Este documento discute os efeitos potenciais de nanopartículas em órgãos-alvo em mamíferos. Ele explica que as nanopartículas podem penetrar barreiras celulares e se acumular nos órgãos como fígado, rins e pulmões, potencialmente causando danos. O documento também discute os mecanismos de toxicidade como estresse oxidativo e inflamação, bem como fatores como tamanho, superfície e via de administração que afetam a toxicidade. Ele conclui que mais pesquisas são necess

1. Diadema, 14 de Outubro de 2019
Aplicação de Novas Tecnologiaspara a
veiculaçãoe liberação controlada e / ou
dirigida de substâncias bioativas
Mestrandas:
- Érica Moreira Nascimento
- Anna Marcela Mantovani
Garbin
- Larissa Lopes Rodrigues
Revisão sobre os efeitos de
nanopartículas em órgãos
alvo em mamíferos

3. 1- INTRODUÇÃO
 Nanopartículas: Materiais com dimensão em
nanoescala (1 a 100 nm)
 Possuem propriedades físico-químicas únicas: Grande
área superficial e tamanhos pequenos.
 Ampla utilização: Ênfase em diagnóstico e terapêutica.
 Desvantagem: Danos bioquímicos celulares por sua
alta penetração.

4. 1- INTRODUÇÃO
 Nanomateriais têm propriedades biológicas especiais
duplas:
 Em nível celular onde a captação de NPs pode ocorrer
através de vários caminhos afetando as funções
celulares
 Em nível de organismo, biodistribuição, acumulação e
seleção de NPs em órgãos alvo que irão agir
diferentemente de materiais convencionais
 Devido ao amplo e rápido crescimento da
nanotecnologia é importante entender os riscos
relacionados à esses materiais, principalmente sua
toxicidade in vivo

5. 2. APLICAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS
EM BIOMEDICINA
 A nanotecnologia está envolvida na prevenção,
diagnóstico e tratamento de doenças.
 NPs podem oferecer entrega segura e seletiva de
drogas.
 Servem como biomarcadores.
 Melhoram a eficácia de medicamentos por sua
liberação lenta e sustentada.
 No entanto, a transferência de estudos pré-clínicos
para estudos clínicos é lenta devido à toxicidade das
NPs.
 É necessário um melhor entendimento das
implicações toxicológicas das NPs principalmente em
uso crônico.

6. 3.1 Rotas de exposição de NPs
 Ambiente.
 Administração com fins
terapêuticos e de diagnóstico.
 Inaladas, ingeridas, contato
com a pele ou injetadas.

7. 3.2 Biodistribuição, acúmulo e eliminação de
NPs
 NPs podem acumular em órgãos e tecidos.
 Fígado e rins são os órgãos de maior acúmulo.
 Maior via de excreção é pelas fezes.

8. 3.3 Efeitos metabólicos específicos das NPs

9. 4 - OS IMPACTOS DOS
NPS NOS ÓRGÃOS
ALVO PRINCIPAIS
 Quando os PNs se translocam através de
barreiras biológicas e entram na corrente
sanguínea após várias administrações de
exposição, órgãos vitais como pulmão,
fígado e rins se tornam alvos potenciais de
acumulação, onde os PNs podem exercer
efeitos tóxicos.
 Embora os testes in vivo sejam demorados,
caros e eticamente sensíveis, esses testes
oferecem uma abordagem mais realista e
abrangente, examinando a toxicidade de
nanomedicamentos em um ambiente vivo
(enquanto corpo), em comparação com
experimentos in vitro.
FIGURA 1: Toxicética de nanopartículas (NPs)
(como modelo de rato, apenas as rotas confirmadas
apresentadas)

10. 4.1 - Toxicidade pulmonar
 A exposição por inalação a PN mostrou
causar lesões leves a graves do sistema
respiratório no organismo.
 Foi observado uma reação inflamatória nos
pulmões de ratos tratados, contendo cádmio
por inalação, caracterizada por contagens
mais elevadas de neutrófilos e células
atípicas no líquido de lavagem
broncoalveolar e liberação de mediadores.
 A exposição às NPs resultou em um nível
mais alto de número total de células,
conteúdo total de proteínas e hidroxiprolina
no LBA.
 Inflamação pulmonar transitória.
 Além disso, nenhum efeito extra-pulmonar
em órgãos-alvo foi observado durante 3
meses de injeção de TiO2 NP.
FIGURA 2: Imagem ilustrativa do Pulmão.

11. 4.2 - Toxicidade hepática
 O fígado é outro órgão principal onde a
maioria dos produtos químicos exógenos são
metabolizados e eventualmente excretados.
 Os NPs, durante 90 dias de tratamento,
podem causar alterações significativas na
fosfatase alcalina e no colesterol,
dependentes da dose, incluindo, assim, um
leve dano hepático.
 Ao contrário da inalação ou exposição oral, a
via sistêmica, isto é, injeção intravenosa e
intraperitoneal, resulta em acúmulo
substancial do material injetado no fígado.
 Foi feito um estudo comparativo entre as
injeções intraperitoneal e gastrointestinal em
camundongos, e descobriu-se que as
injeções intraperitoneais eram mais tóxicas
para o animal em comparação com a
administração de injeção gastrointestinal.
FIGURA 3: Imagem ilustrativa do Fígado.

