COVID19: A Batalha das Vacinas em

COVID19:
A BATALHA
DAS VACINAS
por Alessandro Loiola
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www.manhoodbrasil.com.br

Com a sabedoria se edifica a casa,
e com o entendimento ela se estabelece.
(Provérbios 24:3).

CAPÍTULO 1 - ALGUNS CONHECIMENTOS BÁSICOS SOBRE O INIMIGO..........1
CAPÍTULO 2 - PREPARANDO-SE PARA A BATALHA.............................................4
CAPÍTULO 3 - VACINAS DE VIRUS ATIVADO........................................................11
CAPÍTULO 4 - VACINAS DE VÍRUS INATIVADO....................................................13
CAPÍTULO 5 - VACINAS DE SUBUNIDADE PROTEICA.........................................24
CAPÍTULO 6 - VACINAS DE VETOR VIRAL ...........................................................29
CAPÍTULO 7 - VACINAS DE RNA MENSAGEIRO...................................................38
CAPÍTULO 8 - VACINAS DE DNA.............................................................................47
CAPÍTULO 9 - A PERFORMANCE DAS VACINAS NO MUNDO E NO BRASIL ....49
CAPÍTULO 10 - OS RISCOS QUE DESCONHECEMOS............................................86
CONCLUSÃO - ..........................................................................................................122
REFERÊNCIAS -.......................................................................................................128
INTRODUÇÃO
Índice:

INTRODUÇÃO
Desde a publicação de meu primeiro livro sobre a Pandemia no
começo de 2021 (Covid19: A Fraudemia, ManhoodBrasil Edições),
um volume imenso de novas informações surgiram, especialmente
com relação às vacinas, seus efeitos, eficácias e consequências.
Durante todo este tempo, concedi dezenas de entrevistas, escrevi
vários artigos e postei diversas informações sobre o tema, mas
percebi o quanto estas informações se apresentavam de maneira
fragmentada, dificultando um raciocínio mais integral do assunto.
Aliado a isto, veio a censura das mídias e redes sociais: apenas nos
primeiros 4 meses de 2021, meu Facebook permaneceu bloqueado
por mais de 60 dias. Meu Instagram foi colocado em shadowban e
meu nome, proibido de ser marcado em postagems. Meu canal no
Youtube (com mais de 70 mil seguidores) foi banido e a apelação
para que ele retornasse não surtiu qualquer efeito: segundo as
“diretrizes” da comunidade, eu apresentava informações “falsas”. Na
verdade, eu estava apresentando questionamentos e evidências que
iam contra as narrativas hegemônicas dos administradores da
plataforma. Independente dos argumentos sobre liberdade de
expressão e da pertinência de debater ideias em busca da Verdade, as
lives que realizei sobre Covid19 com autoridades como os Deputados
Daniel Silveira e Bia Kicis, e com jornalistas como Rodrigo
Constantino, Luís Ernesto Lacombe, Leda Nagle – dentre várias
outras personalidades de destaque – foram sumariamente retiradas
do Youtube.
Em um cenário tão caótico e arbitrário, com dados filtrados pelos
mecanismos de busca na Internet, rótulos difamatórios
generosamente distribuídos pela “grande mídia”, teatros de vaidades
farsantes no Parlamento e “cancelamentos sociais” promovidos sem
o menor constrangimento pela “academia brasileira” (o caso do
prestigiado e inteligentíssimo biólogo e virologista Paolo Marinho de
Andrade Zanotto, PhD, é um bom exemplo disso), encarei como uma
obrigação ética registrar os dados de minhas pesquisas no formato
de um livro. Este livro.
Cada capítulo desta obra é uma peça em um grande quebra-cabeças
que ainda estamos tentando montar. Não temos a figura completa,
––––– COVID 19: A BATALHA DAS VACINAS –––––

mas uma observação atenta permite clarear um pouco mais a
imagem do episódio Covid19. E a Batalha das Vacinas representa um
dos componentes mais importantes deste evento como um todo.
Assim, no capítulo 1, apresentarei para você alguns conhecimentos
básicos do SARS-CoV-2, o vírus causador da doença Covid19.
No capítulo 2, você receberá informações gerais sobre como as
vacinas funcionam e são avaliadas. Leia este capítulo com grande
atenção: ele será fundamental para o seu entendimento dos dados e
raciocínios apresentados nos capítulos posteriores.
Nos capítulos 3 a 8, você terá uma visão panorâmica e bem
fundamentada em evidências sobre as principais vacinas contra
Covid19, os resultados de seus testes clínicos e as pesquisas em
andamento.
No capítulo 9, os resultados de desempenho das vacinas em 2021 são
comparados aos dados da Pandemia em 2020, no período pré-
vacina, segundo o número de mortes “oficialmente divulgados” em
dezenas de países e em todos os estados do Brasil. Acredito que você
terá algumas surpresas quanto a isto.
Finalmente, no capítulo 10, utilizo todas as informações
apresentadas para construir alguns questionamentos relevantes
sobre a aventura repleta de incertezas na qual estamos nos metendo.
Muitos raciocínios apresentados neste livro são de alguma forma
continuações daqueles expostos na obra “Covid19: A Fraudemia”.
Por isso, para um entendimento mais completo de “Covid19: A
Batalha das Vacinas”, recomendo fortemente que leia também o
livro anterior, ainda que isto não seja imprescindível.
Espero que os resultados das investigações e das deduções expostos
aqui sejam úteis para que você tome decisões mais conscientes ou,
pelo menos, diminua sua ansiedade e seu senso de impotência frente
a tudo que está ocorrendo. Agradeço antecipadamente à minha
esposa, Lígia, pela paciência demonstrada durante a elaboração
deste livro, e a todos que de alguma maneira incentivaram e
permitiram que este trabalho fosse realizado.
Que Deus abençoe todos vocês.
Alessandro Loiola, agosto de 2021.
––––––––––– ALESSANDRO LOIOLA –––––––––––

CAPÍTULO 1
ALGUNS CONHECIMENTOS BÁSICOS
SOBRE O INIMIGO
No final de 2019, pela terceira vez neste século, um betacoronavírus
com potencial significativo de letalidade atingiu os humanos.
Contudo, ao contrário das outras duas vezes, esta nova onda atingiu
proporções globais, resultando na perda de milhões de vidas
(segundo estatísticas oficiais) e causando crises político-econômicas
com impactos consideráveis.
Os Coronavírus, vírus envelopados contendo uma fita única de RNA,
são divididos em 4 gêneros: alfa, beta, delta e gama. O SARS-CoV-2 é
do tipo beta – o mesmo grupo do coronavírus da síndrome
respiratória aguda severa (SARS-CoV-1, surgido na China em 2003 e
com letalidade média estimada em 15%) e do Coronavírus da
síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV, surgido na
Arábia Saudita em 2012 e com taxa de letalidade média estimada em
35%)1,2.
Especificamente com relação ao SARS-CoV-2, o vírus apresenta em
seu envelope externo uma glicoproteína chamada Proteína Spike (ou
Proteína S), que por sua vez é composta de duas subunidades
principais: a parte S1, que controla o acoplamento do vírus aos
receptores da célula-alvo; e a parte S2, que controla a fusão do
envelope do vírus à membrana celular. Segundo os cientistas, a
sequência genética da Proteína S do SARS-CoV-2 é 44% semelhante
à Proteína S observada no SARS-CoV1 e o MERS-CoV – sendo que a
principal diferença está na configuração da subunidade S1.
Quando o SARS-CoV-2 entra eu seu organismo, o sistema imune
inicia um trabalho de reconhecimento e de produção de anticorpos
para livrar-se do invasor. Estes anticorpos, especialmente
imunoglobulinas do tipo A (IgA), M (IgM) e G (IgG), são
direcionados sobretudo contra a Proteína S do SARS-CoV-2. Os
níveis circulantes de anticorpos do tipo IgM e IgA se tornam
detectáveis no sangue após 5-7 dias de infecção; os anticorpos do
1

tipo IgG, responsáveis pela imunidade de mais longa duração, se
tornam detectáveis por volta do dia 7-10.
Quanto mais severa a infecção, mais o sistema imune é ativado e a
maior a chance de que seu corpo desenvolva uma “memória” mais
durável do ataque: após uma infecção natural por SARS-CoV-2, os
níveis de IgG continuam positivos após 6 meses e provavelmente se
estendem para muito além. Para que você tenha uma ideia mais
exata, saiba que após uma infecção pelo SARS-CoV do tipo 1 – um
primo próximo do SARS-CoV-2 –, os anticorpos protetores
permanecem circulando por 3 anos ou mais7,8,9.
Cerca de 70% das pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2 apresentam
anticorpos e células de defesa ativos contra o vírus. Curiosamente,
34% das pessoas não-infectadas também apresentam defesas
imunes capazes de responder a uma invasão pelo SARS-CoV-2,
sugerindo um “condicionamento prévio” do sistema imunológico
após contato com outros betacoronavírus – algo que os médicos
chamam de Imunidade Cruzada3,4.
Como ocorre com outros vírus patogênicos, o SARS-CoV-2 acumula
mutações devido à sua evolução natural e às pressões imunes. Como
consequência, vimos algumas variantes surgirem e se espalharem
pelo mundo: em 19 de dezembro de 2020, o governo britânico impôs
medidas mais severas de lockdown em algumas partes da Inglaterra
devido a disseminação da variante 20I/501Y.V1 (linhagem B.1.1.7,
conhecida como variante Alpha). A variante britânica é definida
por múltiplas alterações na Proteína S (deleção 69-70, deleção 145,
N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H).
Também em dezembro de 2020, a variante 20H/501Y.V2 (linhagem
B.1.351, conhecida como variante Beta) surgiu na África do Sul,
apresentando 8 mutações envolvendo a Proteína S (L18F, D80A,
D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, e A701V).
Ainda em dezembro de 2020, a linhagem B.1.617.2 (conhecida como
variante Delta) foi detectada na Índia. Esta variante caracteriza-se
pelas mutações 19R, (G142D), 156del, 157del, R158G, L452R, T478K,
D614G, P681R e D950N na Proteína S.
Em janeiro de 2021, a variante 20J/501Y.V3 (linhagem P.1, um ramo
da linhagem B.1.1.28 e conhecida como variante Gama) apareceu
no Brasil. Esta variante caracteriza-se por 3 mutações na Proteína S
2

em comum com a variante da áfrica do Sul (a saber: E484K, K417N e
N501Y).
Até o momento, já foram descritos 12 ramos principais de variações
do SARS-CoV-2 e boa parte destas mutações afetam de maneira
direta a eficácia das vacinas que desenvolvemos4,5,10.
Finalmente, preciso que você saiba disso: os coronavírus que
atingem os humanos possuem 2/3 de seu genoma codificando
proteínas não-estruturais envolvidas na replicação viral e na síntese
de RNA. O 1/3 restante do genoma codifica proteínas estruturais
como Spike (S), envelope (E), membrana (M) e proteínas do
nucleocapsídeo (N). As proteínas S do SARS-CoV-2 contêm 27
aminoácidos diferentes daqueles encontrados na proteína S do
SARS-CoV-1. A despeito dessas diferenças, ambos os vírus
empregam a Proteína S para utilizar os receptores para enzima
conversora de angiotensina 2 (ECA2) como porta de entrada nas
células humanas. Devido ao papel central da Proteína S na
infectividade do vírus, esta substância se tornou o principal alvo para
o desenvolvimento das vacinas contra Covid19 – algo que será
comentado com mais detalhes no próximo capítulo6.
3

CAPÍTULO 2
PREPARANDO-SE PARA A BATALHA
Apesar de terem eficácias mais que comprovadas, o tratamento
precoce e a profilaxia farmacológica com medicamentos antigos e
baratos foram sistematicamente negados na maioria dos países. Os
interesses por trás disso foram expostos de maneira extensa no livro
“Covid19: A Fraudemia” (ManhoodBrasil Edições, 2020) e fogem ao
escopo da presente obra. Para além destes recursos, nenhuma das
medidas adotadas se mostrou eficaz para conter a marcha da
Covid19: máscaras, uso de álcool gel, fechamentos de escolas,
isolamento, distanciamento social, lockdowns… nada disso pareceu
ter qualquer efeito para que o vírus se “acalmasse”. Assim, no front
de combate, algumas tentativas mais sofisticadas foram investigadas,
como a Terapia com Anticorpos Monoclonais e Terapia de Plasma
Convalescente.
Em meados de 2021, dois Anticorpos Monoclonais contra SARS-
CoV-2 estavam liberados para uso nos EUA: o LY-CoV555 (do
laboratório Lilly) e o REGN-COV2 (do laboratório Regeneron).
Outros 11 anticorpos monoclonais estavam em diferentes fases de
testes clínicos13,14,15,16,17.
Resultados preliminares apresentados pelos laboratórios Lilly e
Regeneron mostraram que os anticorpos monoclonais eram capazes
de reduzir a incidência e o tempo de hospitalização em pessoas com
quadros leves a moderados de Covid19, mas pouco úteis nos casos
mais graves – e ainda menos úteis contra cepas diferentes do vírus
que emergiram no Reino Unido, na África do Sul e no Brasil. Isto
levou ao desenvolvimento e uso emergencial de um segundo tipo
sofisticado de tratamento contra a Covid19: a Terapia de Plasma
Convalescente (ou TPC).
A TPC é conhecida da medicina há mais de 100 anos. Seu histórico
de emprego incluiu o combate de doenças como raiva, sarampo,
HIV/AIDS, SARS-CoV-1, Influenza, Chikungunya e Ebola, entre
outros18.
4

