Antibióticos uma luta sem fim

SBQsul - 2013

Prof. Gustavo Pozza Silveira

Palestra Científica
Antibióticos – Uma luta sem fim

gustavo.silveira@iq.ufrgs.br

www.iq.ufrgs.br/biolab

1

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PNs como candidatos a Drogas
Produtos naturais (PNs) são entidades
químicas produzidas por organismos vivos.

Metabólitos secundários, ou seja,
metabólitos que não são diretamente
essencias para a sobrevivência do
hospedeiro, são de especial interesse para
o desenvolvimento de drogas
São tipicamente produzidos por organismos
vivos como bactérias, plantas ou
invertebrados marinhos sendo geralmente
utilizados como “defensores químicos”
para defender organismos de predadores,
ou, utilizados como arsenal de ataque.


2

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PNs como Drogas
2000 a 2006: 26 PNs derivados de plantas estavam em algum estágio de
desenvolvimento de drogas.
2005: drogas derivadas de PNs registraram U$ 18 bilhões em vendas.

A diversidade de PNs está expandindo continuamente sendo recentemente
incluida moléculas originadas em águas profundas e oceanos congelados.

PNs apresentam grande impacto na descoberta e desenvolvimento de drogas
anti-bacterianas (antibióticos) e drogas para o tratamento de cancer.


3

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Protótipos a Partir da Natureza
Extrato de Plantas

Morfina

Flor da papola
Algafan (propoxifeno)
Efeito analgésico
Grande dependência química


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Extrato de Plantas

• COCA - Cocaina
• CINCHONA - Quinina
• Teixo - Taxol


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Extrato de Plantas – Semi síntese e síntese
SALGUEIRO - ácido salicílico
O

O

OH
OH

OH

Acetic
anhydride

O

CH3
O

Aspirina

COCA - COCAINE
Me
N

CH3

CO2Me
N

H

O

O

CH3

C

H
O

C

NH2

O

Procaina

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PLANTAS E MEDICINA MILENAR


7

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PLANTS AND ANCIENT RECORDS

CH3
H
O

H3 C

O
O
H

H
O
CH3
H
O

ARTEMISININA
(Malária)

Medicina Chinesa

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Florestas – fonte inimaginável de PNs interessantes

Será que nós brasileiros conseguiremos explorá-la?

9

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QUÍMICA MEDICINAL MARINHA DE CORAIS

CH3
OMe

S

N

CH3
H

H

CURACINA

Interage com tubolinas
Baixa solubilidade oral


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MICRO-ORGANISMS


11

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MICRO-ORGANISMS
R

•
•
•
•
•

PENICILINA
CEFALOSPORINAS
TETRACICLINAS
ESTREPTOMICINA
CLORANFENICOL


H H H
NH
O N
S
CH3
HN
H
H HN C NH2
R OC N H H S
H2N C NH
N
CH3
H
O
H
OH
OH O H OH 2H
O
N CO O OAc
HO
OH
O H
OH
NH2
CO2H
H
O
H
O
OH
CHO
H
Me
H
Me HO
Cl
NMe2
OH
HO H
H
O
O2N O
HO
CH2OH
CH2OH
H MeHN
HN H
H
H
C
OH H
CHCl2
O

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O

VENONOS E TOXINAS

C OH
O

Teprotide
(inibidor ACE)

C

C
O

O

H2N CH C

N CH C
H
CH2

CH2
CH2
C O
OH

N

O
N CH C
H
CH2

O

C
O

O

N CH C
H
CH2

N

O
H
N CH C

N

CH CH3

CH2

CH2

C O

CH2

N

CH3

NH2

O

CH2

C OH

NH
HN

O

C NH

C

NH2
HS

N
CH3

Captopril
(anti-hipertensivo)
Jararaca


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VENONOS E TOXINAS


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VENONOS E TOXINAS

MeO
N

HO
O

H3 C
H3 C

H

CH 3
CH 3

H

O

N

OH
OMe

Tubocurarine
(curare)


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MeO

VENOMS AND TOXINS
HO
O

H3 C
H3 C

H

CH 3

N

CH 3

H

O

N

OH
OMe

Tubocurarine
(from curare)

MeO
MeO

N

CH 3

O

O

C

C

O

OMe
OMe

(CH 2)5

O

OMe
H

N

OMe

MeO
OMe

Atracurium
(Neuromuscular blocker)

