memória imunológica contra
o hapteno original, e não contra o conjugado apenas.
Adjuvantes: Para melhorar a resposta imunológica frente a um imunógeno, algumas
substâncias podem ser adicionadas ao inóculo. Substâncias como os sais de alumínio
podem estimular uma maior migração de leucócitos ou a produção mais intensa de
citocinas, se administrados juntos a uma vacina, porém, frequentemente intensificam
também os efeitos adversos como febre e inflamação.
Além desses, diversos outros fatores concorrem para que um imunógeno seja
plenamente reconhecido pelo organismo, dentre eles, podemos citar:
• Características genéticas (Existem milhões de idiotipos produzidos por combinações
do genoma, algumas substâncias são imunogênicas para alguns indivíduos, mas
não para outros – responsivos e não responsivos),
• Presença de imunodeficiências genéticas ou adquiridas,
• Estado nutricional (estados carenciais causam imunodeficiências),
• Idade (as idades extremas são menos responsivas aos imunógenos),
• Via de exposição ao imunógeno (Ex. vacina Sabin x Salk) e
• Dose de exposição (dose infectante X tamanho do inóculo)

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