No decurso da pandemia de Covid19, estudos clínicos mostraram
que a TPC, quando utilizada nas primeiras 72 horas do início dos
sintomas, era capaz de reduzir a incidência de formas graves da
doença em idosos. Contudo, similarmente à Terapia com Anticorpos
Monoclonais, a TPC é um tratamento caro e necessita de centros
especializados para aplicação1,19,20,21.
Estes “insucessos” – aliados ao inacreditável desprezo pela eficiência
comprovada do tratamento precoce e da profilaxia com
medicamentos conhecidos há décadas – levaram as nações a apostar
todas as suas fichas na ideia de que as vacinas seriam a única saída
para a pandemia. E nada particularmente contra isso: a vacinação é o
meio mais eficaz que conhecemos para evitar doenças
infectocontagiosas.
A varíola foi oficialmente erradicada na década de 1980 graças à
implantação de um esquema vacinal global: após imunização, 95%
das pessoas desenvolviam anticorpos neutralizantes que duravam 10
anos ou mais, e isso foi suficiente para tirar a varíola das ruas e
colocá-la em uma prateleira no museu de nossas tragédias.
Poliomielite, sarampo, caxumba e rubéola são outros exemplos de
sucesso de campanhas de vacinação que abrandaram o fardo de
doenças que, até então, açoitavam a humanidade sem clemência: no
começo da década de 1980, por exemplo, mais de 3,5 milhões de
casos de sarampo eram registrados anualmente no mundo todo. No
começo da década de 2010, eram menos de 500 mil por ano. Mesmo
quando a erradicação de uma moléstia não é possível por meio da
vacinação, as vacinas certamente representam um recurso
valiosíssimo no combate aos microrganismos que nos caçam1,2,3.
Como as vacinas funcionam e são testadas?
As vacinas atuam ensinando seu sistema imune como reconhecer e
bloquear microrganismos infectantes, e conseguem isso agindo de
duas maneiras diferentes: ativando a defesa celular e a defesa
humoral.
Basicamente, a defesa celular consiste na defesa mediada por
células capazes de detectar os microrganismos e acionar o sistema
imune de maneira coordenada. Esta missão depende em grande
parte da atividade de células chamadas Linfócitos T, que agem
5

promovendo respostas inflamatórias, recrutando neutrófilos e
macrófagos (células capazes de literalmente “comer” o agente
invasor) e acionando a produção de anticorpos. Além disso, os
Linfócitos T são responsáveis por guardar uma memória do invasor,
facilitando seu reconhecimento e eliminação em futuras investidas.
A defesa humoral consiste na defesa mediada pelos anticorpos,
uma missão que cabe aos Linfócitos do tipo B. Quando recebem a
ordem dos linfócitos T auxiliares, os Linfócitos B iniciam a produção
de “venenos” capazes de “intoxicar” e matar patógenos invasores.
Vacinas eficientes, portanto, devem resultar tanto em uma boa
resposta humoral (seu organismo “solta os cachorros” para cima
do agente invasor) quanto em uma boa resposta celular (seus
cachorros atacam de maneira coordenada e o treinador guarda
consigo a foto do “inimigo” no bolso, caso o maldito resolva aparecer
de novo por aquelas bandas algum dia). Quando uma vacina faz isso,
ela produz uma defesa poderosa e prolongada.
Além de ser eficiente, uma boa vacina deve ser antes de tudo
segura, resultando em efeitos colaterais mínimos. Para completar, é
desejável que ela seja estável, fácil de produzir e de baixo custo.
Para atender a todos estes critérios, as vacinas são desenvolvidas em
etapas: Testes Pré-Clínicos (pesquisas laboratoriais e simulações
de computador) identificam antígenos sintéticos ou naturais que
podem ser utilizados como candidatos para uma vacina. Na
sequência, culturas celulares, tecidos e modelos animais são
empregados para testar a segurança da vacina e sua capacidade de
provocar uma boa resposta imune. Uma vez certificadas a segurança,
a imunogenicidade e a eficácia nos testes pré-clínicos, a vacina
avança para os testes em humanos. Este ciclo de Testes Clínicos
divide-se em 4 fases:
Fase 1: a vacina é administrada em um pequeno número de pessoas
saudáveis e avalia-se a segurança, a dose, a resposta imune e a
incidência de efeitos adversos.
Fase 2: a vacina é administrada em centenas de pessoas separadas
em diferentes grupos demográficos (por exemplo: idosos versus
jovens). Novamente, avalia-se a segurança, a dose, a resposta imune
e a incidência de efeitos adversos.
Fase 3: a vacina é administrada em milhares de pessoas para
determinar sua eficácia. Nesta etapa, verifica-se qual o nível de
redução na incidência da doença comparando-se grupos vacinados a
6

grupos não-vacinados. Após completadas todas as 3 fases de testes
em humanos, e determinada a segurança e a eficácia do imunizante,
a vacina é submetida para revisão e aprovação pelos organismos de
vigilância em saúde. Se aprovada, a campanha de vacinação em
massa pode ter início, mas as agências de vigilância devem
permanecer atentas para as etapas de produção e a eficácia da vacina
na população, registrando minuciosamente os efeitos adversos que
podem aparecer – o que nos leva à…
Fase 4: nesta etapa, a vacina é monitorada quanto à ocorrência de
efeitos colaterais que não foram detectados nas fases anteriores,
além de ter sua eficácia e segurança conferidas durante um período
de tempo maior e em situações do “mundo real”4.
Por causa de todos esses degraus e cuidados, as vacinas sempre
levaram vários anos para percorrer as etapas de pesquisa,
desenvolvimento e aprovação. Antes da Covid19, a vacina mais
rápida da história era a vacina contra Caxumba, que levou 4 anos
entre o conceito científico e sua aprovação em 1967. Outras vacinas
bem conhecidas tiveram progressos bem mais lentos4,5,6: vacina
contra Poliomielite = 7 anos (1948-1955); vacina contra Sarampo = 9
anos (1954-1963); vacina contra Catapora = 34 anos (1954-1988);
vacina contra HPV = 15 anos (1991-2006).
De um modo geral, o tempo médio para desenvolvimento de uma
vacina é de 10,7 anos. Contudo, o tempo entre o desenvolvimento e a
aprovação de uma vacina contra Coronavirus (Pfizer/BioNTech) foi
de apenas 11 meses! Como isso foi possível?
A Operação Warp Speed
A corrida por uma vacina contra a Covid19 envolveu parcerias entre
organizações internacionais como OMS, Coalition for Epidemic
Preparedness Innovations (CEPI), Aliança Gavi, Accelerating
COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) e Bill
and Melinda Gates Foundation (BMGF) – entre outros –, que
financiaram as pesquisas e coordenaram os esforços colaborativos.
Segundo estas entidades, o “esforço” tornou possível elaborar, testar,
produzir e oferecer imunizantes “seguros e eficazes” em um prazo
insólito de menos de 1 ano6 .
7

Como eles fizeram realizaram esse prodígio?
Para início de conversa, os testes clínicos de Fase 1 e 2 – que testam a
segurança da vacina – foram “fundidos” em uma só etapa. As vacinas
também não passaram por todo o processo de avaliação nas fases de
testes em humanos antes de serem aprovadas em caráter
“emergencial” em muitos lugares. Nos EUA, este “caminho de
atalhos” para as vacinas contra Covid-19 foi chamado de Operation
Warp Speed e contou com mais de US$ 12 bilhões de investimento
por parte do Governo Federal norte-americano.
Como resultado, em agosto de 2020 – apenas 5 meses após a
Covid19 ter sido declarada uma Pandemia – já existiam quase 30
vacinas em diferentes fases de testes clínicos: 13 em Fase 1; 8 em
Fase 1 e 2; 2 em Fase 2; e 6 em Fase 3. Ao todo, 12 testes clínicos
envolviam técnicas tradicionais (5 testes com vírus inativado e 7
testes com subunidades virais) e 16 testes clínicos envolviam
plataformas modernas (6 testes com vetores virais, 6 testes com
RNAm e 4 testes com DNA – todos eles tendo como alvo a Proteína S
do SARS-CoV-2)6,7 .
Até agosto de 2021, os trabalhos de pesquisa e desenvolvimento de
vacinas contra Covid19 haviam recebido mais de US$ 110 bilhões dos
governos de vários países, e estavam previstos investimentos
adicionais de US$ 53 bilhões para 2021, US$ 51 bilhões para 2022 e
pelo menos US$ 23 bilhões para 2023. Mais de 70% dos trabalhos
em pesquisas & desenvolvimento estavam nas mãos de empresas
privadas, envolvendo mais de 60 candidatos a vacina em vários
estágios de testes clínicos e mais de 170 candidatos em testes pré-
clínicos, abrangendo as mais diversas plataformas de
desenvolvimento – vírus vivo atenuado, vírus inativado, subunidades
proteicas, vetores virais, DNA e RNA mensageiro8,9,10,11,12.
O Caso da Proteína Spike
Apesar de estudos preliminares terem mostrado a necessidade de
uma vacina com eficácia maior que 70% para controlar o surto de
Covid19, até mesmo uma vacina com eficácia menor que 70% teria
um impacto significativo no curso da pandemia, reduzindo o número
de mortes ou, pelo menos, reduzindo a duração e a gravidade da
doença nas pessoas infectadas. Por isso, muitos centros de pesquisa e
8

órgãos reguladores aceitaram que uma vacina suficientemente “boa”
contra a Covid19 poderia apresentar uma eficácia de pelo menos 50%
contra doença sintomática (segundo o CDC, a vacina contra gripe
comum, por exemplo, apresenta apenas 40-60% de eficácia e,
mesmo assim, foi aprovada e segue sendo aplicada em campanhas
anuais o mundo todo)5.
As experiências com as epidemias de SARS-CoV-1 e MERS haviam
demonstrado que a Proteína S era o principal antígeno envolvido na
produção de anticorpos neutralizantes contra betacoronavírus, e esta
proteína foi escolhida como alvo principal por vários
desenvolvedores de vacinas.
A verdade é que o que detona seu organismo durante uma infecção
por SARS-CoV2 é justamente a Proteína S, uma proteína de
superfície utilizada pelo vírus para romper a porta de entrada nas
suas células. É justamente a Proteína S que causa uma inflamação
violenta no revestimento delicado dos vasos sanguíneos – algo que
os médicos chamam de Endotelite –, o que por sua vez resulta no
estreitamento o lúmen vascular e favorece a formação de
microtrombos.
Nos casos mais graves, a endotelite é o processo fisiopatológico
subjacente que conduz à insuficiência respiratória e necessidade de
intubação. Muitos dos remédios utilizados para combater a Covid19
têm justamente esta função: são substâncias anti-inflamatórias ou
com potencial de modular o sistema de defesa para não produzir
tanta inflamação. Dentre esses remédios, temos hidroxicloroquina,
prednisona, metilprednisolona e Vitamina D, entre outros. Quando
os trombos estão em formação (é possível verificar isto medindo-se a
elevação dos níveis sanguíneos de Dímero-D, por exemplo), indica-se
associar ainda o uso de heparinas de baixo peso molecular.
Devido ao papel central da Proteína S, induzir a formação de
anticorpos contra ela é considerada a estratégia mais eficaz para
combater a doença. Não por acaso, as vacinas de Vetores Virais e de
RNAm foram feitas para “programar” seu corpo para produzir
grandes quantidades de Proteína S. Isso “irritaria” seu sistema de
defesa, resultando em uma produção contínua de anticorpos contra a
proteína e, consequentemente, reduzindo ou mês eliminando o
impacto do vírus. Apesar disso ser inteligente do ponto de vista
teórico, estimular seu corpo a produzir altos níveis de Proteína S
9

pode não ser exatamente seguro do ponto de vista prático (algo que
abordarei com mais detalhes no Capítulo 10).
Existem várias tecnologias para produção de vacinas, e cada
plataforma tem sua própria vantagem e desvantagem em termos de
segurança, eficácia, capacidade de produzir uma resposta de defesa
(algo que os médicos chamam de imunogenicidade), e rapidez e
viabilidade de produção em larga escala. Nem todas as pesquisas de
vacinas contra Covid19 tiveram como alvo a Proteína S – mas a
maioria teve.
Nos próximos capítulos, apresentarei uma sequência didática das
principais tecnologias que vêm sendo empregadas no
desenvolvimento das vacinas contra Covid19, a saber: vacinas de
vírus vivo atenuado; vacinas de vírus inativados; vacinas de
subunidade proteica; vacinas de vetor viral; vacinas de RNAm, e
vacinas de DNA.
Adianto que, por motivos práticos, optei por apresentar apenas os
resultados dos estudos de maior relevância que foram cruciais para a
autorização do uso em massa de alguns imunizantes. Recomendo aos
leitores mais ávidos e curiosos que utilizem plataformas como
PubMed e Scielo para complementar seus próprios pontos de vista
sobre os demais testes clínicos realizados.
10