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ENDOGENOUS COMPOUNDS
NATURAL LIGANDS FOR RECEPTORS
OH
HO

OH
H
N

Me

HO

H
N

Agonist
HO

HO
ADRENALINE

SALBUTAMOL

NH2
HO

NMe2
MeHN

N
H
5-HYDROXYTRYPTAMINE

O

Agonist

S
O

N
H
SUMATRIPTAN


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ENDOGENOUS COMPOUNDS
NATURAL LIGANDS FOR RECEPTORS

OH
HO

H
N

O
OH

Antagonist

N
H

Me

HO
ADRENALINE

PROPRANOLOL

Me

NH2
HN
N
HISTAMINE

S

HN
N

H
N

NHMe
CN

Antagonist

CIMETIDINE


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PNs como Drogas

Apresentam atividade frente a múltiplos alvos proteicos…Portanto, são
consideradas “Estruturas previlegiadas” que evoluiram na natureza
produzindo essas propriedades. Assim, são scaffolds pré-validados (evolução
natural) que podem ser utilizados como ponto de partida para o planejamento
de bibliotecas de compostos.


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Privileged Scaffolds
(exemplos – Produtos naturais)


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(exemplos – Produtos sintéticos)


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(exemplos – Produtos sintéticos)


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Problemas PNs
(Química Medicinal)

- NPs often are too complex to
pursue and synthesize.
- Sructures are large for
medicinal chemistry research.
- Often are not available in
sufficient amounts from
natural sources for further
development.

To overcome these limitations and provide naturalproduct-like and naturalproduct-inspired biologically relevant compound collections, diversity oriented
synthesis (DOS) and biology oriented synthesis (BIOS) have been introduced

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Espaço Químico
Espaço Químico (azul claro) e
espaços discretos ocupados por
compostos com afinidade específica
com biomoléculas: major gene
families (brown); specific gene
families: proteases (purple), lipophilic
GPCRs (blue) and kinases (red)).

Verde: espaço ocupado por moléculas
contendo propriedades ADME
previlegiadas.
Drug-likeness

Richard Lipinsky

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Espaço Químico PNs vs
Compostos Bioativos
Preto: Espaço Químico de
compostos bioativos em
Química Medicinal (WOMBAT)

Verde: Espaço Químico de PN


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Como Achar a Agulha no
Palheiro?


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Árvore de Scaffolds - PNs
Classificação hierárquica baseada em Scaffolds de PNs (SCONP).


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Coleções Derivadas de PNs
Scaffold idêntico ao scaffold do
produto natural.
Scaffold é basicamente obtido pela
desmonte do produto (natural
síntese também possível).
O padrão de substituição é
determinado pela reatividade do
scaffold presente na estrutura do
PN.
Sem variação na estereoquímica.


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Morfina
Classificação baseada em SCONP revela furos na deconvolução de PNs.
Nenhum PN tetracíclico derivado da morfina é conhecido e apenas 1
derivado tricíclico foi encontrado na natureza.


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Derivados Sintéticos - Morfina

Derivados tetracíclicos da morfina transformaram-se em drogas comerciais!


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Agrupamento de estruturas
proteicas por similaridade (PSSC)


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PSSC (Exemplo)
3 enzimas possuem < 10% de similaridade e não possuem
relação mecanistica.

Sítios catalíticos superpostos para Cdc25A (fosfatase- vermelho), 11bHSD1
(metabismo glicólise - verde) e AChE (azul). Principais residos catalíticos
mostrando na representação de espaço preenchido Cys-430 (Cdc25A), Tyr183 (11bHSD1) e Ser-200 (AChE).

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PNs com massa molecular < 1000 g/mol e respectivo número de aneis em
suas estruturas

Foco em construção de bibliotecas contendo de 2 a 4 aneis parece ser
interessante.


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Coleções Inspiradas em PNs
Scaffold relaciona-se a estrutura básica do
PN.
Scaffold geralmente contruido por síntese
de novo.

Substituintes são introduzidos durante as
etapas sintéticas.
Padrão de substituição pode se diferenciar
do padrão presente no PN.
Estereoquímica pode variar.


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Regras para obtenção de
scaffolds
•
•
•
•
•
•
•
•

1. Remover Heterociclos de 3 mesmbros.
2. Não remover aneis acima de 12 átmomos se ainda existirem aneis
menores para serem removidos.
3. Escolher o scaffold pai que possua o menor número de ligantes
acíclicos.
4. Preferencialmente mater aneis em ponte, spiro e padrões não lineares
de aneis.
5. Aneis em ponte são mantidos preferencialmente em relação a espiro.
6. Remover anéis de 3, 5 e 6 membros.
7. Um sistema aromárico não pode ser quebrado de uma forma que resulte
em um sistema não aromático.
8. Remover primeiro aneis com o menor número de heteroátomos.