12. 4.3 - Toxicidade do Baço
 Quando se fala de órgãos imunológicos, o
baço vem à mente como sendo um órgão
linfóide secundário.
 Estudos em animais e humanos indicaram
que o sistema imunológico compreende
órgãos-alvo em potencial e os danos a esse
sistema podem levar a morbidade e até
mortalidade.
 As células e os órgãos do sistema
imunológico são os principais alvos da
deposição quando expostos sistematicamente
aos NPs.
 Os NPs contendo metal podem desencadear
um processo inflamatório, que é demonstrado
pelo aumento da contagem diferencial de
neutrófilos e grandes linfócitos no sangue.
 Os pesquisadores observaram que a
hemoglobina, a contagem de plaquetas, os
glóbulos vermelhos e os glóbulos brancos
mudam após serem expostos aos NPs de
ouro.
FIGURA 4: Imagem ilustrativa do Baço.

13. 4.4 - Toxicidade Renal
 Como o rim desempenha um papel vital na
excreção de resíduos metabólicos e na
regulação do equilíbrio ácido-base e da
composição de eletrólitos, a integridade
funcional dos rins de mamíferos é importante
para a homeostase do corpo inteiro.
 É muito provável que os NPs se acumulem
nos rins, causando alguns efeitos adversos.
 Pesquisas anteriores mostraram que NPs de
sílica mesoporosa podem induzir lesão renal
aguda em camundongos após 2 dias de uma
injeção intraperitoneal de dose única.
FIGURA 5: Imagem ilustrativa dos Rins.

14. 4.5 - Toxicidade Cerebral
 Como o cérebro é um dos órgãos menos
acessíveis do corpo, é muito desafiador fazer a
entrega de qualquer tipo de agente.
 A superação da barreira hematoencefálica via NPs
pode ser um grande avanço para diagnosticar e
tratar distúrbios no sistema nervoso central
(SNC).
 No entanto, aumentar a incidência de DN também
pode induzir comprometimentos cerebrais.
 Por exemplo, a injeção de NPs poliméricos em um
local de lesão de transecção parcial no nervo
óptico ou a administração intravítrea ao olho leva a
uma infiltração considerável de micróglias ou
macrófagos ativos, mas não causa a disseminação
dos NPs nos tecidos periféricos, e não causa
patologias anormais nos órgãos periféricos.
 Esses achados sugerem que o uso de NPs pode ser
uma estratégia terapêutica útil para administrar
agentes terapêuticos por meio de injeções no local
da lesão após uma lesão no cérebro ou na medula
espinhal.
FIGURA 6: Imagem ilustrativa do Cérebro.

15. 4.6 - Toxicidade de outros
órgãos
 Existem outros sistemas de órgãos que não
são alvos primários dos PNs, mas não devem
ser ignorados, pois podem ser afetados pelos
PNs por meio de diferentes administrações e
exposições.
 A administração oral de NPs causa
inevitavelmente efeitos adversos nos
sistemas gastrointestinais, como estômago e
pâncreas.
 Quando a exposição foi dérmica, a pele foi o
primeiro órgão a ser influenciado. Observou-
se uma espessura reduzida da epiderme e
da camada papilar com fibras regulares de
colágeno e inflamação, bem como o
aumento do número de células de
Langerhans e células redondas nas
amostras de pele de animais tratados com
NPs de prata.
 Os estudos relacionados ao potencial dano
cardíaco causado por NPs são muito raros.
FIGURA 3: Imagem ilustrativa do Corpo Humano.

16. 5. Mecanismo Potencial de Toxicidade
 5.1 Stress oxidativo
 Mecanismos de toxicidade das nanopartículas
 ROS (Reactive Oxygen Species) – Oxidação
 Lesão no DNA
 Perturbação de membrana
 Dano físico
 Stress oxidativo Maior via de toxicidade
 Afeta órgãos como fígado, rins, baço e cérebro
 Dano mitocondrial
 A oxidação pode causar danos às mitocôndrias
celulares
Uso de antioxidantes

17. 5. Mecanismo Potencial de Toxicidade
Aumento de citocinas inflamatórias
Órgãos ricos em macrófagos (fígado e baço)
Macrófagos “capturam” as nanopartículas e
liberam citocinas
Leva a anormalidades histológicas e danos
funcionais
Expressões relevantes de mRNAs

18. 6. Fatores Físico-Químicos para Toxicidade
Características
Tamanho;
Superfície;
Carga;
Área;
Aumenta especificidade por células/órgão;
Interação com proteínas altera parâmetros
bioquímicos (distribuição);
Oxidação;
Tamanho menor distribuição nos tecidos
efeitos adversos
Carga superficial farmacocinética

19. 6. Fatores Físico-Químicos para Toxicidade
Características:
Modificações na superfície aumentam biodisponibilidade;
Modificadores de superfície como PEG e ligação à anticorpos,
podem reduzir a toxicidade;
Reduzem eficácia e interação com proteínas;
Via de administração:
Oral e Injeção intraperitoneal (abdômen);
Aumenta efeitos adversos;
Comprometimento da mucosa do sistema digestivo;
Injeção endovenosa;
Diminui efeitos adversos;
Aumenta interação com proteínas sanguíneas.

20. 7. Conclusão e perspectivas
Todas NPs têm habilidade de penetrar as barreiras celulares.
Podem circular e se acumular nos órgãos e tecidos.
Têm alto tempo de eliminação podendo causar lesões significantes.
Fígado, rins e pulmões são os órgãos alvo principais.
Inalação e injeção são as vias principais de exposição à NPs.
No entanto, a maior parte das NPs não tem efeitos danosos severos.
É importante que as Nps sejam reguladas como materiais distintos e
com propriedades físico-químicas únicas.
Estas propriedades influenciam a toxicidade das NPs, mas são
possíveis de serem controladas.
É extremamente necessário e urgente estabelecer modelos confiáveis
e relevantes que permitam estabelecer todos os possíveis riscos em se
trabalhar com NPs.