CAPÍTULO 3
VACINAS DE VÍRUS VIVO ATENUADO
As vacinas utilizando microrganismos vivos atenuados são velhas
conhecidas da humanidade: a vacina contra febre amarela é uma
vacina de vírus vivo atenuado. A vacina contra tuberculose – BCG – é
uma vacina de bactérias atenuadas. Portanto, vacinas com agentes
infecciosos atenuados representam uma tecnologia cujo domínio a
ciência possui há mais de um século. Estas vacinas produzem uma
resposta imune poderosa, envolvendo tanto linfócitos B quanto
linfócitos T, e são relativamente simples de produzir, mas não são
recomendadas para pessoas com sistemas imunes enfraquecidos –
nestes casos, a vacina pode resultar na própria doença que deveria
evitar.
Em janeiro de 2021, o Serum Institute (Índia) e a empresa de
biotecnologia Codagenix (EUA) iniciaram a Fase 1 de testes clínicos
de uma vacina intranasal de vírus vivo atenuado contra Covid19.
Envolvendo inicialmente 48 participantes, os estudos randomizados,
duplo-cego e placebo-controlados estão sendo realizados em
Londres1.
Em março de 2021, a empresa Meissa Vaccines, sediada na
Califórnia (EUA), deu início à Fase 1 de testes clínicos de uma vacina
intranasal de vírus vivo atenuado contra Covid19. A vacina foi
produzida a partir de uma plataforma que estava sendo utilizada
para desenvolver uma vacina contra o Vírus Sincicial Respiratório. A
empresa espera apresentar seus resultados em outubro de 20222.
Outras vacinas contra Covid19 utilizando a plataforma de vírus vivo
atenuado estão em desenvolvimento. Elas possuem a vantagem de
não necessitar equipamentos muito sofisticados para armazenagem e
distribuição, mas, em meados de 2021, todas ainda se encontravam
em fases iniciais de pesquisa e avaliação, e nenhum exemplar estava
sendo empregado para campanhas de vacinação em massa. Por isso,
não há muito o que dizer sobre as vacinas contra Covid19 utilizando
esta tecnologia.
11

Até agosto de 2021, nenhuma vacina de vírus vivo ativado contra
Covid19 possuía registro de testes clínicos de Fase 2 ou 33.
12

CAPÍTULO 4
VACINAS DE VÍRUS INATIVADO
As vacinas com vírus inativados são uma tecnologia bem conhecida:
é desta maneira que são produzidas algumas vacinas contra polio,
influenza, raiva e hepatite A. Uma vez que apresentam componentes
vivos, não oferecem o risco de desencadear a própria doença e
podem ser aplicadas em pessoas com sistemas imunes
enfraquecidos. São relativamente simples de produzir e estáveis para
transporte e armazenamento, porém a fabricação é lenta e doses de
reforço podem ser necessárias de tempos em tempos. Além disso,
essas vacinas não induzem uma boa produção de IgA nas vias
respiratórias superiores – um aspecto crucial para reduzir a
transmissibilidade do SARS-CoV-2.
Outro ponto relevante com relação às vacinas de Vírus Inativado é a
ocorrência de Anticorpos Intensificadores da Doença (AID), um
assunto que será abordado em maiores detalhes no Capítulo 10.
A despeito destas inconveniências, as vacinas de vírus inativado
contra Covid19 conferem proteção contra várias proteínas
estruturais do vírus, tornando a resposta de defesa mais
completa1,2.
Em meados de 2021, 7 vacinas de SARS-CoV-2 inativado estavam na
fase de estudos clínicos. Vamos examinar as 3 representantes
principais deste grupo: Coronavac, BBIBP-CorV (Sinopharma) e
Covaxin1.
CORONAVAC
Desenvolvedor: Sinovac Biotech Ltd
Nacionalidade: China
Custo por dose: em torno de US$ 10,008
Aprovação (até agosto/2021): 39 países30
Eficácia declarada: 50,38% a 98%
13

Na fase de testes pré-clínicos, a CoronaVac mostrou ser capaz de
induzir uma imunidade potente em camundongos e ratos. Testes em
macacos mostraram que uma dose de 6 μg da vacina resultava em
boa proteção e parecia não produzir AID1.
Testes Clínicos de Fase 1 e 2
No Brasil, a CoronaVac foi desenvolvida em parceria com o Instituto
Butantan. Os primeiros resultados dos testes clínicos de Fase 1 e 2
foram anunciados em outubro de 2020 e sugeriam que a CoronaVac
era segura, mas ainda eram necessários mais estudos para
determinar sua eficácia. Entre os 9 mil voluntários que participaram
dos testes da CoronaVac no Brasil, 35% apresentaram efeitos
adversos. Os mais comuns foram dor, edema e inchaço no local da
aplicação, dor de cabeça e fadiga. Não foram detectados efeitos
colaterais graves7.
Em fevereiro de 2021, foram publicados os resultados de testes
clínicos de Fase 1 e 2 (randomizados, duplo-cegos e placebo-
controlados) realizados na província de Jiangsu, China, com adultos
entre 18 e 59 anos de idade. O critério de eficácia consistiu na
soroconversão (produção de anticorpos contra SARS-CoV-2) 28 dias
após o término do esquema de vacinação. A Fase 1 foi conduzida
entre 16 e 25 de abril de 2020, envolveu 144 participantes, e
encontrou uma eficácia de 83% no 28o dia após a aplicação de duas
doses de 3 μg da vacina. A Fase 2 foi conduzida entre 3 e 5 de maio
de 2020, envolveu 600 participantes e encontrou uma eficácia de
98% no 28o dia após a aplicação de duas doses de 6 μg da vacina. Os
autores da pesquisa concluíram que a Coronavac era segura e
apresentava boa imunogenicidade, com efeitos colaterais apenas
leves a moderados3.
No mesmo mês de fevereiro de 2021, o mesmo grupo chinês publicou
um segundo estudo semelhante ao relatado acima, desta vez
realizado na província de Hebei, China, e avaliando a segurança e
eficácia da Coronavac em adultos com 60 anos de idade ou mais. A
Fase 1 foi conduzida entre 22 de maio e 1o de junho de 2020,
envolvendo 72 participantes com idade média de 65,8 anos, e
encontrou uma eficácia de 100% utilizando doses de 3 μg da vacina.
A Fase 2 foi conduzida entre 12 e 15 de junho de 2020, envolvendo
14

350 participantes com idade média de 66,6 anos, e encontrou uma
eficácia de 99% utilizando doses de 6 μg da vacina. Mais uma vez, os
pesquisadores concluíram que a Coronavac era segura e apresentava
boa imunogenicidade, com efeitos colaterais apenas leves a
moderados e nenhum efeito colateral grave4.
É importante lembrar que nenhum destes estudos – e outros de igual
teor – analisaram adequadamente a imunidade celular promovida
por linfócitos T. Lembre-se que a resposta de linfócitos T é essencial
para determinar a imunidade de longo prazo e o risco de AID. Apesar
de os testes pré-clínicos não terem mostrado a ocorrência de AID,
testes pré-clínicos não são capazes de determinar se a ausência de
AID também vale para humanos5.
Em junho de 2021, outro teste clínico de Fase 2 foi publicado, desta
vez envolvendo pessoas com doenças autoimunes com idades
(média) entre 41 e 71 anos. Todos os participantes apresentavam
uma história negativa para Covid19. Amostras de sangue foram
colhidas pelo menos 21 dias após a 2a dose da vacina, e os níveis de
anticorpos anti-Proteína S foram medidos. A maioria dos vacinados
apresentava anticorpos anti-Proteína S detectáveis no sangue 21 dias
após a 2a dose da vacina6.
Em agosto de 2021, a Coronavac possuía registrados ao todo 3 testes
clínicos de Fase 1 e 4 testes clínicos de Fase 230.
Testes Clínicos de Fase 3
Em outubro de 2020, o Health Institutes da Turquia iniciou um teste
clínico de Fase 3 (randomizado, duplo-cego e placebo-controlado)
para avaliar a segurança, imunogenicidade e eficácia da Coronavac
em adultos saudáveis com idades entre 18-59 anos. O teste – ainda
em andamento – espera recrutar 13 mil participantes e os resultados
finais estão previstos para abril de 20229.
Em janeiro de 2021, testes adicionas mostraram que a Coronavac
apresentava uma eficácia de 50,38% – pouco acima do mínimo
exigido pela OMS e pela Anvisa. Segundo pesquisas realizadas pelo
Instituto Butantan, a vacina mostrou oferecer proteção total contra
casos graves e mortes pela doença: nenhum voluntário vacinado
necessitou internação hospitalar ou faleceu por Covid1910.
Em abril de 2021, foram publicados os resultados de um estudo
realizado em unidades de saúde em São Paulo, conduzido entre 17 de
15

janeir0 e 29 de abril de 2021, e envolvendo 43.774 adultos com idade
igual ou acima de 70 anos. Após a 2a dose, a eficácia da Coronavac
contra Covid19 sintomática foi de 18,2% nos primeiros 13 dias e de
41,6% o 14o dia em diante. Após 14 dias da 2a dose, a vacina
apresentou uma eficácia de 59% contra hospitalizações e de 71,4%
contra mortes11.
Finalmente, em julho de 2021, foram publicados os resultados de um
teste clínico de Fase 3 realizado na Turquia e financiado pela Turkish
Health Institutes Association, envolvendo 10.218 voluntários com
idade entre 18 e 59 anos recrutados entre 15 de setembro de 2020 e 6
de janeiro de 2021 (6.650 receberam a vacina e 3.568 formaram o
grupo controle não-vacinado). Os participantes possuíam idade
média de 45 anos, sendo 50,8% acima dos 45 anos de idade; 57,8%
eram homens; 36% eram profissionais da área de saúde; 15,6% eram
obesos; e 11,8% eram hipertensos. Efeitos colaterais sistêmicos foram
observados em 17,7% dos vacinados, incluindo fadiga, dores
musculares, calafrios e náuseas; e 0,1% dos vacinados apresentaram
efeitos colaterais graves. O estudo teve como desfecho primário a
incidência de Covid19 sintomática confirmada pelo menos 14 dias
após a 2a dose da vacina, o que significa que ele não avaliou a
capacidade da vacina em impedir a transmissibilidade do vírus. Os
pesquisadores concluíram que a Coronavac possuía uma eficácia
estimada de 83,5% após 14 ou mais depois da segunda dose, sem
fatalidades ou eventos adversos graves2.
Em agosto de 2021, a Coronavac possuía registrados ao todo 8 testes
clínicos de Fase 330.
Dados inexistentes até agosto de 2021.
Não obstante, em fevereiro de 2021, o Instituto Butantan deu início a
um teste clínico de Fase 4 no município de São Paulo envolvendo
adultos com idade igual ou superior a 18 anos. O objetivo é testar a
imunogenicidade da vacina. Os resultados estão previstos para
fevereiro de 202212.
Em março de 2021, a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor
Vieira Dourado (Amazonas), em parceria com o Instituto Butantan,
iniciou um teste clínico de Fase 4 para avaliar a eficácia da
Coronavac entre professores e agentes de segurança pública com
16