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Regras para obtenção de
scaffolds
•
•
•
•

9. Se o número de heteroátomos é igual, a prioridade é manter aneis com
heteroátomos na seguinte ordem: N > O > S.
10. Menor anel é removido.
11. Em sistemas mistos Aromático/não aromático, manter aneis não
aromáticos como prioridade.
12. Remover primeiro o anel que esteja ligado a um “linker” que por sua vez
esteja ligado a um anel heteroaromático em ambos os lados do “linker”.
Tiebreaking Rule.


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Obtendo o Scaffold


41

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Síntese Biologicamente Orientada (BIOS)
Perceba que todos os produtos são derivados de um mesmo scaffold
através da deconvolução


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Síntese Biologicamente Orientada (BIOS)
BIOS utiliza a estratégia
de síntese baseada em
fragmentos


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Exemplo BIOS
Inibidor
11bHSD1

Biblioteca 483 decalinas baseadas em
VI (scaffold alternativo de GA) gerou
71.

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Exemplo BIOS
A yohimbine e ajmalicine (alcaloides complexos) identificados como inbidores de
fosfatase Cdc25A. Simplifacação estrutural dayohimbine (1) utilizando-se BIOS
Levou a identificação de scaffolds com 4, 3, 2(indol) aneis.


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Lead Oriented Synthesis (LOS)

Fail B: grupos indesejados
presentes na molécula.
The overall number of newly approved ‘‘new chemical entities’’ has decreased
in the past 10 years and does not reflect the increase in compound collection
size, research effort or financial investments.

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>50% dos PNs possuem scaffolds contem de 2 a 4 aneis.

Tamanho certo para serem utilizados como scaffolds na diversificação

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Como procurar por produtos naturais que
sejam interessantes de serem utilizados
como Scaffold?

Bases de dados da Industria!!!!


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Conclusão

Inspirar-se em Produtos Natuais é uma Grande
oportunidade para Químicos Sintéticos!!!


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g-Lactonização de Marino

Marino, J. P.; Neisser, M. J. Am. Chem. SOC. 1981, 103, 7687.

Dois novos centros quirais são produzidos a partir da transferência de
quiralidade do sulfóxido.

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Síntese Enantiosseletiva da (−)Fisostigmina - Marino

Marino et al JACS 1992, 5566


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g-Lactamização Enantiosseletiva

Silveira, G. P.; Marino, J. P. JOC 2013, 3379


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Primeiras lactamas obtidas com
alta re por g-lactamização



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alta re por g-lactamização



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Primeiras lactamas obtidas com alta
re



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alta re



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Ceftobiprole
Ceftobiprole (Zeftera/Zevtera) antibiótico cefalosporínico de 5ª geração com
atividade frente a methicillin-resistant Staphylococcus aureus, penicillinresistant Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e enterococci.


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Baixa
solubilidade
oral em
camundongos.

Drug
4a(E)
4d(E)
4a(Z)
4b(Z)
4c(Z)

S. aureus
0.39
0.39
0.29
0.27
0.33

MIC (mg/mL)
E. faecalis
E. coli
1.69
0.195
0.57
0.143
7.3
0.097
3.6
0.167
6.8
0.23

K. pneumoniae
0.18
0.105
0.041
0.09
0.132

Yamamoto, H. et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 43.


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Projeto PVE – CAPES/CNPq (Prof. Shahriar Mobashery)

Estudo de mecanismos de resistência a antibióticos aminoglicosídicos e blactâmicos – processos biossintéticos e de degradação da parede celular de
bactérias.
IH = 46. > 300 artigos científicos

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Screening rápido de pequenas
moléculas frente a patógenos
microbianos.


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Placas são incubadas por 18 h a 36 C

Placas são lidas para
determinação de CIM
Bibliotecas de ~100 novos
compostos podem ter suas CIMs
facilmente determinadas em 24h.


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Doação Prof. Marino
~ R$ 200.000
Material Permanente


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Instituto de Química - UFRGS

CNANO + central analítica = 5 RMNs
(2) 300MHz; (2) 400MHz; (1) 500 MHz

PPG em Química Nivel 7

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University of Notre Dame
Bolsa de Pós Doutorado
disponível para 3 anos
(R$ 4100)

Bolsa de doutorado sanduíche
disponível – Projeto PVE
(Passagens + auxílio instalação
inclusos para 12 meses)


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University of Notre Dame
Bolsa de doutorado sanduíche
disponível – Projeto PVE
(Passagens + auxílio instalação
inclusos para 12 meses)


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Antibióticos uma luta sem fim

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