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Regulação hormonal e receptores
- 1. MECANISMOS DE AÇÃO HORMONAL I Curso Introdutório à Liga de Endocrinologia e Neuroendócrino UNINOVE – Universidade Nove de Julho – 2007 Durval Damiani Unidade de Endocrinologia Pediátrica ICR – HC - FMUSP
- 3. Regulação Hipotálamo-Hipofisária Alça Curta (hormônios hipofisários) (-) RH Hipófise Anterior Hipotálamo Alça Ultra-Curta (hormônios liberadores)
- 4. TRH CRH GnRH Fase 1: (-) (-) Fase 2: (+) Hipófise Anterior T3/T4 TSH ACTH LH,FSH E2 (+) G (+) (+) (-) Tireóide Supra renal Ovário
- 5. RECEPTOR HORMÔNIO + = EFEITO
- 8. Interagem com receptores na Membrana Plasmática • Hormônios peptídicos e polipeptídicos • Catecolaminas e outros neuro-transmissores • Prostaglandinas
- 9. Atravessam a membrana e atuam no núcleo: • Hormônios esteróides • Hormônio tireoidiano • Retinóides • 1,25 (OH)2 vitamina D PASSAGEM LIVRE PELA MEMBRANA PLASMÁTICA
- 10. Propriedades dos Receptores • Função de reconhecimento Hormônios em circulação 10-9 a 10-11 M • Afinidade / Especificidade • A ligação hormônio-receptor é SATURÁVEL • Agonistas, agonistas parciais, antagonistas • Resposta biológica Aumento dos sítios ocupados = aumento da resposta (nem sempre: adipócitos com 2-3% de ocupação de receptores de insulina dão resposta máxima de oxidação de glicose; Leydig – máx T com 1%) Spare receptors – a máxima resposta é obtida quando 100% dos receptores estão ocupados <3% do tempo
- 11. Receptores : relação da ligação à resposta biológica • Fatores determinantes: – Concentração do hormônio – Concentração de receptores – Afinidade da interação hormônio-receptor
- 12. Ligação hormonal e resposta biológica quando não há “spare receptors” % de ligação máxima e de resposta biológica máxima Número de receptores ocupados por célula 20000 100 15000 75 Kd = 2,0 x 10-10 M 10000 50 5000 25 0 10-11 10-10 10-9 Concentração hormonal (M)
- 13. Ligação hormonal específica Número de receptores ocupados por célula % de redução na concentração de receptores 20000 0 15000 25 No de receptores Kd 10000 ocupados para máxima 50 resposta biológica 5000 75 88 0 10-11 10-10 10-9 Concentração hormonal (M)
- 15. Interagem com receptores na Membrana Plasmática • Hormônios peptídicos e polipeptídicos • Catecolaminas e outros neuro-transmissores • Prostaglandinas
- 16. Os Receptores... • Proteínas de membrana espalhadas dentro da bicamada fosfolipídica • O ligante ativa o receptor que transmite vários sinais que alteram a função celular • Quando o ligante é “não hormonal” (LDL, transferrina, imunoglobulinas, toxinas, vírus), o receptor apenas transloca o ligante para o interior da célula e o próprio ligante altera a função celular
- 17. Receptores de Membrana • Receptor -adrenérgico – acoplado à proteína G • Receptores para EGF, Insulina, PDGF – família de receptores tirosino-quinase • Receptor de GH, PRL, Leptina – citocina • Receptor do Peptídio atrial natriurético – Guanilato ciclase • Receptor Serina/treonina quinase - Ativina, Inibina, TGF- , BMP, AMH
- 18. Receptores de Membrana • Receptor -adrenérgico – acoplado à proteína G • Receptores para EGF, Insulina, PDGF – família de receptores tirosino-quinase • Receptor de GH, PRL, Leptina – citocina • Receptor do Peptídio atrial natriurético – Guanilato ciclase • Receptor Serina/treonina quinase - Ativina, Inibina, TGF- , BMP, AMH
- 20. “Segundos Mensageiros” • AMP cíclico • Ciclo dos Fosfoinositídeos • Cálcio • Proteíno quinase C • Ciclo da Fosfatidil colina • Ciclo da esfingomielina – Ceramida • GMP cíclico • Smads
- 21. Componentes de Membrana da Adenil Ciclase sensível a hormônios Hi Hs Rs C Ri C – Componente catalítico Rs – Receptor estimulador Ri – Receptor inibidor Hs – Hormônio estimulador Hi – Hormônio inibidor
- 22. Resíduos Cys Guanilil ciclase Domínio extra-celular Quinase/quinase-like Domínio transmembrana Membrana plasmática Domínio citosólico Receptor Guanilato ciclase Hormônio atrial natriurético
- 24. Receptor de GH Resíduos Cys Quinase/quinase-like Membrana plasmática Domínio citoplasmático – JAK2 Não contém atividade intrínseca de quinase O efeito máximo requer homodimerização das cadeias (GH, PRL, eritropoietina, G-CSF)
- 27. GH Ligado ao seu Receptor Dimerizado
- 28. • Por que um elefante é maior do que um camundongo? • Limitações da placa de crescimento para crescer ?
- 29. Hipotálamo SMS GHRH + Ghrelina Nutrição - + Espaço intra-vascular Hipófise GH GH + GHBP - GH-R Outras IGFBPs IGF-1 ALS Complexo GH-R IGF-R 150kDa IGFBP-3 proteases Hepatócito Ação de IGF IGFBP-3 GH-R Célula de Kupffer & Célula óssea Endotélio hepático e outras
- 30. Receptor de Insulina Região rica em cisteína Quinase/quinase-like NH2 NH2 Membrana plasmática Domínio hélice COOH COOH EGF, PDGF, FGFs, IGF-I – Atividade Tirosino-quinase intrínseca
- 33. Smads = Mad (da Drosophila) + Sma (do C. elegans) Controlam desenvolvimento celular, embrionário, transmitindo sinais para o núcleo, ativando ou reprimindo a transcrição e controlando a atuação de certos hormônios com ação em membrana. MH 1 e 2 – Mad Homology 1 and 2
- 34. Receptores de canal iônico
- 35. Mecanismos de transdução de sinal • Dependentes de cAMP • Independentes de cAMP
- 36. MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL NA AÇÃO HORMONAL Receptores que Receptores que Receptores que Receptores que ativam adenilil inibem adenilil aumentam o medeiam ciclase ciclase “turn-over” de ativação de fosfoinositídeos tirosina quinase - adrenérgico 2-adrenérgico 1-adrenérgico Insulina LH, FSH, TSH, Opióides Angiotensina II Fatores de hCG crescimento Muscarínicos Muscarínicos (PDGF, EGF, Glucagon colinérgicos – colinérgicos – M3 IGF-I) M2 PGE2 – EP2, EP4 PGE2 – EP1 GH PGE2 – EP3 Vasopressina -V1 PRL Vasopressina – V2
- 37. Atravessam a membrana e atuam no núcleo: • Hormônios esteróides • Hormônio tireoidiano • Retinóides • 1,25 (OH)2 vitamina D PASSAGEM LIVRE PELA MEMBRANA PLASMÁTICA
- 38. LIGANTES DO RECEPTOR NUCLEAR E SEUS RECEPTORES HORMÔNIOS CLÁSSICOS HT : receptor do HT (TR) subtipos e E : receptor estrogênico (ER) subtipos e Testo : receptor androgênico (AR) P : receptor da progesterona (PR) Aldo : receptor mineralocorticóide (MR) Cortisol : receptor glicocorticóide (GR)