fatores de risco em Manaus. O estudo intervencional e não-
randomizado recrutou 6.233 participantes. A publicação dos
resultados está prevista para março de 202213.
Outro teste clínico de Fase 4 da Coronavac está em andamento no
Instituto D'Or para Pesquisa e Educação (RJ), em parceria com o
Instituto Butantan. A pesquisa – com duração total estimada de 30
meses – avaliará o grau de proteção pós-vacinal ao longo de 2 anos.
A publicação dos resultados está prevista para junho de 202314.
Aprovação
A China aprovou o uso da Coronavac em junho de 2020 após os
resultados de testes de clínicos de Fase 1 e 2 terem mostrando boa
tolerância e imunogenicidade. Todavia, existem poucos dados
disponíveis sobre a eficácia da Coronavac naquele país.
Em janeiro de 2021, a Coronavac recebeu autorização para uso em
massa pelos governos do Brasil, Indonésia e Turquia. Os dados
preliminares apresentados nestes países colaboraram para que a
Coronavac recebesse o selo de “uso emergencial” da OMS em 10 de
junho de 2020. A despeito dos poucos dados sobre segurança e
eficácia de testes clínicos de Fase 3 (e da ausência completa de dados
de testes clínicos de Fase 4), até meados do segundo semestre de
2021 a Coronavac havia sido aprovada para uso emergencial em 39
países2.
A Coronavac pode ser mantida refrigerada entre 2ºC e 8ºC, o que lhe
confere uma enorme vantagem em termos de logística sobre a vacina
de RNA mensageiro da Pfizer–BioNTech, que deve ser mantida
armazenada em uma temperatura de −70ºC. Entretanto, faltam
dados conclusivos sobre a eficácia da Coronavac contra as novas
variantes de SARS-CoV-2, assim como faltam dados sobre o risco de
AID, sobre a duração da imunidade contra o vírus original, e sobre a
segurança da vacina em pessoas com determinadas comorbidades.
Várias outras vacinas contra Covid19 apresentam eficácia acima de
90%, ao passo que a eficácia média” da Coronavac é de 78% − e isto
se aplica apenas quando avaliamos quantas pessoas vacinadas
desenvolvem Covid19 com sintomas que necessitam atendimento
médico, e apenas 22% das pessoas vacinadas se encaixam neste
critério restrito15,16.
17

BBIBP-CorV
Desenvolvedores: Sinopharm Group / CDC chinês / Beijing
Institute of Biological Products
Custo por dose: US$ 32,00 a US$ 37,0017
Eficácia declarada: 85,7% a 100%
Em testes pré-clínicos, a vacina BBIBP-CorV mostrou ser capaz de
induzir uma boa formação de anticorpos em camundongos ratos,
porquinhos da índia, porcos e ratos após 1, 2 ou 3 aplicações. Testes
posteriores realizados em macacos mostraram que a vacina BBIBP-
CorV não estava associada à produção de AID1.
Em setembro de 2020, foram publicados os resultados preliminares
de testes clínicos de Fase 1 e 2 da BBIBP-CorV18.
A Fase 1 envolveu 96 participantes entre 18 e 59 anos de idade,
distribuídos em grupos que receberam doses diferentes de BBIBP-
CorV (2,5 μg, 5 μg ou 10 μg) ou uma dose de placebo. Após 7 dias,
efeitos colaterais foram relatados por 20% dos participantes no
grupo de 2,5 μg; 16% dos participantes no grupo de 5 μg; 25% no
grupo de 10 μg, e 12% dos participantes no grupo placebo. Todos os
eventos foram considerados e de resolução espontânea. No 14o dia
após a vacinação, níveis de anticorpos contra SARS-CoV-2 estavam
presentes em 100% dos participantes nos grupos de 2,5 e 10 μg e
95,8% dos participantes no grupo de 5 μg.
A Fase 2 envolveu 224 participantes entre 18 e 59 anos de idade
foram distribuídos em 3 grupos de esquema vacinal: um grupo com
uma dose inicial e um reforço após 14 dias; outro grupo com uma
dose inicial e um reforço após 21 dias. Cada um desses grupos foi
acompanhado por um grupo-controle que recebeu doses de placebo.
No grupo de reforço após 14 dias, 6% dos participantes apresentaram
efeitos adversos contra 14% no grupo controle. O índice de
soroconversão foi de 85,7%. No grupo de reforço após 21 dias, 19%
18

dos participantes apresentaram efeitos adversos contra 17% no grupo
controle. O índice de soroconversão foi de 100%. Neste estudo, a
resposta de linfócitos T não foi avaliada. Portanto, a incidência de
AID não pode ser determinada.
Em janeiro de 2021, outro teste clínico de Fase 1 e 2 da vacina
BBIBP-CorV foi publicado19.
O estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, realizado
na província de Henan, China, envolveu duas doses de BBIBP-CorV
separadas por intervalos de 14, 21 e 28 dias. A Fase 1 recrutou 192
participantes saudáveis entre 18 e 80 anos de idade (média de 53,7
anos). Foram observados efeitos adversos em 29% dos vacinados,
todos eles leves a moderados. Nenhum efeito colateral grave foi
registrado até o 28o dia após o esquema vacinal completo. A eficácia,
definida no estudo como a presença de anticorpos detectáveis após
42 dias, foi de 87% nas pessoas entre 18 e 59 anos de idade e de 89%
das pessoas com 60 anos ou mais.
Na Fase 2, foram recrutados 448 participantes saudáveis entre 18 e
59 anos de idade (média de 41,7 anos); 23% deles apresentaram
efeitos adversos (todos considerados leves a moderados). Os níveis
de anticorpos detectáveis no 28o dia após o término do esquema
vacinal foram considerados adequados em todos os grupos e os
pesquisadores concluíram que a BBIBP-CorV apresentava bom perfil
de tolerabilidade e imunogenicidade com todas as doses avaliadas (2,
4 e 8 μg).
Em agosto de 2021, ainda não existiam resultados de Testes Clínicos
de Fase 3 para a BBIBP-CorV, mas, segundo a OMS e a Organização
Pan-Americana de Saúde, havia previsão de estudos no Peru (Cov-
Peru, sob a coordenação da Universidade Peruana de Cayetano
Heredia, com estimativa de 6 mil recrutados com idade acima de 18
anos e resultados programados para setembro de 2021); no Bahrain,
Egito, Jordania e Emirados Árabes Unidos (todos estes sob a
coordenação da China National Biotec Group Company Limited,
com estimativa de recrutamento de 45 mil adultos saudáveis com
idade acima de 18 anos e resultados programados para setembro de
2021); na Argentina (coordenado pelo Laboratório Elea Phoenix S.A,
19

envolvendo 3 mil pessoas saudáveis com idade entre 18 e 85 anos, e
resultados programados para dezembro 2021); e na China
(coordenado pelo China National Biotec Group Co.Ltd, envolvendo
4,4 mil adultos saudáveis com idade superior a 18 anos e com
resultados programados para julho de 2021)20,21.
Em agosto de 2021, a BBIBP-CorV possuía registrados ao todo 5
testes clínicos de Fase 330.
Aprovação
Em meados de 2020, a vacina da Sinopharm recebeu do governo da
China aprovação para uso emergencial. Em dezembro de 2020, após
anunciar uma eficácia de 86%, a vacina recebeu a mesma aprovação
pelo governo dos Emirados Árabes Unidos. Desde então, vários
outros países autorizaram o uso da vacina BBIBP-CorV – a Hungria
foi o primeiro país europeu a oferecer a BBIBP-CorV à sua
população. Em 7 maio de 2021, a BBIBP-CorV recebeu o selo da
OMS de “autorização para uso emergencial”1,22.
Até agosto de 2021, a BBIBP-CorV havia sido autorizada para uso em
adultos com mais de 18 anos em 45 países e mais de 65 milhões de
doses haviam sido aplicadas por meio de autorizações
emergenciais21.
Covaxin (BBV152)
Desenvolvedores: Bharat Biotech / Indian Council of Medical
Research / National Institute of Virology
Nacionalidade: Índia
Eficácia Declarada: 63,6% a 93,4%
Em setembro de 2020, os primeiros testes pré-clínicos da BBV152
(Covaxin) realizados em camundongos, ratos e coelhos mostraram
20

que a vacina era capaz de produzir uma boa imunidade com um bom
perfil de segurança24.
Em janeiro de 2021, pesquisadores indianos publicaram os
resultados de testes clínicos de Fase 1 e 2 da Covaxin. O estudo
multicêntrico, randomizado e duplo-cego, realizado entre 13 e 30 de
julho de 2020, envolveu 11 hospitais na Índia, recrutando 375
adultos saudáveis com idades entre 18 e 55 anos. Os grupos
receberam duas aplicações separadas por um intervalo de 14 dias, e
foram separados em subgrupos para doses de 3 e e de 6 μg da vacina.
Reações adversas e soroconversão foram adotados como desfechos
primário e secundário, respectivamente. Os efeitos colaterais foram
considerados leves e moderados, e ocorreram mais frequentemente
após a primeira dose (dor no local da aplicação, dor de cabeça, fadiga
febre, náuseas e vômitos). A soroconversão ocorreu em 82-91% dos
vacinados25.
Em março de 2021, os resultados dos testes clínicos de Fase 2 da
Covaxin foram publicados na revista Lancet. O estudo multicêntrico,
randomizado e duplo-cego, realizado entre 5 e 12 de setembro de
2020 e financiado pela Bharat Biotech International, avaliou a
segurança e a imunogenicidade de duas doses intramusculares da
vacina em 380 adultos saudáveis com idades entre 12 e 65 anos. A
dose de 6 μg da Covaxin foi considerada segura e eficaz, produzindo
boa imunidade humoral e celular26.
Em março de 2021, o laboratório Bharat Biotech anunciou os
resultados preliminares de seus testes clínicos de Fase 3 envolvendo
25,8 mil participantes. Segundo os pesquisadores, a vacina
demonstrou uma eficácia de 81% na prevenção de Covid19
sintomática após a 2a dose27.
Em julho de 2021, a farmacêutica apresentou a análise final de seus
testes clínicos de Fase 3, afirmando que a Covaxin apresentava
eficácia de 63,6% contra Covid19 assintomática; 77,8% contra
Covid19 sintomática, e 93,4% contra formas graves da doença, com
21

uma incidência de menos de 0,5% de efeitos colaterais sérios. A
vacina apresentava ainda uma proteção de 65,2% contra a variante
Delta (B.1.617.2)28.
Dados inexistentes até agosto de 202129,30.
Aprovação
Em agosto de 2021, a Covaxin encontrava-se aprovada para uso em
massa em 9 países: Guiana, Índia, Irã, Ilhas Maurício, México,
Nepal, Paraguai, Filipinas e Zimbábue30.
No primeiro semestre de 2021, a vacina protagonizou um escândalo
no Brasil quando documentos obtidos pela CPI do Covid mostram
que o valor contratado pelo governo brasileiro para aquisição da
Covaxin (US$ 15 por vacina) estava bem acima do preço inicialmente
previsto pela empresa Bharat Biotech (US$ 1,34 por dose). Segundo
veiculado na imprensa, a proposta previa a aquisição de 20 milhões
de doses de Covaxin em um contrato com valor de total R$1,6 bilhão.
A narrativa que se estabeleceu foi de que a compra não foi finalizada
pois o escândalo estourou antes. Em 23 de julho de 2021, a Anvisa
suspendeu os testes clínicos da Covaxin no Brasil. A vacina não
chegou a ser aplicada em voluntários31,32.
Outras Vacinas de Vírus Inativado
Existem várias outras vacinas de vírus inativado contra Covid19 em
fases diferentes de desenvolvimento. Para citar apenas alguns
exemplos: Tubitak (Turquia); TURKOVAC (Universidade Erciyes,
Turquia); Koçak (Koçak Pharma, Turquia); Fakharavac (Irã);
COVIran Barekat (Shifa Pharmed Industria Co., Irã); KD-414 (KM
Biologics, Japão); Vero Cells (Shenzhen Kangtai Biological Product,
China); VLA2001 (Valneva & Institute for Health Research, França e
Reino Unido) e QazVac (Casaquistão).
Até agosto de 2021, 3 vacinas contra Covid19 utilizando a plataforma
de vírus inativado possuíam registros de testes clínicos de Fase 2, e
22

onze apresentavam registros de testes clínicos de Fase 3. Apenas
duas vacinas haviam recebido autorização para uso emergencial pela
OMS: a Coronavac (produzida pela Sinovac) e a BBIBP-CorV
(produzida pela Sinopharm)30,33.
23

CAPÍTULO 5
VACINAS DE SUBUNIDADE PROTEICA
Ao invés de injetar um microrganismo inteiro para estimular uma
resposta imune – como ocorre nas vacinas de vírus vivo atenuado e
nas vacinas de vírus inativado –, pode-se utilizar “pedaços” daquele
microrganismo, fragmentos especialmente selecionados devido à
capacidade de “provocar” o sistema de defesa. Estas vacinas,
chamadas de “vacinas de subunidade proteica” ou “vacinas
acelulares”, são consideradas seguras, pois não são capazes de
provocar a própria doença, podendo ser utilizadas em pessoas com
sistemas imunes comprometidos.
Vacinas de subunidade proteica são utilizadas há décadas: vacinas
contra Hepatite B (primeira vacina de subunidade aprovada para uso
em humanos), coqueluche, influenza (gripe comum) e HPV são
vacinas de subunidade proteica. Estes imunizantes são relativamente
estáveis, fáceis de fabricar em larga escala, apresentam baixo risco de
reações colaterais graves e nenhum risco de interação ou integração
genética, mas podem necessitar doses de reforço para funcionar, pois
sua resposta imune tende a ser mais fraca que aquela produzida por
outros tipos de vacinas. Em geral, sua produção é mais cara que
vacinas sintetizadas em laboratório – como as vacinas de RNAm.
Neste capítulo, vou lhe apresentar duas candidatas de destaque desta
plataforma: a NVX-CoV2373 (da farmacêutica Novavax) e a CoV2
preS dTM (dos laboratórios SanofiPasteur/GSK).
NVX-CoV2373
Desenvolvedor: Novavax
Nacionalidade: EUA
Aprovação (até agosto/2021): nenhuma2
Eficácia declarada: 51% a 85%
24

A vacina NVX-CoV2373 foi desenvolvida pela farmacêutica norte-
americana Novavax. A empresa, fundada em 1987, nunca havia
lançado um produto sequer no mercado, mas, ainda assim, recebeu o
maior financiamento da Coalition for Epidemic Preparedness
Innovations (CEPI), uma parceria global para o desenvolvimento de
vacinas lançada em 2017: até aqui, a CEPI doou à Novavax a humilde
bagatela de US$ 388 milhões para o desenvolvimento de sua vacina.
O Governo Federal dos EUA, por meio do programa Operation Warp
Speed, prometeu investimentos de outros US$ 1,6 bilhão3.
Em estudos pré-clínicos, a NVX-CoV2373 – administrada em duas
doses, com intervalo de 21 dias entre a 1a e a 2a aplicação – mostrou
ser segura, sem efeitos colaterais significativos e capaz de produzir
boa imunidade em macacos4.
Em dezembro de 2020, foram publicados os resultados dos testes
clínicos de Fase 1 e 2 da NVX-CoV2373. O estudo randomizado e
placebo-controlado avaliou doses de 5 μg e 25 μg do imunizante para
determinar sua segurança e eficácia, e envolveu 108 participantes
vacinados e 25 participantes no grupo placebo. Nenhum efeito
colateral grave foi observado após 35 dias de acompanhamento, e a
defesa produzida foi considerada adequada – incluindo respostas por
linfócitos T5.
Em janeiro de 2021, a Novavax apresentou dados mostrando que sua
vacina era 85% eficaz contra as variantes de SARS-CoV-2 circulantes
no Reino Unido e 60% eficaz contra as variantes em circulação na
África do Sul6,7.
Em maio de 2021, foram publicados mais resultados de testes
clínicos de Fase 2. O estudo multicêntrico, randomizado e placebo
controlado realizado na África do Sul envolveu 4.387 pessoas
saudáveis entre 18 e 84 anos de idade, mas incluiu também
indivíduos soropositivos para HIV (aproximadamente 30% dos
participantes eram HIV+). As duas doses da vacina foram aplicadas
com um intervalo de 21 dias. A eficácia geral foi calculada em 60%
nos participantes HIV-negativos, com 51% de eficácia contra a
variante Sul Africana (B.1.351)8.
25

Em setembro de 2020, foi anunciado o início de um teste clínico de
Fase 3 no Reino Unido envolvendo 15 mil adultos com idades entre
18 e 84 anos. Em 02 de novembro de 2020, a Novavax, em parceria
com o Department of Health and Human Services (EUA), anunciou
o início de outro teste clínico de Fase 3 para a NVX-CoV2373. O
estudo randomizado e placebo-controlado pretende incluir 33 mil
participantes com 12 anos de idade ou mais para determinar a
imunogenicidade da vacina. Os resultados finais estão previstos para
junho de 2023. Resultados preliminares destes testes ainda não
haviam sido divulgados até agosto de 20219,10.
Em agosto de 2021, a Novavax possuía registrados ao todo 3 testes
clínicos de Fase 32.
Aprovação
Até agosto de 2021, nenhum país havia aprovado o uso da vacina
NVX-CoV2373.
CoV2 preS Dtm
Desenvolvedores: Sanofi-Pasteur e GlaxoSmithKline
Nacionalidade: França e Reino Unido
Aprovação (até agosto/2021): nenhuma2
Eficácia declarada: desconhecida
A vacina de subunidade viral contra Covid19 batizada de CoV2 preS
Dtm foi desenvolvida em uma parceria entre as farmacêuticas
Sanofi-Pasteur e GlaxoSmithKline utilizando como base a mesma
plataforma empregada pela Sanofi para criar a Flublok, uma vacina
aprovada contra Influenza.
26

Em abril de 2021, foram publicados os resultados dos primeiros
testes de Fase 1 e 2 realizados em humanos da vacina CoV2 preS
Dtm. O estudo randomizado e duplo-cego, realizado nos EUA entre 3
e 29 de setembro de 2020, recrutou 441 participantes (299 entre 18 e
49 anos de idade e 142 com mais de 50 anos), divididos em 11 grupos
diferentes de tratamento. Não foram observados efeitos colaterais
graves. Em dose única, a vacina não foi capaz de estimular uma boa
produção de anticorpos. Na versão com duas doses, os resultados
foram um pouco melhores, mas ainda assim considerados
insatisfatórios, especialmente em pessoas com mais de 50 anos de
idade12.
Em fevereiro de 2021, foi iniciado outro teste clínico randomizado de
Fase 2 prevendo o recrutamento de 722 participantes, com data
estimada de conclusão em 15 de dezembro de 2022. Os resultados
preliminares deste estudo ainda não foram divulgados13.
Em 27 de março de 2021, os laboratórios Sanofi-Pasteur e
GlaxoSmithKline iniciaram o recrutamento para um teste clínico de
Fase 3. O estudo pretende avaliar a segurança, a eficácia e a
imunogenicidade da vacina CoV2 preS Dtm em 37.430 participantes
nos EUA. A conclusão está prevista para janeiro de 2023. Nenhum
resultado preliminar foi divulgado14.
Em agosto de 2021, a vacina CoV2 preS Dtm possuía registrados
apenas 2 testes clínicos de Fase 32.
Aprovação
Até agosto de 2021, nenhum país havia aprovado o uso da vacina
CoV2 preS Dtm.
27

Outras Vacinas de Subunidade Proteica
Até a metade de 2021, vacinas de subunidade viral estavam em
avaliação em 16 testes clínicos e em 56 testes pré-clínicos. Estas
vacinas estão sendo as mais pesquisadas no momento, pois são fáceis
de produzir. A lista (extensa) inclui4,15: CoV2-OGEN1 (uma vacina
que pode ser tomada por via oral, desenvolvida pela farmacêutica
norteamericana Vaxform); SpFN, do Walter Reed Army Institute of
Research (EUA); UB-612, do laboratório Vaxxinity (EUA); CoVepiT,
do laboratório OSE Immunotherapeutics (França); ReCOV, do
laboratório Jiangsu Rec-Biotechnology (China); CHO Cell, do
National Vaccine and Serum Institute (China); NBP2001, do
laboratório SK Bioscience (Coreia do Sul); EuCorVac-19, do
laboratório EuBiologics (Coreia do Sul); Noora, da Baqiyatallah
University of Medical Sciences (Irã); Razi Cov-Pars, do laboratório
Razi Vaccine and Serum Research Institute (Irã); Adimmune, do
laboratório do mesmo nome (Taiwan); QazCoVac-P, do Research
Institute for Biological Safety Problems (Casaquistão); BECOV2, do
laboratório Biological e Ltda (Índia); Soberana Plus, do laboratório
Finlay Vaccine Institute (Cuba); Mambisa, do Center for Genetic
Engineering and Biotechnology (Cuba); Abdala, do Center for
Genetic Engineering and Biotechnology (Cuba); SpikoGen, do
laboratório Vaxine (Austrália); COVID-19 S-Trimer, de uma parceria
entre os laboratórios Clover Biopharmaceuticals, GSK e Dynavax
(Austrália); Nanocovax, do laboratório Nanogen Pharmaceutical
Biotechnology (Vietnã), e EpiVacCorona, do Vector Institute
(Rússia).
Até agosto de 2021, 22 vacinas de subunidade proteica contra
COvid19 possuíam registros de testes clínicos de Fase 2 e 12
apresentavam registros de testes clínicos de Fase 32.
28

CAPÍTULO 6
VACINAS DE VETOR VIRAL
As vacinas de vetor viral diferem das vacinas “convencionais” por
não possuírem antígenos “de verdade”: elas utilizam o próprio
organismo para produzir esses antígenos, empregando um vírus
modificado (um vetor) que entrega um código genético (uma
“receita”) para que suas células produzam uma substância
imunogênica.
No caso da Covid19, a “receita” escolhida pela maioria das vacinas foi
o código para produção de Proteínas Spike. Quando o vetor “infecta”
as células, ele passa a informação para que elas produzam grandes
quantidades de Proteína S, simulando o que ocorreria durante uma
infecção natural e desencadeando uma forte resposta celular por
parte dos linfócitos T, assim como a produção de anticorpos pelos
linfócitos B.
Além de seu funcionamento relativamente complexo, as vacinas de
vetor viral são complicadas de fabricar. Ademais, a imunidade prévia
contra o vetor pode comprometer a eficácia dessas vacinas: se você já
tem células de defesa e anticorpos “treinados” contra um
determinado adenovírus, injetar este adenovírus como um “vetor”
provocará uma reação intensa contra ele, diminuindo as chances de
que a “receita” consiga atingir o “endereço” certo. Foi por isso que
muitas vacinas que utilizam a plataforma de vetor viral optaram por
empregar como vetor adenovírus de chimpanzé.
Antes do emprego amplo de vacinas de vetor viral contra a Covid19,
outras vacinas com a mesma plataforma foram testadas de maneira
experimental contra Zika, Influenza, HIV, malária, vírus sincicial
respiratório e o temível vírus Ebola11,12,13.
Neste capítulo, vamos explorar alguns detalhes das principais
vacinas de Vetor Viral em uso no mundo: AZD1222 (AstraZeneca /
Oxford); Janssen / Johnson & Johnson; Sputnik V e Ad26.COV2.S
(Cansino).
29

AZD1222
Desenvolvedores: AstraZeneca / Universidade de Oxford
Nacionalidade: EUA e Reino Unido
A Universidade de Oxford (EUA) fez uma parceria com a
farmacêutica britânica AstraZeneca para desenvolver um vetor não-
replicante baseado em adenovírus de chimpanzés. A vacina,
inicialmente batizada de ChAdOx1, foi nomeada oficialmente
AZD1222 e também participou da iniciativa Operation Warp Speed.
Até agosto de 2021, a vacina AZD1222 contava com 33 estudos
realizados e/ou em andamento em 19 países (7 testes clínicos de Fase
1, 18 testes clínicos de Fase 2 e 8 testes clínicos de Fase 3).
Testes clínicos de Fase 1 e 2 com a vacina da AstraZeneca realizados
entre dezembro de 2019 e janeiro de 2021 mostraram respostas
imunes promissoras, com índices de soroconversão acima de 99%
após uma única dose, sem eventos adversos significativos e com
imunogenicidade similar entre as faixas etárias avaliadas (18-55, 56-
69, e ≥70 anos). Em termos de eficácia, o esquema vacinal completo
com 2 doses resultou 90% de proteção contra doença
sintomática3,4,5.
Em nota para a imprensa divulgada em março de 2021, a
AstraZeneca comunicou os resultados dos testes clínicos
randomizados de Fase 3 da AZD1222 envolvendo 32.449
participantes distribuídos em 88 centros de pesquisa nos EUA, no
Peru e no Chile. Aproximadamente 20% dos pacientes possuíam 64
anos de idade ou mais, e 60% apresentavam comorbidades como
diabetes, obesidade severa ou doença cardíaca. Os pesquisadores
afirmaram que os estudos haviam mostrado 79% de eficácia da
vacina em evitar Covid19 sintomática (com 80% de eficácia em
30

pessoas com mais de 65 anos de idade), e 100% de eficácia contra
doença grave e hospitalização, com um perfil de segurança favorável.
Segundo a empresa, auditores externos independentes realizaram
uma avaliação do risco de trombose e não encontraram qualquer
aumento da ameaça entre os 21.583 recrutados que haviam tomado
pelo menos uma dose da vacina6.
Um teste clínico de Fase 2 e 3 foi iniciado em 28 de março de 2020 e
encontra-se atualmente em curso para determinar a segurança,
eficácia e imunogenicidade em 12.390 voluntários saudáveis no
Reino Unido. Os resultados estão previstos para setembro de 2021.
Resultados preliminares não haviam sido publicados até agosto de
20217.
Outro teste clínico de Fase 3 foi iniciado em 28 de agosto de 2020 e
encontra-se atualmente em curso para determinar a segurança,
eficácia e imunogenicidade em 32.459 voluntários adultos. Os
resultados estão previstos para fevereiro de 2023. Resultados
preliminares não haviam sido publicados até agosto de 20218.
Em agosto de 2021, a AZD1222 possuía registrados ao todo 8 testes
clínicos de Fase Fase 3, com eficácia média em torno de 70%2,30.
Aprovação
Em dezembro de 2020, o Reino Unido e a Argentina foram os
primeiros países a conceder autorização para uso emergencial da
vacina da AZD1222. Na sequência, a vacina foi autorizada na Índia,
Brasil, México e Paquistão, e recebeu inclusive liberação da Agência
Médica Europeia. Em 15 de fevereiro de 2021, a OMS concedeu o
selo de autorização para “uso emergencial”. Em agosto de 2021, a
AZD1222 encontrava-se aprovada em 119 países2,30.
Uma das grandes vantagens da AZD1222 está no fato de poder ser
armazenada e transportada em refrigeradores comuns, com
temperaturas entre 2oC e 8oC, dispensando qualquer tipo de
preparação especial por parte das unidades de saúde existentes6.
31

A AZD1222 apresenta eficácia um pouco menor que as vacinas da
Moderna e da Pfizer, e em fevereiro de 2021 pesquisadores
sugeriram que a vacina seria ineficaz contra variantes do SARS-CoV-
2. Contudo, em março de 2021, estudos afirmaram que a vacina de
adenovírus da AstraZeneca havia demonstrado eficácia contra a
variante B.1.1.7 (variante do Reino Unido) em testes in vitro9,10.
Ad26.COV2.S
Desenvolvedores: Janssen / Johnson & Johson
Nacionalidade: Bélgica / EUA
Custo por dose: US$ 8,50 a US$ 10,001,14
A vacina da Janssen / J&J utiliza como vetor um adenovírus sorotipo
26 (Ad26), contra o qual os humanos não possuem muita defesa. Isto
torna o Ad26 um excelente vetor viral. A vacina, batizada de
Ad26.COV2.S, demonstrou boa produção de anticorpos
neutralizantes após 28 dias de vacinação, mas a resposta de
linfócitos T foi notadamente ruim. Apesar desta limitação, a
Ad26.COV2.S foi capaz de eliminar o RNA do SARS-CoV-2 em testes
em animais e avançou para a fase de testes em humanos. Ela é
aplicada em dose única intramuscular15.
Foram realizados ao todo quatro testes clínicos de Fase 1 e quatro
testes clínicos de Fase 2 com a vacina Ad26.COV2.S. Em janeiro de
2021, os pesquisadores anunciaram que a vacina apresentava uma
eficácia de 66% na América Latina, 57% na África do Sul e 72% nos
Estados Unidos, com 100% de eficácia contra formas graves da
doença2,16,17,18.
32

Um teste clínico de Fase 3 da Ad26.COV2.S foi iniciado em 7 de
setembro de 2020 e encontra-se atualmente em curso para
determinar a segurança, a eficácia e a imunogenicidade em 44.325
voluntários saudáveis com mais de 18 anos de idade. Os países
participantes incluem Argentina, Brasil, Chile, Colômbia, México,
Peru, Filipinas, África do Sul, Ucrânia e EUA. Os resultados estão
previstos para janeiro de 202319.
Outro teste clínico randomizado de Fase 3 foi iniciado em 16 de
novembro de 2020, com previsão de 31.836 participantes, todos
adultos com idade a partir de 18 anos e recrutados na Bélgica,
Colômbia, França, Alemanha, Filipinas, África do Sul, Espanha,
Reino Unido e EUA. O término deste estudo está estimado para 31 de
maio de 202320.
Finalmente, um terceiro teste clínico de Fase 3 da Ad26.COV2.S foi
iniciado na África do Sul em 18 de fevereiro de 2021, com previsão de
500 mil participantes e conclusão estimada para 31 de março de
202221.
Até agosto de 2021, nenhum destes testes havia divulgado resultados
preliminares.
Em junho de 2021, os testes clínicos de Fase 4 com vacina da Jansen
/ J&J foram iniciados na Holanda. Os resultados preliminares ainda
não foram divulgados18.
Aprovação
Em 25 de fevereiro de 2021, o Bahrain se torou o primeiro país a
autorizar o uso emergencial da vacina. Em 27 de fevereiro, o FDA fez
o mesmo, tornando a vacina da Johnson & Johnson a terceira vacina
contra Covid19 disponível nos EUA – e a primeira vacina de dose
única aprovada naquele país. Em 11 de março, a vacina recebeu
autorização da Agência Europeia de Medicina. No dia seguinte, a
OMS concedeu autorização de uso emergencial. Em agosto de 2021,
a vacina encontrava-se autorizada em 56 países2,9.
Gam-COVID-Vac (Sputnik V)
33

Desenvolvedor: Instituto de Pesquisas Gamaleya
Nacionalidade: Rússia
Eficácia declarada: em torno de 91%
A Gam-COVID-Vac – popularmente conhecida como Sputnik V – é
uma vacina de vetor viral desenvolvida pelo Instituto de Pesquisas
Gamaleya, na Rússia. Ela combina dois adenovírus recombinantes
(rAd26 e rAd5) carregando uma programação genética para
produção da Proteína S do SARS-CoV-2.
Os testes clínicos de Fase 1 e 2, avaliando a segurança e a
imunogenicidade da Sputnik V, foram realizados entre 18 de junho e
3 de agosto de 2020 e envolveram 76 participantes (36 em cada fase
do estudo). Os resultados foram publicados em setembro de 2020: a
Fase 1 envolveu voluntários entre 18 e 60 anos de idade que
receberam uma dose intramuscular da vacina no dia 0 e uma dose de
rAd26-S ou uma dose de rAd5-S após 28 dias. a Fase 2, iniciada nos
primeiros 5 dias após o término da Fase 1, consistiu em uma dose de
reforço de rAd26-S aplicada no dia 0 e de uma dose de reforço de
rAd5-S no dia 21. Todos os efeitos colaterais observados foram
considerados leves a moderados e incluíram dor no local da injeção,
febre, dor de cabeça, e dores musculares e articulares. Todos os
participantes produziram níveis adequados de anticorpos e
apresentaram uma boa resposta imune celular (boa ativação de
linfócitos T). Os estudos concluíram que a Sputnik V era uma vacina
segura e eficaz23.
Ao todo, até agosto de 2021, a Suputnik V possuía registrados ao
todo 4 testes clínicos de Fase 1 e 9 testes clínicos de Fase 22.
Um teste clínico de Fase 3 (randomizado, duplo-cego e placebo-
controlado) foi realizado entre 7 de setembro e 24 de novembro de
2020 e envolveu 25 hospitais e policlínicas em Moscou. Ao todo,
34

participaram 21.977 adultos com idade igual ou superior a 18 anos. O
estudo concluiu que a Sputnik V apresentava 91,6% de eficácia
contra Covid1924.
Ao todo, até agosto de 2021, haviam sido registrados 6 testes clínicos
de Fase 3 para a Sputnik V2.
Autorização
Em 22 de dezembro, a Bielorrússia se tornou o primeiro país fora da
Rússia a conceder autorização para uso da Sputnik V. Em agosto de
2021, a vacina estava autorizada para uso em 70 países2.
Ad5-nCoV
Desenvolvedores: CanSino Biologics / Instituto de Biotecnologia
da Academia Militar de Ciências
A vacina Ad5-nCoV da Cansino Biologics utiliza a mesma plataforma
empregada anteriormente pela empresa para desenvolver uma
vacina contra Ebola. A Ad5-nCoV consiste de um adenovírus
humano recombinante tipo 5 (Ad5) não-replicante projetado para
expressar a Proteína S do SARS-CoV-2. Contudo, a ampla imunidade
preexistente contra do Ad5 na população compromete sua
imunogenicidade: entre março e abril de 2020, pesquisadores
mostraram que uma aplicação única de doses mais altas de Ad5-
nCOV causava efeitos colaterais consideráveis. A aplicação única de
doses menores resultava na produção de anticorpos neutralizantes
após 14-28 dias da aplicação, mas o efeito era observado em apenas
50% dos vacinados26.
35

Os testes clínicos de Fase 1 foram realizados entre 16 e 27 de março
de 2020 em Wuhan, China, envolvendo 195 participantes entre 18 e
60 anos de idade. A vacina foi considerada segura; os efeitos
colaterais, leves a moderados; e a imunidade humoral (anticorpos) e
celular (resposta de linfócitos T), satisfatória, atingindo um pico 28
dias após a vacinação27.
Os testes clínicos de Fase 2 foram realizados em um único centro de
pesquisa em Wuhan, China, entre 11 e 16 de abril de 2020. O estudo
randomizado, duplo-cego e placebo-controlado envolveu 508
participantes com idade igual ou superior a 18 anos. Os pacientes
foram reavaliados 28 dias após aplicação do esquema vacinal de dose
única e a eficácia da vacina foi estimada em 96%. A despeito de
efeitos colaterais graves terem sido registrados em 9% dos vacinados,
os pesquisadores consideraram a Ad5-nCoV segura e eficaz28.
Em agosto de 2021, testes clínicos de Fase 3 para Ad5-nCOV estavam
em andamento na Argentina, no Chile, no México, no Paquistão e na
Rússia. Os resultados preliminares da Fase 3 no Paquistão sugeriam
uma eficácia de 91% para a vacina15,29.
Em maio de 2021, os testes clínicos de fase 4 foram iniciados com
400 adultos. Até agosto de 2021, os resultados preliminares deste
estudo ainda não haviam sido publicados26.
Aprovação
Em 25 de junho de 2020, antes que os testes clínicos de Fase 2
fossem concluídos, as Forças Armadas da China concederam uma
aprovação emergencial de 1 ano para a Ad5-nCoV26.
Em agosto de 2021, a Ad5-nCoV possuía autorização para uso na
China (aprovada para aplicação em massa em fevereiro de 2021), na
36

Hungria (março de 2021) e na Argentina (junho de 2021), além de
Equador, Hungria, Malásia, México e Paquistão2,26.
Outras Vacinas de Vetor Viral
Em 2021, 14 vacinas de vetor viral contra Covid19 estavam na fase de
testes clínicos, utilizando como vetores vírus de estomatite vesicular,
vírus influenza, adenovírus e outros. Além das vacinas citadas neste
capítulo, podemos listar ainda15: SC-Ad6-1, Tetherex
Pharmaceuticals Corporation (EUA); VBI-2902a, VBI Vaccines Inc
(EUA); BBV154, Bharat Biotech (Índia); COVID-19 aAPC, Shenzhen
Geno-Immune (China); COVIVAC, Institute of Vaccines and Medical
Biologicals (Vietnã); NDV-HXP-S, Universidade de Mahidol /
Governo da Tailândia e GRAd-COV2, ReiThera (Itália).
Até agosto de 2021, 9 vacinas de vetor viral contra Covid19 possuíam
registros de testes clínicos de Fase 2 e 13 apresentavam registros de
37

CAPÍTULO 7
VACINAS DE RNA MENSAGEIRO
O genoma do SARS-CoV-2 foi isolado e publicado em 11 de janeiro de
2020 – menos de 1 mês após a documentação dos primeiros casos
em Wuhan, China. De posse desta informação, laboratórios de
pesquisa e empresas de biotecnologia iniciaram uma corrida para
produzir uma vacina eficaz contra o vírus. Grandes laboratórios
concentraram suas pesquisas em vacinas de RNA mensageiro
(RNAm) e estas terminaram sendo as primeiras vacinas a avançar
com sucesso nos testes clínicos de Fase 2 e 3. Antes da Covid19, uma
vacina de RNAm jamais havia sido autorizada para uso em
humanos8.
De acordo com os pesquisadores, as vacinas de RNAm não acessam o
núcleo da célula: ao ser injetada, a substância concentra-se no
cit0plasma celular, onde sofre degradação natural. Isso significa que
vacinas de RNAm não apresentam o risco de se integrar diretamente
ao seu genoma – ao contrário do descrito para as vacinas de vetor
viral e de DNA4,5,6,7.
Em agosto de 2021, 6 vacinas de RNAm encontravam-se em testes
clínicos de Fase 32. Neste capítulo, vou abordar com mais detalhes as
duas mais conhecidas: a BNT162b2, dos laboratórios BioNTech /
Pfizer, e a m-RNA-1273, do laboratório Moderna.
BNT162b2
Desenvolvedores: BioNTech / Pfizer
Nacionalidade: Alemanha e EUA
Em janeiro de 2020, a Pfizer (norte-americana) iniciou suas
pesquisas para uma vacina de RNAm contra o SARS-CoV-2. A
38

BNT162b2 atua enviando uma mensagem para as células do seu
corpo para que elas produzam grandes quantidades de Proteína
Spike, que por sua vez estimula a resposta do sistema imune,
conferindo proteção contra o vírus.
A Pfizer relata ter investido US$ 2 bilhões no desenvolvimento do
imunizante. Como recompensa, fechou com o governo dos EUA um
contrato de US$ 1,95 bilhão para fornecer 100 milhões de doses da
substância. A BionTech (alemã) por sua vez obteve um empréstimo
de 100 milhões de euros junto ao European Investment Bank para
ampliar a produção e a distribuição de sua vacina na Europa. A
vacina produzida em conjunto pelas duas empresas fez parte o
programa Operation Warp Speed, dos EUA8.
Em novembro de 2020, a farmacêutica afirmou que seus testes
haviam revelado uma eficácia de 90% para a BNT162b2.
Os testes clínicos de Fase 1 e 2 envolveram 45 voluntários nos EUA
com idades entre 18 e 55 anos, divididos em grupos segundo doses
diferentes (10, 30 e 100 μg) e um grupo de 9 participantes recebendo
placebo. O grupo com doses de 10 e 30 μg receberam duas aplicações
com 20 dias de intervalo entre a primeira e a segunda dose; o grupo
de 100 μg recebeu apenas uma dose, sem aplicação de reforço.
Observou-se um aumento nos níveis de IgG com um pico 7 dias após
a segunda dose, que permaneceu elevado até 14 dias após a segunda
dose, sem aumentar a partir daí. Naqueles que receberam a dose de
100 μg, os níveis de IgG atingiram um pico 21 dias após a aplicação.
Ao final, os resultados não mostraram diferenças significativas na
resposta imune após uma dose de 30 e 100 μg, sugerindo que as
doses de 10 e 30 μg eram melhores candidatas. Os efeitos adversos
mais comumente observados foram dor leve a moderada no local da
injeção, e estes sintomas estavam relacionados à dose aplicada
(menos intensos no grupo de 10 μg e mais intensos no grupo de 100
μg). Alguns pacientes relataram febre após a primeira e a segunda
dose, com resolução espontânea em 24 horas. Alguns pacientes
relataram distúrbios no sono. Os exames laboratoriais não foram
muito diferentes entre os grupos, mas algumas pessoas
39

apresentaram uma redução na contagem de linfócitos e neutrófilos,
que retornou ao normal 6-8 dias após a vacinação10,11.
Até agosto de 2021, haviam sido registrados ao todo cinco testes
clínicos de Fase 1 e treze testes clínicos de Fase 2 para a vacina
BNT162b2, envolvendo países como Alemanha, EUA, Japão,
Argentina, África do Sul, Turquia, Reino Unido, Espanha, China,
França Áustria e Brasil2.
Em julho de 2020, foi anunciado o início de um teste clínico de Fase
3 para a BNT162b2 envolvendo 30 mil voluntários nos EUA, na
Argentina, na Alemanha e no Brasil – entre outros países. Em
novembro de 2020, o laboratório anunciou os resultados
preliminares do estudo, afirmando que a vacina apresentava uma
eficácia de 95% (mesmo em adultos com mais de 60 anos de idade)3.
Em dezembro de 2020, foram publicados os resultados preliminares
dos testes clínicos randomizados de Fase 3 analisando duas doses da
vacina BNT162 aplicadas com 21 dias de diferença entre a 1a e a 2a
dose (30 μg por dose). O objetivo primário consistia verificar a
segurança e eficácia da vacina contra o diagnóstico de Covid19
confirmado laboratorialmente. Para tanto, 43.448 participantes
saudáveis receberam a vacina e 21.728 participantes receberam
placebo. Durante um acompanhamento médio de 2 meses, os
pesquisadores registraram 10 casos graves de Covid19 após a 1a dose
da vacina, sendo 9 casos no grupo placebo e apenas 1 caso no grupo
vacinado. A incidência de eventos adversos graves foi baixo e similar
em ambos os grupos (vacina e placebo). O estudo – iniciado em 29
de abril de 2020 e com término previsto para 2 de maio de 2023 –
concluiu que um esquema de duas doses da vacina BNT162 era
seguro e 95% eficaz para prevenir Covid1912,13.
Em abril de 2021, resultados preliminares de testes clínicos de Fase 3
realizados entre profissionais de saúde no Reino Unido mostraram
que a vacina Pfizer-BioNTech apresenta uma eficácia de 72% após a
40

1a dose contra infecção confirmada por PCR. Testes clínicos
similares realizados em Israel mostraram uma eficácia de 60%14.
Até agosto de 2021, haviam sido registrados 6 testes clínicos de Fase
3 para a vacina BNT162b2, envolvendo países como Bélgica,
Argentina, Brasil, Alemanha, África do Sul, EUA, Turquia e Suíça2.
Em fevereiro de 2021, foi iniciado um teste clínico de Fase 4 em
parceria com o Ministério do Interior e da Saúde da Dinamarca3.
Resultados preliminares deste teste não haviam sido publicados até
agosto de 2021.
Aprovação
Em 11 de dezembro de 2020, a vacina BNT162b2 da Pfizer se tornou
a primeira vacina a ser aprovada para uso emergencial nos EUA. Em
31 de dezembro de 2020, a vacina recebeu da OMS o selo para “uso
emergencial”8,23.
Em 10 de maio de 2021, o FDA (EUA) ampliou a autorização
emergencial da BNT162b2 para incluir adolescentes entre 12 e 15
anos de idade. No mês seguinte, em 25 de junho de 2021, o FDA
emitiu uma nota alertando sobre o maior risco de miocardite
(inflamação do músculo cardíaco) e pericardite (inflamação da
membrana que envolve o coração) – especialmente em pessoas mais
jovens – associado ao uso da vacina da Pfizer8.
Em agosto de 2021, a vacina BNT162b2 possuía aprovação para uso
em 97 países. A Pfizer possui outra vacina de RNAm – BNT162b1 –
com histórico de um teste clínico de Fase 1 (registrado na China); um
teste clínico de Fase 2, e um teste clínico de Fase 3 (ambos
registrados para Argentina, Brasil, Alemanha, África do Sul, Turquia
e EUA). A BNT162b1 ainda não foi aprovada em qualquer país2.
mRNA-1273
Desenvolvedores: Moderna
41

Nacionalidade: EUA
Eficácia declarada: em torno de 94%
A vacina mRNA-1273, da farmacêutica Moderna, foi desenvolvida em
Cambridge, Massachusetts, e financiada pelo National Institute of
Allergy and Infectious Diseases (NIAID), que é parte do National
Institutes of Health – um conglomerado de centros de pesquisa que
formam a agência governamental de pesquisa biomédica do
departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos. As
pesquisas foram iniciadas 2 meses após o sequenciamento do
genoma do SARS-CoV-2 e receberam um investimento de US$ 6
bilhões do Governo Federal dos EUA com parte do programa
Operation Warp Speed 16.
A vacina mRNA-1273 da Moderna age de maneira idêntica à vacina
de sua concorrente BioNTech/Pfizer: consiste de um RNA
mensageiro de Proteína S sintetizada in vitro e coberta com
nanopartículas lipídicas. Assim como a vacina de RNAm da Pfizer, a
vacina de RNAm da Moderna precisa ser mantida em temperaturas
ultra-geladas”3,8,10,20.
Até o surgimento da pandemia, a Moderna nunca havia produzido
uma vacina eficaz, mas, mesmo assim, conseguiu avançar com seu
imunizante até a fase de testes clínicos em humanos3,8,10.
Em outubro de 2020, foram publicados os resultados dos testes pré-
clínicos mRNA-1273 realizados em macacos. O estudo afirmou que a
vacina da Moderna induzia uma resposta imune celular e humoral
rápida e robusta21. Outros testes da m-RNA-1273 realizados em
camundongos mostraram que uma dose de 1 μg da vacina era capaz
de produzir uma resposta imune intensa (incluindo uma boa
ativação dos linfócitos T citotóxicos), sem efeitos colaterais
significativos. Em termos proporcionais, em humanos esta dose
equivaleria a 100 μg – e esta foi a posologia escolhida para os testes
clínicos nas fases seguintes3,8,10,21.
42

Em novembro de 2020, foram publicados os resultados preliminares
dos testes clínicos de Fase 1 em humanos: 45 adultos saudáveis, com
idades entre 18 e 55 anos, receberam duas doses da vacina com
intervalo de 28 dias entre a 1a e a 2a aplicação. As doses estudadas
foram de 25 μg, 100 μg e 250 μg, com 15 participantes em cada um
desses grupos. Após a primeira aplicação, os níveis de anticorpos
foram maiores no grupo 250 μg. Após a segunda dose, todos os
recrutados apresentam níveis de anticorpos circulantes detectáveis.
Os efeitos colaterais mais comuns após a 1a e a 2a dose foram fadiga,
calafrios, dor de cabeça, dor muscular e dor no local da aplicação.
Após a 2a dose, 3 participantes (21%) o grupo 250 μg apresentaram
um ou mais efeitos colaterais graves. Ainda assim, o estudo concluiu
que a vacina mRNA-1273 era segura e eficaz17.
Em dezembro de 2020, foram publicados os resultados de um teste
clínico de Fase 1. O estudo incluiu adultos com mais de 40 anos de
idade, que receberam duas doses da vacina (25 μg ou 100 μg)
administradas com um intervalo de 28 dias. Os efeitos colaterais
mais comuns foram (novamente) fadiga, calafrios, dor de cabeça, dor
muscular e dor no local da aplicação, sendo mais comuns após a
segunda dose da vacina. Os pesquisadores concluíram que a dose de
100 μg era boa, segura e eficaz18.
Até agosto de 2021, a vacina mRNA-1273 possuía registrados 5 testes
clínicos de Fase 1, todos nos EUA2.
Em maio de 2021, foram publicados os resultados preliminares de
um teste clínico de Fase 2, randomizado e placebo-controlado,
realizado nos EUA com 600 adultos saudáveis com idade igual ou
superior a 18 anos. O estudo foi conduzido entre 29 de maio e 8 de
julho de 2020 e avaliou um esquema vacinal de duas doses da vacina
(50 µg e 100 µg) administradas com um intervalo de 28 dias entre a
1a e a 2a aplicação. Após análise dos dados, os pesquisadores
concluíram que ambos os esquemas apresentam perfis de segurança
e eficácia aceitáveis.
Até agosto de 2021, a mRNA-1273 possuía registrados nove testes
clínicos de Fase 2 – a maioria deles nos EUA e Canadá2.
43

Em fevereiro de 2021, foram publicados os resultados preliminares
de um teste clínico de Fase 3, randomizado e placebo-controlado,
realizado em 99 centros de pesquisa nos EUA. Os participantes
receberam duas aplicações intramusculares de 100 μg de mRNA-
1273 separadas por um intervalo de 28 dias ou placebo. O estudo
recrutou 30.420 participantes. Ao longo do período de
acompanhamento, detectou-se Covid19 sintomática em 185
participantes no grupo placebo (30 deles com idade igual ou superior
a 65 anos) e em apenas 11 participantes no grupo vacina. Após
análise dos dados, os pesquisadores concluíram que o esquema
vacinal de duas doses de 100 μg de mRNA-1273 era seguro e
apresentava eficácia de 94,1% contra Covid19 sintomática, incluindo
formas graves da doença.
Até agosto de 2021, a vacina mRNA-1273 possuía registrados sete
testes clínicos de Fase 3, envolvendo Suíça, EUA e Canadá2.
Em fevereiro de 2021, um teste clínico de Fase 4 foi lançado como
parte de um estudo acional em colaboração com o Ministério do
Interior e da Saúde da Dinamarca. Outro teste clínico de Fase 4 para
a vacina mRNA-1273 teve em junho de 2021, na Bélgica3. Até agosto
de 2021, não haviam sido publicados resultados preliminares destes
estudos.
Aprovação
Em 18 de dezembro de 2020 a mRNA-1273 se tornou a segunda
vacina autorizada pelo FDA (EUA). Em 30 de abril de 2021, a
mRNA-1273 se tornou a 5a vacina a receber o selo de “uso
emergencial” da OMS. Em agosto de 2021, encontrava-se autorizada
para uso em 64 países2,3,8. Também em agosto de 2021, a Moderna
estava testando uma segunda vacina de RNAm contra Covid, desta
vez mirando na variante Beta detectada na África do Sul. Batizada de
mRNA-1273.351, a vacina será avaliada isoladamente,
sequencialmente ou em associação à mRNA-12733,8,10. Até a
44

publicação deste livro, os resultados preliminares destes testes não
haviam sido publicados.
Outras Vacinas de RNAm
Outras vacinas de RNAm em fase de pesquisa incluem: LNP-nCOV
saRNA-02, MRC/UVRI e Unidade de Pesquisa LSHTM (Uganda) e
Imperial College (Reino Unido); CoV-2 SAM (LNP),
GlaxoSmithKline (Reino Unido); HDT-301, SENAI CIMATEC
(Brasil); PTX-COVID19-B, Providence Therapeutics (Canadá);
ChulaCOv19, Centro de Pesquisas em Vacinas Chula (Tailândia);
EXG-5003, Elixirgen Therapeutics (EUA); DS-5670a, Daiichi Sankyo
Co e Universidade de Tóquio (Japão), e ARCoV, Suzhou Abogen
Biosciences / Walvax Biotechnology / Academia Militar de Ciências
Médicas (China). Todavia, estas vacinas se encontram a milhares de
quilômetros de distância em termos de testes clínicos quando
comparadas às vacinas da BioNTech/Pfizer e Moderna. Atualmente,
existem inclusive estudos de equivalência entre estas duas vacinas
“mais famosas”:
Em abril de 2021, foram publicados os resultados de um teste clínico
direcionado para verificar a eficácia das duas principais vacinas de
RNAm (Pfizer-BioNTech e Moderna) na prevenção de infecções
sintomáticas de SARS-CoV-2. O estudo, realizado entre 14 de
dezembro de 2020 e 13 de março de 2021, envolveu 3.950
profissionais de saúde (62,1% mulheres, 71,0% com idade entre 18 e
49 anos, e 68,9% sem comorbidades crônicas): 2.479 (62,8%)
receberam o esquema vacinal recomendado (duas de BNT162 ou
duas doses de mRNA-1273) e 477 (12,1%) receberam apenas uma
dose de uma das vacinas; os restantes (não-vacinados) compuseram
o grupo controle. A imunização parcial (mais de 14 dias após a
primeira dose, porém antes da segunda dose) mostrou ter uma
eficácia de 80%. Nos participantes que desenvolveram Covid19,
10,7% destes tiveram infecção não-sintomática. Dentre os
participantes vacinados que apresentaram infecção confirmada por
RT-PCR, 22,9% necessitaram atendimento médico e dois deles foram
hospitalizados. Nenhuma morte ocorreu. Após a conclusão dos
45

testes, os pesquisadores determinaram que o esquema de duas doses
com vacinas de RNAm confere uma imunização de 90%14.
Finalmente, em 15 de junho de 2021, foi publicado um estudo
prospectivo de coorte avaliando gestantes e mulheres lactantes
vacinadas com mRNA-1273 (Moderna) ou BNT162b (Pfizer-
BioNTech). O estudo, realizado entre dezembro de 2020 e março de
2021, envolveu 103 mulheres com idades de 18 a 45 anos, sendo 30
gestantes, 16 lactantes; 57 mulheres vacinadas, porém não-grávidas e
não-lactantes; 22 mulheres grávidas não vacinadas, e 6 mulheres
não-grávidas e não-vacinadas. A resposta imune humoral e celular
foi determinada contra o SARS-CoV-2 original e as variantes B.1.1.7 e
B.1.351. Após a segunda dose da vacina, observou-se febre em 4
gestantes (14%), em 7 lactantes (44%) e em 27 mulheres não-
grávidas (52%). A resposta imune foi detectada em toda as mulheres
vacinadas e considerada adequada, inclusive contra as variantes22.
Até agosto de 2021, 11 vacinas de RNAm contra COvid19 possuíam
registros de testes clínicos de Fase 2 e 6 apresentavam registros de
46

CAPÍTULO 8
VACINAS DE DNA
As vacinas de DNA foram uma grande sensação no começo dos anos
1990 e o conceito passou a ser aplicado contra uma ampla gama de
patógenos e antígenos tumorais. Em teoria, seriam um método
inédito, seguro e eficaz para induzir boas respostas no sistema imune
– inclusive sobre os linfócitos T, essenciais para uma imunidade de
longo prazo.
Vacinas genéticas consistem em sequências de genes na forma de
plasmídeos de DNA ou RNA mensageiro (RNAm). Uma vez injetada
no corpo, a informação genética entra nos miócitos, onde é “lida”
pelo maquinário produtor de proteínas da própria célula, que passa a
fabricar antígenos que “provocam” o sistema de defesa, estimulando
a produção de anticorpos (mais ou menos como ocorre com as
vacinas de vetor viral).
A principal vantagem das vacinas de DNA está na possibilidade de
mirar em antígenos “copiados” do próprio agente infeccioso. Isto
torna o processo relativamente rápido e “potencialmente” de baixo
risco, pois exclui a injeção de proteínas potencialmente agressivas.
Todavia, desde a apresentação das vacinas genéticas, nunca houve
uma vacina deste tipo aprovada para uso em humanos. Os obstáculos
para o desenvolvimento de vacinas genéticas foram superados com o
desenvolvimento de novos polímeros, nanolipídeos, adjuvantes
moleculares e outros produtos.
O primeiro teste clínico de Fase 1 em humanos com uma vacina de
DNA foi realizado contra o HIV-1. Outros testes foram conduzidos
para avaliar a eficácia desta plataforma imunizante contra câncer,
influenza, raiva, malária, herpes e hepatite B. Desde então, várias
vacinas de DNA foram autorizadas para uso em massa em animais,
incluindo cavalos, salmões, porcos e cães1,2.
A vacina intradérmica de DNA contra Covid19 INO-4800, da
empresa norte-americana Inovio, iniciou seus testes clínicos em
2020. Dados preliminares de 36 pacientes mostraram que 94% deles
(34) desenvolveram uma boa resposta imune após 6 semanas.
47

Infelizmente, o número de participantes nas fases 1 e 2 é insuficiente
para determinar a real eficácia da vacina e menos ainda sua
segurança3.
Outras vacinas de DNA contra Covid19 em desenvolvimento incluem
exemplos como Covigen (BioNet-Asia e Universidade de Sydney,
Austrália); Covigenix VAX-001 (Entos Pharmaceuticals, Canadá), e
COVID-eVax (Takis e Rottapharm Biotech, Itália).
Como mencionado anteriormente, vacinas de DNA possuem alta
especificidade, porém podem induzir a formação de autoanticorpos e
(mais preocupante) apresentam o risco de integração genômica,
levando potencialmente a mutagênese e oncogênese – e isto é válido
inclusive para as vacinas de DNA em desenvolvimento contra
Covid19. Além destes riscos, existe a preocupação de que vacinas de
DNA levem a uma disseminação de materiais genéticos
desconhecidos pelo meio ambiente, afetando e modificando a
microflora natural4,5,6,7,8.
Até agosto de 2021, 3 vacinas de DNA contra Covid19 encontravam-
se em estágios diferentes de testes clínicos, mas nenhuma delas
possuía autorização para uso em massa em humanos. A bem da
verdade, nunca houve uma vacina de DNA autorizada para uso em
massa em humanos1,2,9.
48

CAPÍTULO 9
A PERFORMANCE DAS VACINAS
NO MUNDO E NO BRASIL
Ainda que a Covid19 não possua uma letalidade tão elevada quanto a
“grande imprensa” espera que você acredite, é inegável que o vírus
existe e pode matar. Para aqueles que perderam entes queridos para
a Pandemia ou tornaram-se paranoicos com o medo de morrer pela
doença, não adianta muito dissertar sobre o fato de que 99,5% dos
humanos vivos no começo de 2020 sobreviveram à passagem do
SARS-CoV-2. O sentimento de terror e desespero frente a ameaça da
Covid19 – que classifico sem o menor mal-estar como sendo uma das
maiores histerias coletivas que já testemunhamos na história – levou
a uma corrida radical em busca de uma salvação. E esta corrida,
repleta de interesses escusos, intenções de controle absoluto e
agendas nada humanitárias, rapidamente entronizou o “bezerro de
ouro” das vacinas como o ídolo-maior da esperança coletiva.
As vacinas traziam consigo a promessa de dias sem lockdowns,
distanciamento social e máscaras. Dias em que seria possível viver
sem o medo da morte e retomar a “normalidade” perdida. Mas
poucos atentaram para o discurso antecipado dos especialistas que
insistiam que o apavoramento era saudável e a “normalidade”
continuaria distante a despeito das vacinas: em entrevista para o
jornal eletrônico da prestigiada Cleveland Clinic, a infectologista
Kristin Englund afirmou que “tomar a vacina não significa que você
pode retornar instantaneamente à vida de antes. Até que tenhamos
atingido algum nível de imunidade de rebanho, a vacina será nada
além de mais uma camada de proteção contra a Covid19”. Em julho
de 2021, o CDC os EUA reiterou esta posição, anunciando que as
vacinas não eram suficientes para eliminar o medo e restaurar a
“normalidade”1,2.
Não obstante, a batalha das vacinas seguiu em frente. Afinal, antes
fazer alguma coisa que fazer nada, certo? Portanto… “vacinem-se!”,
proclamaram as autoridades sanitárias. E a humanidade vacinou-se
49

em massa, voluntaria ou coercitivamente: até julho de 2021, cerca de
3 bilhões de doses de vacinas contra Covid19 já haviam sido
aplicadas em todo o mundo3.
Mas qual foi exatamente o efeito das vacinas? Qual foi seu impacto
sobre vírus terrível? Elas cumpriram a promessa e retardaram o
avanço das mortes por Covid19 no planeta?Responder estas
perguntas não é tarefa fácil, mas é possível levantar alguns dados e
fazer um esforço honesto para observar objetivamente o efeito das
vacinas no meio do caos da Pandemia.
Por exemplo: poderíamos analisar os registros comparativos de
cobertura vacinal e as médias de mortes anotadas na conta do
Covid19 em diversos países, dos mais ricos aos mais pobres.
O raciocínio é bem simples: se, em julho 2020, antes que
qualquer vacina estivesse disponível, um país X apresentava
uma média semanal de X mortes por Covid19, como teria ficado esta
média semanal em julho de 2021, após a aplicação em massa de
vacinas contra a doença?
Ainda que muitos possam considerar este raciocínio “ingênuo e
reducionista”, ele certamente é interessante e pertinente. E o
resultado dele é o que você verá a seguir.
O caso dos 50 maiores IDHs do mundo
Segundo a ONU, os 50 maiores Índices de Desenvolvimento do
Humano (IDHs) do mundo pertencem aos seguintes países: Noruega
(0,957), Irlanda (0,955), Suíça (0,955), Hong Kong (0,949), Islândia
(0,949), Alemanha (0,947), Suécia (0,945), Austrália (0,944),
Holanda (0,944), Dinamarca (0,940), Finlândia (0,938), Singapura
(0,938), Reino Unido (0,932), Bélgica (0,931), Canadá (0,929), EUA
(0,926), Áustria (0,922), Israel (0,919), Japão (0,919), Liechtenstein
(0,919), Eslovênia (0,917), Coreia do Sul (0,916), Luxemburgo
(0,916), Espanha (0,904), França (0,901), República Tcheca (0,900),
Malta (0,895), Estônia (0,892), Itália (0,892), Emirados Árabes
Unidos (0,890), Grécia (0,888), Chipre (0,887), Lituânia (0,882),
Polônia (0,880), Andorra (0,868), Letônia (0,866), Portugal (0,864),
Eslováquia (0,860), Hungria (0,854), Arábia Saudita (0,854), Barein
(0,852), Chile (0.851), Croácia (0,851), Catar (0,848), Argentina
(0,845), Brunei (0,838), Montenegro (0,829), Romênia (0,828),
Palau (0,826) e Cazaquistão (0,825).
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